SU505363A3 - Способ получени 2-(аминофенилимино) -3-аза-1-тиациклоалканов - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(АЛ1ИНОФЕНИЛИМИНО)-3-АЗА-1ТИАЦИКЛОАЛКАНОВ

Насто щее изобретение относитс  к способу получени  новых 2-(аминофенилимино)-3-аза1-тиацкклоалканов , которые биологической активностью и про вл ют улучшенные свойства по сравнению ic их ближайшими а«алога ми. Известен способ получени  2-фенилиминоN-алкилтиазолидинов циклизацией замещенных фенилтиомочевин в концентрированной сол ной Кислоте при кип чении. Описываетс  основанный на известной в органической химии резекции способ получени  новых 2- (аминофенилимино) -З-аза-Ьтиаци.клоалканов общей I R -HN-/ У т /г./ (L V1 4 -R где R-иеразветвленна  или разветвленна , в случае необходимости, замещенна  атомом галогена или алко-ксигруплой, алкил-, ал-кенил- или алкинилгруппа; 5 10 15 20 25 R - атом водорода, неразветвленна  или разветвленна , в случае необходимости, замещенна  алкоксигруппой, алкил- или алкенилгруппа , или S02R-rpyn:na, в -которой R - атом водорода, неразветвленна  или разветвлен-на  алкил-, алкетшл-, алкинил-, ал.кОКСИ- , алкенилокси-, ал кинилокси-, алкоксиалкилокси- или алкокспал.кнлгруппа; циклоал-килгруппа , циклоал.кенилтрх-ппа или циклоалкадиенилгруппа , в случае необходимости замещенна  одной или нсоко-лькимн алкилгруппами; циклоалкилалкил-, бензоци-клоалкилалкил- , тетрагидрофурил-, тетрагидрофурфурилили тетрагидропиранилгруППа, в случае необходимости замещенна  алкилом, трифторметилгруппа; алкилгруопа, в случае необходимости замещепна  атомом галогена, циан-, окси-, ацилокси-, алкОКси- или оксогруппой; карбал1коксиалкил- , цкклоалкилалкоксп-, циклоалкОКси- , тетрагидрофурилалкокси-, фепилалКОКСИ- , феноксиалкокси-, фенокси-, фенилаЛКИЛ- , фенил-, фенилалкенил- или нафтилгруппа, в :которых ароматическое кольцо в случае необходимости может быть замещено одним или несколькими алкильньгми, ал«енильными, алкОКси- , оксиацилоксинитро-, хлорными, бромиыми , фторными, трифторметыльными, цианкарбэтакси- , алкилсульфонильными, ациламино- или ал«илсульфониламинорадикалами, или гетероароматичеока  циклическа  система, котора  в случае необходимости может быть з мещена алкилтруппами, или фурилалкил-, тиенилалкил-, индолилалкил-, фурилалкилокси- или тиеиилалкоксигруппа, в случае необходимости замещенна  одной или несколькими адкилгруп.пами, или фенилалкилгруппа, алкильна  часть которой -может быть замещена гидр01кси-, аЦилоКси- или алкоксигруииой; R - нераззетБленна  или разветвленна  алкил- или алкенилгруппа, аралкилгрулпа, циклоал .килл- или диклоалкилалкилгруппа; R2 и R3 могут быть одина1ковыми или различными и иредставл ют атом водорода, неразветвленные или разветвленные алкил-, алкенил- или алкоксиГРУпиы, атом галогена, циан- или трифторметилгруипы; R и атомы водорода; п - 2 или 3, или их солей, за1ключа1ощийс  в том, что фемилтиомочевину общей формулы II Ri HN-fV№-C- l-(c)-X И Н I i S R R |Где R, R, R2, R3, R-4, Rs и   имеют вышеуказа ные значени  и X означает атом галогена, сульфонилоксирадикал, окси-, аминогрунлу, подвергают циклизации в среде гидроксилсодержащего растворител  или кислоты в случае необходимости нри нагревании с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его соли известHbLM приемом. Предпочтительными соединени ми  вл ютс  соединени  общей формулы III где R - ал.килгруппа с 1 или 2 атомами углерода или аллил-, или металлил-, или кротилгруппа; - ал,килгруппа с 1-3 атомами углерода , аллилгрупна, COR - или SO2R -группа, в которой - водород, неразветвленный или разветвленный , содержащий, в случае необходимости , двойную св зь и за:ме1щенный, в случае необходимости, грзппой СРз или метоксигрунпой , алкил с ,1-3 атомами углерода, или циклоалкил с 3-5 атомЯМи углерода, или фурильный или 5-метилизаксазолильный радикал , или фенильный радикал, или алкилоксирад} кал с 1-4 атомами лтлерода, в случае необходимости замещенный -метоксигруппой или в случае необходимости содержащий тройную св зь; - алкилгруппа с 1 или 2 атомами углерода; - атом водорода; - атом водорода или хлора; п -- 2 или 3; или их солей. Предночтнтельпыс соли новых соединений - гидрохлориды, нафталиндисульфонаты, абиетииаты, фумараты, лаураты, стеараты и метилсульфонаты. Алкилгрупны R, R R, R, а также алкильный компонент алкоксигрунпы R, R содержат предпочтительно 1-5 атомов углерода, особенно 1 или 2 атома углерода, а алкенил- и алкинилгруппы R и R - предпочтительно 3- 5 атомов углерода. Алкилгруппы, а также алкильный «омпонент алкоксигруип R и R содержат 1-4, лучше или 2 атома углерода. Алкенилгруппы R-- и R3 содержат предпочтительно .2-4 атома углерода. Атомы галогенов R и R означают предпочтительно фтор, хлор, и бром, особенно хлор. Ал.килгруппы, а также алкильный компонент ал1килоксигрупп R, содержат предпочтительно 1-6, особенно 1-3 атома углерода. Алкенил- и аЛКинилгруппы R, а также алкенильные и алкинильные компоненты алкенилокси- и алкинилоксигрупп R содержат предпочтительно 2-6, особенно 2 или 3, }тлерода. алКоксиалкилокси и алкоксиалжилгруппы R состо т из 2-6, лучще 2 или 3 атомов углерода. Циклоалкилгруппы R содержат 3-7 (3-6) атомов углерода. Циклоалкилгруппы R в качестве заместителей могут содержать одну или иесколько, предпочтительно одну алкилгруппу, с 1-4, особенно 1 или 2 атомами углерода. Циклоалкилалкилгруппы R содержат 3-7, предпочтительно 5 или 6, атомов углерода в циклоалкильном компоненте и 1-4, лучще 1 или 2 атома углерода в алкильном компоненте . Бепзоилциклоалкилалкилгруппы R содержат предпочтительно 1-4, особенно 1 или 2 атома углерода в каждом алкильном компоненте . Циклоалкилалкил-, бензоциклоалкилалкил-, а также тетрагидрофурил-, тетрагидрофурфурил- и тетрагидропиранилгруппы R в качестj3e заместителей могут содержать одну или несколько алкилгрупп с 1-4, особенно с 1 или 2 атомами углерода, алкилгруппы R, содержащие один или несколько, предпочтительно один атом галогена, особенно фтор, хлор или бром, одну или иесколько, особенно одну циан-, гидрокси- пли оксогруппу, в качестве заместителей, имеют иредпочтительно 1- 4, особенно 1 или 2 атома углерода. Карбалкоксиалкилгруппы R содержат 1-4, предпочтительно i или 2 атома углерода в алкильном компоненте.

ЦиклоалкклалкосПГруппк R содержат 3-7. предпочтительно 5 или 6 гомов углерода в циклоалкильном компоненте и 1-4, предпочтительно 1 или 2, атома углерода л алкильном или алксксикомпонеите. Циклоалкоксигруппы R соето т из 3-7 предпочтительно из

5или 6 атомов углерода. Алкильные или алкоксижомпонеиты , указанные дл  R тетрагидрофурилалкоксигруппы , фенилалкокеигруипы, феноксиалксжСИГруппы, фенилалкилгруплы содержат предпочтительно -4, особепно 1 или

2 атома зглерода. Фекилалкенилгруппы R содержат 2-4 атома уг.лерода в ал-кепильиом компоненте.

Если R представл ет ароматические радикалы (фенил, нафтил) или радикалы R содержат ароматические компоненты (фенил, нафтил), то ароматические углеводороды могут содержать один или 11еекол15ко,, предпочтительно 1 или 2 з мест1-Г|-ел . Заместител ми могут служить алкильные радикалы с 1-4, предпочтительио с 1 или 2 атомами углерода, алкенильные радикалы с 2-4 атомами углерода , алкоксирадикалы с 1-4, предпочтительно с 1 или 2 атомами }тлерода, ацилоксирадикалы с 2-4, предпочтительно 2 или 3 атомами углерода, алкилсульфокильпые радикалы с 1-4, предпочтительно с 1 или 2 атомами углерода, аииламинорадикалы с 2-4. предпочтительно с 2 атомами углерода, алкилсульфониламинорадикалы с 1-4, предпочтительно с 1 или 2 атомами углерода.

Гетероароматичеека , содержаща  О-, S или N, кольиева  система R содержит 5 или

6членов в гетероароматическом кольце, которое может содержать 1-3, предпочтительно 1 или 2, гетероатома, как кислород, серу и азот, и с которым может быть сочленено бензольное кольцо. Гетероэроматическа  кольцева  система в качестве заместителей может содержать одну или несколько, предпочтительно 1 или 2 алкилгруппы с 1-4, предпочтительно с 1 или 2, атомами углерода. В ixaчестве примеров можно пазвать фурил-. тиенил- , изоксазолил-, пиримидинил-, имил золИЛ- , пиразолил-, ипдолил-, тионафтил-, хинолИЛ- , фенотиазинил-, тиадиазолил-. тиазолилгруппу .

Фурилалкил-. тиеналкил-, индолналалкил-, фурилалкилокси-, тиенилалКилоксигруппы R содержат 1-4, предпочтительно 1 или 2. атома углерода в алкильном или алкокеикомпоненте . Гетероароматические компоненты могут содержать одну или несколько, предпочтительно 1 или 2 алкилгруппы с 1-4, :предпочтительно с 1 или 2, атомами углерода в качестве заместителей.

Алкилгруппы R содержат предпочтительно 1-6, особенно 1 и.ли 2, атома углерода, а алкенилгруппы R состо т предпочтительно из 2-б углерода.

Аралкилгрл-ппы R содержат 6 или 10  томов углерода в арильиом комцоиенте и 1-4, предпочтительно 1 или 2 атома углерода в алкильном компоненте.

Циклоал килгруппы, а циклоалкильиый компонент циклоалкилалкилгруппы R содержат 3-7, предпочтительно 5 или 6, кольцевых членов. Циклоалкилгруппа R содержит 3 алкильном компоненте 1-4. предпочтительно 1 или 2, атома углерода.

Циклизаци  фенилтиомочевины общей формулы II Может быть проведена в разбавителе или в расплаве, причем выбор пригодного разбавител  онредел етс  устойчивостью, реакционной способностью примен емых реагентов . Использование разбавителей целесообразно , но ие об зательно.

В качестве разбавителей попользуют, например углеводороды, как бензол или лигроин, простые эфиры, например диэтиловый эфнр или диоксан, галоидированные углеводороды, например хлористый мети.леи, сложные эфиры , например уксусный эфир, а спирты , например олетаиол, этанол нли пропанол, и воду. В качестве разбавителей можно также использовать смеси из вышеуказанных разбавителей.

Пригодными кислотами в качестве циклизующего агента  вл ютс  водные или безводные сильные кислоты, например сол на , бромистоводородка , фосфорна , полифосфорна , серна , бечзолсульфокислота и метансульфокислоты .

При ци}слизации температуры реакции могут измен тьс  в широких пределах. Обычно работают при температурах от О до 150°С, предпочтительно при телшературе кнпени  разбавител . Во многих случа х целесообразно начало реакции проводить с охлаждением.

При м ер 1.2- (4-Карбоэтоксиаминофенилимт-тио )-N-Метнлтиазолндин.

11,2 г -(4-карбэтоксиаминофенил)-Ы-метил-М- (р-оксиэтил)-тиомочевины нагревают в течение 30 мш; вместе с 35 мл -концентрированной сол ной кислоты до 90°С. Затем охлаждают , подщелачивают при помощи натриевой щелочи, отделенное масло раствор ют в хлороформе , и после упаривани  получают 9,8 г 2-(4-карб,токсиаминофеннлимнно)-N - метилтиазолидина: т. ил. 127-128°С; хлоргидрат; т. пл. 203-205°С. Выход 94% от теории.

Пример 2. Вышеуказанное соединение можно ПОЛУЧИТЬ также следующим образом.

29,7 т N-(4-кapбэтoкcиaминoфeнил)-N-мeтил-КТ- (Р)-оксиэтил)-тиомочевины раствор ют в 100 мл хлористого метилена, прибавл ют по капл м 12 г тионилхлорида, нагревают в течение 1 час с обратным холодильником, упаривают в вакууме и получают коисталлическую N- (4-карбэтоксиаминофенил) -N- вдетилN- (Р -хлорэтил)-тиомочевину. Последнюю нагревают в течение 90 мин вместе с 125 мл во ды с обратньим холодильником, охлаждают подщелачивают при помощи натриевой щелочи , и,чвтекают с помощью смеси простого эфира и хлороформа, а после упаривани  и повторного растворени  из уксусного эфира получают 22,5 г 2-(4-карбэтоксиами офенилиадипо )-М-метнлтиазолндина. Выход 81% от теории .

Аналогичным образом получают:

2-(4-карбэтоксиа|МинофенилиМино) - N-этилтиазолйдик;

2 -(4 - карбзтоксиаминофенилимино) - N - п пропилтиазолидин;

2-(4 - карбэто-ксиаминофенили1мино)- N -изоироиилтиаеолидин;

2-(4-карбэтоксиаадинофенилимино) - N-третбутил ти азолидин;

2-(4-карбэтоксиаминофенилимино) - N - аллилтиазолидин; т. пл. 35°С;

/ У / Пример 4. 2-(4-Карбэтоксиа1Минофенилимино )-Ы-метил-4Н-5,6-ди1Гидро-1,3-тиазин. Описанным впримере 1 методом из 31,1 г М-(4-карбэтоКсиаминофенил)-М - метил-М-(7оксипропил )-тиомочевины с т. пл. 142-143°С и 100 мл концентрированной сол ной кислоты получают 16,6 г 2-(4-карбэтоксиаминофенилимино )-К-:.метил-4Н - 5,6-дигидро-1,3-тиа:зина с г. пл. 178-180°С. Выход 67% теор.

2-(4-карбэтоксиаминофенили.мино) - N-металлилтиазолидин;

2 -(4 - карбэтоксиаминофенили мино)- N - у хлораллилтиазолидии;

2-.(4 - карбзтоКсиаминофенилимино) - N - (3 хлораллилтиазолидин;

2-(4-карбэто Ксиаминофенили1Мино)-Ы - р - у хлораллилтиазолидин;

2-(4-карбэто«сиаминофенили1МИНо)-Ы - кротилтиазолидин;

2-(4-карбэтоксиамИНофекилимино)-N - прОПар .гилтиазолидин.

Пример 3. Описанным в примерах :1 методО|М -получают производные тиазолидина, приведенные в таблице.

Н/

Ч-/

Б 5. /CHj HjCj OOC-KN TSH-C-NC; Н СНг K 22,2 г 4-карбэтоксиа1минофенил1ГорчичнО:ГО масла, растворенного в 200 мл тетрагидрофурана , при 20-25°С, размешива , прибавл ют 7,5 г Н-метилэтаноламина. После сгущени  во

вращающемс  выпарном аппарате и перекристаллизации получают М-(4-1карбэтоксиаминофенил )-Ы-метил-М-(р-оксиэтил) - тиомочевину с т. пл. 130-131°С.

Форм у л а и 3 о б р е т е н и  

Способ получени  2-(аминофенилимино)-3: -1-тиа:циклоалканов общей формулы I

аза

HNУ

Х

-

R

где R-неразветвленна  или разветвленна , в случае нео-бходимости замещенна  атомом галогена или алкожсигруппой, алкил-, алхенил- или алкинилгруипа;

R1 - атом водорода, неразветвленна  или разветвленна , в случае необходимости замещенна  аЛКОКсигруппой, алкил- или алженилгруппа , или S02R-rpynina, в :которой W-атом водорода, неразветвленна  или разветвленна  ал1кил-, алженил-, алжинил-, алкОКСИ- , алкенилокси-, алкинилокси-, алкаксиалкилокси- или алкоксиалкилгру.ппа; циклоал1килгруппа , циклоалкенилтрулпа или циклоалкадиенилгрувпа , в случае необходимости 1замещенна  одной или несколькими алкилгруппами; циклоалкнлалкил-, бензоциклоалкилалКИЛ- , тетрагидрофурил-, тетраги рофурфурнлили тетрагидропиранилгруипа, в случае необходимости замещенна  алкилом, трифторметилгруппа; алкилгруп па, в случае необходимости замещенна  атомом галогена, циан-, акси-, ацилокси-, алкокси- или оксогруппой; карбал1ко«си алкил-, циклоалкилалкокси-, циклоалкОКси- , тетрагидрофурилалкокси-, фенила„чкОкси- , фенаксиалкоксн-, фенокси-, фенилалжИЛ- , фенил-, фенилалкенил- или нафтилгруппа, в которых ароматическое кольцо в случае необходимости может быть замещено одним или несколыкими алкильнЫМИ, алкенильными, алкОКСИ- , окси-ацилокси итро-, хлорными, бромными , фторными, трифторметильными, цнанокарбэтокси- , алкилсульфонильными, ациламино- или алкилсульфониламинорадикалами, или гетероароматичеока  циклическа  система, котора  в случае необходимости может быть замещена ал-килтруппами, или фурилалжил-,

тиенилалкил-, индолилалкил-, фурилалкилокси- или тиенилалжоксигруппа, в случае необходимости , замещенна  одной или несколькими ал.килгруплами, или фенилалкилгруппа, алкильна  часть которой может быть замещена ОКСИ-, ацилокси- или алкоксипруппой; R - неразветвленна  или разветвленна  алкил- или алкенилгруппа, аралкилгруипа, циклоалкил- или циклоалкилалкилгрунпа;

R2 и -R могут быть одинаковыми или различными и представл ют атом водорода, неразветвленные или разветвленные алкил-, алкенил- или алкоксигруншы, атом галогена, циан- или трифторметилгрутапы; R и атомы Бодор01Д,а;

п - 2 или 3,

или их солей, отличающийс  тем, что фенилтиомочевину общей формулы II

R

Е

11-да-/у-ж-с-14-(с)-X к

I /II I I П

S R К°

Е

где R, R1, R2, iR3, R4, Rs и га имеют выщеуказанные значени  и X означает атом галогена, сульфонилоксирадикал, окси-, аминогругану, подвергают циклизации в среде гидроксилсодержащего растворител  или кислоты в случае необходимости нри нагревании, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его соли известным приемом.