SU535902A3 - Способ получени циклопептида - Google Patents
Способ получени циклопептидаInfo
- Publication number
- SU535902A3 SU535902A3 SU1280361A SU1280361A SU535902A3 SU 535902 A3 SU535902 A3 SU 535902A3 SU 1280361 A SU1280361 A SU 1280361A SU 1280361 A SU1280361 A SU 1280361A SU 535902 A3 SU535902 A3 SU 535902A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- theoretically
- cyclopeptide
- silica gel
- volume
- ethylene chloride
- Prior art date
Links
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 title description 41
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 title description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 60
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 60
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- -1 acyl radical Chemical class 0.000 description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 description 2
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- VPKDCDLSJZCGKE-UHFFFAOYSA-N methanediimine Chemical compound N=C=N VPKDCDLSJZCGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000872198 Serjania polyphylla Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000005452 ethyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000006517 heterocyclyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000000879 imine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Chemical class 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 125000000297 undecanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИКЛОПЕПТИДА
), fHz
co-NHuHCo . . , T-f - «о
CHj СНз Ч
СН(СНз)
где R означает ацильный радикал, который может входить в следующую группу радикалов: алканоил, аценоил, алкадиеноил, алкилоксикарбонил , аралжаноил, ароил, арилсульфенил , арилсульфинил, арилсульфонид, циклоалкилкарбонил, гетероциклилкарбонил, гетероциклилалкаиоил или остаток линейного или циклического пептидного радикала, который одной карбонильной группой св зан с атомом азота Ь-4-7/7анс-метилпролина в боковой цепи циклопептида.
Алкильные, аценильные или алкадиенильпые части вышеуказанных радикалов представл ют собою линейные или разветвленные цепи, содержаш,ие 1-50 атомов углерода, возможно замешенные одним или несколькими атомами галогена или радикалов (аминиого или алкилтиолового с содержанием 1 - 5 атомов углерода).
Алкильные части алкилоксикарбонильных радикалов с содержанием 1-5 атомов углерода могут быть замещены диалкоиламинорадикалом , дающим алкильные части с содержанием кажда атомов углерода. Ароматические части аралканоильных, ароN-СНз
ильных, арилсульфенильных или арилсульсн-сн (ен.з) фонильных представл ют собою бензольное или нафталиновое кольцо, возможно замещенное одним или несколькими радикалами: алкилами, гидроксилами, бензоилом, аминогруппой , диалкиламиногруппой, алканоиламиногруппой или нитрогруппой, алкильиыми радикалами и алкильиыми част ми других радикалов с содержанием 1 -12 атомов углерода .
Гетероциклические части гетероциклилкарбоиильных или гетероциклилалканоильных радикалов представл ют собою моноциклические гетеросоединени , содержащие один или несколько гетероатомов, вход щих в группу атомов азота, кислорода или серы и возможно замещенных одним или несколькими алкильными радикалами или нитрогруппой . Циклоалкильные части циклоалкилкарбонильных радикалов представл ют собою п тичленные или шестичленные циклоалкильные радикалы, возможно замещенные одним или несколькими аминными радикалами, аминорадикалы , замещающие алкильиые, алценильные или циклоалкильные части радикалов,
природа которых указана выше, причем аминные функции пептидных линейных или циклических радикалов могут быть замещены одним или несколькими алкильными, алканоильными , аралкильными, алкилоксикарбонильными , аралкилоксикарбонильными или алкилоксиаралкилоксикарбонильными группами . Алкильные радикалы или алкильные части других радикалов могут содержать 1 - 30 атомов углерода.
В соответствии с изобретением циклопептид указанной общей формулы получают из соответствующего циклопептида со свободной иминной группой пролина путем конденсации с активированным производным кислоты, например карбодимидным методом.
Циклопептид А (R в этом случае замещен атомом водорода) может быть получен путем контролируемого гидролиза антибиотика 11072RP, синтез которого описан во французском патенте 1393208. Антибиотик 110072 RP может быть гидролизован в циклопептид А органической или неорганической кислотой в органическом растворителе. Лучше всего использовать дл этого безводный метанол в сол ной кислоте. Реакци выполн етс при 20С в течение 2 ч.
В качестве методов конденсации можно упом нуть, например, методы с использованием карбодимида, например дициклогексилкарбодимид , метод со смешанным ангидридом .
В соответствии с этими методами свободные функциональные группы, которые не должны участвовать в реакции, замещают группами, обладающими способностью к последующему элиминированию без взаимодействи с остальной частью молекулы. Обычно используют дл этой цели остатки, которые могут быть удалены гидролизом или восстановлением . Аминогруппа обычно, защищаетс такими алкилоксикарбонильными соединени ми , как г/ ег-бутилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил , как бензилоксикарбонил или аралкил (как бензил).
Смещанный ангидрид обычно получают действием алкилхлорформиата, например этилового или изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты, на кислоту R-ОН в органическом растворителе, например в хлористом метилене в присутствии органического основани , например триэтиламина при -10°С.
Продукты согласно изобретению обладают ценными свойствами в терапии.
Это антибиотики с высокой антитуберкулезной активностью и высокой активностью в отнощении грам-положительных и грам-отрицательных бактерий.
Эти соединени дали хорошие результаты при испытани х их на противотуберкулезную активность. Они угнетают размножение вирулентных туберкулезных бацилл, например щтаммов, действующих на человека, коровьего штамма и различных устойчивых мутантов.
Активность in vitro определ етс путем разбавлени сред Дюбо. В этих услови х минимальна угнетающа концентраци находитс между 0,005 и 1 мкг/мл.
Особенно интересны продукты общей фор5 мулы, где R - это алканоильный или альценоильный радикал, замещенный амино- или алкилтиогруппой, или же линейпым пептидным радикалом, причем аминные радикалы могут быть еще замещены по вышеуказап10 ному.
Активность in vivo определ етс на экспериментальных инфицированных мышах путем введени указанных соединений в течение трех недель, начина со дн , следующего за 5 заражением. Нелеченые мыщи погибали за 20-30 дней. В этих услови х были определены минимальные эффективные дозы 50- 300 мг/кг (через рот).
Особенно эффективны продукты общей 0 формулы, где R - это алканоильный радикал , замещенный аминогруппой или линейным пептидным радикалом, причем аминные радикалы сами могут быть замещены по вышеуказанному .
5 В медицине можно использовать новые соединени в виде оснований солей от присоединени к ним кислот или четвертичных аммониевых солей, приемлемых дл фармацевтики , т. е. нетоксических в тех дозах, в которых 0 они используютс .
Как примеры получени продуктов от присоединени фармацевтически приемлемых соединений, можно назвать соли минеральных кислот - хлоргидраты, сульфаты, нитраты, и 5 фосфаты или соли органических кислот (как ацетаты, пропионаты, сукцинаты, бензоаты, фумараты, малеипаты, тартраты, метансульфонаты , бензолсульфонаты, теофиллинацетаты , салицилаты, фенолфталинаты, метилеп0 бис - бетаоксинафтеаты) или замещенные производные этих кислот.
В качестве четвертичных аммониевых солей , приемлемых с точки зрени фармацевтики , можно назвать сложные эфиры неорга5 нических или органических производных. Сюда относ тс хлорметилаты, бромметилаты, йодметилаты, соответствующие этилаты, аллилаты или бензилаты, метил- или этилсульфаты , метапсульфонаты, бензолсульфонаты 0 или замещенные такого рода соединени .
Качество продуктов в нижеследующих примерах определ ют хроматографически в тонком слое на силикагеле.
Пример 1. Получение циклопептида А 5 150 г пептида - антибиотика, полученного по французскому патенту № 1393208, раствор ют в 1320 мл 4,5 н. раствора хлористого водорода в метаноле. После перемещени в течение 2 ч при 20°С раствор концентрируют и 0 выпаривают его досуха при остаточном давлении 25 мм рт. ст. Остаток экстрагируют дважды, каждый раз порцией по 250 мл метанола . Эти выт жки дают после выпаривани аморфный остаток, который раствор ют в смеси хлороформа-метанола (95 и 5 объеMOB соответственно). Полученный раствор сливают через колонку диаметром 11 см, заполненную 2 кг силикагел . Элюирование провод т тем же растворителем. Собирают фракции до 640 мл кажда . Фракции 10-16 дают 123,3 г хроматографически чистого циклопептида А с выходом 95,5%.
R/ - 0,55 (силикагель, соотношение хлористый этилен : метанол 65 : 35 но объему); (а)22 -62° (с 0,5 в метаноле).
Пример 2. Раствор ют 3,35 г циклопецтида А в 70 мл этилацетата. Добавл ют 1,13 г Na -ацетил-Ы -бензилоксикарбонил-Ь-лизина . Смесь охлаждают в лед ной бане и добавл ют 0,8 г дициклогексилкарбодимида. Перемешивают 2 ч при внешнем охлаждении в лед ной бане, затем выдерживают в течение 15-20 ч при 20°С. Добавл ют 5 капель лед ной уксусной кислоты и отфильтровывают нерастворимую часть. Осадок промывают этилацетатом, объедин ют органические выт жки и выпаривают их досуха при остаточном давлении 25 мм рт. ст. Остаток раствор ют в 10 мл этилацетата и промывают полученный раствор последовательно 2%-ным раствором двууглекислого натри , нормальной сол ной кислотой и дистиллированной водой. Органическую фазу высушивают над безводным сернокислым натрием, фильтруют и выпаривают фильтрат досуха при 25 мм рт. ст.
3,14 г сырого остатка пропускают через колонку диаметром 3 см с содержанием 75 г силикагел . Последовательно элюируют бензолом , смес ми из 9 объемов бензола и 1 объема этилацетата, затем смес ми 5:5 (также в объемах), далее смес ми 90:10 или 75: : 25. Фракции, элюираванные этилацетатом и двум смес ми этилацетата и метанола (95:5 и 90:10 или 75:25) объедин ют и выпаривают досуха при 25 мм рт. ст. Получают 2,13 г (Na -ацетил-Ыг -бензилоксикарбонил - L - лизил )-циклопептида А с вы.ходом 48,5%.
N 12,43% (теоретически 12,20); (a)5S -67,7 (,5 в метаноле); R 0,73 (силикагель , соотношение хлористый этилен : метанол 8:2 по объему).
Таким же образом из подход ш,их исходных продуктов получают:
(N-бeнзил-N-мeтил - L - валил) - цнклопептид А
С 64,13% (теоретически 64,30); Н 8,53% (теоретически 8,67); ,67 (силикагель, соотношение хлористый этилен : метанол 8 : 2 по объему);
хлоргидрат (N-бензил - N - метил-В-валил ) - циклопептид А
,50% (теоретически 11,69); С1 2,95% (теоретически 2,96); ,87 (силикагель , соотношение хлористый этилен : метанол 65 : 35 по объему);
метансульфонат (N - бeнзил-N-мeтил-D,Lвалил ) - циклопентида А.
N 10,59% (теоретически 11,13); 5 2,65%
(теоретически 2,55); R/ 0,74 (силикагель, соотношение хлористый этилен : метанол - 80:20 по объему);
(N - бензилоксикарбонпл - Ь-валпл)-циклопептид А
,93% (теоретически 11,76); (а)° -73,2° (с 0,5 в метаноле); Ry 0,85 (силикагель , соотношение хлористый этилен : метанол 65:35 по объему);
(N - бензоилоксикарбонилглицил) - циклопептид А
,87% (теоретически 12,18); R; 0,40 (силикагель, соотношение хлористый этилен : : метанол 8 : 12 по объему);
метансульфонат (N - бензил€аркозил)цИ1Клонептида А
N 10,81% (теоретически 11,52); 5 2,89% (теоретически 2,64); Rf 0,77 (сплнкагель, соотношение хлористый этилен : метанол 65 : : 35 по объему); (N - деканоил-Ь-валил)-циклопептид А
,60% (теоретически 11,56); ,83 (силикагель, соотношение хлористый этилен: : метанол 8 : 2 по объему);
(ундецен-10-оил) - циклопептид А С 64,33% (теоретически 64,08): N 10,95% (теоретически 11,21); .,53 (силикагель , соотношение хлористый этилен : метанол 8 : 2 по объему);
1 - метил - 4 - нитро - 2 - пирролилкарбонил ) - циклопептид А.
,81% (теоретически 13,87); ,84 (силикагель, соотношение хлористый этилен: метанол 8: 2 по объему);
хлоргидрат (N - бeнзил-N-мeтил-a-мeтиoнил )-циклопептида А
N 11,62% (теоретически 11,38); 5 3,12% (теоретически 2,61); ,65 (снликагель, соотношение бутанол-1 : уксусна кислота : вода 4 : 1 : 5 по объему);
(N - бензилоксикарбонил - L - фенилглицил ) - циклонептид А
N 11,11% (теоретически 11,42); К,- 0,85 (силикагель, соотношение хлористый этилен : метанол 65 : 35 по объему);
хлоргидрат (N - гeкcил-N-мeтил-L-вaлил)циклопептида А
С (дл основани ) 63.45% (теоретически 63,40); Н (дл основани ) 9,12% (теоретически 9,24); N (дл основани ). 12,03% (теоретически 12,12); Rf 0,53 (силикагель, соотношение хлористый этилен : метанол 8 : 2 по объему).
хлоргидрат (N - бензил - N - метил-Ь-аланил ) - циклопентида А
N 12,20% (теоретически 11,98); С1 3,3% (теоретически 3,03); R/ 0,85 (силикагель, соотношение хлористый этилен : метанол 65 : :35 по объему);
N - бeнзил-N-мeтил - L - фенилаланил)циклопептида А
N 11,50% (теоретически 11,58); R/ 0,77 (силикагель, соотношение хлористый этилен : метанол 8 : 2 по объему);
пальмитоил-циклопептид А
С 64,45% (теоретически 65,24); Н 9,41% (теоретически 9,51); ,30% (теоретически 10,53); R; 0,77 (силикагель, соотношение хлористый этилен : метанол 8:2 по объему );
ундеканоил-циклопептид А
С 64,78% (теоретически 64,0); ,28% (теоретически 9,21); ,9% (теоретически 11,18); R/ 0,52 (силикагель, соотношение хлористый этилен : метанол 8 : 2 по объему);
додеканоил-циклопентид А
,1% (теоретически 11,05); Rf 0,78 (силикагель, соотношение хлористый этилен: метанол 8: 2 по объему); (L (+) -6 метилоктаноил )-циклопептид А
С 63,63% (теоретически 63,41); Н 8,50% (теоретически 9,03); ,12% (теоретически 11,47); ,77 (силикагель, соотношение хлористый этилен : метанол 8:2 по объему );
бензоил-циклопептид А
,88% (теоретически 11,86); ,85 (силикагель, хлористый этилен : метанол 65 : 35 по объему).
изоникотиноил-циклопептид А
,14% (теоретически 13,17); R/ 0,83 (силикагель, хлористый этилен : метанол 65:35 по объему);
Салицилоил-циклопептид А
,97% (теоретически 11,68); R/ 0,80 (силикагель, соотношение хлористый этилен: метанол 65 : 35 по объему);
деканоил-циклопептид А
С 63,98% (теоретически 63,69); ,41% (теоретически 9,15); R/ 0,70 (силикагель, соотношение хлористый этилен : метанол 65 : : 35 по объему);
хлоргидрат - (N - гексил-Ь-валил)-циклопептида А
N (дл основани ) 12,25% (теоретически 12,27); R/ 0,37 (силикагель, соотношение хлористый этилен : метанол 8:2 по объему );
(N - бензил-К-метил-Ь-лейцил) - циклопептида А
,99% (теоретически 11,91); ,72 (силикагель, соотношение хлористый этилен : метанол 8 : 2 по объему);
(4 - параметоксибензилоксикарбониламино ) - циклогексилкарбонил - циклопептид А,
,8% (теоретически 11,22); ,76 (силикагель, соотношение хлористый этилен: : метанол 8 : 2 по объему);
(Ю-метил-З-фенотиазинил) - ацетил - циклопептид А
,3% (теоретически 11,56); 5 2,53% (теоретически 2,64); R/ 0,56 (силикагель, соотношение хлористый этилен : метанол : 8 : 2 по объему);
2 - (3 - бензоилфенилпропионил) - циклопептид А
,45% (теоретически 10,55); ,57 (силикагель, соотношение хлористый этилен: : метанол 8: 2 по объему);
(N,N - дигептилглицил) - циклопептид А ,43% (теоретически 11,56); ,76 (силикагель, соотношение хлористый этилен: : метанол 8 : 2 по объему).
Пример 3. Раствор ют 0,21 г N - третбутилоксикарбонил-Ь-валила в 25 мл хлористого метилена, к которому предварительно добавл ют 0,14 мл триэтиламина. Охлаждают до -7°С и приливают 0,1 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты и перемешивают в течение 35 мин при -5°С. После этого приливают раствор 0,96 г циклопептида А в 10 мл хлористого метилена +0,14 мл триэтиламина . Вновь перемешивают в течение
18 ч при внешнем охлаждении в лед ной бане . Выпаривают досуха при остаточном давлении 25 мм рт. ст. Всего получаетс 0,97 г (N - грег-бутилоксикарбонил - L - валил)циклопептида А в виде сырца с выходом 84%.
Продукт раствор ют в этилацетате. Раствор, фильтруют и промывают водой. После выпаривани досуха при 25 мм рт. ст. получают 0,73 г (N-г 5er-бyтилoкcикapбoнил - L - валил ) - циклопептида А с выходом 63%.
N 11,7% (теоретически 12,1); R/ 0,70 (силикагель, соотношение хлористый этилен : : метанол 8 : 2 по объему).
Пример 4. Раствор ют 1,43 ггептановой кислоты в 5 мл дИМетилформамида и добавл ют 0,173 г N - оксисукцинимида. Охлаждают до -10°С, добавл ют 0,31 т дициклогексилкарбомида , перемешивают 1 ч при 10, затем 2 ч при О и 18 ч при 20°С. Образовавшуюс дициклогексилмочевину отфильтровывают , после чего приливают к фильтрату раствор 1,44 г щиклопептида А в 75 мл диметилформамида с добавкой 0,21 мл триэтиламина. Затем перемешивают 18 ч при 20°С. Реакционную среду выпаривают досуха при остаточном давлении 25 мм рт. ст. Полученный остаток раствор ют в 50 мл этилацетата и последовательно промывают водным 5 % -ным раствором двууглекислого натри , 1 н. сол ной кислотой и водой. Органическую фазу сушат над безводным сернокислым натрием и отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха при остаточном давлении 25 мм рт. ст. Остаток хроматографируют с использованмем двадцатикратного веса силикагел и с элюированием смес ми хлороформа и метанола , в которых постепенно повышают содержание метанола. Гептаноилциклопептид А элюируют смесью хлороформом : метанол (98 :2).
Соответствуюш,ие фракции концентрируют досуха при 25 мм рт. ст.
Получают 0,92 г гептаноилциклопептида А с выходом 37 %.
,2% (теоретически 11,77); С 62,6% (теоретически 62,83); ,9% (теоретически 8,94), R/ 0,82 (силикагель, хлористый этилен : метанол 65 : 35).
Таким же образом, но с применением надлежащих веш,еств можно получить следуюшис продукты:
стеароилциклопептид А
,80% (теоретически 65,70); Н 9,60% (теоретически 9,62); Rf 0,82 (силикагель, соотношение хлористый этилен : метанол 65 : : 35 по объему);
н-бутирилциклопептид А
С 60,9% (теоретически 61,9); Н 8,7% (теоретически 8,72); ,55 (силикагель, соотношение хлористый этилен : метанол 65:35 по объему);
сорбоилциклопептид А
N 11,99% (теоретически 11,97); ,75 (силикагель, соотношение хлористый этилен : : метанол 65 : 35 по объему);
хлоргидрат 11 - пирролидиноундеканоилциклопептида А
N 10,9% (теоретически 11,35); С1 2,05% (теоретически 2,87); ,60 (силикагель, соотношение хлористый этилен : метанол 65 : : 35 по объему);
хлоргидрат 2 - пирролидиногексаноил-циклопентида А
,81% (теоретически 12,05); ,,70 (силикагель, соотношение хлористый этилен: : метанол 65 :35 по объему).
Пример 5. Раствор ют 2,5 г Ь(+)-6-метилоктаноил - Na - бензилоксикарбонил-Ь-а-удиаминобутирил-Ь-треонил - N - бензилоксикарбонил - L - а - Y - диаминобутирилгидразида в 75 мл лед ной уксусной кислоты и 7,08 мл н. сол ной кислоты. Охлаждают до 2°С и добавл ют лед ной раствор 0,232 г азотистокислого натри в 2,5 мл воды. Перемешивают 15 мин при 0°С и переливают в ампулу , также охлажденную до 0°С, после чего приливают 200 мл водного 5%-ного раствора двууглекислого натри . Сливают органическую фазу и промывают ее п ть раз последовательно с применением 60 мл лед ного 5%-ного раствора двууглекислого натри . Промывные воды вновь экстрагируют 100мл лед ного этилацетата. Органические выт жки промывают лед ным 5%-ным раствором двууглекислого натри . Объедин ют все органические выт жки и высушивают их над безводным сернокислым натрием при О-2°С. Быстро фильтруют и приливают раствор L(+)-6-метилактаноил - NY - бензилоксикарбонил-Ь-а-7 - диаминобутирил - L -треонилN - бензилоксикарбонил-Ь-а-у-Диаминобутирилазида к лед ному раствору 3,23 г циклопептида А в смесь 100 мл этилацетата и 0,47 мл триэтиламина. Перемешивают в течение 18 ч при О-2°С и 48 ч при 20°С.
Полученный раствор выпаривают досуха при давлении 25 мм рт. ст. Остаток раствор ют в 100 мл воды, растирают до полного измельчени , отфильтровывают и сушат при пониженном давлении (0,3 мм рт. ст.) в присутствии п тиокиси фосфора. Полученный продукт раствор ют в 20 мл ацетона, отфильтровывают небольшой осадок и выпаривают досуха при 20 мм рт. ст.
Таким образом получаетс 4,44 г L(+)6-метилоктаноил - -у - бензилоксикарбонил-Lа-7-диаминобутирил - L - треонил-М- -бензилоксикарбонил-L - а - Y - диаминобутирил циклопептида А с выходом 79%.
,54% (теоретически 11,75); R/ 0,92 (силикагель, соотношение хлористый этилен: : метанол 1 : 1 по объему).
Таким же образом, но с применением других необходимых исходных вешеств получают (Na-пальмитоил - N - е - бензилоксикарбоНИЛ - L - лизил) - циклопептид А.
,51% (теоретически 10,51); С 64,65% (теоретически 65,03); ,89% (теоретически 9,05); R/ 0,75 (силикагель, соотношение хлористый этилен : метанол ; 8 : 2 по объе У
(Na - пeлapгoнил-N-s-бeнзилoкcикapбoнилL - лизил) - циклопептид А
,08 (теоретически 11,32); С 63,18% (теоретически 63,55); Н 8,41 (теоретически
8,66); ,59 (силикагель, соотношение хлористый этилен : метанол 8:2 по объему );
(NV - пальминтол - N - v - бензилоксикарбонил - L - а - 7 - диаминобутирил)-циклопептид А
С 65,02% (теоретически 64,63); N 10,59% (теоретически 10,76); Н 8,82% (теоретически 8,95); ,68 (силикагель, соотношение хлористый этилен : метанол 8 ;
:2 по объему);
(Na-L (+)-6-метилоктаноил - NV - бензилоксикарбонилдиаминобутирил ) - циклопептид А
,13% (теоретически 11,56); С
63,00% (теоретически 63,08); Н 8,51%
(теоретически 8,55); ,55 (силикагель,
соотношение хлористый этилен : метанол
8:2 по объему);
Пример 6. Синтез провод т по примеру
4, используют следуюшие исходные продукты:
2,5 г L(+)-6-мeтилoктaнoил-N-v-бeнзилoксикарбонил-Ь-а-у-диаминобутирил - L - треонил - NY - бензилоксикарбонил-Ь-а-7-Диаминобутирилгидразида; 75 мл лед ной уксусной
кислоты; 7,08 мл 1 н. сол ной кислоты; 232 мг азотистокислого натри ; 3,6 г (N-мeтил-L-вaлил ) - циклопептида А в виде раствора в 2,5 мл воды, 100 мл этилацетата и 0,94 мл триэтиламина.
Получают 5,3 г Ь(+)-6-метилоктаноилNV - (бензилоксикарбонил-Ь-а-у-Диаминобутирил - L-треонил - N-Y-бензилоксикарбонилL-a-7-Диaминoбyтиpил-N-мeтил - L - валил)циклопептид А с выходом 87,5%. Продукт
очищают хроматографией на силикагеле, использу 50 г силикагел на 5 г продукта, который элюируют в чистом виде этилацетатом и этилацетатом-метанолом, вз тыми в отношении 9 : 1 по объему. Эта очистка дает возможность получить 2,81 г Ь(+)-6-метилоктанoил-N-v-бeнзoилoкcикapбoнил - L - а - v диаминобутирил - L - тpeoнил-N-v-бeнзoкcикарбонил-Ь-а-у-диаминобутирил - N - метилL - валил) - циклопептид А в хроматографически чистом виде с выходом 47%.
11
,79% (теоретически 11,79); R/ 0,31 (силикагель, соотношение хлористый этилен : : метанол 8 : 2 по объему).
Таким же путем получают следующие продукты:
N - стеарил - L - валил (циклопептид А); ,46% (теоретически 10,58); Ry 0,45 (силикагель, соотношение хлористый метилен : метанол 8 : 2 по объему);
N - (стеаронл - N - метил-Ь-валил)-циклопентид А
,02% (теоретически 10,4); R/ 0,78 (силикагель, соотношение хлористый метилен : метанол 8 : 2 по объему).
Пример 7. Раствор ют 2 г циклопептида А в 40 мл хлористого метилена и добавл ют еще 0,28 мл триэтиламина. Смесь охлаждают до (-5) - (-10)°С, затем приливают в течение 10 мин одновременно два следующих раствора: 0,56 мл триэтиламина в растворе в 15 мл хлористого метилена и 0,684 г хлоргидрата 11-диэтиламино - ундецилового эфира хлормуравьиной кислоты. Перемешивают в течение 2 ч при 0°С и затем 18 ч при 20°С, промывают реакционную среду 5%-ным раствором двууглекислого натри и затем насыщенным раствором поваренной соли. Высушивают над сернокислым натрием, фильтруют и выпаривают досуха при остаточном давлении 25 мм рт. ст. Остаток хроматографируют на 25 г силикагел , засыпанного в колонку диаметром 12 мм. Фракции элюируют смес ми этилацегата : метанола, соотношение 98:2 и 95:5 по объему, объедин ют и выпаривают досуха при остаточном давлении 25 мм рт. ст. Остаток раствор ют в 40 мл воды , добавл ют по капл м н. сол ную кислоту до . Отфильтровывают небольшой остаток и лиофилизуют фильтрат. Получают 1,24 г хлоргидрата 11-диэтиламиноундецилоксикарбонил - циклопептида А с выходом 50%.
,87% (теоретически 11,07); ,64 (силикагель, соотношение хлористый этилен : : метанол 65 : 35).
Таким же образом получаютс следующие соединени :
децилоксикарбонил - циклонептида А
С 63,50% (теоретически 63,08); N 11,95% (теоретически 11,03); Н 9,10% (теоретически 9,08); :R/ 0,85 (силикагель; соотношение хлористый этилен : метанол 8 : 2 по объему).
Смешивают 2,98 г циклопептида А, 0,569 г хлористого ортонитрофенилсульфенила и 0,42 мл триэтиламина в 40 мл этилацетата при 2°С. Перемешивают 18 ч при охлаждении в лед ной бане, после чего выпаривают досуха при давлении 22 мм рт. ст. Получают 3,45 г сырого продукта, который хроматографируют на силикагеле в колонке диаметром 20 мм. Фракции, элюированные этилацетатом , выпаривают досуха при 25 мм рт. ст. Получают 1 г ортонитрофенилсульфенилпиклопсптида А.
12
,1% (теоретически 12,6); 5 2,85% (теоретически 2,88); Ry 0,79 (силикагель, соотношение хлористый этилен : метанол 8:2 по объему).
Таким же образом, из соответствующих исходных продуктов получают следующие соединени :
1 - диметиламинонафталинсульфонил - 5 циклопептид А
,66% (теоретически 11,75); 5 2,69% (теоретически 2,69); R/ 0,70% (силикагель, соотношение хлористый этилен : метанол 8:2 по объему); паратолуолсульфонилциклопептид А
,10% (теоретически 11,33); 5 2,56% (теоретически 2,88); ,74 (силикагель, соотношение хлористый этилен : метанол 8:2 по объему);
нараацетиламинобензосульфонилциклопентид А
,71% (теоретически 12,12); 5 2,93% (теоретически 2,77); ,82 (силикагель, соотношение хлористый этилен : метанол : 8 : 2 по объему).
Пример 8. Раствор ют 863 мг Na-ацетилNs - бензилоксикарбонил - L - лизил)-циклопептида А в 25 мл метанола. Добавл ют 863 мг палладиевой черни с 3% активного металла. Гидрируют при интенсивном перемешивании в течение 2 ч при 20°С и давлении 760 мм рт. ст.
Фильтруют полученный раствор и промывают осадок 10 мл 0,5 н. сол ной кислоты.
Фильтрат и промывные воды объедин ют и выпаривают досуха при остаточном давлении 25 мм рт. ст. на вращающемс испарителе. Остаток раствор ют в 5 мл ацетона и высаживают продукт 50 мл лед ного эфира. После охлаждени в течение 3 ч до 4°С отфильтровывают осадок, который промывают эфиром , высушивают 18 ч при давлении 0,3 мм рт. ст. в присутствии п тиокиси фосфора . Получаетс всего 0,46 г (Na aцeтилL-лизил ) - циклопептида А с выходом 57,6%. ,0% (теоретически 13,23); (а 77,2 (,5 в метаноле); R/ 0,56 (силикагель, соотношение хлористый этилен : метанол : 1 : :1).
Таким же образом получают следующие соединени :
метансульфонат L-валилциклопептида А ,83% (теоретически 12,14); ,55 (силикагель, соотношение хлористый этилен :
метанол 65 : 35 по объему);
хлоргидрат L(+) - 6 - метилоктаноил-L-cc7-Диаминобутирил - L - треонил-Ь-а-у-диаминобутирил -циклопептида А. С1 5,08% (теоретически 4,81); R/ 0,14
(силикагель, соотношение хлористый этилен : : метанол 1 : 1 по объему);
хлоргидрат L(+) - 6 - метилоктаноил-L-a-у-диаминобутирил - L - треонил-Ь-а-у-Диаминобутирил - N - метил-Ь-валил-циклопептида А.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR125842 | 1967-10-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU535902A3 true SU535902A3 (ru) | 1976-11-15 |
Family
ID=8640723
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU1280361A SU535902A3 (ru) | 1967-10-25 | 1968-10-25 | Способ получени циклопептида |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT286513B (ru) |
| BR (2) | BR6803309D0 (ru) |
| CH (1) | CH490339A (ru) |
| CS (1) | CS151487B2 (ru) |
| ES (1) | ES359552A1 (ru) |
| FI (1) | FI49399C (ru) |
| FR (1) | FR1578723A (ru) |
| PL (1) | PL79404B1 (ru) |
| SU (1) | SU535902A3 (ru) |
| YU (1) | YU249168A (ru) |
-
1967
- 1967-10-25 FR FR1578723D patent/FR1578723A/fr not_active Expired
-
1968
- 1968-10-21 BR BR20330968A patent/BR6803309D0/pt unknown
- 1968-10-21 BR BR20331068A patent/BR6803310D0/pt unknown
- 1968-10-24 PL PL12971468A patent/PL79404B1/pl unknown
- 1968-10-24 CH CH1590768A patent/CH490339A/fr not_active IP Right Cessation
- 1968-10-25 CS CS735568A patent/CS151487B2/cs unknown
- 1968-10-25 YU YU249168A patent/YU249168A/xx unknown
- 1968-10-25 ES ES359552A patent/ES359552A1/es not_active Expired
- 1968-10-25 FI FI303768A patent/FI49399C/fi active
- 1968-10-25 SU SU1280361A patent/SU535902A3/ru active
- 1968-10-25 AT AT1046168A patent/AT286513B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU249168A (en) | 1978-05-15 |
| FI49399B (ru) | 1975-02-28 |
| PL79404B1 (ru) | 1975-06-30 |
| CS151487B2 (ru) | 1973-10-19 |
| BR6803310D0 (pt) | 1973-02-22 |
| CH490339A (fr) | 1970-05-15 |
| FI49399C (fi) | 1975-06-10 |
| BR6803309D0 (pt) | 1973-02-22 |
| AT286513B (de) | 1970-12-10 |
| FR1578723A (ru) | 1969-08-22 |
| ES359552A1 (es) | 1970-06-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4220641A (en) | Organic compounds | |
| Srivastava et al. | Synthesis and antiviral activity of certain thiazole C-nucleosides | |
| EP2751127B1 (de) | Cyclosporin-derivate | |
| FI93217B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten nukleosidijohdannaisten estereiden ja amidien valmistamiseksi | |
| SU731900A3 (ru) | Способ получени производных винбластина | |
| Perron et al. | Derivatives of 6-aminopenicillanic acid. I. Partially synthetic penicillins prepared from α-aryloxyalkanoic acids | |
| DE3851179T2 (de) | Oxetanocin. | |
| EP0041935A1 (fr) | Dérivés n-(vinblastinoyl-23) d'acides aminés et de peptides ainsi que leur préparation | |
| DD151745A5 (de) | Verfahren zur herstellung von tripeptiden | |
| CH485670A (de) | Verfahren zur Herstellung eines Tetracosapeptids | |
| KR930000165B1 (ko) | 그리세올산 유도체의 제조방법 | |
| KR930007385B1 (ko) | 그리세올산 유도체의 제조방법 | |
| SU535902A3 (ru) | Способ получени циклопептида | |
| FI75173C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya cytostatiskt verkande antracyklinderivat. | |
| US4013791A (en) | Peptides having an antihypertensive effect | |
| KR890002085B1 (ko) | 디히드로오로트산 유도체의 제조방법 | |
| GB1582420A (en) | Phenylamino phenylacetic acid amide compounds and processes for their preparation | |
| US3966701A (en) | Fibrinogen peptide derivatives | |
| JP2663763B2 (ja) | Ｗｓ７６２２ａジ硫酸エステル、その製造法およびその用途 | |
| CH655727A5 (fr) | Derives n-(vinblastinoyl-23) d'acides amines et composition pharmaceutique les contenant. | |
| JP2991348B2 (ja) | ７−（ジフェニルメチル）オキシ−９ａ−メトキシマイトサン並びにその製造及び使用 | |
| US4861793A (en) | D-nor-7-ergoline derivatives having anti-Parkinson and antipsychosis activity and pharmaceutical compositions containing them | |
| SK57693A3 (en) | Linear peptides and pharmaceutical agents on their base | |
| RU2056424C1 (ru) | Производное гризеоловой кислоты или его сложные эфиры | |
| MUROFUSHI et al. | Studies on griseolic acid derivatives. IV. Synthesis and phosphodiesterase inhibitory activity of acylated derivatives of griseolic acid |