SU549082A3 - Способ получени производных циклоалканохинолонов или их солей - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦИКЛОАЛКАНОХИНОЛОНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1

Изобретение относитс  к способу получени  производных циклоалканохиполонов или их солей.

Известен в органической химии способ алкилировани  с помощью, например, алкилгалогенидов 1.

Применение известной реакции позволило синтезировать новые циклоалканохинолоновые производные, обладающие цепными свойствами .

Описываемый способ получени  производных циклоалканохинолонов формулы I

О

К1.. :|

Ег X

алкокси- или арилоксигруппой, в то врем  как другой остаток, совместно с Rs образует алифатический мостик с 2-6 атомами углерода; X - низщий алкильный остаток, незамещенный или замещенный атомом галоида, окси- , ацплокси-, алкокси-, арилокси-, аралкокси-, меркапто-, алкилмеркапто-, арилмеркапто-, алкилсульфонил- или арилсульфонильной группой; алкенил-, алленил- или алкинил,

или их солей, заключаетс  в том, что циклоалканохинолон формулы II

О

COY п

Ri RS

Е2

подвергают реакции с соединением общей формулы III

X-Z,III

где X имеет приведенное выше значение, а Z означает реакционноспособный остаток, с выделением целевого продукта в свободном виде или щелочным гидролизом этерифицированной 3-карбоксигруппы полученного соединени  и/или, в случае, если X - оксигруппа,с последующей этерификацией этой оксигруппы илн с выделением полученного соединени  в форме соли.

Дл  N-алкилировани  соединений формулы II примен ютс  соединени  формулы III, у которых Z означает галоид или же сульфокислотный остаток. Дл  этой цели пригодны также симметричные сложные эфиры серной кислоты .

Эту реакцию обменного разложени  целесообразно проводить в среде высококип щего инертного растворител , такого как диметилсульфоксид или диметилформамид с добавлением слабого основани  дл  св зывани  выдел ющейс  в свободном виде кислоты.

Пример 1. 1- р-бензилоксиэтил -1,4-дигидро-3-карбоксициклопептано- /1 -хинолоп- 4 .

2,57 г З-карбэтокси-4 - оксициклопентано- Ь хинолина , 7 г карбоната кали  и 830 мг йодида кали  суспендируют в 12 мл диметилформамида и при перемешивании при температуре 100°С добавл ют по капл м смесь 13,2 г 1-йод-2-бензилоксиэтана и 12 мл диметилформамида в течение 7 час. Отфильтровывают реакционную смесь еще гор чей от неорганического материала, остаток промывают гор чим диметилформамидом и фильтрат совместно с отфильтрованной промывной жидкостью , в роторном испарителе.

Остаетс  маслообразный остаток, содержащий большую часть избыточного количества 1-йод-2-бензилоксиэтана. Последний также отгон ют в высоком вакууме (остаточное давление 0,5 мм рт. ст.) при температуре бани около 160°С. Остаток нагревают 2 1/2 час со смесью 30 мл 2 н. раствора гидрата окиси натри  и 30 мл этанола с обратным холодильником . Затем спирт отгон ют в вакууме, смещнвают остаток с 30 мл воды и 30 мл этиленхлорида и кип т т примерно 2-3 мин. Воду отдел ют гор чей в делительной воронке, а этиленхлоридную фазу дополнительно экстрагируют трижды порци ми по 30 мл гор чей воды. Водные фазы объедин ют, раствор ют при нагревании выделившуюс  в виде маслообразного продукта натриевую соль, желательного хинолона, затем гор чий раствор подкисл ют концентрированной сол ной .кислотой до рН 1-2. Выделившуюс  в виде осадка хинолонкарбоновую кислоту отфильтровывают и дважды кип т т с 16 мл диоксана . Диоксановые экстракты упаривают досуха и получают 1,1 г 1- р-бензилоксиэтил -1,4дигидро-3 - карбоксициклопентано- ft - хинолона- 4 , имеющего температуру плавлени 

152-160°С. Путем перекристаллизации из смеси спирта с диоксацом достигают температуры плавлени  163-164°С.

Пример 2. 1- |3-этоксиэтил -1,4 - днгидро5 , 3-карбоксициклопентано- /1 -хцнолон- 4.

1,3 г 3-карбэтокси-4-оксицнклопентано- /г хинолнна , 5,25 г карбоната кали  и 0,5 г йоднда кали  суспендируют в 13 мл диметилформамида и при перемешивании при температуре 100-110°С добавл ют по капл м в течение 7 час смесь 4,05 г 1-хлор-2-этокснэтана и 10,5 мл диметилформамида. Еще гор чую смесь отсасывают от неорганического материала , остаток повторно промывают гор чим диметнлформамидом и фильтрат совместно с отфильтрованной промывной жидкостью упаривают в вакууме. Остаток после упаривани  в течение получаса нагревают со смесью 20 мл 2 н. раствора гидрата окиси натри  и 20 5 мл диоксана с обратным холодильником. После охлаждени  подкисл ют 5 н. раствором хлористоводородной кислоты, затем выделивН уюс  в виде осадка карбоновую кислоту отфильтровывают и высушивают. Получают 25 700 мг «сырого по степени частоты Ьр-этоксиэтил-1 ,4-дигидро-3 - карбоксициклопентано /г -хиполона- 4 .

Путем перекристаллизации из смеси диоксана с диметилсульфоксидом (2:1) получают 0 350 мг чистого продукта с температурой плавлени  159-160°С.

Пример 3. 1- р-феноксиэтил -1,4-дигидро3-карбоксициклопентано- /г -хинолон- 4 .

1,3 г 3 - .карбэтокси-4 - оксициклопентано- /г 5 хинолина 5,25 г карбоната кали  и 0,5 г йодида кали  суспендируют в 13 мл диметилформамида и добавл ют отдельными порци ми при перемешивании при температуре 100-110°С в течение 7 час (около 0,7 мл за 1/4 час) 0 смесь 5,8 г 1-хлор-2-фенилоксиэтана и 15 мл диметилформамида. Реакционную смесь отсасывают еще гор чей от неорганического мате .риала остаток промывают гор чим диметилформамидом и фильтрат совместно с отфильт5 рованной промывной жидкостью упаривают в вакууме.

Остаток после упаривани  нагревают полчаса со смесью 20 мл 2 н. раствора гидрата окиси натри  и 5 мл диоксана при температу0 ре действи  обратного холодильника, после охлаждени  подкисл ют 5 н. раствором хлористоводородной кислоты, затем выделившийс  - фенилоксиэтил - 1,4 - дигидро-3-карбоксицнклопентано- /1 -хинолон- 4 отфильтровы5 вают и высушивают. Выход 350 мг.

Соединение выпадает в хроматографически чистом виде. Перекристаллизацию можно было бы производить из диметилформамида. Температура плавлени  239-240°С. 0 Пример 4. 1- р-метоксиэтил -1,4-дигидро3-карбоксициклопентано- Л -хинолон- 4 .

14,48 г 5-.карбэтокси-4-оксициклопентано- /г хинолина , 59,2 г карбоната кали  и 5,64 г

йоднда кали  суспендируют в 145 мл диметилформамида и добавл ют при перемешиваНИИ при температуре 100-110°С смесь 40 г 1-хлор-2-метоксиэтана н 128 мл диметилформамида в течение 7 час. Реакционную смесь еще гор чей отсасывают от неорганического материала, остаток повторно промывают гор чим диметилформамидом и фильтрат совместно с отфильтрованной промывной жидкостью упаривают в вакууме.

Остаток после упаривани  нагревают полчаса с смесью 115 мл 2 н. раствора гидрата окиси натри , и 28 мл диоксана с обратным холодильником. После охлаждени  подкисл ют 5 н. раствором хлористоводородной кислоты до значени  рН 2,0, и выделившуюс  карбоновую кислоту отфильтровывают и высушивают . Получают 7,0 г 1- |3-метоксиэтил -1,4-дигидро - 3 - карбоксициклопентано - h - хинолона-4 . Перекристаллизовывать можно из диметилсульфоксида . В этом случае соединение имеет температуру плавлени  222-226°С.

Пример 5. - оксиэтил -1,4 - дигидро-3карбоксициклопентано- /г -хинолон- 4 .

А. 2,5 г 1- р-метоксиэтил -1,4 - дигидро-3карбоксициклопентано- /г -хинолона- 4 , нагревают при температуре 100-110°С с 25 мл 48%-ного водного раствора бромистоводородной кислоты в течение 1 1/4 час. Затем внос т смесь в 125 мл воды, отсасывают и высушивают . Получают 2,2 г почти чистого 1- :5-оксиэтил - 1,4 - дигидро-3 - карбоксициклопентано /г -хинолона- 4 . После перекристаллизации из смеси диоксана с диметилформамидом соединение имело температуру плавлени  240- 241°С.

Б. 1 г 1- р-бензилоксиэтил - 1,4-дигидро-Зкарбоксициклопентано - /г -хинолона- 4 нагревают с 15 мл концентрированной сол ной кислоты 1 1/2 час при температуре кипени  с обратным холодильником. После этого добавл ют 15 мл воды и отсасывают выделившиес  кристаллы. Получают 0,71 г 1- р-оксиэтил -1,4дигидро-3-карбоксициклопентано - /г -хинолона- 4 , имеющего температуру плавлени  233-235°С.

Пример 6. 1- р-ацетоксиэтил -1,4-дигидро3-карбоксици .клопентано- /г -хинолон- 4.

0,7 г - оксиэтил -1,4-дигидро-3-карбоксициклопентано- /1 -хинолона- 4 нагревают 1 час с обратным холодильником совместно с 8,25 мл ацетилхлорида. Затем избыточное количество ацетилхлорида выпаривают и остаток после выпаривани  растирают с водой. Твердое вещество отфильтровывают и двукратно кип т т со смесью бензола с диоксаном (1:4). Бензол - диоксановые экстракты отфильтровывают еще гор чими от составных частей, оставшихс  нерастворимыми и выпаривают . Получают 0,45 г 1- р-ацетоксиэтил 1 ,4 - дигидро - 3 - карбоксиниклопентано- Л -хинолона- 4 , содержащего лишь незначительные следы примеси загр знений. После перекристаллизации , например из смеси диоксана с изопропанолом, температура плавлени  180- 186°f (спекание, при температуре от 170°С).

П р и н е р 7. 1- р-тозилоксиэтил -1,4 - дигидро-3-карбоксицпклопентано- /г -хинолон- 4 .

100 мг-1- |3 - оксиэтил -1,4-дигидро-3 -карбоксициклопентано - /г -хинолона- 4 суспендируют в 2 мл абсолютного пиридина и при перемешивании при температуре окружающей среды внос т 418 мг д-толуолсульфонилхлорида в течение 20 мин. Продолжают перемешивание дополнительно 45 мин при комнатной

температуре, выливают на лед, отсасывают твердые составные части и промывают небольшил{и количествами изопропаиола и эфира . После перекристаллизации из диметилформамида получают 70 мг 1- р-тозилоксиэтил - 1,4 - дигидро-3 - карбоксициклопентано Л -хинолона- 4 , имеющего температуру плавлени  237-238°С (с разложением).

П р и м е р 8. 1 - хлорэтил -1,4 - дигидро-3карбоксициклопентано- Л -хиполон- 4 .

500 мг - оксиэтил -1,4 - дигидро-3-карбоксициклопентано-И-хинолона нагревают в среде 10 мл нитробензола при температуре 140° С и одновременном пропускании газообразного хлористого водорода. Контроль за ходом реакции осуществл ют с применением хроматографического метода. Реакци  закончена , если на хроматограмме не находитс  более никакого исходного материала. Воду, образующуюс  при галоидировании, необходимо

посто нно удал ть в течение всего процесса проведени  реакции путем отгонки.

После окончани  реакции разбавл ют смесь примерно 50 мл лигро :на, причем выдел етс  коричневое масло. Осто вшийс  верхний слой

представл ющий раствор нитробензола в лигроине отдел ют декантацией, а оставшеес  масло растирают с изопропанолом и кристаллизуют . Получают 310 мг почти чистого 1- рхлорэтил -1 ,4 - дигидро-3-карбоксициклопентано- /г -хииолона- 4 . После перекристаллизации из смеси диметилформамида с диоксаном (3:7) температура плавлени  252-253°С.

Пример 9. 1 - (хлорацетокси) -этил -1,4дигидро - 3 - карбоксициклопентано - h - хииолон- 4 .

273 мг 1- р-гидроксиэтил -1,4-дигидро-3-карбоксилциклопентано - й)-хинолина- 4 и 3 г хлорацетилхлорида нагревают при перемешивании в течеиие 10 мин до температуры 120°С.

Затем упаривают досуха и маслообразный остаток после выпаривани  смешивают со льдом. При этом происходит кристаллизаци . Кристаллизат (около 320 мг) отсасывают, промывают водой, затем небольшим количеством изопропанола и перекристаллизовывают из диоксана. Получают 200 мг (хлорацетокси )-этил -1,4 - дигндро-3-карбоксициклопентано- /г -хинолона- 4 , имеющего темиературу плавлени  163-165°С.

Пример 10. 1- р-бензоилокси-этил -1,4-дигидро-3 - карбоксициклопентано - /г -хинолон 4 .

75 мг 1- |3-оксиэтил -1,4-дигидро-3-карбоксициклопеитано- /1 -хинолона- 4 , раствор ют в

1 мл 5 н. раствора гидрата окиси кали , затем

добавл ют при комнатной температуре и перемешивании встр хиванием со 100 мг хлористого бепзоила, причем выдел етс  белый осадок . Последний отфильтровывают и растирают с 2 н. раствором хлористоводородной кислоты . Избыточную хлористоводородную кислоту удал ют фильтрованием, после чего получают 90 мг хроматографически - чистый - бензоилоксиэтил - 1,4 - дигидро-3-карбоксициклопентано- /г -хинолон- 4 .

После перекристаллизации из смеси диоксана с водой (4:1) получают продукт, имеющий температуру плавлени  221-222°С.

Пример 11. 1-(3-метилмеркаптоэтил - 1,4дигидро - 3 - карбоксициклопентано - g -xnHOлон- 4 .

0,916 г 3 - карбокси-4-оксициклопентано - g хинолина , 2,8 г углекислого кали  и 0,35 г йодистого кали  суспендируют в 10 мл диметилформамида и при перемешивании при температуре 130°С внос т смесь 3,16 г 1-хлор-2метилмеркаптоэтана в 17 мл диметилформамида в течение 4 час. Продолжают перемешивание 45 мин при температуре 130°С, отсасывают от неорганического материала и фильтрат упаривают в вакууме досуха. Остаток после упаривани  нагревают 15 мин с смесью 12 мл 2 н. раствора гидрата окиси натри  и 3 мл спирта с обратным холодильником, затем добавл ют 15 мл воды и подкисл ют концентрированной хлористоводородной кислотой до значени  рН 1-2. Выделившийс  1- р-метилмеркаитоэтил -1 ,4 - дигидро-3-карбоксициклопентано- § -хинолон- 4 . Выход 1,05 г, отфильтровывают и высушивают. Почти хроматографически чистое соединение может быть перекристаллизовано из диметилсульфоксида, с температурой плавлени  217-220°С.

Пример 12. 1- р-метилсульфопилэтил -1,4дигидро - 3 - карбоксициклопентано - § -хинолон- 4 .

300 мг 1- |3-метилмеркаптоэтил -1,4-дигидро3 - кабоксициклопентано- 5 -хинолона- 4 кип т т в смеси 1 мл 30%-ного раствора перекиси водорода и 4,5 мл лед ной уксусной кислоты в течение 20 мин. При охлаждении выкристаллизовываетс  чистый - метилсульфонилэтил -1 ,4 - дигидро - 3 - карбоксициклопентано ;§ -хинолон- 4 . Последний отфильтровывают; температзфа плавлени  продукта 258°С (при разложении). Выход 300 мг.

Пример 13. - бутилмеркаптоэтил 1 ,4-дигидро-З-карбоксициклопентано - /ij-хинолон- 4 .

100 мг 1- |3-хлорэтил -1,4-дигидро-3 - карбоксициклопентано- /1 - хинолона- 4 суспендируют в 1 мл диоксана и добавл ют 1 мл 35,3%-ного метанольного раствора бутилмеркаптида натри  (приготовленного из раствора метилата натри , в который внос т стехиометрическое количество н-бутилмеркаптана), причем образуетс  прозрачный раствор. Нагревают 2 час при температуре 60°С, затем добавл ют 3 мл воды, экстрагируют эфиром и подкисл ют водную фазу 5 н. раствором хлористоводородной кислоты. Наполовину кристаллический материал отсасывают и растирают с изопропанолом. Получают 50 мг хроматографически чистого 1- р-«-бутилмеркаптоэтил 5 1,4-дигидро - 3-карбоксициклопентапо- /г -хинолона- 4 . Вещество может быть перекристаллизовано из диоксапа, тогда оно будет иметь температуру плавлени  180-182°С.

Пример 14. 1- |3-этоксиэтил -1,4-дигидро10 З-карбоксициклогексано-И-хинолон-И.

0,9 г З-карбоэтокси-4 - оксициклогексана- хинолина; 3,5 г карбоната кали  и 0,35 г йодистого кали  суспендируют в 9 мл диметилформамида и при перемешивании добавл ют по капл м при температуре 100-110°С смесь 2,7 г 1-хлор-2-этокси этана и 6,8 мл диметилформамида в течение 7 час. Реакционную смесь отсасывают от неорганического материала , остаток промывают гор чим диме20 тилформамидом и фильтрат упаривают совместно с промывной жидкостью после фильтровани  в вакууме.

Остаток после упаривани  нагревают 1 час

с смесью 2 мл 2 н. раствора гидрата окиси

25 натри  и 1,5 мл диоксана при температуре

кипени , определ емой действием обратного

холодильника. После охлаждени  подкисл ют

5 н. раствором хлористоводородной кислоты,

причем выделившуюс  карбоповую кислоту

0 отфильтровывают и высущивают. Получают

850 мг хроматографически чистого 1- |3-этоксиэтил - 1,4-дигидро - 3 - карбоксициклогексано -хинолона- 4 . После перекристаллизации

из диметилсульфоксида температура плавле5 ПИЯ 206-208°С.

Пример 15. 1- |3-метилмеркапто-этил -1,4дигидро - 3 - карбоксициклопентано - h - хинолон- 4 .

1,0 г 1- р-хлорэтил -1,4-дигидро-3 - карбокси0 циклопентано- /г -хинолона- 4 суспендируют в 10 мл диоксана и добавл ют раствор 2,4 г твердого метилмеркаптида натри  в 10 мл метанола . После 2 час неремешивани  при 60°С охлаждают, добавл ют 20 мл воды и подкис5 л ют 5 н. раствором хлористоводородной кислоты . Выделившийс  1- |3-метилмер.каптоэтил 1 ,4-дигидро - 3 - карбоксициклопентано- /1 - хинолон- 4 отфильтровывают и высушивают (выход 950 мг). Соединение может перекри0 сталлизовыватьс  из диметилформамида, тогда оно будет иметь температуру плавлени  228-230°С.

Пример 16. 1-метил-1,4-дигидро-3-карбоксициклопентано- /г -хинолон- 4 . 5 460 мг металлического натри  раствор ют в 20 мл гор чего диметилсульфоксида. После охлаждени  добавл ют 2,57 г З-карбэтокси-4гидроокисициклопентано - /ij-хинолина и 7,1 г йодистого метила, затем перемешивают 7 час 0 при температуре 100°С. Далее добавл ют 20 мл 2 н. раствора гидрата окиси натри , причем выдел етс  в виде осадка твердое вещество . Нагревают 1 час при 120°С, охлаждают и добавл ют воду до тех пор, пока не образзетс  прозрачный раствор. Отфильтровывают его от незначительного количества нерастворившихс  составных частей. Фильтрат обрабатывают животным углем, добавл ют следы бисульфита натри  до существенного исчезновени  коричневого окрашивани  и подкисл ют 5 н. раствором хлористоводородной кислоты. Выделившуюс  карбоиовую кислоту промывают водой, высушивают и перекристаллизовывают из диметилсульфоксида. Получают 1,65 г чистого 1-метил-1,4-дигидро-Зкарбоксициклопентано- /г - хинолона- 4, имеюш ,его температуру плавлени  318°С (с разложением ).

Пример 17. 1-пропил-1,4-дигидро-3-карбоксициклопентано- g -хинолон- 4.

1,3 г З-карбэтокси-4-гидроксициклопентано -хинолина , 2,1 г углекислого кали , 4,25 г н. пропилйодида и 12,5 мл диметилформамида перемешивают 2 час при температуре 100°С. Отфильтровывают от углекислого кали , упаривают в вакууме почти досуха, остаток после упаривани  иагревают при действии обратного холодильника 1 час с 24 мл 2 н. раствора гидрата окиси натри  и подкисл ют 5 н. раствором хлористоводородной кислоты. Выделившуюс  карбоновую кислоту отфильтровывают и высушивают. Получают 830 мг 1-пропил-1,4дигидро-3 - карбоксициклопентано- § -хинолина- 4 . После перекристаллизации и диметилсульсЬоксида температура плавлени  269- 270°С.

Пример 18. 1-этил-1,4-дигидро-8-нитро-3карбоксициклопентаио- § -хинолон- 4 .

8,2 г 1-этил-1,4 - дигидро-З - карбоксициклопентано-   -хинолон- 4 раствор ют в 40 мл концентрированной серной кислоты н смешивают при температуре 20-40°С с 6 мл 100%-ной азотной кислоты. Дополнительно переметнивают 45 мин при комнатной температуре и выливают на лед. Выделившийс  в виде осадка 1-этил-1,4-дигидро-8-иитро-3-карбоксициклопентано - § -хинолон- 4 - 8,0 г отфильтровывают и высутиивают, температура плавлени  превышает 300°С. Перекристаллизацию можно осуществить из диметилформамида .

Пример 19. 1-метил-1,4-дигидро-З-карбоксициклогексано- /г -хинолон- 4 .

1,84 г З-карбэтокси-4-гидроксициклогексано й -хинолина- 4 , 60 г углекислого кали  и 10 мл диметилформамида перемешивают при 70°С, добавл ют по капл м 4,57 г йодистого метила (разбавленного 10 мл диметилформамида ) в течеиие 8 час. Контроль за ходом развивающейс  реакции алкилировани  осуществл ют по хроматографическому методу. Если при задаиных услови х алкилирование еще не заканчиваетс  полностью, то добавл ют по капл м йодистый метил, растворенный в диметилформамиде до полного завершени  реакции обмеиного разложени  полностью. Затем упаривают в вакууме досуха, остаток после выпаривани  нагревают 3 час совместно с 20 мл 2 н. раствора гидрата окиси натри  до температуры кипени  подкисл ют 5 н.

раствором хлористоводородной кислоты. Выделившийс  в виде осадка 1-метил-1,4-дигидро-3-карбоксициклогексано - /г - хинолин- 4 отфильтровывают, высушивают и перекристаллизовывают из диметилформамида. Выход 1,42 г, температура плавлени  258-260°С. Пример 20. 1 -этил-1,4-дигидро - 3-карбокси-8-аминоциклоцентано- § -хинолон- 4 .

17 г 1-этил-1,4-дигидро-8-нитро - 3 - карбоксициклопентано- § -хинолона - 4 раствор ют в 15 мл концентрированной серной кислоты, добавл ют 130 мл лед ной уксусной кислоты и гидрируют водородом цри нормальных услови х с применением паллади , нанесенного на уголь. После отфильтровыванн  катализатора выливают на лед н снова фильтруют. Получают 16,1 г 1-этил-1,4-дигидро-3-карбокси8-аминоциклопентано- й - хинолона- 4. После перекристаллизации из смеси диметилформамида с диоксаном (2:1) вещество имеет температуру плавлени  285-286°С.

Пример 21. 1-этил-З-кapбoкcи-l,4-дигидpo-8 - ацетиламиноциклопентано- § - хинолон 4 .

1,08 г 1-этил-1,4-дигидро-3-карбокси-8-аминоциклопентано- § -хинолона- 4 нагревают в 8 мл уксусного ангидрида 45 мин до температуры 120°С. Затем отфильтровывают гор чую смесь, охлаждают, отфильтровывают выделившиес  кристаллы и нерекристаллизовывают из диметилформамида. Получают 0,7 г 1-этил-3-карбокси-1,4 - дигидро-8 - ацетиламиноциклопентано - g - хинолона- 4, имеющего температуру плавлени  295-299°С.

Пример 22. 1-этил-3-карбоксн-1,4-дигидро-8-хлорциклоиентано- -хинолон- 4 .

1,63 г 1-этил-3-карбокси-1,4-днгидро-8-аминоциклоцентано- -хинолона- 4 суспендируют в 16 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 16 мл воды и диазотируют раствором при температуре 0°С 414 мг нитрата натри  в 1 мл воды. Реакционную смесь замешивают в кип щий раствор 1,2 г медь (1)-хлорида в 12 мл воды и продолжают перемешивание 10 мин нри температуре 90°С. Затем охлаждают отфильтровывают выделившийс  1-этил-3-карбоси-1,4 - дигидро-8 - хлор-циклопентано- § - хинолон- 4 и иерекристаллизовывают его из диметилформамида. Выход 1,2 г, температура плавлени  340-351 °С (с разложением ) .

П р и м е р 23. 1 -этил-3-карбокси - 1,4-дигидро-6-хлорциклопентано- ft -хинолон- 4 . 816 мг 1-этил-3-карбо,кси-1,4-дигидро-6-аминоциклопентано- /г -хинолона- 4 суспендируют в 8 мл концентрированной хлористоводородной кнслоты н 8 мл воды и диазотируют при температуре 0°С раствором 207 мг нитрата натри  (растворенного в 0,5 мл воды). Реакционную смесь быстро добавл ют капл ми в нагретый до 90°С раствор 600 мг медь (I)хлорида в 6 мл воды и затем охлаждают. Выделившийс  в 1-этил-3-карбокси - 1,4-дигидро6-хлорциклопентано- й - хинолон- (4) отфильтровывают и перекристаллизовывают из емеси

II

диметилформамкда с диоксаном (1:1). Получают 550 мг продукта, имеющего температуру плавлени  259-З ОС (с разложением).

П р и л е р 24. 1-этил-3-карбокси - 1,4-дигидро-6 - формилам:;ноциклопентано- /г -хинолон 4 .

А. 1,36 г 1-этил-3-карбокси - 1,4 - дигидро-6аминоциклопентано- /г -хинолона- 4 нагревают в 8,8 мл смешанного ангидрида уксусной и муравьиной кислот 30 мин ири температуре кипени  и действии обратного холодильника. После охлаждени  осаждают небольшим количеством эфир , отфильтровывают выделившийс  1-этил-З-карбокси - 1,4 - дигидро-6-формиламиноциклоиентано- /г -хинолон- 4 и иерекристаллизовывают из диметилформамида. Получают 950 :,ir продукта, имеюихего температуру плавлени  277°С (с разложением).

Б. 150 г технического по степени чистоты З-карбэтокси-4-гидрокси - 6-формиламииоциклопентано-ГА -Х;1кол1тна перемешивают совместно с 540 г углекислого .кали , 15 г йодистого кали  и 1.04 л диметилформамида при температуре 70°С, затем добавл ют 468 г диэтилсульфата примерно 7-10 порци ми в течение 7 час. Продолжают перемешивание еше 1 час при 70°С, отсасг твают неорганический материал , промывают повторно двум  порци ми 200-300 мл гор чего диметилформамида и объединенные фильтраты выпаривают в вакууме досуха. Остаток после выпаривани  кип т т с 1,5 г 2 и раствора гидрата окиси натри  20 мин и еше гор чую смесь подкисл ют концентрированной хлористоводородной кислотой . После охлаждени  фильтруют, промывают водой и высзшивают. Дл  последующего формулировани  перемешивают 15 мин с 1,07 л смешанного ангидрида муравьииой и уксусной кислот при т-мпопатуре 100°С, охлаждают и выделившийс  1-этил-З-карбокси1 ,4-дигидро-6 - формиламиноциклопснтано- й хинолон-4 отфильтровывают, затем нерекристаллизовывают из диметилсульфоксида. Получают 78,3 г продукта, имеющего температуру плавлени  277°С (с разложением).

Примен емый в качестве исходного материала З-карбзтокси-4 - гидрокси-6-формиламиноциклонентано- /1 -хинолин получают следующим образом.

200 г т. ч. З-карбэтокси-4-гидроксицнклопентано- А -хинолина раствор ют в 1 л концентрированной серной кислоты с таким расчетом, чтобы температура не превышала 40°С. Затем в течение 1,5 час добавл ют по капл м 150мл 100%-ной азотной кислоты при температуре 10-12°С. По о.кончании добавлени  продолжают перемешивание 1 час при температуре окружающей среды, затем выливают примерно на 4 кг льда, отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают 213,9 г З-карбэтокси-4 - гидрокси-6-нитроциклопентано- /г -хинолина , имеющего температуру плавлени  250-255°С.

200 г 3-карбоэтокси - 4 - гидрокси - 6 - нитроциклопентэно - h -хинолина суспендируют

12

в лед ной уксусной кислоте, добавл ют при перемешивании 80 мл концентрированной серной кислоты и полученный раствор гидрируют при нормальных услови х водородом с помощью паллади , нанесенного на уголь (температура может повышатьс  до 40°С). После прекращени  поглощени  водорода катализатор отфильтровывают, раствор упаривают до объема около 600 мл и выливают примерно

на 2 кг льда. Осторожно нейтрализуют водным раствором аммиака до значени  рН 8,0, фильтруют и хорошо промывают водой, небольшим количеством изопропанола и после этого эфиром. Получают 152 г смеси 3-карбэтокси-4 - гидрокси-6 - аминоциклопентано- /г хинолина и З-карбокси-4 - гидрокси-6-аминоциклопентано- /г -хинолина . Последний образуетс  в результате омылени  в услови х осуществлени  процесса гидрировани  по мере

его прохождени  и наступающего самосто тельного разогревани  реакционной смеси.

Смесь 3-карбэтокси-4-гидро.кси-6-аминоциклопентано- /г -хинолина и З-карбокси-4-гидрокси-6 - аминоциклоиентаио- /г -хинолина внос т в L37 г смешанного ангидрида муравьиной и уксусной кислот и при интенсивном перемешивании нагревают 20 мин до 80°С. После охлаждени  отсасывают н промывают лед ной уксусной кислотой. Получают 165,3 г смеси З-карбэтоксн-4 - гидрокси-6-формиламиноциклонентано - h -хинолина и 3-карбокси4-гидрокси-6-формнламиноциклопентано h хинолина . Сырую смесь можно применить дл 

N-этилировани .

Пример 25. 1 -этил-3-карбокси -1,4-дигидро-6 - пропиониламиноциклопентано - /г -хинолон- 4 .

1,36 1-этил-3-карбокси-1,4-дигидро-6 - аминоциклопентано- /г -хинолона- 4 суспендируют в 13 г ангидрида нропиоиовой кислоты и нагревают при действии обратного холодильника до тех пор, пока не образуетс  прозрачный раствор. Затем охлаждают, разбавл ют эфиром и отсасывают выделившиес  кристаллы. Получают 1,15 г 1-этил-3-карбокси-1,4-дигидро-6 - пропиониламиноциклопентано - /г -хинолона- 4 . После перекристаллизации из смеси с диметилформамидом (1:1) температура

плавлени  203-205°С.

Пример 26. 1-Алленил-3-карбокси-1,4-дигидроциклопентано- /г -хинолон- 4 .

900 мг 1- нропин - (2)-ил - (Г)-3-карбокси1 ,4 - дигидроциклопентано- h -хинолон- 4 перемешивают 1,5 час в 18 мл 1 н. раствора гидрата окиси натри  при температуре 50°С. Затем подкисл ют концентрированной хлористоводородной кислотой до значени  водородного показател  рН 1-2 и выделившийс  1-алленил-3-карбокси-1 ,4 - дигидроциклопентано /г -хинолон- 4 - отфильтровывают и нерекристаллизовывают из днметилформамида. Получают 630 мг продукта, имеющего температуру плавлени  213-214°С. Требуемый в качестве

исходного материала 1- пропил-(2)-ил-(Г)-313

карбокси-1,4 - дигидроциклопентано- /г -хинолон- 4 получают следующим образом.

1,4 г 3-карбоэтокси-4 - гидроксициклопентано- /1 -хинолина и 3,5 г углекислого кали  сусиендируют в 10 мл диметилформамида и при перемешиваиии при 50°С добавл ют по капл м смесь 2.8 г пропаргилхлорида и 5 мл диметилформамида в течение 4 час. Затем продолжают перемешиваиие дополиительио 2 час ири температуре 50°С, смешивают с водой и выделившийс  маслообразный продукт кристаллизуют путем растирани . Кристаллизат отфильтровывают и нагревают в течение 2 час с 15 мл 2 н. раствора хлористоводородной кислоты при температуре .кипени  и действии обратного холодильника. После охлаждени  отфильтровывают и перекписталлизовывают из диметилсЬормамида. Получают 4.50 мг 1- пропин-(2)-ил-(1)-3-карбокси - 1.4-дигидроциклопентано - /1 -хинолона-Г41, имеющего температуру плавлени  249-251°С.

Пример 27. 1-этил-З - каобокси-1,4-дигидроциклопентано- ;е -хинолон- 41 .

1.36 г З-карбэтокси-4 - гидроксиииклопентано- § -хинолииа , 2,1 г карбоната кали , 3,9 г йодистого этила и 12,5 мл диметилформамида перемешивают 5 час при температуре 100°С. Затем упаривают в ва.кууме досуха и остаток после упаривани  нагревают 1 час с 10 мл 2н. раствора гидрата окиси натри  при температуре кипени  и действии обратного холодильника . Подкисл ют смесь 2 н. раствором хлористоводородной кислоты и выделившийс  1-этил-З-карбокси - 1,4 -дигидроциклопентаноГ 1-хинолон- 4 отсасывают и высушивают. После перекристаллизации из диметилформамида получают 780 мг поодукта, имеющего температуру плавлени  251-253°С.

Примен емый в качестве исходного материала З-карбэтокси-4 - гидроксиииклопентаноf .fifl-хинолин получают следующим образом. Смесь 7.5 мл коицеитрированной серной кислоты и 4,7 мл 56%-ного раствора азотной кислоты добавл ют по капл м при температуре О-5°С и 7,85 г бензосубераиа при перемешивании . После дополнительного 30 мин перемешивани  ири температуре О-5°С выливают смесь иа лед и экстрагируют хлороформом. Хлороформную фазу высушивают над сернокислым натрием и упаривают. Получают 9,7 г остатка после упаривани . Последний раздел ют путем пропускани  через колонку, заполненную гелем кремнекислоты (средство дл  прохождени  через колонку - лигроин). Получают 3,39 г чистого 8-нитробензосуберана (индентифицироваиного с помощью NMRспектроскопии ).

3,3 г 8-нитробензосуберана, растворенного в 50 мл метанола, гидрируют водородом в присутствии паллади , нанесенного на уголь или никел  Рене  при нормальных услови х. Получают 2,26 г 8-аминобензосуберана. Эти 2,26 г совместно с 3,04 г этоксиметилеималонового эфира в среде 7 мл бензола нагревают при температуре кипени  и действии обратно14

го холодильника. Затем упаривают в вакууме досуха. Остаетс  4,95 г продукта конденсации. Его внос т 15-20-кратное количество предварительно нагретого до температуры 250°С дифенилового эфира, оставл ют на 20 мин при 250°С и быстро охлаждают. При разбавлении лигроином выпадает 3-,карбэтокси-4гидроксициклопентано - § -хинолина, который можно отфильтровать и подвергнуть дополнительной обработке. Выход 2,30 г.

Пример 28. 1-пропил-1,4 - дигидро-3-карбокси-6-формиламино - циклопентано- /г -хиноЛОН-Г41 . 3,16 г 1 - пропил-1.4 - дигидро-З-карбокси-6нитпопиклопентано- /1 -хииолон- 41 раствор ют в 150 мл диметилформамида и гидрируют водородом в присутствии Репей-никел  при нормальных услови х. После отфильтровывани  катализатора разбавл ют водой и выделивишйс  1-пропил-1.4-днгидро-3-.карбокси-6-амииоииклопентано- /х1-хинолон- 41 , отАильтровывают и высушивают. Затем сырой по степени чистоты аминоциклопентанохинолон нагревают совместно с 13,5 г смешанного ангидрида

муравьиной и уксусной кислот 30 мин до кипени . После охлаждени  осаждают эфиром, отфильтровывают и пеоекристаллизовывают из диметилформамида. Получают 955 г 1-проиил1 ,4-дигидро-З-карбокси - 6 - формиламиноциклопеитано- /г -хинолина-Г41 , имеющего температуру кипени  238-240°С.

Требуемый в качестве исходного материала 1-пропил-1,4-лигидро-З - карбокси-6-нитроциклопент;зно- /1 -хинолон- 4 получают следуюшим образом.

1.62 г 1-ПРОПИЛ-1,4-дигидро-З - карбоксици.клопентано- А -хинолон- 4 раствор ют в 7,5мл концентрированной серной кислоты и внос т ио капл м 1.17 мл азотной кислоты

(100%-ной) при охлаждении льдом. По окончании добав.лени  продолжают перемешивать еще 45 мин при температуре окружающей среды и затем выливают на лед. Отфильтровывают продукт, промывают водой и высушивают . Получают 1.9 г сырого по степени чистоты 1-пропил-1.4-дигидро - З-карбокси-6-нитроииклопентано- /г -хинолоиа- 4 .

Пример 29. 1-аллил-3-карбоксн-1,4-дигилпо-6-амииот;иклопентано- /1 -хинолон- 4 .

3,5 г 3-.карбокси-4-гидрокси-6-формиламиноциклопеитано- .1-хинолииа (полученного по ппимепу ) 350 мл йодистого кали , 12,8 г углекислого кали . 3,5 мл воды, 35 мл диметилформамидд и 7,05 г аллилбромида иеремеИ1ивают 2 час при температуре 70°С, затем отсасывают от неорганического материала и фильтрат выпаривают досуха. Остаток носле выпаривани  нагревают с 35 мл 2 н. раствора гидрата окиси натри  и 3 мл диоксана 10 мин

при температуре кипени  и действии обратного холодильника, затем в гор чий раствор ири иегеме:аивакин внос т 50 мл лед ной уксусной кислоты. После охлаждени  отсасывают выделившиес  кристаллы и перекристаллизовывают из диметилформамида. Получают 1,4 г