SU512709A3 - Способ получени производных бензопирана - Google Patents

Description

Способ основан на известных в органическом синтезе реакци х нолучени  производных хролюна, например конденсацией соответствующих производных ацетофенона.

Предлагаемый способ заключаетс  в том, что соединение формулы II

R5

Л II

I

R,

Bg

где iRs, Re, R и Rs имеют вышеуказанные значени  и

AI и А2 представл ют пары групп -COCHsCOCOR и -ОМ или Н и -О-С (СООМ)СН-СООМ,

в которых R означает группу -ОМ или группу, образующую -ОМ в результате гидролиза , и М- атом водорода или щелочного металла,

подвергают циклизации и выдел ют продукт или перевод т его в соедииение формулы I или соединение формулы I перевод т в его функциональное производное обычными приемами.

Циклизацию обычно провод т в присутствии кислоты в среде растворител , инертного в услови х реакции, хот  ее можно ироводить и в основной или нейтральной среде.

Например, циклизацию провод т в присутствии сол ной кислоты в этаноле.

Реакцию можно проводить при температуре 20-150°С. Предпочтительно группа -COR означает сложноэфирную группу, например R означает низшую алкоксигруппу.

Циклизацию можно осуществить путем обработки соответствующего соединени  формулы II циклизующим агентом, например дегидратирующим , таким как хлорсульфоиова , полифосфорна  или серна  кислота. Реакцию ировод т предпочтительно в безводной среде при температуре от О до 100°С. Циклизацию можно осуществить путем преобразовани  свободных карбоксильных групп соединени  формулы II в галоидацильные группы, которые затем подвергают внутримолекул рной реакции по Фриделю-Крафтсу.

Функциональными производными соединени  формулы I  вл ютс  соли, сложные эфиры и амиды. Сол ми  вл ютс  соли аммони , щелочных металлов, например натри , кали , лити , щелочноземельных металлов, например кальци  или магни , а также соли органических оснований, наиример низщих алкиламинов, таких как метиламин или этиламин , замещенных низших алкиламинов, например оксизамещенных алкиламинов, или соли простых моноциклических азотсодержащих или гетероциклических соед1Шений, например пиперидина или морфолина. Эфирами  вл ютс  эфиры низщих алкилов, эфиры, полученные из спиртов, содержащих основные группы, например ди- низший алкиламинозамещенных алканолов, и ацилоксиалкиловые эфиры, например низший ацилиизший алкиловый эфир, или диэфир, получепный из диоксисоединени , например, ди(оксипиз1иий алкил)эфир .

В прпмерах, приведенных ниже, описаны способы получени  как целевых продуктов и их фуикциональных производных, так и исходных продуктов.

Пример.8- Аллил - 5- (2-оксипропокси) 4-оксо - 4Н - 1 - беизопиран - 2 - карбонова  кпслота.

А. 3-Аллил - 2 - окси-6- (2-оксипропокси)ацетофенон .

Смесь 58 вес. ч. 3-аллил-2,6-диоксиацетофенона , 22,5 вес. ч. окиси пропилена и 0,25 вес. ч. 40%-ного водного раствора гидроокиси бензилтриметиламмони  в 70 вес. ч. диоксана нагревают в закрытом сосуде при 100°С в течение

20 час. Смесь охлаждают, сосуд открывают и выпаривают диоксап. В результате перегонки остаточного масла получают 33 вес. ч. 3-аллил-2 - окси - 6 - (2 - оксипропокси)-ацетофенона с температурой кипени  158-168°С при

давлении 0,5-1,0 мм рт. ст. и температурой плавлени  45-51°С.

Найдено, %: С 67,1; Н 7,20.

Cl4Hi8O4.

Вычислено, %: С 67,2; Н 7,20.

Б. Раствор 50 частей 3-аллил-2-окси-6-(2оксипропокси ) - ацетофенона в 75 част х диэтилоксалата добавл ют к перемешиваемому раствору этилата натри , полученному при растворении 18,5 частей натри  в 320 част х

этанола. Полученную смесь иеремешивают и нагревают в паровой бане в течение 3,5 час, затем большую часть этанола выпаривают, остаток разбавл ют 1000 част ми воды и промывают эфиром. Водный раствор подкисл ют

концентрированной сол ной кислотой и затем экстрагируют 3 порци ми по 250 частей хлороформа . После выпаривани  хлороформного, экстракта остаток кип т т с обратным холодильником в течение 30 минут с 320 част ми

этанола и 5 част ми концентрированной сол ной кислоты. Смесь выпаривают и остаток перемешивают с 60 част ми эфира до образовани  твердого осадка, который отфильтровывают , раствор ют в растворе бикарбоната

и снова осаждают после подкислеии . Сырой продукт сущат, затем раствор ют в смеси 9: 1 эфира с бензином (т. кип. 40-60°С), из которой путем тщательного выпаривани  получают 7,4 части полугидрата 8-аллил-5-(2-оксипропокси )-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2 - карбоновой

кислоты с температурой плавлени  75-80°С.

Найдено, %: С 60,9; Н 5,46 (мол. вес 340).

С1бН,бОб-1/2Н20.

Вычислено, %: С 61,3; Н 5,43. Мол. вес 304.

В. Натриева  соль 8-аллил-5-(2 - оксипропокси )-4 - оксо - 4Н - 1-бецзопиран-2-карбоцовой кислоты. Готов т раствор 1,7 части полугидрата 8-аллил-5-(2 - оксипропокси) - 4 - оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоновой кислоты и

0,42 части бикарбоната натри  в 25 част х

воды. Полученный раствор фильтруют и сушат вымораживанием. Получают 1,8 части натриевой соли 8 - аллил - 5 - (2-оксиироиоксн ) - 4 - оксо - 4Н-1-беизоииран-2 - карбоновой кислоты.

Пример 2. 6,8 - Ди-т/ ег.-бутил - 4 - оксо4Н-1-бензоииран - 2 - карбонова  кислота.

А. 6,8-Д,и-трет. - бутил-4-оксо - 4Н-1-бензопиран-2-карбоиова  кислота. Смесь 5 частей 2,4-ди-г;7ег. - бутилфенола, 3,55 части диметилового эфира ацетиленднкарбоиовой кислоты и четырех каиель гидроокиси беизилтриметиламмони  нагревают в паровой баие в течение 20 мин. Образовавшийс  диметиловый эфир 2,4 - ди - трет. - бутилфеиоксифумаровой кислоты подвергают гидролизу нагреванием с 2,8 част ми едкого натра в 15 об. ч. воды и 8 об. ч. метанола. Гидролиз завершаетс , когда получают один слой. Метанол выпаривают , раствор охлаждают и подкисл ют концентрированной сол ной кислотой. Сырую 2,4 - ди - трет. - бутилфеноксифумаровую кнслоту выдел ют в виде масла и экстрагируют эфиром. Эту кислоту очищают экстракцией раствором бикарбоната натри , предварительно иромытого эфиром. В результате иодкислеии  раствора бикарбоната натри  получают очищенную фумаровую кислоту, которую снова экстрагируют эфиром. Высушенные эфирные экстракты выпаривают до получени  фумаровой кислоты в виде масла.

Ди - грет.-бутилфеноксифумаровую кислоту циклизуют осторожным добавлением 11 об. ч. хлорсульфоновой кислоты при 5°С. Смесь выдерживают в течение 20 мин при комнатной температуре и затем выливают на воду. Отвержденный продукт хорошо промывают петролейным эфиром (т. кип. 40-60°С), затем кристаллизуют из водного этанола и нолучают 2,8 части 6,8-ди-трег.-бутил-4-оксо-4Н-1бензопиран-2-карбоновой кислоты с температурой плавлени  230-232°С.

Найдено, %: С 71,4; Н 7,42.

Cl8H2204.

Вычислено, %: С 71,5; Н 7,33.

Б. Натриева  соль 6,8-ди-г/7ег. - бутил-4-окСО-4Н-1 - бензониран - 2 - карбоновой кислоты . К 5,5 части 6,8-ди-грег. - бутил - 4-оксо4Н-1-бензопиран - 2 - карбоновой кислоты добавл ют 1,4 части бикарбоната натри  в 150 об. ч. воды. Смесь слабо нагревают на паровой бане до тех пор, пока почти вс  кислота не растворитс . Нейтральный раствор фильтруют и сушат вымораживанием. Получают натриевую соль 6,8-ди-грег. - бутил - 4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоновой кислоты.

Пример. 3.

А. Пиперидинова  соль 6,8 - ди - трет. - буТИЛ-4-ОКСО-4Н-1 - бензопиран - 2 - карбоновой кислоты. Раствор 5,0 частей 6,8-ди-г/7(т.-буТИЛ-4-ОКСО - 4Н - 1 - бензониран - 2 - карбоновой кислоты в 1,7 части пииеридина и 50 част х воды фильтруют и сушат вымораживанием . Полученный бледно-желтый порошок промывают гор чим цетролейным эфиром

(т. кип. 60-80°С) и получают 5,6 части ииперидиновой соли 6,8-ди - трет. - бутил - 4-оксо4Н-1-бензониран - 2 - карбоновой кислоты в виде бесцветного порошка с температурой плавлени  (с разложением) 191-194°С. Найдено, %: С 71,5; Н 8,65; N 3,57.

C23H33NO4.

Вычислено, %: С 71,29; Н 8,58; N 3,61. Результат спектрального анализа. ЯМР показывает 3 - нротон бензониранового кольца в виде синглета нри 3,23 т, а широкие сигналы при 7,05 т и 8,69 т были отнесены за счет нротонов пиперидинового кольца (растворитель - окись дейтери ).

Б. Этиламинова  соль 6,8 - ди - трет. - бутил - 4 - оксо - 4Н - 1 - бензопираи - 2 - карбоновой кислоты. 5,0 частей 6,8-дн-т/ ег.бутил - 4 - оксо - 4Н - 1 - бензопиран - 2-карбоновой кислоты добавл ют к смеси 1,5 части

70%-ного водного этиламина а 50 частей воды . Образовавшийс  бледно-желтый раствор фильтруют и сушат выморал нваннем. Полученное в результате твердое вещество иромывают эфиро.м и нолучают 5,3 части этиламнновой соли 6,8 - ди - трет. - бутил - 4 - оксо4Н-1-бензопнран - 2 - карбоновой кнслоты в внде бесцветного иорошка с температурой нлавлени  (с разложением) 205-206°С. Найдено, %: С 69,2; Н 8,72; N 3,74.

C9oH29NO4.

Вычислено, %: С 69,13; Н 8,41; N 4,03.

Результат сиектрального анализа. 3 - иротои бензониранового кольца дл  ЯМР синглет нри 3,20 т, а групиа N-этил дает квартет ири 7,00 т и триплет ири 8,80 г (растворитель- окись дейтери ).

Пример 4. 6 - Аллил - 5 - окси - 4 - оксо4Н-1-бензопираи - 2 - карбонова  кнслота.

А. 2 - Аллнлокси - 6-оксиацетофенон. Смесь 15,2 части 2,6 - диоксиацетофеиона, 12,1 части аллилбромнда и 13,8 части карбоната кали  в 100 част х ацетона перемешивают и кип т т с обратны.м холодильииком в течение

7 час. Ацетон выпаривают и добавл ют воду, разбавленную сол ную кислоту и эфир. Эфирный слой отдел ют, сушат и выпаривают до иолученн  желтого масла. Это масло нерегон ют Н собирают фракцию, кни шую ири темиературе 128-132°С нри давлении 0,15 мм рт. ст.

Хроматографи  тонкого сло  ноказывает, что образуетс  смесь продукта и исходиого материала. Смесь иодвергают хроматографии

на окиси алюминн  с применеинем эфира в качестве вымывающей среды. После выпаривани  эфнра нолучают желтое твердое вещество , которое кристаллизуют из нетролейного эфира. Получают 10,0 частей 2 - аллилокси-6окснацетофенона в виде желтых игольчатых кристаллов с температурой нлавлени  45,5- 46 5°С

Найдено, %: С 68,4; Н 5,95. CnHj Os.

Вычнслено, %: С 68,73; Н 6,29.

19

3 - этил - 6 - тетрагидрофурфурилокси - 2-оксиацетофенона в виде оранжевого масла.

Б. 3,5 - Диаллил - 2-оксиацетофенон. Смесь 57,5 частей 2 - аллилокси - 3 - аллилацетофенона и 45 частей диэтиланилниа нагревают в песчаной бане в течение 4 часов при температуре 220°С. После охлаждепи  реакционную смесь перенос т в избыток разбавленной сол ной кислоты и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт выпаривают и получают красное масло, перегонка которого под вакуумом дает 54 части 3,5 - диаллил - 2 - окси .ацетофенона с температурой кипени  100- 120°С при давлении 1,2 мм рт. ст.

Пример 21. Гидрохлорид 2 - диметил:амииопроп - 2 - илового эфира 8 - аллил-5-(3метил - н - бутокси)-4-оксо-4Н-1 - бепзопирап2 - карбоновой кислоты.

К суспензии 6,76 частей натриевой солп 8 - аллил - 5 - (3 - метил-н-бутокси) - 4 - оксо4П-1 - бензопиран - 2 - карбоновой кислоты в 200 част х сухого бензола добавл ют 5,42 части 2 - хлор - 2 - диметиламинометилпропана. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 10 час, охлаждают и фильтруют. Фильтрат выпаривают до получени  масла, которое раствор ют в диэтиловом эфире. Эфирный раствор фильтруют и выпаривают до получеии  масла, которое затем выдерживают при температуре 100°С иод вакуумом в течеиие 6 часов. После растворени  масла в эфире к нему добавл ют избыток эфирного раствора хлористого водорода. Получеиный твердый продукт представл ет собой 4 части гидрата гндрохлорида 2-диметиламинометилпрои - 2 - илового эфира 8 - аллнл - 5-(3-метил-н-бутокси )-4-оксо - 4П - 1 - бензопираи-2карбоновой кислоты. После иромывки эфпром н кристаллизации из бензола продукт представл ет собой белое твердое вещество с точкой плавлени  183-184°С.

Пайдеио, %: С 61,75; Н 8,04; N 2,82.

C24H34C1N05-H20.

Вычислено, %: С 61,4; П 7,67; N 2,98.

Пример 22. 6,8 - Ди - трет - бутил-4-окСО-4Н-1 - беизопирап - 2 - карбоиова  кислота .

Раствор 2,72 частей 6,8 - ди - трет - бутил2-метил-4-оксо - 4Н - 1 - беизопирана и 4,44 части двуокиси селена в смеси 60 частей воды и 250 частей диоксана нагревают при незначительиой дефлегмации в течеиие 12 час. После охлаждени  раствор фильтруют и выпаривают растворитель. Полученный остаток раствор ют в 250 объемных част х хлороформа и этот раствор экстрагируют трем  порци ми (по 100 частей кажда ) раствора, содержащего 5 частей бикарбоната натри  в 100 част х воды. Промывную жидкость от всех промывок соедин ют и подкисл ют концентрированной сол ной кислотой. Образующийс  твердый продукт кристаллизуют из водного этанола и получают 6,8 - ди - третбутил - 4 - оксо - 4Н-1 - бензопиран - 2 - кар512709

512709

20

боновую кислоту с точкой плавлени  230- 232°С.

П р и м ер 23. 6,8 - Диэтил - 5 - окси-4-оксо4Н-1 - бензоииран - 2 - карбонова  кислота. Смесь 43,2 частей 3,5-диэтил - 2,6 - диоксиацетофенона , 30 частей метилйодида, 15,2 частей безводного карбоната кали  и 300 частей ацетона нагревают с обратным холодильником в течение двух дней. После охлаждени  реакционную смесь фильтруют и летучие компоненты фильтрата удал ют выпариванием . Хромотографи  остатка на силикагеле , при извлечении смес ми 4:1 и 2 : 1 легкого бензина с эфиром дает 32 части 3,5-диэтил - 2 - окси - 6 - метоксиацетофенона в виде масла.

Результаты снектрального анализа. Молекул рный вес 222 (определен масс-спектроскопией ). Дл  CisHisOs молекул рный вес

222.

Б. 6,8 - Диэтил - 5 - метокси-4-ОКСО-4Н-1бензоппран - 2 - карбонова  кислота. Раствор 13,8 частей натри  в 300 част х этанола добавл ют при перемешивании к раствору

32 частей 3,5 - диэтил - 2 - окси - 6 - метоксиацетофенона П 99 частей диэтилоксалата в 300 част х эфира. Реакционную смесь перемешивают ири комнатной температуре в течение 2 П 1/2 час и затем выливают в перемешиваемую смесь 100 частей хлороформа, 300 частей воды и 60 частей концентрированной сол ной кислоты. Хлороформный слой отдел ют н растворитель удал ют выпариванпем . Полученное масло кип т т с обратным холодильннком с 95% раствором этанола , содержащим концентрированную серную кислоту, в течение четырех часов. После выпаривани  этанола нолучают остаток, который в течение одного часа кип т т с обратным холодильником с избытком раствора бикарбоната натри . После охлаждени  смесь подкисл ют концентрированной сол ной кислотой и экстрагируют хлороформом. Хлороформ выпаривают, полученный остаток растирают с легким бензином. Получают 17,6 части 6,8 - дпэтил - 5 - метокси - 4 - оксо-4Н-1бензопиран - 2 - карбоновой кислоты с точкой плавлени  199-200°С (после кристаллизации из смесн хлороформа с легким бензином ).

Найдено, %: С 64,4; Н 5,9.

CisHieOs.

Вычислено, %: С 65,2; Н 5,8.

Результат спектрального анализа.

Молекул рный вес 276 (определен массспектроскопией ). Дл  CjeHieOs молекул рный вес 276.

Б. 6,8 - Диэтил - 5 - окси - 4-оксо-4Н-1-бензониран - 2 - карбонова  кислота. Смесь 5 частей 6,8 - диэтил - 5 - метокси - 4-оксо-4Н-1бензопиран - 2 - карбоновой кислоты и 130 частей 48%-ной водной бромнстоводородной кислоты кип т т с обратным холодильником в течение семи часов. Реакционную смесь

охлаждают н добавл ют избыток раствора

21

бикарбоната натри . Раствор подкисл ют концентрированной сол 1 ой кислотой н экстрагируют хлороформом. Остаток носле выпаривани  хлороформа растирают с легким бензином и получают 2,3 части 6,8 - диэтил-5окси - 4 - оксо - 4Н - 1 -бензопиран-2-карбовой кислоты с точкой плавлени  218-220°С (носле кристаллизации из этанола). Найдено, %: С 63,8; Н 5,6.

Ci4Hi405.

Вычислено %: С 64,1; Н 5,3.

Результат спектрального анализа. Молекул рный вес 262 (определенный масс-спектроскопией ). Дл  СиНиОз молекул рный вес 262.

Пример 24. 5-(/г-гексилокси) - 4 - оксо4Н-1 - бензопиран - 2 - карбоиова  кислота.

Смесь 23,4 частей 5 - окси - 4 - оксо-4Н-1бензопиран - 2 - карбоксилата, 200 частей  -гексилйодида, 11,65 частей безводного карбоната кали  и 500 частей ацетона нагревают с орошением в течение 13 дней. После охлаждени  реакционную смесь фильтруют и ацетон удал ют из фильтрата вакуумной отгонкой , остаток раствор ют в хлороформе, хлороформный экстракт промывают холодным 1 н. водным раствором гидроокиси натри , затем водой и подвергают выпариванию.

Масл нистый остаток нагревают с орошением вместе с водным раствором бикарбоната натри  в течение 2 час. После охлаждени  раствор экстрагируют хлороформом и отдел ют водный слой. Водную фазу подкисл ют 2-н сол ной кислотой и смесь экстрагируют хлороформом. После выпаривани  хлороформа получают 5-(п-гексилокси) - 4 - оксо-4Н1-бензопиран-2 - карбоновую кислоту с т. пл. 156,5-157,5°С.

Claims (3)

1. Способ получени  производных бензонирана формулы I

соон

где Rs - атом водорода, оксигрунна или группа -ORs,

Rs - пр ма  или разветвленна  насьвденна  или ненасыщенна  с этиленовой св зью углеводородна  группа, котора  может быть замещена оксигрунпой или п ти- или шестичленным кислородсодержащим гетероциклическим кольцом, нричем Rs вместе с другими заместител ми содержит 3-8 атомов углерода;

Re - атом водорода, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, лли фенил;

Rr - атом водорода или (низша  алкокси)низша  алкоксигруппа;

22

RS - атом водорода,

алкил с 1-6 aтoмa Ii с 2-6 атомами углеуглерода или алкеннл рода; причем:

Rg не означает пропил,

когда RS - оксинропоксигруппа;

Re не означает этил, когда R5-6yT-3-eHOKCHгруппа;

два или три из радикалов Rs, Re, R и Rs не означают атом водорода за нсключеннем тех случаев, когда а) Rg - алкнл или алкенил с пр мой цепью с 5-7 атомами углерода или алкил алкенил с разветвленной ценью с 6-8 атомами углерода, или б) Re - фенил , радикалы Re, Ry и Rs, или один или два из них, не означают атом водорода;

Re и Rg оба - этил или оба - вторичный бутил, когда RS не означает атом водорода;

Re - алкил с 4-6 атомами углерода, когда R - (низша  алкокси)-низи1а  алкоксигруппа;

хот  бы один из радикалов Re и Rs содержит два или более атомов углерода, когда RS - атом водорода или оксигрунпа;

или их функциональных производных, отличающийс  тем, что соединеиие формулы П

П

30

где RS, Re, R и Rs имеют выщеуказанные значени  и AI и А2 представл ют нары групп -COCHaCOCOR и -ОМ или -Н и -О-С (СООМ)СН-СООМ, в которых R озиачает группу -ОМ или группу, образующую -ОМ в реззльтате гидролиза и М - атом водорода или щелочного металла, подвергают циклизации и выдел ют продукт или перевод т его в соединение формулы I, или соединение формулы I перевод т в его функциональное производное обычными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийс  тем, что циклизацию провод т в присутствии кислоты в растворителе, инертном в услови х реакции.

3. Способ по п. 1 отличающийс  тем, что циклизацию ировод т в присутствии обезвоживающего агента в безводной среде. Приорнтет по признакам:

23.08.70:

RS - атом водорода нли окси-, оксипророкси- или 3-метил-н-бутокси-групна;

Re - атом водорода или алкил или алкеиил с 2-6 атомами углерода;

R - атом водорода или (низша  алкокси)иизша  алкоксигрзппа;

RS - атом водорода или алкил или алкенил с 2-6 атомами углерода, кроме н-пропила;

причем Rs - алкенил, когда Rs - оксипропоксигруппа , и два или три из радикалов Rs,

Ry, R и Rs не означают атом водорода, за ис23

ключением случа , когда Rs - 3-метнл-н-бутоксигруппа .

11.12.70:

Кб - алкокснгрупла с разветвленной цепью с 5-8 атомамн углерода или тетрагидрофурфурилоксигруппа;

Re - атом водорода или алкил или алкенил с 2-6 атомами углерода;

R - атом водорода или (низша  алкокси)низша  алкоксигрупиа;

Rs-атом водорода или алкил или алкенил с 2-6 атомами углерода, кроме м-проиила;

причем два или три из радикалов Rs, Re, R и RS не означают атом водорода, за исключен .ием случа , когда Rs - алкоксигрупна с разветвленной цепью с 5-8 атомами углерода , то один, два или три из Rs, Re, R и Rs могут не означать атом водорода;

Rs и RS - этил, когда Rs - оксигруппа;

03.06.71:

RS - атом водорода, оксигруппа или группа -ORs,

где Rs - пр ма  или разветвленна  насыщенна  или ненасыщенна  с этиленовой св зью углеводородна  группа с 3-8 атомами углерода , незамещенна  или замещенна  оксигрунпой илн п ти- или шести-членным кислородсодержащим гетероциклическим кольцом;

24

Re - атом водорода, алкил с 1-б атомами углерода илн алкенил с 2-6 атомамн углерода;

R - атом водорода илн (ннзща  алкокси)низща  алкокснгрунпа;

RS - атом водорода, алкил с 1-6 атомамн углерода или алкенил с 2-6 атомами углерода;

причем RS - не может означать этил, когда RS - бут-3-еноксигруппа;

RS - алкенил, когда Rs - окснпроноксигруппа; два или три из радикалов Rs, Re, R и RS не означают атом водорода, за исключением случа , когда Rs - алкил или алкеннл с пр мой цепью с 5-8 атомами углерода или алкенил с разветвленной цепью с 6-8 атомами углерода, то радикалы Re, R н Rs, или один илн два из них, не означают атом водорода;

Re и RS оба - этнл нли оба - вторичный бутил, когда радикал Rs не озиачает атом водорода;

Re - алкил с 4-6 атомами углерода, когда Ry-(низща  алкокси)-ннзща  алкоксигрунпа;

хот  бы один из радикалов Re и Rs содержит два нли более атомов углерода, когда Rs - атом водорода или оксигрунна.

Составитель 3. Латыпова Редактор Л. Герасимова Техред 3. Тараненко Корректоры Л. Котова и О. Тюрина

Заказ 2540/4Изд. № 1808Тираж 575Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска  наб., д. 4/5

Типографи , пр. Сапунова, 2

Date : 03/08/2001

Number of pages : 4

Previous document : SU 512709

Next document : SU 512711

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

(61) Дополнительный к патенту -

(22)За влено 17.10.74 (21) 1959356/ /2067161/23-4

(23)Приоритет 19.09.73 (32) - Опубликовано 30.04.76. Бюллетень № 16

Дата опубликовани  описани  08.12.76

(72) Автор

изобретени 

(71) За витель

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНБ1Х 4Н-БЕНЗО 4,5 ЦИКЛОГЕПТА 1,2-Ь ТИОФЕНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1

Насто щее изобретение относитс  к способу получени  не описанных в литературе гетероци1клических соединений формулы I

512710

(И)

лгз;;-: .r,;:, J I учгЬ ;з :.-----:, .:

,

ЦР k, - , ,-. ,-...„- .. 1 -.

(51) М.Кл.2 С 07D 333/10

(53) УДК 547.732.07 (088.8)

Иностранец Жан-Мишель Басть н

(Швейцари )

Иностранна  фирма «Сандос АГ (Швейцари )

Известен способ получени  гетероциклических соединений общей формулы

где RI - атом 1водорода илй хлора в положении 6 ИЛИ 7 кольца;15

R2 - низший алкил;

Rs-атом водорода или низший аЛКИл;

А - этиленова  или еиниленова  группа, а та:кже их солей.

Полученные соединени  общей формулы I 20 и их солИ с кислотами  вл ютс  фармакологически активными соединени ми.

10

Га

где RI и R2 - Н, алкил,

дегидратацией соедине1шй формулы

- -- ч-х- CH,-li,

г й III

о

где RI, R:; И А имеют указанные выше дл  этих символов значени , с соединением Грииь ра формулы IV

ХМдЧ

TNT где RI и Кг имеют указанные выще значени , в ПрИсутствиИ кислых катализаторов в Среде углеродного растворител  при невысоких температурах с последующим выделением целевого продукта известным способом. Пснользование Q указанной реакции еоедииени общей формулы П CHj-R, где RI, Ra, R:j и А имеют значени  формулы I, позвол ет получить соединени  формулы I. Согласно изобретению опиеываетс  способ получен и   гетер оци кл ических соедин ен и и формулы I или их аддитиВНых солей, заключающийс  в том, что соединение формулы II подвергают дегидратации известным Способом с последующпм выделением целевого продукта В свободном виде или в виде соли о б ы чи ы МИ пр и е м а м и. В Качестве водоотиимающего средства ноиользуют .мцнеральные или сильные органические кислоты, .нзПример Смесь концентрированной сол ной и лед ной уксусной кислот, три фторук-су сную кислоту, бензолсульфокислоту , или ангидриды, или галогенангндриды кислот, например ангидрид уксусной кислоты или хлористый тионил. Дл  получени  гетероциклических соединений общей формулы I процесс целесообразно проводить при температурах от О до 100°С, в среде органического растворител , инертного в услови х проведени  процесса. В предложеином способе получаемые свооодные основани  могут быть .переведены в их аддитивные соли е кислотами или из аддитИВИых Солей с кислотами могут быть выделены свободные основани . Гетероциклические соединени  указанной общей формулы II можно получить путем йзаимодействи  кетона формулы III где R2 имеет указанное выше значение, и затем полученный комилекс лодзерлнуть гидролизу с последующим выделением целевого продукта известным способом. Процесс целесообразно проводить -в среде органического растворител , пригодиого дл  осуществлени  реакции Гринь ра, например иростые зфиры, диэтиловый или тетрагидрофуран . Гидролиз образующегос  па промежуточной стадии металлоорганического комплексного еоедппепи  может быть осуществлеп 1:звеетпымп способами, папример посредством обработки водным раствором хлористого аммони . Соединени  формулы III можно ло.тучить например путем воестановлеии  соединени  формулы V где RI, Rs и А имеют вышеуказаиные дл  этих символов значени . В качестве восстанавливающих реагентов целесообразно использовать SnCU «ли CuCl в кислой среде, например в присутствии сол ной КИСЛОТЫ. Процесс целесообразио проводить в среде органического растворител , инертного в услови х проведени  реакции, предпочтительно, способцого смешиватьс  с водой, Например диаксан или этиловый спирт, причем -предпочтительной температурой процесса  вл етс  температура от Комнатной до 80°С. Соответствующие формуле V соединени  МОЖ1НО получать хлоралкилированнем соединений формулы VI /. А S к,Х , Nx х где RI и А имеют указанные выше дл  этих символов ЗНачени , нутем взаимодействи  СОединени  формулы VI с альдегидом формглы VII

Кз-СНО,VII

где Кз имеет вышеуказанные дл  этого символа значени , или его полимерного соединени  в кислом растворе, например в водном растворе сол ной кислоты «ли в уксусной кислоте, при пропускании в реакционную смесь газообразного хлористого водорода или в колцентрированном растворе сол ной кислоты при температурах примерно от -20 до +80°С, предпочтительно от -10 до +15°С,

03течение примерно 2-70 час, предпочтительно 8-12 час.

Следующие примеры иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.

Пример 1. 9,10-Дегидро-2-метил-4-(1-метил -4-пиперидил-иден) -4Н-бензо 4,5 циклогепта 1 ,2-Ь тиофен.

Смесь 5,0 г 9,10-дегидро-2-метил-1-(1-метил4- ниперидил) -5Н -бензо 4,5 циклогепта 1,2-Ь тиофен-4-ола с 20 мл концентрированной сол ной кислоты в 60 мл лед ной уксусной кислоты кип т т в течение 2 час, после чего реакционную смесь упаривают при пониженном давлении. Остаток разбавл ют 200 мл воды, -подщелачивают концентрированным раствором гидроокиси натри  и затем экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт нромывают водой до нейтральной реакции промывных вод, сушат и затем упаривают. Остаток перекристаллизовывают из ацетона и получают 9,10-дег1Идро-2-метил-4-(метил-4-пиперидилиден ) -4Н-бензо 4,5 циклогепта 1,2-Ь тиофен с температурой плавлени  119-121°С.

Исходные соединени  могут быть нолучены следующим образом.

A.Смесь 100 г 9,10-дегидро-4Н-бензо 4,5 циклогепта 1,2-Ь тиофен-4-она с 57мл 40%-ного раствора фор.мальдегида в 700 мл концентрированной сол ной кислоты при температуре 10-15°С насыщают с перемешиванием в течение 8 час хлористым водородом, после чего выдерживают в течение 14-18 час при комнатной температуре, затем выливают в 2,5 л лед ной воды и экстрагируют хлороформом . Экстракт -сушат, упаривают, остаток перекрИСталлизовывают из эфнра и получают 2-хлорметил -9,10-дегидро-4Н- бензо 4,5 циклогепта 1 ,2-Ь тиофбн-4-он с температурой плавлени  82-83°С.

B.К смеси 75 г хлористого олова (SnCb) в 400 мл диоа -сапа с 200 мл ivonnenTpHpOBaHной сол ной КИСЛОТЫ, прибавл ют по капл м при комнатной температуре раствор 25 г вышеполученного продукта в 250 мл диоксана. Реакционную смесь перемешивают в течение 48 час при -комнатной температуре, затем еще 10 мин при , после чего охлаждают, разбавл ют водой -и экстрагируют диэтиловым эфиром. ЭКСтра-кт -про 1ывают водой, сушат, упаривают и получают в остатке маслообразный нродукт 9,10-дегидро-2-метил-4Н-бензо 4,5 циклогепта 1,2-Ь тиофен-4-он с температуро- ; 1иттепп  200-21о°С при 1-2 мм рт. ст. С. К 1,9 г а-.тнвированиого подом магни  в 15 мл абсолютного тетрагидрофурана прибавл ют небольшое количество этиленбромида , после чего при юшении тетрагидрофурана по капл м добавл ют раствор 10,0 г 4-хлор-1метилпнперидина в 25 мл абсолютного тетрагидрофурана . Затем реакционную смесь кип т т Б течспне 1,5 час, охлаждают до 20-25°С

и прибавл ют по капл м в течение 30 мин 9.,5 г 9ЛО-дегпдро-2-метил-4Н-бензо 4,5 циклогепта к2-Ь1Т офсн-4-она в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 2 час при комнатной

температуре и 30 мин кип т т. После охлаждени  выливают в 250 мл 20%-кого раствора хлористого амдюни , экстрагируют хлористым метиленом, экстракт промывают водой, сушат и упаривают. Получают в виде остатка

неочищенный 9,10-дегидро-2-метил-4-(1-метил4- пиперидил)- 4Н -бензо 4,5 циклогепта 1,2-Ь ТИОФСП-4-ОЛ.

При м ер 2. 2-Зтил-4-(1 -п-бутил-4-пиперндилиде« )-9,10- дигндро- 4П-бепзо 4,5 циклогепта|1 ,2-Ь тиофен.

/ налог;1Ч 1о примеру 1 из 5,5 г 2-этил-4 (1-н-бутил-4-нинерндил)- 9ЛО-дигидро-4Н-бензо 4 ,5 циклогепта 1,2-Ь тиофен-4-ола в 60 мл лед ной уксусной кислоты и 20 мл концентрировапмой сол ной кислоты получают 2-этил-4 (1:-бутил-4-пипернд11Лидо11)- 9,10- днгидро-4Нбепзо 4 ,5 циклогепта 1,2-Ь тиофен.

Найдено,

С 79,0; И 8,4; N 3,9; S 8,7.

Вычислено, %: С 79,0; П 8,5; N 3,8; S 8,7. Исходные соединени  могут быть получены следующим образом.

A.2-(1-Хлорэтил)-9,10- дигидро- 4Н- бензо 4,5 циклогепта 1,2-Ь тиофен-4-онполучают аналогично описанному в примере 1 А из

20 г 9,10-дигидро-4Н-бе 13о 4,5 циклогепта 1,2-Ь тиофен-4-она, 4,0 г парацетальдегида, 120 мл концентрированной сол ной кислоты и хлористого водорода. Продукт неустойчив и его используют в последующ1 х стади х без

дополнительной очисткн.

B.2-Этил-9,10-д; гидро-4П - бензо 4,5 циклогепта 1 ,2-Ь тиофен-4-он получают аналогично примеру 1 В. Те:,псратура кипени  195-210°С (1-2 м-м рт. ст.).

С. 2-Этил - 4-(1-н-бутил-4-пиперидил)-9,10дигидро- 4Н-бензо 4,5 циклогепта 1,2-Ь тиофен4-ол получают аналогично примеру 1 С из 1,5 г активированного магни , 10,8 г 1-н-бутил-4-хлорпиперид1 на и 5,6 г 2-этил-9,10-дигидро- 4Н- бензо 4,5 циклогепта 1,2-Ь тиофен4-он а.

П р и м е р 3. 2-Мстил-4- (1 -метил-4-пиперид) )-4Н-бензо 4,5 ц;1Клогента 1,2-Ь тиофен.

Аналогично примеру 1, з 5,0 г 2-метил-4 (1-мет гл-4-пиперпдил)-4П- бензо 4,5 циклогепта 1 ,2-Ь тиофен-4-ола в 60 мл лед ной уксусHOi кислоты и 20 м, концентр фопанной сол но 1 кислоты получают указа;;ное в заголовке сосдипснпе, которое в виде сол нокислой соли перекристаллизовьивают из смеси метилового Оиирта и этилового опирта. Вычислено, %: С 69,9; Н 6,4; С1 10,3; S 9,3. Найдено, %: С 70,0; Н 6,3; С1 10,1; S 9,3. Исходные соединени  могут быть получены следующим образом. A.2-Хлорметил - 4Н - бензо 4,5 циклогбпта 1,2-Ь тиофен-4-он получают аналогично примеру 1 А, из 4Н-беизо 4,5 циклогепта 1,2-Ь тиофен-4-OTia . Температура пла влени  162- 164°С (из смеси метилового и этилового спирта). B.2-Метил - 4Н - бензо 4,5 ци1Клогепта 1,2-Ь тиофен-4-он .получают аналогично примеру 1 В. Температура плавлени  112-115°С (из гексана). C.2-Метил - 4-(I-метил - 4-п-И|Перидил)-4Нбензо 4 ,5 ци Клогепта 1,2-Ь тиофе Н-4-ол получают аналогично примеру 1 С. Пример 4. 6-Хлор-2-метил-4-(1-адетил-4пиперидилидон ) - 4Н - бензо 4,5 циклогепта 1,2-Ь тиофен. Аналогично вышеописанному примеру 1, из 5,0 г 6-хлор-2-метил-4-(1-метил-4-пИ|Перидил)4Н-бензо 4 ,5 циклогепта 1,2-Ь тиофен-4-ола в 60 :мл лед ной уксусной кислоты и 50 мл концентрироваиной сол -ной «ислоты получают указанное в заголовке 1соединение. Его гидрофумарат имеет температуру плавлени  221- 225°С (из смеси метилового и изопропилового спирта). Исходные соединени  могут быть получены следующим образом. А. Смесь 50 г 6-хлор-4Н-бензо 4,5 циклогбпта- ,2-Ь тиофвн-4-она и 6,1 г параформальдегида в 85 мл 1концентрирова«ной сол ной кислоты, 56 1МЛ лед ной уксусной кислоты и 39 мл 85%-ной фосфорной «ислоты, перемешивают в течение 6 час при температуре 80°С. Затем выливают в 1 л воды, экстрагируют хлороформом, экстракт промывают водой, насыщенным раствором хлористого натри , сушат , после чего отгон ют растворитель. Получают в виде остатка 6-хлор-2-хлорметил-4Нбензо 4 ,5 циклогепта 1,2-Ь тиофен-4-он с тем1пературой плавлени  175-177°С (из бензола). B.6-Хлор - 2-метил-4Н-ббнзо 4,5 циклогепта 1,2-Ь тиофен-4-он получают аналогично примеру 1 В с температурой плавлени  155- 157°С. C.6-Хлор-2-метил-4-(1-метил-4-пиперидил)4Н-бензо 4 ,5 циклогвпта 1,2-Ь тиофен-4-ол получают аналогично-примеру 1 С. Формула изобретени  1. Способ получени  производных 4Н-бензо 4 ,5 циклогепта 1,2-Ь тиофена общей формулы I где RI - атом водорода или хлора в положении 6 или 7 кольца; Ra - низший ал1кил; Rs - атом водорода или низший алкил; А - этил&нова  или виниленова  группы, или их солей, отличающийс  тем, что соединени  формулы И ще RI, Ra, Rs и А имеют указанные выше значени , подвергают дегидратации известным способом с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли обычными приемами.