SU530645A3 - Способ получени производных 6-монохлорацетамидопенициллановой кислоты - Google Patents

Claims (1)

1. I Окислением продукта формулы И Нз С1зссокн P SV, JNч оСоои в которой R имеет вышеприведенные значени . Окисление провод т обычным способом, примен емым дл  окислени  производных 6 -аминопенициллановой кислоты в сульфоксиД Обычно примен ют перекись водорода, орга нические перкислоты, такие как П -нитропербензойна  кислота, или периодат кали . II Замещением радикала RjCO в производном пенициллина формулы IV где R имеет вышеприведенные значени , а R . представл ет собой бензильный или феноксиметильный радикал, на трихлорацетидьный радикал. Данное замещение провод т действием трихлоруксусной кислоты в виде одного из ее реакционноспособных производных, таких как галоидангидрид или ангидрид. Преимущественно используют хлорангидрид три хлоруксусной кислоты, провод т реакцию в основном в органическом растворителе, та ком как пиридин, при температуре между -20 и +10 С. Продукты формулы III могут быть полу чены замещением радикала R,CO в производных пенициллина формулы V RjCONH О Nk Соон где R и R имеют вышеприведенные значе ни , на трихлорацетильный радикал. Данное замещение можно проводить либ при услови х, описанных выше дл  превращени  продукта формулы IV в продукт ф мулы 11 ) либо посредством действи  сол щелочного металла, такого как кали , трихлоруксусной кислоты на иминохлорид прои водного пенициллина формулы V Продукты формулы V получают этериикацией пенициллина формулы Vl CONHгде R . представл ет собой бензильный радикал (пенициллин G) или феноксиметильный радикал (пенициллин V ). Этерификацию провод т согласно обычным методам, используемым в органической химии дл  введени  защитной группы, защищающей карбоксильную функциональную группу, без взаимодействи  с остальными част ми молекулы. Продукты формулы IV получают: а)окислением производного пенициллина формулы V в услови х, описанных выше дл  окислени  продукта формулы III в продукт формулы И б)этерификацией производного пенициллина формулы VII Соон имеет выщеприведенные значени . Этерификаци  может быть проведена в услови х , описанных выще дл  получени  продукта формулы V из пенициллина формулы VI, Продукты формулы V11 получают окислением пенициллина формулы VI в услови х, описанных выше дл  окислени  продукта формулы III в продукт формулы II. Новые продукты согласно изобретению примен ютс  в качестве промежуточных при получении 7-амино-З-дезацетоксицефалоспорановой кислоты или 7-АДЦК, котора  представл ет собой первичное сырье дл  получени  цефалоксина и полусинтетических производных цефалоспорина. Перевод сульфоксида формулы I в производное 3-дезацетоксицефалоспорановой кислоты провод т посредством нагрева в безводной кислой среде. Сульфоксид формулы I нагревают в органическом инертном растворителе, таком как диметилацетамид, диоксан, бензол, или в их смес х в присутствии органической или минеральной кислоты или их кислых солей, таких как метансульфокислота, бензолсульфокислота , фосфорна  кислота, или монофосфат пиридина при температуре кипени  реакционной смеси, полностью удал   образующуюс  в х де реакции воду. Следующие примеры, котрыми не ограничиваетс  применение, показывают, каким об разом изобретение может быть применено практически. В примерах полосы поглощени  в инфракрасной области характеризуютс  их волновыми числами, выраженными в . Пример 1.К охлажденному до +3 раствору 994 мг Ti -метоксибензилового эфира if -окиси-6 f -трихлорацетамидопе нициллановой кислоты в 25 мл диметилформамида и 1,5 мл уксусной кислоты добавл  ют сразу при перемешивании 1,16 г порощка цинка. Перемешивают 5 мин при 3 С, за цинка. Перемешивают 5 тем 2 час при 20 С. После фильтровани  смесь выливают в 200 мл лед ной воды, д вод т рН до 2 добавлением нормальной сол ной кислоты и три раза экстрагируют 10Ом этилацетата. Органическую фазу затем промывают п ть раз в 50 мл лед ной воды, су шат над сульфатом натри , фильтруют и кон центрируют до сухого состо ни  при женном давлении {12 мм рт.ст.) при Получают 700 мг П -метоксибензилового эфира i -окиси-6 р -хлорацетамидопенициллановой кислоты в виде твердого бесцвет ного вещества, которое имеет следующие ха ракте{ ..ч;-гики. R f 0,28 (силикагель, хлороформ этилацетат; 80 - 20 по объему). Удельное вращение: сС д° +169,9° (с 1,24, хлороформ). Спектр ПМР /CDCe /: 1,10(5, ЗН) - СН,,, 1,70 (5,ЗН) - CHj, 3,82 (S. ЗН) -OCHj, 4,08 (&,2Н),С ECH 4,68 (S.IH) - Н в положении 3, 5,O2(D, 5,1Н) - Н в положении 5, 5,15 и 5,22 (,2Н) - COOCH., 6,0 (Щ 5, и 10, 1Н,) - Н в положении 6, 6,9 7 ,3 (ААВВ, а 9,4Н) - С Hi,-, 8,15 ( D,t 10,1Н) - N Н -. Инфракрасный спектр (в растворе бромоформа ): 3375, 168О, 1515 - амид, 2840, 125О, 1035, 822 -и -метоксифенил, 18ОО - ка бонил- р -лактама, 1747, 12ОО - сложный эфир, 1390, 1370 - гемдиметил, 945 сульфоксид. Пример 2. 7-АДЦК получают, исход  из П -метоксибензилового эфира 1 -окси-6 Р -хлорацетамидопенициллановой кислоты при проведении следующих операций. а) Раствор 428 мг П -метоксибензилового эфира 1 f -окиси-6 Р -хлорацетамид пенициллановой кислоты и О,О9 мл метансульфокислоты в смеси 15О мл бензола и 300 мл диметилацетамида кип т т с обратным холодильником в течение 12 час. Образующа с  в ходе реакции вода удал етс  по мере ее образовани  при прохождении ке нденсата над хлористым кальцием перед его возвращением в реакционную среду. Охлаждденную реакционную выливают в 1ОО мл лед ной воды, содержащей 100 г бикарбоната натри . Смесь декантируют, промывают органическую фазу 4.раза по 50 мл воды, сущат над сульфатом натри , фильтруют и концентрируют до сухого состо ни  при пониженном давлении (12 мм рт.ст.) при 30 С. Полученное твердое вещество растирают с 50 мл диэтилового эфира. После фильтровани  собирают и высушивают 170 мг 7-хлорацетамидо-4- П -мегоксибензилоксикарбонил-3-метил-9-оксо-5-тиа- .1-аза-( 4,2,0 )-бициклооктана-2 , которьп имеет следующие характеристики. R f 0,45 (снликагель, х пороформ этилацетат; 8О - 2О по объему). Удельное вращение: 41,6°(с 1,44, хлороформ). Спектр ПМР ( CDCP 2,15 ( 5, ЗН), -СНэ 3,30 П 3,40 (АВ, 2Н) - 5СН., -, 3,80 (Ъ,ЗЮ -ООН, 18, 4,1О (S,2H) ClCHo -, 4,95 ( Т),У 4,5, г. 6; 5,20 ( S, 2Н)1Н ), -Н в положении -СООСН,-, 5,72 (DD, 9, и 4,5ЛН) -Н в положении 7, 6,85 и 7,30 ( DD.ti 9, 4Н) ,-, 7,40 (D,y 9, IH) -NH - . Инфракрасный спектр (в растворе бромоорма ): 3402, 1682, 1515 - амид, 2840,1242, 1032, 82О - П -метоксифенил, 178О карбонил Ji -лактама, 172О, 122О - сложный эфир, 1640 - этиленова  двойна  св зь, 1362 - метил. Б. К 1 мл трифторуксусной кислоты, охлажденной до 10 С, добавл ют 41 мг 7-хлорацетамидо-4- П -метоксибензилоксикарбонил-З-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза- (4, 2,0)-бициклооктена-2, перемешивают до растворени  и оставл ют на ЗО мин при +1О С. Смесь затем концентрируют до сухого состо ни  при пониженном давлении (0,05 мм рт.ст.) без нагревани , остаток обрабатывают 2О мл этилацетата. Вещество вновь концентрируют до сухого состо ни  при пониженном давлении (12мм рт.ст.) при 2О С и вновь обрабатывают остаток Ю мл диэтилового эфира. После фильтровани  и сушки получакуг 24 мг 2-карбокси-7-хлорацетамидо-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза- (4,2,0)-бициклооктана-4, обладающего следующими характеристиками: Rf 0,64 (силикагель, ацетон - уксусна  кислота; 95-5 по объему). Инфоракрасный спектр (в растворе бромоформа ): 3315, 1675, 154О - амид, 32002300 , 1710 - карбонова  кислота, 1765карбонил fj -лактама, 1620 - этиленова  двойна  св зь. С. В суспензии 2ЬО,5 мг 2-карбокси-7-хлорацетамидо-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза- (4,2,0)-бициклооктена-4 в 8 мл воды довод т рН до 7 добавлением 1 мл едкого натра, В полученный раствор добавл ют 114 мг тиомочевины и перемешивают смесь в течение 48 час при 30 С. Затем реакционную смесь оставл ют при 4 С в течение 24 час дл  облегчени  осаждени  7-АДЦК. После фильтровани  и сушки собирают 150 мг 7-амино-4-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза- (4,2,0)-бициклооктена-2 в виде твердого белого вещества со следующими характеристиками: R 0,40 (силикагель, О,5 М раствор хлорида натри ). Спектр ПМР (D,0 - NaHCO ): 2,02 ( S, ЗН) -ОН , 3,33 и 3,7О (АН, У 18, 2Н) -5СН, 5,16 (D.il 4,5, 1Н) Н в положении 6; 5,53 (И, 3 4,5, 1Н) Н в положении 7. Инфракрасный спектр (таблетка KB г ). 2850, - 188О, 1615 - амин (внутренн   соль), 1795 - карбонил Jb - лактама, 1645 - этиленова  двойна  св зь, 1530 карбоксил (внутренн   соль). Данный продукт имеет спектральные характеристики (ИК - спектр; спектр ПМР), идентичные характеристикам заведомого образца 7-АДЦК. Формула изобретени  Способ получени  производных 6-монохлорацетамидопенициллановой кислоты формулы I CetH,,CONH -т-J- CH,. -L J „.,„ о „ ±. . Т У 7 Функциональную группу,- метильную, трет-бутильную, бен ™ П-метоксибензильную. отличающийс  тем, что продукт формулы II Ct5tH,,CONH где R имеет вышеуказанное значение, обрабатывают цинком & уксусной кислоте.