SU511001A3 - Способ получени производных -триазоло/1,5- / пиримидинов - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

6-ТРИАЗОЛО-( 1,5-о6)-ПИРИМИДИНОБ

Изобретение относитс  к способу получени  новых 3-триазоло-(1,5- «X, )-пиримидинов , обладаклцих ценными фармакологическими свойствами. Способ основан на известной реакции взаимодействи  аминов со сложными эфирами . Описывают способ получени  S -триазолс1- (1,5- сС )-пиримидинов общей формулы | Г   хЧз/ N N где Т - свободна  группа или замещенна  одной или двум  ацнльными группа ми общей формулы RCO- или -, где R низщий алкил, оксиалкил, фенил или галоицфенил, аминогруппа, алкиламиногруп па с числом углеродных атомов 1-10, фенилалкил-амино или галоидфенилалкиламин о группа, содержаща  до 15 атомов углерода , или их ацильные производные, Е которых ацильный радикал имеет указанные выше значени , диалкиламиногруппа, содержаща  до 12 атомов углерода, карбоксильна , оксиметильна  или карбамоильна  грутша, незамешенна  или замещенна  алки ьным р дикалом с числом углеродных атомов 1-6; R - алкил с числом углеродных атомов 1-1О, циклоалкил с числом углеродньк атомов 3-6; алкенил с числом угле- родньк атомов до 4; Т - атом водорода, алкил, оксиалкил с числом углеродных атомов 1-10, Одно из значений X или V - оксорадикал , а другое значение X или У - атом водорода или алкил-с числом углеродных атомов 1-4, причем, когда Х-оксорадикал,  дро содержш: двойную св зь между углеродными атомами в положении 6 и 7, а когда Y - океорадикал, двойна  св зь между углеродными атомами в положении 5 и 6, а также их солей, заключающийс  в том. что трказоловое производное -общей фор ,гулы II ШГ-N где 1 н Р имеют указанные выше значени , конденсируют с ненасыщенным сложным эфиром формулы Ш имеет приведенное выше знач где нне; 7 - алкил с числом углеродных агомов 1-4; 1 .STOM водорода или алкил с число углеродных атомов 1--4Цвйевыв п1родукт1  чвтадел ют в свободни  состо нии или в виде солй обычным способом . Характерными триазолопиримидинЬвым производными, которые могу быть получены по предлагаемому способу,  вл ют производные 5-оксо 4,5-дигидро-- S- рриазоло {1,5-et/) - пиримидиновй 2-амино-6-метил-4-н-пропил- ; 2 ааетамидо 6 метил-4 н--пропил; &-л{етил-4 н пропш1-2- «Ч1ропиламино 2- м0но-6-метил-4-«--бутил- ; 2 -амино-6-метил-4-аллил- ; 2-амино-Т-метил-4-н-пропнл- ; 2 диметиламин1 -6-метал-4-н-пропил2-дн-«-пропиламшо-6-метил-4-н-про изопропиламино-6-метш1-4-н-пропй 2-п-хлорбензамидо-6-.метш1-4-н проп 2-9Гоксикарбониламино 6-метвл-4-н- пропил- ; 2-втоксикарбониламино-6-метил-4-нпропил- ; 2-амино-4,б-ди-«-пропил- ; 2- Kl,N -диацетиламино-6-метил-4 н пропил; 2- N -этоксикарбонИЛ-К-оС- нилэгил 1мино-С)-метил-4-н-пропш1- ; 2-амино-6-метил-4-втр -бутил; 2-амино-6-метил 4-хлорпентил- ; 2--амШ10-6-н-бутил-4 н-пропил- ; производные 7-оксо-4,7-дигидро- S азоло- (1,5-ос)-пиримидина: 2-н-пропиламино-6-метил-4-ннпропнлй 2-амин0-4,6-ди-н-пропил- ; соединени , показывающие особенно в сокую активность: j 2-аминс||-6-метил-5-оксо-4-н-пропнл 4,5-диги/фо- S -триазоло- (1,5-об)-пи римидин2 н пропиламино- -метш1-5-оксо-4-ипропил-4 ,5-дигидро- 6 -триазоло (1.,5-сС) пиримидин;. 2-этоксикарбониламино-6-метшг-5-оксо-4-н-пропил-4 ,5-дигидро- В. -триазоло- (1,5- оС)-пиримидин; 2-амино-б-метил-5-оксо-4- -пропи 4 ,5-дигидро- S -триазоло- (1,5-об )-пиримидцн; 2-бензи:ламино- 6-метил-5-оксо-4-нпропил-4 ,5-диэпидро- 5 -триазоло-(1,5ой) пиримидин; 2-аминх -4,6-д№-н-пропил-5-оксо-4,5дигидро- S -гриазоло- (1,5-об)-пиримич дин. , Когда вышеуказанную конденсадию осуществл ют в щелочньй услови х, например в присутствии алкогол та щелочного металла , такого как этилат натри , получаемый проаукт представл ет собой триазолопир мидиновое производное общей формулы 1 , в которой X - оксорадикал. Конденсацию в щелочных услови х удобнее всего проводить /в присутствии растворител , такохч как этанол. Процесс может быть .ускорен, или заверщен при наг эеванаи до температуры от 5О до 150 С. . Получаемый, продукт представл ет собой триазолопйрримидиновое производное общей . формулы 1, у коТЬрой Y - оксорадикал, если конденсацию проводвГть в присутствии кислого растворител , например уксусной кислоты. Процесс может быть ускорен ЕЛИ заверщен путем нагревани , например, до температуры от 50 до 15О°С. Когда конденсацию осуществл ют в практически нейтральных услови х, например при пр мой конденсации реагентов в среде инертного растворител , то получаемый продукт представл ет собой смесь, состо щую Из триазолопиримидиновьЕх производных,. у которых и X и у - оксорадикалы. Следует отметить также, что в том случае, когда в триазольном ггроизводном, примен емом в вьщ1еописанных конденсаци х , R -алкиламино-, фенилалкиламнноили (галоидфенил)- аминорадйкал, и эта группа отлична от группы NHT , конденсаци  приводит к смеси, состо щей из двух продуктов, в которых значени  Ц и радикала , образзгющего часть замещенной аминогруппы 1 ,  вл ютс , обратимыми и разделение таких смесей необходимо. Примерами подход щих солей, полученных присоединением оснований,  вл ютс  соли щелочных металлов или же соли щелочноземельных металлов, например натриевые, калиевые или кальциевые соли. Пример 1, 3-Бензиламин-5-н-про- пиламин- (1,2,4)- триазол (12,5 г) и ме- тил-оС,р-метокси- сзб -метилакрилат (7,5 г) раствор ют в безводном этаноле (30 мл), содержащем этилат натри , полу- (ченный из дисперсии гидрида натри  в масле (2,75 г, 50 вес, %); раствор кип т т в течение 48 час. Затем этанол отгон ют . в вакууме, добавл ют воду (25 мл) и довод т рН до 4 с помощью. 2 N сол ной кисдоты . Суспензию экстрагируют хлороформом (3x50 мл), экстракт промывают водой (25 мл) сушат и вьшаривают до получени  масла, которое хроматографируют на колонке с нейтральным глиноземом (Волм, сортП)/ 300 г). После удалени  масла с помо1щью 10% этилацетата в гексане (4x200 м твердое вещество элюируют Зр%-ным этилацетатов в гексане (6x200 мл) .аатемпере- ; кристаллизовьтают из смеси эфира игексана и получают смесь 2-бензиламин-6-метйл5-оксо-4-н-пропил-4 ,5-диги,цро- S -триазол о- (1,5-оС )-пиримидина (65%) и 4-бен зил-б-мeтил-5-oкco- -н-пpoпилaмин-4,5цигидpo- б -триазопр-|Г1.5-ОС |пиримидина (35%) с т.пл. 82-84 С. Исходный З-бензиламин-5-н-пр опиламин1 ,2,4-триазол получают следующим образом: N -н-пропил- б -этилизотиомочевину (45,4 г) раствор ют в воде (109 мл), содержащей едкий натрий (8 г), и к этому раствору при перемешивании добавл ют раствор бензилизоцианата (30 г) в этаноле (100 мл). Через 4 час, перемешивание прекращают и суспензию оставл ют сто ть в течение 16 час. Нижний слой отдел ют, розбавл ют эфиром (250 мл), раствор промывают водой (2 X 50 мл) и сушат суль| )атом магни  После вьтаривани  получают в виде масла 1-бeнзил-4-этил-4-н-пpoпил4-:изoдитиoбиypeт (40 г), который- оставл ют сто ть с этилиодидом (45 г) в этаноле (5ОО мл) при комнатной тектературе в течение 4 дней. Растворитель вьтаривают и полученное масло взбалтьшают с 4N раствором карбоната натри  (5О мл) в гексане (300 мл). Гексановый раствор отдел ют промывают водой (5Q мл) и сушат над сульфатом магни .-После отгонки гексана получают 1-бензил-2,4-диэтил-5-н-пpoпил2 ,4-диизодитиобиурет в виде масла, которы примен ют в следующей стадии без очистки. К этому диизодитиобиурету (23,5 г) добавл ют гидрат гидразина (20 мл, 64%) в этаноле (75 мл) и раствор кип т т в течение 16 час. После вьтаривани  получают масл нистый остаток, который перемешиваю с эфиром и фильтруют. Полученное твердое вещество перекристаллизовьшают из этила- цетата и получают 3-бвнзиламин 5- н-пр{ пиламин-1 ,2,4--триазол с т.пл. . П р и м в р 2. 3 беизиламин 5 н--тф пиламин-1 ,2,4-триаэол (12,5 г)и метил-р-метоксигг х; метилакрилат (10 г) раствоpsnoT в лед ной уксусной кислоту (25 мл). Раствор кип т т в течение 50 час, охлаж дают, разбавл ют водой (100 мл) и экстрагируют хлороформом (3 X 8О мл). Хлоро формный раствор промьшают 5%-«ым раствором бикарбоната натри  (100 мл), затем водой (30 мл) и сушат над , сульфатом магни . Остаток после выпаривани  хлороформа затирают с гексаном (50мл) и фильтруют. После кристаллизации из смеси :этилацетата и тексана получают смесь 2гбензиламин-6-метил-7-оксо-4-н-пропил-4 ,7дигидро- S -триазоло- (1,5 - оС )-пиримидина (65%) и 4-бензил-6-метил-7-оксо-2-н-пропиламин-4 ,7-дигидро- S i-триазоло- (1,5- оС.4 пиримидина (35%) с т.пл. 8485°С . П р и м е р 3. 3,5-ди-(н пропиламин)- 1,2,4-триазол- (5г) раствор ют з этаноле ,30 мл), содержащем этилат натри , полу внный из дисперсии гидрида натри  и масла (1,44 г 50 вес.%), и добавл ют метил- fS -метокси- обА-метилакрилат (3,9 г). Смесь кип т т в течение 24 час, затем добавл ют еще 1,5 г эфира и кип чение продол жают еще в течение 14 час. Этанол отгон ют в вакууме, добавл ют воду (30 мл) и хлороформ (100 мл), рН водной фазы довод т до 5 с помощью 2 N ..ол ной кислоты. Хлороформный слой отдел ют, водный слой экстрагируют дважды хлороформом (50 мл). Соединенные хлороформные выт хскн промывают водой (25 мл) и сушат над сульф атом магни . Выделештое после ртгонки растворител  вещество хроматографируют на колонке с нейтральным глиноземом|(Волм, сортЦ: 2О ,О г). После удалени  низкопол рного маола с помощью 20% этилацетата в i гексане (фракции 4x200 мл) .элюируют твердое вещество с помощью 30% этилацетата в гек- сане (фракции 5 х 200 мл), перекристаллизовьтают из циклогексана и получают 6-метил-5-оксо -4-н .пропил-2-н-пропиламин-4,5дигидро- S -триазол о-( 1,5-оС ) пиримидин с т. пл. 127-128°С. Исходный 3,5-дк-(н-пропиламин)- триазол аолучают следуюпим образам. Гидробромид и -этил- f4 - н-пропилизомочевины (192 г) обрабатывают раствором едкого натри  (33 г) в воде (38О мл), а затем раствором н-пропилизотиоцианата (82 г) в этаноле (380 мп). Смесь перемешивают в течение 4 ч о, затем два сло  раздел ют, верхний слой ра.збйвп к т эфтфом ( 200 мл) и суишт над сульфитом мапга . После отгонки растворител  получают 1,5-д и-«ропил-2 этил 2-изодитиобиурёт в виде , .,-,,-«...-масла .который используют в следуюшей ста дии без очистки. / Раствор изодитиобиурета (188 г) и этилиодида (23О г) в этаноле (20ОО мл) ост л ют на 6 дней при комнатной телшературе затем растворитель отгон ют в вакууме. Полученное масло взбалтывают с гексаном (5ОО мл), и раствором карбоната натри  (1ОО г) в воде. (500 мл) в течение 30 ми Гексановьгй слой отдел ют, промывают водой (50 мл) и сушат над сульфатом магни  ПЬоле отгонки гексана получают 1,5-ди-н- .пропил--2,4-днэтил-2,Ф-диизодитиобиурет в виде масла, который используют в йледуюшей среде без очистки. Этот диизодитиобиурет(150 г) в этаноле (50О мл) обрабатывают гидратом гидразина (60 г) и раствор кип т т в течение 16 час. Раствор вьтаривают, остав. шуюс  масл нистую суспензию перемешиваю с эфиром (2ОО мл)-и фильтруют. Пастообразный остаток кип т т с этилацетатом (10О мл), жидкость декантируют и полу чеш1ый Осадок перекристаллизовывают нз этанола с получением 3,(н-пропила-мин )-1,2,4-триазола с т. п . 190-20О°С. П р и м е р 4. 3,5-ди-(н-пропиламин)1 ,2,4-триазол (1О г) и метил- р -метокси- оС -метилакрилат (6 г) раствор ют в лед ной уксусной кислоте (20 мл) и смесь кип т т в течение 50 час. Через 24 час добавл ют еще 6 г эфира. Раствор разбавл ют водой (1ОО мл) и суспензию .экстрагируют хлороформом (3 х 80 мл),| хлороформные экстракты промывают 59&-ньа раствором бикарбоната натри  (2 х 50 мл) затем водой (26 мл) н сушат над сульфа том магни . Хлороформ отгон ют и остаток перемешивают с диклогексаном (ЗО мл). Суспензию фильтруют и осадок перекристал лизовьшают из этилацетата с получением 6-метил-7-оксо-4-н-пропил-2-н-пропиламин-4 ,7-дигидро- в -триазопо-(1,5-ос) пиримидина с т.пл, 152-154°С,, Пример5. По способу описанному в первой части прйлюра 3, 3,5-ди (этиламин)-1,2,4-тр,иазол- (5 г) и метил| 5-метокси- С5С-метилакрилат (б,3 г) нагревают в этаноле, содержащем SITIлат натри  пол ченным из гидрида натри  (1,62 г 50°г-на  масл на  дисперси ) . 2-Этиламин-4-втил-6-метил-5-оксо 4,5 дигидро- ,3 -триазоло (1,5- об )-пиримидин с т. пл. 144-145°С вьщел ют хроматографией и перекристаллизовывают из циклогексана. 3,5-ди-(этиламин)-1,2,4-триазол с т. пл. 160-161с получают по способу, описанному во второй части примера 3, использу  гидробромнд -этил- N -©тилизотиомочевины и этилизотиоцианат вместо соответствуюишх н-пропилпроизводных. Пример 6. 3,5-ди-(этиламин)-1, 2,4-триазол (5г) и метил- |5 - 1етокси- метилакрилат(6,3 г) кип т т в лед ной уксусной кислоте в течение 50 час. Добавл ют воду (100 мл) и суспензию экстрагируют хлороформом (3 X 10О мл). Хлороформный раствор промывают нсасьпценным раствором бикарбоната натри  (2 х 50), а затем водой (50 мл) и сушат. Хлороформ отгон ют, остаток кип т т с петролейным эфиром (5О мл, т. КШ1, 40-60 С) и суспензию фильтруют. Осадок- дважды перекристаллизовывают из этнладетата с получением 2-этиламин-4-э тил-6-метил-7-ОКСО-4,7 дигидро- $ -триазоло- (1,5- об )- пиримидина с т. пл. 153-154°С. Пример 7. Использу  общую мето- дику, описанную в предьщуших примерах, и конденсиру  триазоловьге производные общей формулы Ш-N . I -R . где R и 7 имеют приведенные выше значени , с. ненасышенным сложным эфиром общей формулы где Н и Т имеют приведенные выше значени , получают следующие продукты, у которых .Я приобретает значение X или У,. но не оксо. Соединени  сведены в таблицу ..

11 Формула гзо&р@гени  1. Способ получени  производных З-трвн азоло- 1,5- С })пиримидшюв общей форму. лы i Y . К nie и -.свободна  .группа шге замещенна  одной или двум  адильными хруппами общей формулы СО -шга./R С5 -, в которой Т - низший алкил, оксиалкил, фени или галокдфенил, аминогруппа, алкиламино-группа с числом углеродных атомов 1-10, фенилалкиламино- или галоидфенилалкЕламинЬгруппа , содержаща  до 15 атомов углеро или юс ацильные производные, в которых; Ацильный радикал имеет приведеннью вьше значени , диалккламиногруппа, содержаща  до 12 атомов углерода, карбоксильна , ок- симетильна  или карбамоильна  группа, незамещенна  или замещенна  алкильным ра- дикалрм с числом углеродных атомов 1-6;

51.1OUJ

12 Продолжение табл. 77 - алкнл, с числом углеродных атомов 1-10,циклоалкил с числом углеродных атомов, 3-6,алкенил с числом углеродных атомов до 4; 4 - .агом водорода, алкил, оксиалкил с числом углеродных affOMce.i 1-10; одно вз значений Х или Y -оксорадшсал, а другое значение X или; Y -атом водорода, или лкил с числом углеродных атомов 1-4 причем, когда Х-оксор,адикал, дро, двойную св зь между углероднььми атомами в положении 6 и 7, а когда Y -оксорадикал, двойную св зь между уг- леродными атомами в положении 5 и 6, OTj; и чающийс  тем, что трназоловое производное общей формулы it и R имеют указанные выше где 7 конденсируют с ненасвш1енныМ значени , сложным эфиром формулы III . X где R - имеет приведенное вьпие значение; fl - алкип с числом углврсщных aYoMob 1-4; R - атом водорода или алкил с числом углеродных атомов 1-4, с последую,щим вьоделением целевого продукта в свободном состо нии или в: виде соли обычными приемами. 2.Способ по п, 1, о т л и ч а ю щ и й с   тем, что конденсацию осуществл ют в присутствии алкогол та щелочного металЛИ о сппг-пк тггч тт 3.Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и . „1Г подвергают конденсадии друг с другом в присутствии кис5 01 лого растворител , например уксусной, кислоты . 4. Способ по пп. , о т л и ч а и и с   тем, что процесс провод т при температуре JOTJSO до 150°С. Приоритет по признакам: 13.09.68 |по пп. формулы изобретени , кроме признаков: tsi К -.аминогруппа, замещенна  ациль , ной груипоЁ ор пы CS Т - . окснметильна  группа; -д - ииклоалкипьный радикал, имеющий 3-6 атомов углерода. О1.05.69 при TR - аминогруппа, заме (щенна  ацильной(группой; формулы Cfl