SU520047A3

SU520047A3 - Способ получени производных плевромутилина или их солей, или их четвертичных солей

Info

Publication number: SU520047A3
Application number: SU1989476A
Authority: SU
Inventors: Эггер Гельмут (Австрия); Рейнсхаген Геллмут (Фрг)
Original assignee: Сандос Аг., (Фирма)
Priority date: 1972-05-25
Filing date: 1974-01-25
Publication date: 1976-06-30
Also published as: ES432501A1

Claims

или их солей, или их четвертичных солей заключающийс в том, что соединение общер формулы I а 0-CO-CH2- x-iCHOn -l. 1 ,т, п и X имеют вышеуказанные значени , низший оксиалкил, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы JJ «4 -Sгде В - алкоксикарбонил, хлорформил, бромформил, группа I .-СО-0-СО-, 5 . - низший алкил, фенил, с последующим выделением целевого про дукта в свободном виде или в виде его соли , или в виде его четвертичной соли известными методами. Ацилирование соединений общей формулы 1 а соединени ми общей формулы Л1 обычно осуществл ют известным способом в интервале температур приблизительно от комнатной до кипени реакционной смеси в присут ствии растворител , например хлоруглеводо- рода, дихлорметан или без растворител . Если в качестве соединени формулы JI1 при мен ют ацилгалогенид, то взаимодействие целесообразно проводить в растворе хлоруглеводорода , предпочтительно при температуре кипени реакционной смеси в течени 2-5 час, причем ацилгалогенид примен ют в количестве от 1,0 до 1,5 эквивалента. При применении низших ангидридов карбоновой кислоты, например, ацетангидрлда в качестве соединени формулы Ш , взаимодействие осуществл ть целесообразно с избытком ангидрида карбоновой кислоты, который одновременно вл етс растворителем при комнатной температуре (приблизительно до 30°С). Выделение полученных таким образом соединений формулы I осуществл ют известным способом, например осаждением свободных оснований эфирной сол ной кислотой , причем при применении ангидридов кислот в качестве ацилирующего средства их предварительно гидролизуют холодной водой„ Пример 1. 14-Дезокси-14- 2- (4-ацетоксиэтил )-пиперазино -этилмеркапт ацетокси|-мутил н. А. (4-Оксиэтилпиперазино)-этантиол. 4-Оксиэтилпиперазин нагревают в автоклаве 17 час при 1ОО С с раствором этиленсульфида в бензоле в мол рном соотношении 3-1, После охлаждени реакционной смеси раствор фильтруют, остаток промывают бензолом , растворитель упаривают и продукт дистиллируют в колонке Вигре, т.кип. 97,5 С (0,1 мм рт, ст.), Б. 14-Дезокси-14/ 2- (4-ацетоксиэтил )-пиперазино -этилмеркаптоацетокси -мути- 1,81 г (4-оксиэтилпиперазино)-этантиола в атмосфере азота прибавл ют к раствору 0,35 г натри в 25 мл абсол, этанола и потом по капл м прибавл ют к раствору 5,35 г 14-дезокси-14-тозилоксиацетоксимутилина в 15 мл этилметилкетона. Раствор перемешивают 4 час при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме , остаток раствор ют в 50 мл уксусного эфира, после чего осуществл ют частичную переэтерификацию, Ацетилированный продукт отдел ют от неацетилированного хроматографией на колонке с силикагелем элюацией смесью хлороформ-метанол (7:1), Полученн}то фракцию быстро перевод т в гидрохпорид при помощи нес в эфире; т. разм, 137 - 140°С, Выход 90%; т, от, бискислого малеината 142-144 С. Пример 2, 14-Дезокси-14- 2- (4-ацетоксиэтил) -пиперазино -этилмеркаптоацетокси|-мутилин . А, 14-Д езокси-14- f .2-( 4-оксиэтил) - шеразино -этилмеркоптоадетокс1 -мутилин. Реакцию провод т аналогично примеру 1 Б, После упаривани растворител в вакууме остаток раствор ют в 50 мл метиленхлорида , промывают 5 раз водой и сушат над сульфатом натри . К раствору прибавл ют 5 мл 5,8 н.раствора HCf в эфире; при добавлении большего количества эфира осаждаетс гидрохлорид в виде кристаллов; т,разм. 192-197 °С, Б, 14-Дезокси-14 2- (4-ацетоксиэтил) -пиперазино -этилмеркаптоацетокси -мутилин . к 4,0 г 14-дезокси-14- 2-4-оксиэтил)- -пиперазино -этилмеркаптоацетокси}-мутилина прибавл ют при охлаждении льдом 10 мл ацетангидрида и затем перемешивают 5 час при комнатной температуре. Затем смесь вьшивают в 15О мл холодной воды, перемешивают 1 час и экстрагируют три раза эфиром. Эфирные выт жки отбрасывают и водную фазу довод т до щелочной реакции при помощи Юн. водного раствора гидроокси натри при охлаждении. Осажденное свободное основание раствор ют в уксусном эфире. После высушивани раствора над сул1 фатом магни и упаривани растворител остаетс чистое основание. Выход 90%, Найдено,%: С 64,42; Н 8,89; J 4,61; 55,63. Вычислено, %: С 64,83; Н 8,84; N4,73 35,41. Пример 3,14 -Дезокси-14{ 2-(4-пропионилоксиэтил )-пиперазино -этилме{5Каптоацетокси} -мутилин. 0,5 г 14-дезокси-14- 2-(4-рксиэтил)пиперазинс -этилмеркаптоацетокси -мутилина кип т т 2 час с обратным холодильником в 5 мл дихролметана с 0,20 г пропионилхлорида . После охлаждени , прибавлени HCt в эфире и разбавлени абсолютным эфир.ом осаждаетс кристаллический гидрохлорид. Соль отсасывают и промывают эфиром, т.пл 182-187°С. Выхоп 80%Найдено , %: С 10,76: N 3,99: S 4,77 Вычислено, %: С€ 1O,43;N4,12; 4,72 Пример 4. 14-Дезокси-14 2- (4-пивалоилоксйэтил)-пиперазино -этилмер каптоацетоксиу-мутилин. . 0,5 О г 14-дезокси-14- 2-(4-оксиэтил )-пиперазин9 -этилмеркаптоацетокси}- -мутилина кип т т в 5 мл дихлорметана с 0,15 г пивалоилхлорида 4 час с обратным холодильником. После охлаждени , прибавле ни эфирного раствора НСЕи разбавлени абсолютным эфиром осаждаетс кристаллический гидрохлорид. После отсасывани его быстро промывают абсолютным эфиром и сушат в вакууме. Выход 80%. Вещество легко гидролизуетс водой. Пример 5. 14-Дезокси-14-Г 2- (4-бенаоил оксиэтил) -пиперазино-J этил меркаптоацетокси |-мутш1ин . 0,50 г 14-дезокси-14-Ц2-(4-оксиэтил )-пиперазино} -этилмеркаптоацетокси| - -мутилина подвергают взаимодействию, как описано в примерах 3 и 4, в течение 2 час с 0,16 г бензоилхлорида. Затем гидрохлорид осаждают, как описано выше, разм. т. 132-135 °С. Выход 70%. Найдено,%: СС 9,88; tJ3,53; 5 4,53. Вычислено,%: се 9,74; N3,85; S 4,40. Пример 6. 14-Дезокси-14-Ц2- (4-ацетоксиэтил)-пиперазино -этилмеркаптоацетокси|-дигидромутилин . А, 14-Дезокси-14-тозилоксиадетоксидигидромутилин . К раствору 8,86 г дигидроплевромутил на в 30 мл сухого пиридина при -15°С и при сильном перемешивании сразу прибавл ют 6,10 г п-толуолсульфохлорида; смесь перемешивают 2 час при -15 ос и еще 1 час при О С, вьшивают в лед ную воду и продукт раствор ют в метиленхлориде. Органическую фазу промывают при охлаждени поочередно лед ной водой и насыщенным аствором бикарбоната натри . После высушивани над сульфатом натри , упаривани и тонкослойной хроматографии получают однородный продукт; т.разм. 78-80°С. 14-Дезокси-14-тозилоксиацетоксидиандромутилин получают также из 0,53 г 14-дезокси-14-тозилоксиацетоксимутилина, который гидрируют в 10 мл уксусного эфира при атмосферном давлении и комнатной температуре с 0,10 г 10%-ного палладие ° ° У качестве катализатора. Вычисленное количество водорода раствор етс приблизительно через час. Раствор фильтрацией отдел ют от катализатора и упаривают вакууме, т. разм. 78-80 С. Б. 14-Дезокси-14-{ 2-(4-оксиэтил)-пиперазино -этилмеркаптоацетокси -дигидромутилин . 14-Дезокси-14-тозилоксиадетокси-дигидромутилин с использованием (4-оксиэтилпиперазино )этантиола, аналогично примеру 2А, превращают в 14-дезокси-14-п2 - (4-оксиэтил)-пиперазино -этилмеркапто- ацетокси|-дигидромутилин; т.разм. дигидрохлорида 135-14 0°С. В. 14-дезокси-14- ( 2- (4-ацетоксиэтил )-пиперазино -этилмеркаптоацетокси -дигидромутилин . 0,5 О г 14-дезокси-14- ( 4-оксиэтил )-пиперазино I -этилм еркаптоацетоксиЧ - дигидромутилина выдерживают 2 час при комнатной температуре с 1,5 мл ацетангидрида , затем разбавл ют Ю мл воды и перемешивает еще 1 час при комнатной температуре до разложени избыточного ацетангидрида. Раствор экстрагируют 3 раза простым эфиром.- Из концентрированного раствора осаждаетс гидрохлорид при помощи эфирного раствора HCfc как описано в примере 4; т.пл. 133-135°С. Выход 60%. Найдено,%: СС 1О,73; N3,84; S 4,34; Вычислено,%: Ct 1О,62; N4,19; 84,80. Формула изобретени 1. Способ получени производных плевромутилина общей формулы I о-со-сн,(сн,) где R 1 означает этил, винил; т о - 1, П 2 - 5, X означает серу, группу или группу- N -8 „I где Y и J - в каждом случае одинаковые и означают серу, или различные и озн чают кислород или серу, R Q означает водород или группу общей формулы П 0-СО-СНГ где R 1 имеет вышеуказанное значение; К „ - низший (низший ацилокси)алкил, низший бензоилоксиалкил, или их солей, или их четвертичных соле отличающийс тем, что соедин&ние формулы I а о-со-сн,()-в, где т, П и X имеют вышеуказанные значени ; SQ - низший оксиалкил, подвергают взаимодействию с соединением формулы J1I R4-B где В - алкоксикарбонил, хлорформил, бромформил, группа S .-СО-О-СО- § - низший алкил, фенил, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его соли или в виде четвертичной соли.