SU543348A3 - Способ получени производных 4-оксо-5- -пиперидинотиазолидин -2-илиден-уксусной кислоты или их солей с основанием - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4OKCO-5-NПИПЕРИДИНОТИАЗОЛИДИН-2-ИЛИДЕНУКСУСНОЙ

КИСЛОТЫ ИЛИ их СОЛЕЙ С ОСНОВАНИЕМ 5 атомов углерода, затем полученную смесь кислот удал ют в вакууме, а остаток обрабатывают водой, после чего устанавливают рН водного раствора до величины, необходимой дл  осаждени  желаемой кислоты, которз ю 5 затем отдел ют от раствора фильтрацией или седиментацией, или центрифугированием. Пределы растворени  ограничиваютс  главным образом растворимостью бромистого водорода в кислоте, хот  предпочтительной  в- ю л етс  уксусна  кислота, могут быть также использованы и другие кислоты с 1-5 атомами углерода, такие как пропионова  или масл на  кислоты. В этих услови х щелочной радикал R2 ела- 15 бо расщепл етс  в виде аклена или бромистого алкила. Несмотр  на высокую концентрацию кислоты, не происходит ни изомеризации, ни разрущени , ни ожидаемого декарбоксилировани  образующейс  свободной кислоты. 20 Радикалы Ri представл ют собой радикалы с пр мой или разветвленной цепью, имеющие до четырех атомов углерода и включающие радикалы метила, этила, «-пропила, изопропила , н-бутила, изобутила и третичного бутила. 25 Соединени  формулы 1 могут быть выделены в виде солей, представл ющих собой соли щелочных металлов, в особенности соли кали , или соли щелочноземельных металлов. Они могут быть получены взаимодействием ЗО свободных аминокислот 1 с соответствующими гидроокис ми или карбонатами металлов. Обычно щелочно-кислородное расщепление соответственно изобретению производитс  таким образом, что соединени  с общей форму- 35 лой II ввод т при (-5) - (+5)°С в 40%-вый оаствор бромистого водорода в лед ной уксусной кислоте, и расщепление щелочного радикала инициируют медленным нагреванием реакционной смеси при температуре окружаю- 40 щей среды, т. е. примерно до 15-20°С. Ноеле заверщени  реакции, котора  протекает в течение 1-70 ч, смесь кислот удал ют под вакуумом и остаток обрабатывают водой в закрытой емкости. Свободные аминокислоты 1 45 затем могут быть выделены в осадок при рН 6 и отделены. Но термодинамическим соображени м предпочтительны кислоты с т/оанс-конфигурацней сравнительно с кислотами с «г -конфигура- 50 цией, в которой двойна  св зь находитс  в боковой цепи. Если свободные кислоты виоследствии должны быть переработаны в их соли кали , то соединение 1 затем помещают в эквимол рное 55 количество водного раствора бикарбоната каЛИЯ , который содержит I-15% низщего спирта , при 40-60°С, а соль выдел ют высущиванием , предпочтительно высушиванием-вымораживанием . Соединени  с общей формулой II, используемые в качестве исходного продукта, могут быть получены способом, аналогичным способу , используемому дл  получени  известных соединений, взаимодействием соединений, они- 65 60 санных в патенте США 3.072.653, с пнперпдйном . Соединени  с общей формулой 1 обладают ценной фармакологической активностью, в особенности диуретической активностью, н характеризуютс  интересным спектром активности , неизвестной ранее дл  диуретических соединений . Кроме того, высока  растворимость в воде солей щелочных металлов при оптимальной в физиологическом отнощении величине рН дает возмолшость щирокой области их применени , особенно в терапии сильных отеков легких и мозга при лечении расстройств почек; оказываетс  также возможным увеличить ток крови через почки почти на 30-50% без уменьщени  скорости фильтрации в то врем  как прежде известные диуретические препараты не оказывали существенного вли ни  на ток крови через почки. Кроме того, известпые диуретические препараты в противоположность предлагаемым соединени м уменьщают скорость фильтрации Как показали эксперименты, проведенные на собаках, соединени  соответственно изобретению в противоположность выпускаемым на рынок диуретическим препаратам вр д ли оказывают вли ние на выделение кали  при диурезе в одинаковых экспериментальных услови х . Кроме того, новое соединение 1 имеет необыкновенно пизкую токсичность и помимо своего диуретического действи  про вл ет также весьма значительный эффект против повышени  кров ного давлени . Наблюдалс  также регул торный эффе1 т температуры тела . Новые соединени  с общей формулой 1 так же как и их фармакологически-совместимые соли могут приниматьс  кищечно или вне:шщечно (парентерально), дл  чего не может быть использован сложный эфир, в смеси с жидкими или обычными твердыми растворител ми или носител ми. В качестве инъекционной среды особенно предпочтительно использовать воду, котора  содержит обычные добавки дл  инъекционных растворов, например стабилизирующие агенты и/или буферные растворы. Составы, предназначаемые дл  орального приема, могут содержать ароматизирующие и подслащивающие агенты. Дозировка зависит от характера и остроты заболевани , подлежащего лечению. Индивидуальна  оральна  доза составл ет 10-50 мг, а дозы дл  подкожного или внутрепнего приема составл ет примерно 5-200 мг. Н р и м е р 1. 3-Метил-4-оксо-5-Ы-циперидинотиазолидин-2-илиденуксусна  кислота Л. 55 г бутилового эфира 3-метил-4-оксо-5М-циперидинотиазолидин-2 - илиденуксусной кислоты помещают при (-3)-0°С в 100 см 40%-ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте. Реакциоиную смесь медленно нагревают до 20°С, а затем оставл ют при этой температуре в течение 1,5 ч. Затем большую часть фазы бромистый водород-уксусна кислота удал ют под вакуумом, создаваемым

с помощью вод ного насоса, при температуре ванны 25-40°С. Остаток обрабатывают 5 л воды в закрытой емкости и рН довод т до 6,0 с помощью бикарбоната натри . Вспенивание может быть предупреждено добавлением простого эфира. Получаемый твердый продукт фильтруют под вакуумом и высушивают под вакуумом на безводном хлориде кальци .

Весь остающийс  исходный продукт можно легко отделить растворением в холодном 2 н. водном растворе карбоната натри , фильтрованием и подкислением фильтрата разбавленной уксусной кислотой. Получают 25 г (56% теоретического)-З-метил-4 - оксо-5-N - пиперидинотиазолидин-2-илидеиуксусной кислоты, котора  имеет т. пл. (с разложением) 163,9°С, после перекристаллизации из метанола или этанола .

Вычислено, %: С 51,54; Н 6,29; N 10,93; S 12,51.

CiiHieNaOsS (Мол. вес 256,32).

Найдено, %: С 51,67; Н 6,12; N 10,77; S 12,34.

Бутиловый эфир 3-мет1 л-4-оксо-5-М-пиперидинотиазолидин-2-илиденуксусной кислоты, используемый как исходный материал, получают следующим образом.

141 г этилового эфира грег-бутилцианоуксусной кислоты (т. кип. 60°С при 1,5 мм рт. ст.; п 1,4180) и 120 см этилтиогликол та раствор ют в 1 л бензола, смешивают со 140 см триэтиламина и перемешивают в течение 72 ч при температуре окружающей среды. Все количество растворител  затем перегон ют под вакуумом и твердый остаток отдел ют и промывают небольшим количеством бензола на фильтре с разрежением. Получают после высушивани  на воздухе 134 г (79% от теоретического ) бутилового эфира 4-оксотиазолидин2-илиденуксусной кислоты, который после перекристаллизации из изопропанола плавитс  при. 177,4°С.

63,5 г продукта, полученного выше, и 41,4 г карбоната кали  суспендируют в 250 см метанола . Реакционную смесь нагревают до температуры кипени  и смешивают по капл м с раствором 37,8 г диметилсульфата в 50 см метанола . По истечении 1 ч реакци  заканчиваетс . Растворитель удал ют под вакуумом и остаток помещают в 0,5 л воды. Сырой третбутиловый эфир 3-метил-4-оксотиазолидин-2илиденуксусной кислоты раствор ют в эфире и затем эфирную фазу высушивают и выпаривают . Остаток перекристаллизовывают из циклогексана . Получают 56 г (82% от теоретического ) трет-бутилового эфира З-метил-4-оксотиазо1идин-2-илиденуксусной кислоты, который плавитс  при 77,4°С.

36,8 г полученного выше продукта раствор ют в 700 см безводного тетрахлорметана. В услови х с обратным холодильником сначала ввод т 0,3 г нитрила бисазоизомасл ной кислоты , а затем в течение 10 мин 29 г бромсукцинимида . После кип чени  с обратным холодильником в течение 20 мин реакционную смесь фильтруют и фильтрат испар ют в вакууме. Масл нистый остаток раствор ют в 0,5 л бензола , охлаждают до +5°С и смешивают несколькими част ми с 32 см пиперидина. После отстаивани  в течение нескольких часов при температуре окружающей среды образующийс  гидробромид пиперидина отдел ют и фильтрат испар ют под вакуумом. После добавлени  50 см изопропанола смесь охлаждают до 0°С. Осадившийс  трет-бутиловый эфир 3-метил-4-оксо-5-Ы - пиперидинотиазолидин-2илиденуксусной кислоты перекристаллизовывают из изопропанола. Выход составл ет

21,5 г (38% от теоретического количества в две стадии) и продукт плавитс  при 154°С.

Вычислено, %: С 57,66; Н 7,74; N 8,97; S 10,26.

Ci5H24N2O3S (Мол. вес 312,41).

Пайдено, %: С 57,56; Н 7,80; N 9,15; S 10,33.

В. 100 г этилового эфира 3-метпл-4-оксо-5N- пиперидинотпазолпдин-2 - илиденуксусной кислоты помещают при перемешивании при

0°С в 200 см- 40%-пого раствора бромистого водорода в уксусной кислоте. Сосуд, содержащий реакционную смесь, запирают клапаном Бунзена (во избежание избыточного давлени  этилена) и реакционную смесь перемешивают

с помощью магнптной мешалки в течение 65 ч при температуре окружающей среды. Затем реакционную смесь обрабатывают способом , описанным в варианте А. Получают 47,0 г (53% от теоретического) 3-метил-4-оксо-5-Ып;шеридииотиазолидпн-2-плиденуксусной кислоты , котора  плавитс  с разложением при 163,9°С.

При м е р 2. Калиева  соль З-метил-4-оксо5-N - пиперидииотиазолидин-2 - илиденуксусной кислоты

5,1 г (0,02 мол ) 3-метил-4-оксо-5-Ы-пиперидинотиазолидин-2-илиденуксусной кислоты смешивают в пасту с 10% этанола и обрабатывают в закрытом сосуде 50 мл 4%-ного водиого раствора бикарбоната кали . Смесь быстро нагревают в вод ной бане до 50°С, пока не закончитс  выделение газа, и получают готовый раствор. Затем смесь охлаждают до 15- 20°С и производ т удаление воды в роторном

испарителе при давлении 0,05 мм рт. ст. в услови х высушивани  вымораживанием. Остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 3,5 г (59,3% от теоретического) целевого соединени  в виде бесцветных кристаллов , которые разлагаютс  при 150°С.

Пример 3. 3-Этил-4-оксо-5-М-пиперидинотиазолидии-2-илиденуксусной кислоты

50 г этилового эфира 3-этил-4-оксо-5-М-пиперидинотиазолидии-2-илиденуксусной кислоты обрабатывают способом, аналогичным описанному в примере 1. Получают 12,5 г (28% от теоретического) 3-этил-4-оксо-5-Н-циперидинотиазолидии-2-илиденуксусной кислоты, котора  после перекристаллизации из метанола

плавитс  при 148°С (плавление происходит с

декарбоксилированием и отчасти зависит от скорости нагрева).

Вычислено, %: С 53,31; Н 6,71; N 10,36; S 11,86.

CiaHisNsOaS (мол. вес 270,35).

Найдено, %: С 53,41; Н 6,59; N 10,19; S 11,72.

Аналогичным путем получают следующие соединени :

3-пропил - 4-OKCO-5-N - пиперидинотиазолидин-2-илиденуксусна  кислота,

3-н-бутил - 4-OKCO-5-N - пиперидинотиазолидин-2-илиденуксусна  кислота,

3-изобутил-4-оксо-5-1М - пиперпдинотиазолидин-2-илиденуксусна  кислота.

П р и м е р 4. 20 г этилового эфира З-метил-4окси-5-М-пиперидинотиазол: дин-2- илиденуксусной кислоты помещают при перемешивании ири О-5°С в 50 см 40%-ного раствора бромистого водорода в пропионовой кислоте. Раствор обрабатывают как это описано в примере 1 В; продолжительность реакции 72 ч. Выход соответствующей кислоты 7,0 г (39% от теоретического), т. пл. (с разложением) 163°С.

Пример 5. 20 г этилового эфира З-метил-4OKCO-5-N - пиперидинотиазолидин-2 - илиденуксусной кислоты помещают при перемешивании при О-5°С в 50 см 40%-ного раствора бромистого водорода в масл ной кислоте. Раствор обрабатывают, как это описано в примере 1В; продолжительность реакции - 70 ч. Выход соответствующей кислоты-6,9 г (39% от теоретического ). Т. пл. (с разложеиием) 163- 164°С.

Соединени  соответственно изобретению обнаруживают заметные фармацевтические преимущества при сравнении с известным этиловым эфиром 3-метил-4-оксо-5-:К-пииеридиноД -тиазолидинуксусиой кислоты.

Claims (4)

1. Способ получени  производных 4-оксо-5N - пиперидинотиазолидин-2 - илиденуксусной кислоты общей формулы

Н

N

нооснс - о

в.

где RI - алкил, содержащий 1-4 атомов углерода, или их солей с основанием, отличающийс  тем, что соответствующий эфир общей формулы

ЛрООСнС

где RI имеет выщеуказанные значени , R2 - алкил, содержащий 2-6 атомов углерода , обрабатывают ири (-5) - (+25)°С 40- 50%-ным раствором бромистого водорода в органической кислоте, содержащей 1-5 атомов углерода, затем полученную смесь кислот удал ют в вакууме, а остаток обрабатывают водой, после чего устанавливают рН водного раствора до величины, требуемой дл  осаждени  желаемой кислоты, которую затем отдел ют от раствора фильтрацией или седиментацией , или центрифугированием в свободном виде или перевод т в соль с основанием.

2.Способ по и. 1, отличающийс  тем, что обработку водой остатка, полученного после отделени  смеси кислот в вакууме, провод т в закрытом сосуде, и рН его довод т до 6, дл  осаждени  желае.мой кислоты.

3.Способ по пп. 1 и 2, отличающийс  тем, что в качестве органической кислоты используют уксусную кислоту или пропионовую или масл ную кислоту.

Источиики информации, прин тые во внимание при экспертизе

1.Патент ФРГ 1168912, Кл. 12р, 4/01, 1964.

2.G Satringer «2-Methilen-thiasolidon- (4) Ann. Chem, 665, 150-165 (1963).

3.Патент ФРГ № 1160441, Кл. 12р, 4/01. 1964.

4.Патент СССР № 265014, Кл. С 07d 91/16, приоритет 1967.