JPS5810566A - インド−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なインドール誘導体ＶＣｌｌする。

本発明のインドール誘導体は、下記一般式（Ｉ）で表わ
される。

〔式中Ｒ１及びＲ２は夫々低級アル中ル基を、Ｘｌ、Ｒ
２及びＲ３は夫々へ〇ゲシ原子を示す〕上記一般式（Ｉ
）で表わされる本発明のインドール誘導体は、例えば抗
菌剤として有用であることの知られている１、２−　、
；ｔ、ド０−６ｆｆ［３，２，１−リ゛〕＋ノリシー５
−カルボン酸誘導体の合成中間体として有用であ）、ま
た該化合物自体抗菌活性を有してお夛医療用及び農園芸
用の抗菌剤として利用できるものである。上記本発明化
合物から抗菌剤有効成分化合物を誘導するための方法は
後記する通シである。

上記一般式（Ｉ）中Ｒ１及びＲ２で定義される低級アル
中ル基としては、具体的には、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、づチル、ｔａｒｔ−ブチル、ペンチ
ル、へ＋シル等の各基を、またＸｌ、Ｒ２及びＲ３で定
義されるハロゲン原子としては、塩素、弗素、臭素及び
沃素原子を、夫々挙げることができる。

本発明化合物は、代表的には下記反応行程式−■に示す
方法によ）製造される。

〔反応行程式−１〕 （■）（ＩＩＤ （Ｉ） 〔各式中Ｒ１、Ｒ２、ｘｌ、Ｘ２及ヒＸ３は上記ニ同じ
。Ｒ４はハロゲン原子を示す。〕 即ち本発明化合物は一般式（Ｉｆ）で表わされるアニリ
シ誘導体を出発原料とし、これをまずハロゲン化剤と反
応させ、次いで得られる一般式（２）で表わされる化合
物に１一般式（至）で表わされるチオ化合物を反応させ
ることによ）得られる。

上記において一般式（Ｉ［）　０アニリシ誘導体とハロ
ゲン化剤との反応は、通常適当な溶媒中で行なわれる。

溶媒としては反応に悪影響を与えない通常の各種溶媒を
いずれも使用できる。その代表例としては例えばり００
本ルム、塩化メチレジ等のハロゲン化炭化水素類、ジオ
十サシ、ジエチルエーテル、テトラしドロフラジ等のエ
ーテル類、ベシゼン、トルエン、＋シレシ等の芳香族炭
化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール
等の低級アルコール類、ジメチルスル本＋シト、へ士す
メチルリシ酸トリアミド、アセトニトリル等の極性溶剤
を例示できる。また上記反応に用いられるハロゲン化剤
は、通常のハロゲン化剤応に利用される各種化合物をい
ずれも使用できる。その代表例としては例えばＮ−づ０
ムコハク酸イ三ド、Ｎ−り００コハク酸イミド、次亜臭
素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、サラシ粉、塩
化チオニル、ｔａｒｔ−ブチルハイポク０リド等を例示
できる。之勢へ〇ゲシ化剤の使用量は通常出発原料化合
物に対し少なくとも等モル量、好ましくは約１〜１．５
倍モル量とするのがよい。反応温度は一般に一７８〜０
℃、好ましくは−６０〜−１０℃程度とされ、反応は瞬
時通常数分以内に完結する。

かくして一般式（２）で表わされる中間体を得る。

これは反応系より取シ出して引き続く反応に供してもよ
いが、通常反応系から分離することなく、次いで一般式
（５）のチオ化合物との反応に供せられる。

上記一般式（２）の中間体と一般式（５）のチオ化合物
との反応は適当な塩基性化合物の存在下に、通常前記例
示の溶媒と同一の溶媒中同温度条件下に行なわれる。用
いられる塩基性化合物としては、例えば炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム等の無機塩基
性化合物及びトリエチルアミン、トリ″ｊｏごルアミン
、ごリジシ、十ノリシ等の第三級アミシ類等の有機塩基
性化合物が好ましく例示できる。この反応における一般
式＠）の中間体に対する一般式（至）の化合物の使用量
は、一般に少なくとも等℃ル量、好ましくは約１〜１．
５倍モル量とすればよい。また反応は通常約１〜５時間
で完結する。かくして本発明の一般式（Ｉ）で表わされ
るイシドール誘導体を収得できる。

上記反応行程式−１において用りられる各化合物は、い
ずれも公知のものであるが、一般式（ｎ）で表わされる
化合物は、その置換基にょシ一部新規化合物を含んでい
る。この一般式（Ｉ［）の化合物は、例えば下記反応行
程式−２に示す方法により容ＡＫ製造することができる
。

〔反応行程式−２〕 （Ｖ）　　　　　　　　　　（ＶＤ （４）　　　　　　　　　　　（Ｉｔ）〔各式中ｘ１、
ｆ及びｘ３は上記に同じ。Ｒ３は低級アルカノイル基を
示す。〕 一般式（′Ｖ）のアニリン誘導体のアシル化反応は適当
なアシル化剤例えばアｔチルク０ライド、づ０ピオニル
ク０ライド、滲−ブチリルブロマイド等の低級アルカン
酸へ〇ゲシ化物、無水酢酸等の低級アルカシ酸無水物を
用いて、適当表溶媒中、例えば水、エタノール、メタノ
ール勢のアルコール類、ベンゼシ、トルニジ、＋シレシ
等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラしド
ロフラン等のエーテル類、その他酢酸、ヒリジシ等又は
之等の混合溶媒中で、反応温度０〜１００℃下に、約１
０分〜５時間で終了する。使用されるアシル化剤は一般
式（７）の化合物に対して通常少なくとも等℃ル好まし
くはｌ　−１，５倍モル量とされるＯがよい。

一般式（資）の化金物とハロゲン化剤との反応は、適当
ＩＩＩ媒中又は非溶媒中好ましくは非溶媒中でルイス酸
Ｏ存在又は非存在下行うことが出来る。

ここで使用されるハロゲン化剤としては、塩素、は、例
えば塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化鉄、塩化錫、三
臭化硼素、三弗化硼素、濃硫醗、硫酸銀等が挙げられる
。使用される溶媒としては、塩化メチレン、り００ホル
ム、ジクロ０エタン、トリクＯＯエタシ等の芳香族炭化
水素類、り００ベシｔ！シ、ベンゼシ、トルニジ、牛シ
レン等の芳香族炭化水素類、硫酸等が挙げられる。反応
温度は約Ｏ〜２５０℃好ましくは約０〜２００℃でｓｂ
、反応は２分〜３時間程度で終了する。ハロゲン化剤の
使用量は、一般式（資）の化合物に対して通常１〜８倍
モル量好ましくは１〜５倍モル量とするのがよく、ルイ
ス酸の使用量は、一般式（ロ）の化金物に対して１〜５
倍モル量とするのがよい。

一般式（４）の化合物の加水分解反応は、水、メタノー
ル、エタノール、イソづＯパノール等のアルコール中で
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム等の無機塩基又は塩酸、硫酸等の酸を用いて約０〜２
００℃好ましくは約５０〜１００℃の温度下に約３０分
〜３時間を要して行ない得る。

以下本発明イシドール誘導体からの抗菌剤有効成分であ
る１、２−　、；ｔニド［１−６Ｈ（３，２，１−龜ｊ
〕十ノリシー５−カルボン酸誘導体の製造につき下記反
応行程式−３に従い詳述する。

〔反応行程式−３〕 （Ｉ）　　　　　　　　　　　　α） （４） （Ｘ）　　　　　　　　　　■） （Ｘｌｌｌ） 〔各式中Ｒ１、Ｒ２、ｘｌ、ｘ２及ヒｘ３は上ｆｆ１Ｋ
同じ。Ｒ４は水素原子、低級アル＋ル基又は低級アルカ
ノイル基を示す。〕 目的とする抗菌剤有効成分（至）は、上記に示す通シ一
般式（Ｉ）の本発明化合物よシ、一般式（至）の化合物
、一般式（２）の化合物、一般式（Ｘ）の化合物及び一
般式ω）の化合物を経て、又は上記において一般式（４
）の化合物を経ることなく、製造することができる。各
反応は以下のようにして実施される。

一般式ＣＩ）の本発明インドール誘導体の脱硫反応（一
般式（至）の化合物の製造反応）は、通常適当な触媒の
存在下に溶媒中で行なわれる。触媒としては例えばアル
ミニウムーアマルガム、リチウム−低級アル中ルアニン
、ラネーニッケル、ラネーコバルト、トリエチルホスフ
ァイト、トリフェニルホスフィシ等を例示でき、好まし
くはラネーニッケルを挙げることが出来る。溶媒として
はメタノール、エタノール、イソづ０パノール等のアル
コール類、ジオ中サン、テトラしドロフラジ、ジエチル
エーテル等のエーテル類等を例示出来る。

反応温度は約０〜２００℃好ましくは室温付近とされ、
反応は約１〜５時間程度で終了する。触媒使用量は、一
般式ＣＩ）のイシドール訪導体に対して通常的１−１０
倍重量とするのがよい。

かくして得られる一般式（２）の化合物の脱へ〇ゲン反
応（一般式〇Ｘ）の化合物の製造反応）は、通常の脱ハ
０ゲシ化反応方法と同様にして実施できる。例えば、酢
酸中歪鉛末を用いる反応方法、接触還元方法等によ）行
ない得る。酢酸中亜鉛末を用いる反応は、通常的５０〜
１５０℃の反応温度下に約２〜５時間を要して行なわれ
る。ここで使用される亜鉛末の量は、一般式（４）の化
合物に対して通常約２〜５倍モル量とするのがよい。ま
た接触還元法は、メタノール、エタノール、イソづ０パ
ノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジオ士サ
ン、テトラしドロフラジ等のエーテル類、酢酸等の適当
な溶媒中でパラジウム炭素、度の圧力下に約０．５〜３
時間程度を要して行なわれる。触媒の使用量は通常の触
媒量でよく、これは例えば一般式（至）の化合物の約臀
。〜”／’ａｏ重量倍程度とされる。上記接触還元反応
時には、またナトリウムアセチレート等を添加すること
も可能である。

また一般式〇Ｘ）の化合物は、一般式（Ｉ）のインドー
ル誘導体よシ直接製造することもできる。この反応は通
常適当な溶媒中触媒を用いて行なわれる。溶媒としては
上記脱硫反応で例示した溶媒をいずれも使用出来る。ま
た触媒としてはトリエチルホスファイト、トリフェニル
ホスフィシ、ラネーニッケル等好ましくはラネーニッケ
ル等を使用出来る。反応温度は通常０〜２ｏｏ℃好まし
くは約５０〜１００℃とされる。その他の条件は上記脱
硫反応のそれと同様である。

かくして得られる上記一般式ＯＸ）の化合物からの目的
化合物の製造反応は、いずれも公知に属し、この公知反
応と同一条件、同一操作によ）行なわれる。

本発明のインドール誘導体を利用して、上記反応行程式
−３に示す一連の反応を経て目的とする抗菌剤有効成分
を製造する方法は、特に本発明誘導体が簡単な操作で容
易に且つ高純度及び高収率で得られるものであると共に
、該誘導体からの一般式ＯＸ）の化合物の製造も亦簡単
な操作で容易に実施でき高純度及び高収率で所望化合物
を収得できるものであるため、工業的実施に適して訃り
、２等インドール誘導体及び一般式〇Ｘ）で表わされる
化合物を経由することに基づいて、目的物の収率及び純
度も高く、極めて有用なものである。

上記反応行程式−１乃至−３に示す夫々の行程での目的
化合物は、通常の分離手段により単離精製することがで
きる。該分離手段としては例えば溶媒抽出法、希釈法、
再結晶法、カラムク０マドクラフイー、づレパラテイづ
薄層り０マドシラフイー等を例示できる。

以下本発明のインドール誘導体を製造するだめの原料化
合物（一般式（ＩＩ）の化合物）の製造例及び本発明化
合物から抗菌剤有効成分化合物を得るための化合物（一
般式α）の化合物）の製造例を夫々参考例として挙げ、
また本発明化合物の製造例を実施例として挙げる。

参考例１　（一般式（Ｖ）の化合物からの一般式（４）
の化合物の製造） ３−り００−４−フルオ０アニリシ３．２　Ｋｌを酢酸
６を及び水４Ｌの混液に溶解させ、室温にて無水酢酸２
．３恥を加え、７０℃で３０分間加温する。

反応後氷水ｌＯｔ中に反応物を投入し、析出する結晶を
濾過する。水洗後乾燥して４．２５ＫＦの３−り００−
４−フルオ０−アｔトアニリドを得る。

凰Ｆ　　　１１１〜１１２℃ 白色針状晶 参考例２　（一般式（Ｖ）の化合物からの一般式（資）
の化合物の製造） 参考例１と同様にして３−４−、；フルオ０アニリシ１
２９Ｆから３，４−ジフルオ０アｔトアニリド１６２．
５Ｆを得る。

ＳＦ　　　１２４〜１２５℃ 白色針状晶 参考例３　（一般式（ロ）の化合物からの一般式（６）
の化合物の製造） ３−り００−４−フルオ０アｔトアニリド２麺に無水塩
化アルミニウム４．３〜を加え内温１３０℃に加熱して
溶液状にする。つぎに内温１３０〜１４０℃にで臭素７
１５−を滴下する。滴下後、反応物をｌＯＬの氷水中に
投入し、析出する結晶を炉取する。エタノール−水で再
結晶して、２−プ０ムー４−フルオ０−５−りＯｏ−ア
セトアニリド２．７１ｃｆを得る。

准Ｐ　　１４６〜１４８℃ 白色稜状晶 参考例４　（一般式（６）の化合物からの一般式（４）
の化合物の製造） ３．４−　、；フルオ０アｔトアニリド１３４ｆを濃硫
酸１．１ｔＫ溶解し、次に硫酸銀ｆ２３Ｆを加え、ホル
ム４ｔで抽出する。硫酸マクネシウムで乾燥し、濃縮し
て、２−’：ｊｏムー今、５−ジフルオ〇−アｔトアニ
リド１９０ｆを得る。

１１１４７　１０３〜１０４℃ 白色針状晶 参考例５　（一般式［）の化合物からの一般式（ｎ）の
化合物の製造） ２−ブロム−４−フルオ０−５−り００アｔトアニリド
１．５７４をメタノール１５１に溶解し、水酸化カリウ
ム２麺を水１．５１に溶解し九溶液を加える。反応混合
物を１時間加熱還流する。反応後混金物を１１５まで減
圧濃縮し、残渣に水１０１加え、析出結晶なテ取する。

乾燥後、２−プ０ムー４−フルオ０−５−り００アニリ
ン１．２−を得る。

ＷＬｐ　　６３〜６５℃ 無色針状晶 参考例６　（一般式（４）の化合物からの一般式（ｎ）
の化合物の製造） 参考例５と同様にして、２−づ０ムー４．５−ジフルオ
ロアセトアニリド１８０ｔから、２−づ０ムー４，５−
ジフルオロアニリン１２８．８Ｆを得る。

溝ｐ　３５〜３７℃ 無色針状晶 参考例７　（本発明化合物からの一般式ａＸ）の化合物
の製造） ２−メチル−３−メチルチオ−４，５−、ｌ；フルオ０
−７−づ０ムインドール１７４Ｆをエタノール３ｔに溶
解したのち、ラネーニッケル１．５　縁を加え、エタノ
ール加熱還流下３時間反応させる。反応後冷却し、ラネ
ーニッケルを炉去する。戸液を濃縮するととＫよシ２−
メチル−４，５−ジフルオ０インドール８５．５Ｆを得
る。

罵ｐ　　７２〜７４℃ 淡黄色稜状晶 参考例８　（本発明化合物からの一般式ａＸ）の化合物
の製造） ２−メチル−３−エチルチオ−４−り０Ｏ−５−フルオ
０−７−プＯムインドール７００ｔをエタノール１２７
に溶解したのち、ラネーニッケル７１ｃｆを加え、エタ
ノール加熱還流下、４時間反応させる。反応後冷却し、
ラネーニッケルを炉去する。Ｖ液を濃縮するととＫより
、２−メチル−４−り００−５−フルオ０イシドール３
３８ｔを得る。

ｔａｐ　　７０−７１℃ 淡黄色稜状晶 参考例９　（本発明化合物からの一般式（４）の化合物
の製造） ２−メチル−３−メチルチオ−４−り００−５−フルオ
ロ−フープ０ムイシドール５０ｆをジオ士す、７１ｔに
溶解させ、つぎにラネーニッケル４００ｔを加え、室温
で４時間反応させる。反応後ラネーニッケルを許過し、
Ｖ液を減圧濃縮する。

残渣をエタノール−水で再結晶して、２−メチル−４−
り００−５−フルオロ−フープ０ムイシドール３０．２
ｆを得る。

該化合物の生成はＮＭＲ分析によシ確認される。

分析結果は次の通シである。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）分析結果 Ｊ　ＰＰ”　＝　２．４０　（、？　、　３Ｋ）６．２
〜６．４ＣＮ、２Ｋ） ７．０　（ｄ　、　ＬＪｒ、　Ｊ＝９Ｈｚ　）参考例１
０　（一般式（至）の化合物からの一般式（２）の化金
物の製造） ２−メチル−４−り００−５−フルオロ−フープ０ムイ
シドール２０Ｆをエタノール２００−に溶解し、５−パ
ラジウム−炭素ＩＦを加え、さらに２０−水酸化ナトリ
ウム水溶液１５１１７加え常圧、室温にて接触還元を行
う。理論量の水素（約１．７ｔ）を吸収したところで反
応を止め、触媒をＦ去し、濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムク０マドクラフイー（ワコーゲル　Ｃ−２００、
溶出液り００ホルム：ルーへ牛サン５：１）で精製し、
２−メチル−４−２００−５−フルオ０イシドール１１
．５Ｆを得る。

肩ｐ　　７Ｑ〜７１℃ 淡黄色稜状晶 参考例１１　　（一般式ａりの化合物からの一般式α）
の化合物の製造） ２−メチル−４，５−、；フルオ０イシドール９３ｆを
酢酸１．５４に溶解する。これに金属錫２００ｔを加え
、酢酸還流する。還流下、濃塩酸１．５１を１時間で滴
下する。滴下後、同温度で２時間反応させる。反応後、
溶媒を減圧留去する。残渣に水１１を加え、２〇−水酸
化ナトリウム溶液でｐＨ１３としたのち、エーテル１ｔ
を加え、攪拌後不溶物を濾過する。炉液よジエーテル層
を分別し、無水炭酸カリウムで乾燥する。エーテルを減
圧留去して、２−メチル−４＝５−　、；フルオロイン
ドリン８０Ｆを得る。

該化合物の生成はＮＭＲ分析によ〕確認した。

その結果は次の通夛である。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）分析結果 ’　ＰＰＩＩＩ＝　１．２５　（ｄ　、　３Ｈ，Ｊ＝６
Ｈｚ　）２．０〜３．２（翼、２Ｍ） ３．４〜４．２（凰、２Ｈ） ５．８〜６．８（凰、２１） 参考例１２　（一般式〇Ｘ）の化合物からの一般式（Ｘ
）の化合物の製造） ２−メチル−４−り０Ｏ−５−フルオロインドール３３
０ｆを氷酢酸４ｔに溶解し、金属錫６５０ｔを加え、酢
酸加熱還流下、濃塩酸４ｔを滴下する。反応今時間抜、
酢酸及び水を減圧留去し、残渣に２０チ水酸化ナトリウ
ム水溶液を加え、ｐＨ１２とし九のち、エーテル３ｔで
抽出する。不溶物を枦去後、エーテル層を無水炭酸カリ
ウムで乾燥する。濃縮後、２−メチル−４−クロ０−５
−フルオ０イシドリシ２７３．５　ｆを得る。

該化合物の生成はＮＭＲ分析で確認した。その結果は次
の過少である。

ＮＭＲ（ＣＣ１４）分析結果 δＰＰ”　＝　１−２３　（’　、　３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ
　）２．３〜３．４（ｉｍｌ、２Ｈ） ３．４８（＃、ＩＨ） ３．６〜４．２（ｍ、１＃） ６−Ｏｆ　（’ｄ　、　Ｉ　Ｎ、　Ｊ＝４’Ｈｚ　、　
８Ｈｚ　）６．５　（ｄ、　ｌＪｆ、　Ｊ　＝ｇ＃ｊ）
実施例　１ ２−づ０ムー４．５−　、；フルオロアニリン１１６ｆ
を塩化メチレジ１ｔＫ溶解し、ドライアイスーアｔトシ
浴にて一５０℃以下に冷却する。同温度でｔａｒｔ−ブ
チルハイボク０ライド６０１を滴下する。この時反応系
内は不均一から均一な溶液に変化する。次に１メチルチ
オ−２−プ０バノン６７ｆを滴下し、同温度で２時間反
応させる。続いてトリエチルア！シ８０ＩＥ／を滴下す
る。滴下後、徐々に室温に戻す。室温に戻した後１ｊの
水を加え塩化メチレン層を分液する。硫酸ナトリウムで
乾燥する。減圧濃縮後エタノール−水で再結晶して２−
メチル−３−メチルチオ−４＝５−　、；フルオロ−フ
ープ０ムインドール１５１．５Ｆを得る。

ｕｐ　　１０４−１０５℃ 淡黄色稜状晶 実施例　２ ２−プ０ムー４−フルオ０−５−り００アニリシ７２０
ｆを乾燥塩化メチレン４Ｊ！に溶解し、−６０℃まで冷
却する。次にｔ−づチルへイボク０ライド３５０ｆの塩
化メチレン溶液５Ｑ□ｃｊを同温度で滴下する。続いて
エチルチオ−２−づ０パノン６８０ｔのジグ００メタン
溶液１１を滴下する。滴下後２時間同温度で反応後、さ
らにトリエチルアミシ３２５ｆの塩化メチレン溶液１ｔ
を滴下する。滴下後、徐々に室温に戻す。つぎに水５ｔ
を加えて攪拌後、塩化メチレジ層を分離し、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧濃縮後２−メチル−３−エチル
チオ−４−り００−５−フルオ０−７−づ０ムイシドー
ルＩＫｆを得る。

該化合物の生成はＮＭＲ分析によシ確認したｂその結果
は次の通）である。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）分析結果　　　　　δＰＰ１１１
＋　＝　１．１　（’　、　３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ　）２．
４６０１３Ｈ） ３．６３　（９−２Ｈ、Ｊ＝ＩＨｚ　）６．８７　（ｄ
　、　ＩＨ，Ｊ＝８１ｈ　）３．２（ｈＪＰ、ｌ） （以　上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 〔式中Ｒ１及びＲ２は夫々低級アル士ル基を、Ｘｌ、Ｒ
   ２及びＲ３は夫々へ〇ゲン原子を示す〕で表わされるイ
   ンドール誘導体。