SU553936A3 - Способ получени сложных эфиров -аминопенициллина - Google Patents

Способ получени сложных эфиров -аминопенициллина

Info

Publication number
SU553936A3
SU553936A3 SU1696133A SU1696133A SU553936A3 SU 553936 A3 SU553936 A3 SU 553936A3 SU 1696133 A SU1696133 A SU 1696133A SU 1696133 A SU1696133 A SU 1696133A SU 553936 A3 SU553936 A3 SU 553936A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
mol
water
lactam
washed
azido
Prior art date
Application number
SU1696133A
Other languages
English (en)
Inventor
Аке Экстрем Бертил
Олоф Харальд Сьеберг Берндт
Original Assignee
Астра Лекемедел Актиеболаг (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE7012688A external-priority patent/SE374747B/xx
Priority claimed from SE7015720A external-priority patent/SE380806B/xx
Application filed by Астра Лекемедел Актиеболаг (Фирма) filed Critical Астра Лекемедел Актиеболаг (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU553936A3 publication Critical patent/SU553936A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ онАМИНОПЕНИЦИЛЛИНА
группы А в свободную амин  трупиу, если это необхошшю , и выделением продуктов известным шособом в свободном виде шш в виде соди с шоргашн чгской, шпрнмер сол ной, бромистовода родаш, йодвстоводородной или серной шш с органической, например лимонной, ввгаюй, мзлеиновой, кйспотой , в виде смеси изомеров н в овде ьных изомеров .
Реакцию можно проводин в лэргаш ческом растворителе шш в его смес  с водой, например в ацеттаве, даижса, тетрагадрофуране, хлористом мет леве или да1метилформамнде (ДМФА), при комнатной температуре, при охлаждении или при нагревании до температуры кипени  примен емого растворител  (в зависимости от значени  X).
Продукты реакции представл ют собой кристаллические или масл нистые вещества, которые можно примен ть на следующей стадии без очисткиПутем повторного осаждени  масл нистьш вещестг ва можно превращать в кристаллические или аморфные порощкообразные вещества.
Превращение или видоизменение группы А в аминогруппу в зависимости от значени  группы А, можно проводить различными способами, известными из синтеза пептидов и аминопенициллина.
Выбор группы А, превращаемой в аминогруппу, должен обеспеадть м гкие услови  реакции, чтобы предотвратить разложение сложнозфирной группы или лактамного кольца. Наиболее предпочтительна группа А общей формулы Z - IMH -, где Z - -бензилоксикарбонил, гг - галоид-, п - нитро - Или п-метоксибензилоксикарбонил , j3, j8, jЗ.,тpиxлopэтилоксикарбонил , или серусодержащий радикал, например триэтилсульфенил или арилсульфонил, в том числе о - нитрофенилсульфонил, трифенилметил (тритил) или группа, образующа с  при взаимодействии свободной аминогруппы с |3 - дикарбонильным соединением, например с ацетилацетоном , эфиром уксусной кислоты или бензоилацетоном , что приводит к образованию енамина или Шиффовых оснований. Вообще подход щей  вл етс  люба  группа Z удал ема  гидролизом в кислой среде или другими реакци ми в м гких услови х. Исходные соединени , в которых А - не аминогруппа , известны в качестве промежуточных продуктов дл  синтеза ft- аминопенициллинов. Такими группами  вл ютс  азидо- или нитрогруппа, галоид. При использовании D- и L - эпимеров исходных соединений или их смеЪи получают сеответствующие эпимеры целевых соединений или их смесь, которую можно разделить, например, фракционной кристаллизацией.
Способы получени  исходных веществ формулы 1 известны из химии пептидов и вклютан , например, превращение фенилуксусной к -с опл в А- замещенную фенилуксусную кислону, гдгА имеет значени , приведенные выше, и iS6pa66iKy реакционноспособного производного иошедней 6 -аминопенициллановой кислотой, в которш аминогруппа может быть свободной или :м9тещенн«ш..
1ипример, триметнлсилильным радикалом. Некоторыеиз исходных соединений формул ы Г можно получать из а - аминобензилпенициллина или из его
соли.
Группа Z может быть удалена каталитическим гадрированием, особенно в том случае, когда А - группа Z - NH, где Z - бензилоксикарбонил, его производные или трифенилметил. Гидрирование ре; комендуетс  проводить при комнатной температуре под атмосферным либо более высоким давлением в среде органического растворител  или его смеси с водой. Из катализаторов можно использовать палладиевые или платиновые катализаторы, а также ликель Рене . Можно проводить также злектролитическое восстановление. Если Z - jS, 3, j8 - трихлор зтилоксикарбонил ,, то целесообразнее восстановление цинком в уксусной кислоте. Гидролиз обычно осуществл ют в слабокислой среде, если Z - серусодержащий радикал енаминогруппа или радикал Шифва основани ,например при , в разбавленном растворе хлористого водорода в водном ацетоне. Известно, что можно удалить о - нитрофенилсульфенильную группу путем нуклеофильного действи  на атом серы сульфенамидной группы. В этом случае хороший выход достигаетс  при использовании йодидов кали  или натри , тиосульфата натри , бисульфида натри , бисульфита натри  или тиоцианата кали . Сульфенамидное соединение может также вступить в реакцию с тиофенолом в органическом растворителе, например в ДМФА. Другие сульфенамидные грзшпы можно удал ть таким же образом. Если А - азидо- или нитрогруппа , то такие группы можно превращать в свободные аминогруппы известными способами при гидрировании азидо- и нитрогрупп в присутствии катализатора (благородные металлы или никель Рене ) или электролитическим восстановлением. Если А - галоид , например бром, то провод т аминирование, например с помощью гексаметилентетрамина.
П р и м е р 1. а- Азидо- § - метиламилпенициллат кали  (2,9 г 0,0071 моль) в 70 %-ном диоксане перемещивают два дн  с а - хлорзтилацетатоМ (2,6 г, 0,043 моль) в присутствии бикарбоната (3,6 г, 0,043 моль), разбавл ют водой, экстрагируют зтилацетатом, соединенны органические зкстракты промьшают водой, высушивают, упаривают под вакуумом, и получают масл нистый остаток 1 - ацетоксиэтил - а- азиДо- б - метиламилпешщтллата {1,3 г)..
ЯродЭкт (сильные полосы поглощени  при 2120 в 1750 см , характерш.1а дл  азидогруппы, лактама и сложного эфира), раствор ют в 70 %-нрм этаноле и гидрируют в течение 30 мин над предварительно гидрированным никелем Рене . Катализатор отфильтровывают л промьшают этанолом. Фильтрат разбавл ют водой и экстрагируют зтилацетатом. Соединенные органические экстракты промьшают водой и экстрагируют водой, к которой добавлена
.сол на  кислота до рН 2,5. Водную фазу отдел ют и подвергают лиофильиой сушке. Получают 1 - ацетоксиэтил - а - амино - 5 - метиламилпеш1циллат (0,7 г) в виде светло-желтых кристаллов. ИК-спектр, с. 1770-1740. П р и м е р 2. 6 - (D - & - Аэидофенилацетамидо ) - пенйциллат натри  (96%, 12,4 г 0,03 моль) диспергируют в сухом ДМФА (30 мл), при перемешивании и охлаждении льдом добавл ют о: - хлорэтилацетат (3,7 г, 0,03 моль), растворенный в сухом ДМФА (15 мл), через 30 мин снимают охлаждение и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор бикарбоната натри  (500мл), образовавшуюс  белую эмульсию разбавл ют водой (400 мл) и экстрагируют трижды эфиром. Соединенные эфирнь1е экстрактъ промывают водой и насыщенным раствором хлорида .натри , высушивают, упаривают под вакзумбм и получают 1 - ацетоксиэтил - 6 - (D - а- азидофенилацетамидо ) - пеютциллат (3,1 г) чистой 58% (гидроксиламинна  проба). ИК-спектр, см: с. 2100 и с. 1760 (азйдогруппа и/3-;иктам). П р и м е р 3. Раствор 1 - Адетоксиэтил - 6 - (D-а - азидофенилацетамидо) - пенициллата (58 %, 2,8 г) R этилацетате (40 мл) обрабатывают 0,2 М мононатрийфосфатом (40 мл), подкисл ют до рН 2,2 2 М раствором сол ной кислоты и гидрируют над палладием на угле при окружающих услови х в течение 2 час. Катализатор отфильтровывают и промывают этштаиетатом и буфером. Органическую фазу отдел ют и экстрагируют водой при рН 2,1. Соединенные кислые водные фазы промывают эфиром (образуютс  слои этилацетата) и нейтрализуют 2 н.едким натром при перемешивании . Водную фазу отдел ют и снова экстрагируют этилацетатом. Соединенные этилацетатные экстракты водной фазы промывают рассолом и водой и экстрагируют дважды водой при рН 2,5 (добавлена 2 М сол на  кислота). Соединенные кислые водные экстракты промывают эфиром, концентрируют под вак умом при , раствор ют масл нистый остаток в изопропаноле, упаривают под вакуумом и по71учают хлоргидрат - ацетоксиэтил - 6 - (D - ааминофенилацетамидо ) - пенициллата (1,1 г) в виде слегка окрашенного порошка чистой 100% (гидроКсиламннна  проба) . Аналогичным образом из соответствующих азидосоединений получают хлоргидраты метоксикарбонилоксиметил- и этилкарбаматометил - 6 - (D - о-аминофенилацетамидо ) - пенищилатов с выходом 69 и 48 7f соответственно. П р и м е р 4. I - Адетоксиэтил - 6 - (О - а азидофе|шлацетамидо ) - пенидиллат ИК-спектр, см: с. 2100 (азйдогруппа), с. 1780-1760 (/З-лактам , сложный эфнр) получают, как в примере 1, из 6 - (О - ск - азидофенилацетамидо) - пенициллата (397 г, 1 моль), а - хлорэтнлацетата (368 г, 3 моль) и бакарбоната натри  (504 г, 6 моль), гидрируют его в этилацетата (800 мл) при окружающих услови х над 5/г-ным паллаш1ем на угле (25 г), отде ют катализатор и промьгеают его в этилацетатом. оединенные фильтраты экстрагируют водой при Н2,5 в присутствии сол ной кислоты. После иофильной сушки водной фазы получают хлоргидат 1 - ацетоксиэтил - 6 - (D - а - аминофенилацетмидо ) - пенициллата (110г), т.пл. 160-164 С (разл.); оЛ +184° (с 1, хлороформ); а +179,9° (с 1,50%-ный изопропанол). П р и м е р 5. 6 - (О; а - азидофеннладетамидо)- пенйциллат (60,0 г, 0,015 моль), а - хлорэтилпроионат (5,7 г, 0,042 моль) бикарбонат натри  (7,1 г 0,084 моль) перемешивают при комнатной температуре в течение 65 час в 70%-ном длоксане (100 мл) твердую фазу отфильтровывают, промывают длоксаном, соединенные фильтраты концентрируют под вакуумом и обрабатывают смесью бензола (50 мл) и насьцценного раствора бикарбоната натри  (25 мл). Органическую фазу отдел ют, промьюают рассолом, высушивают, упаривают под вакуумом и получают 1 - пропионилоксиэтил - 6 (D - а- азидофенилацетамидо) - пенйциллат (1,3 г) в виде желтого масла. ИК-спектр, с. 2110ис. 1780-1750 (азйдогруппа , )3 - лактам и сложный эфир). Полученный продукт гидрируют в течение : 30 мин в этилацетате (50 мл) в окружающих услови х над предварительно гидрированным 5%-ным палладием на угле (1,3 г). Катализатор отфильтровывают и промывают этилацетатом и водой овод т рН соединенных фильтратов до 2,2 добавлением разбавленной сол ной кислоты, водную фазу отдел ют , органическую фазу экстрагируют водой при рН 2,2, соединенные водные экстракты подвергают лиофильной сушке и получают хлоргидрат 1 пропионилоксиэтил - 6 - (D - а - аминофенилацетамидо ) - пенициллата (0,6 г) в виде аморфного вердого вещества. ИК-спектр, ; с. 1760 (/3 - лактам и карбонил). При м е р 6. Аналогично примеру 5 при замене ск - хлорэтилпропионата на а - хлорэтилвалерат получают последовательно 1 - изобутироксизтил и 1 - валерилоксизтил - 6 - (D - Q - азидофенилацеталтдо ) - пенициллаты. ИК-спектр, см: с. 2100 и с 1780-1730 ( азидогруппа , /3 - лактам сложный эфир). Путем гидрировани  получают 1 изобутироксиэтил - и l - валерилоксиэти  - 6 - (D - а -аминофенилацетамидо ) - пеници1шаты, выдел емые в виде хлоргидратов. ИК-спектр, см: с. 1760 (/Зглактам и сложный П р и м е р 7. При замене о; - хлорэтилацетата на монохлордимегилкарбонат (3,6 г, 0,03 моль), как в примере 6, получают метоксикарбонилоксиметил -6 г (D - «- азидо(Ьенилацета1удадо) - пенициллата (0,6 г) чистотой 76,5% (гидроксиламинна  проба). ИК-спектр, 2100 (азйдогруппа), 1765 ((J т). -лактам. П pli м и р В. Лодооно предыдугцйм примерам получают хлоргидрат метоксикарбонилоксиметил (D - a- аминофенилацеталшдо) пенициллата из
h6 6 ( D - о: .азидофенилацетамадо)) пенициллата (24,2 г, 0,06 моль) и хлорметиловош эфира метилмуравьиной кислоты (6,2 г, 0,06 моль). Выход 5,6 г; т.пл. 145-150°С (разл,); {«II, .+ 182 5° с 1, хлороформ); IaJ +191,2° {с 1 -50%-иый изопропанол).
Найдено %: С 48,04; Н 5,27; N8,94; 023,67; 56,57; «7,36С ,9Н24СЖз073Вычислено , %: С 48,15; Н5,10; N8,87; О 23,63; 56,77; €17,48.
Ик-сгтектр, см: с. 1780-1760 (|3 -лактам и карбонил сложного эфира).
П р и м е р 9. 6 - (D - а - Азидофенилацетакшцо ) - пенициллат натри  (4,0 г, 0,01 моль) диспергирун )т в сухом ДМФА (10мл) и обрабатьшают а хлорднэтижарбонатрм (1.5 г, моль), растворенным в сухом ДМФА (6 мл),припереме1ливаши и 50° С, перемешивают 20 час при 50°С, охлаждают, выливают, в охлажден}п.ш льдом насыщенный раствор бикарбоната натри  и трижды экстрагируют эфиром. Соединенные эфирные экстракты промывают водой и рассолом, высушивают, упаривают нод вакуумом и получают а-этоксикарбокилоксиЭТШ1 - 6 . (О -.о; - азидофенилацетамидо) -пенициллат (2,6 г) в виде желто-коричиевого стекловидного вещества.
ИК-снектр, см: с.2100 и 1750 (азидогруппа,iS - лактам и сложный эфир).
П.р и м е р 10. а- Этсксикарбо шлоксизтил - 6 -(D - а - азидофенилацетамидо) - пенидиллат (2,5 г), растворенный в этилацетате (40 мл) и 0,4 моль мононатрийфосфата, подкисл ют 2М сол ной кислотой (40 мл) до рН 2,2; добавл 1от 10%-ньй палладий на угле (4 г) и rHA}5japyMi при атмосферном давлении в теченн 30 мин. Катализатор отдел ют фильтрованием, промывают ээги ацетатом и буферным расрором, зксграгируют оргайическу фазу водой нри рЙ 2J, соедащенные под ШСШ1ШЫе , водавае фазй ироадьшайт эфиром, этйшцетат а нейхрйлвзуют 2 моль едкого штра аре ш мешта шл. Фазы разде ше :, водную мсстфапфуют этйаацетатом этйнадетатних atCiipSKta сйрёданнют, проааьшажт рассшгш и водой к экстрагаруаэг водш щж рН2,5 (добавлено 2 МЁаш «х   нйй квоютк). Соединшшде нодкисленйые вод8Ше эксграк ы промывают эфиром и кони нгри| }пк}г  од вакуумом ЩЩ 25°С. Полутвердый остаадк pactBopffls. в изш-ронаноне, и кондеитрнрре , . эту епераваш еэде рзз. Остаток  ере йй1айаак - с эфаром а нонучаетг желто-бельш хмрпщрата 1 - затегаакареогшло-ксизтил- 6 (О - и - а&шйофевшш тамздо) - пегащиллата (0,S г) шсх 86 4 % (1щ сжешт№ ша  аррба).
Ирм step tl, Нометодаке-ирнеаера 1 еингос«1-. pysji I - исйгайгарбонййокшэтгш - б - (D, - «к ..ета5.шд,©) - шшидашат (98 г) из б - (О - ее -. аз5щефеш11®5й гайш о) « йенетцншага г 1 мот.), е- хлсф азззшзйсарСоната
(458 г, Змоль) и бикарбоната натри  (504 г,
6 моль). ИК.сиектр,см-: с. 2090 и 1780-1750 (азидогруппаз - лактам и карбонил сложного эфира).
Полученный продукт раствор ют в этилацетате
(700 мл) и гилфируют на 5,%-ном пашшдаи ш угле (18 г) в окружающих услови х. Катализатор отдедают , промывают зтилацетатом, соедаменные
фйльтары зкстрагируют водой при рН 2,5 (добавлеив разбавленна  сол на  кислота) ипосле лиофильной сушки водной фазы получают хлоргидрат 1 этоксикарбонилоксиэпш - 6 - (D-a- аминофенилацетамвдо ) - пенициллата(94 г); т-пл. 171-176 С
о г +1615 (с 1, хлороформ);
Шъ
(разл.); ° (с 1,50 %: ньш изрнропанол) Ий --171 ,5
Шйдено,%: С 50,06; Н5,82; N8,35; О 22,26; S 6,56; С1 7,19.
CjiHasCiNaOvS,
Вычислено. %: С 60,24; Н5,68; N8,37; 022,31; 56,39; СI 7,06.
ИК-спектр, см: с. 1780-I750(J3 - лактам и карбонил сложного эфира),,
Пример 2. Перемеишваемую сусщензшо 6 (0.- OL - азидофенилацетамидо) - пенициллата ватрн  (12,1 г, 0,03 моль) в сухом даФА (30 мл) рбрабатьшают хлорме илэтилкарбонатом (4,2 г, 0,03 моль) в сухом ДМФА (15 мл) при охлаждении льдом. Через 45 мин охлаждение удал ют, перемешивают в течение ночи, реакционную смесь темного цвета йыливают в двукратный объем насыщенного раствора бикарбоната натри , отдел ют твердзта . фазу фильтрованием и промьшают водой и эфиром. Соединенные фильтраты экстрагируют эфиром, промывают экстракты водой, высушивают, уиариваюх под жуумом при комнатной температуре и получают этоксикарбошшоксиметил - 6 (D - а амшоферилацеталшдо )- пениод лат (4,7 г) в виде бурого масзй.
ttc-raceKij), е. 2120 и 1780-1750 (азвдогруана .Д-лактам и карбонвл сложного ).
Шнученное азвддоронзводное (2,6 г) раствор ют в 60 этаноле (501ую) и гадрируют 30 мин под ,давнеш ем, 60 фунт/д| и (1 фунт 0 ,45359кг, 1 дшйм - 6,452 ад) над предварительНО гидаарованшлм нвке ем йгне . Катализатор отфильтровывают , промьшают З1анолом, разбавл ют фильтрат водой н экстрагируют эгешцетатом. иоедавевные органические экстракты промывают водоЗ, экстрагируют водай, в которую добавлена
разбавиенва  сол на  квспота до рН 2,5, отдел ют водную фазу, подвергают ее лиофильнрй сунже.и получают криетаплнческий хлоргидрат 1 - этоксикарбойилоксиметй  - 6 - (D - а - аминофенилацетамидо )-пе щилла1а (0,07 г). ИК-спеюЕр , с. 1760.
Пример 13. Как в примере 12, получают нроаокаакарбонилоксиметил - 6- (О - а-азидоф8Еюш№тамйдо ) - пенициллат (5,2 г) из 6 - (D - аазвдофенилацетамидо )- пенищшлат (и,2 г) из 6 - (D - о: - азидофенилацетамидо) - пенициллата
натри  (12 1 г, 0,03 моль) и хлорметил - н - про пилкарбомата {4,6 г, 0,03 моль).
ИК-спектр, см: C.2J20 и 1780-1740 (азидогруппа , /3 - лактам и карбонил сложного эфира) После гидрировани  полученного производного 5 (2,9 г) над никелем Рене  в виде хлоргидрата вьщел ютпропоксикарбонилоксиметил- 6- (D - о-аминофенилацетамидо ) - пенициллат (1,0г).
ИК-спектр, см: с. 1775 ((3 - лактам и сложный эфир)-10
Пример 14. По методике примера 12 синтезируют изопропоксикарбонилоксиметил - 6 (D - х - азидофенилацетамидо) - пенициллат (7,2 г) из 6 - (D - а- азидофенилацетамидо) - пенициллата натри  (9,9 г 0,025 моль) и хлорметилизопропил- is карбоната (3,8 г, 0,025 моль).
ИК-спектр, ; с. 2110 (азидогруппа) и 1780-1740 j3 - лактам и карбонил сложного эфира).
После гидрировани  азидопроизводного (4,4 г) над никелем Рене  получают изопропоксикарбонил- 20 оксиметил - 6 - (D - .а - аминофе1шлацетамидо) пенициллат , выдел емый в виде хлоргидрата (1,3 г).
ИК-спектр, см: с. 1760 ( - лактам и карбонил сложного эфира).25
П р и м е р 15. Подобно примеру 12 из 6 - (D - «
-азидофенилацетамидо) - пенициллата натри  (9,9 г, 0,025 МОЛЬ ) хлорметил - н - бутоксикарбоната (4,2 г, 0,025 моль) получают бутоксикарбонилоксиметил - 6 - (D - а- азидофенилацетамидо) - зо
пенициллат (6,0 г).,
ИК-спектр, с. 2120 (азидогруппа) и 1780-1750 ф -лактам и карбонлл сложного эфира).
Азидопроизводное (2,9 г) гидрируют над нике- 35 лем Рене  и выдел ют бутоксикарбонилоксиметил-6 - (Р - а- аминофенилацетамидо) - пенипдллат в виде хлоргидрата (1,0 г).
ИК-спектр, с. 1780-1770 (jS - лактам и карбонил сложного эфира).40
Пример 6. К перемешиваемой и охлаждаемой льдом дисперсии 6 - (D - а- азидофенилацетамидо ) - пениицнллата натри  (98%, 7,2 г, 0,0018 моль) всухомДЬ ФА (18мл) добавл ют N-хлорметилэтилуретан (2,1 г, 0,018 моль), раство- 45® ренный в ДМФА (10мл), через 40 мин снимают охлаждение, перемешивают в течение ночи, вьшивают в холодный раствор б1-ш:арбоната натри  (400 мл) и дважды экстрагируют эфиром. Соеданенные эфирные фазы промьшают водой и раство- 50 ром хлорида натри , высушивают, упаривают и получают этилкарбаматометил - 6 - (D -. а азидофенилацетамидо ) - пенициллат (2,6 г).
После осаждени  из смеси хлористый метиленпетролейный эфир получают 2,3 г продукта чистотой 55 57.7%. ,, .
П р и м е р 17. К 6 - (D - а - азидо - м фторфенилацетамидо ) - пенициллату натри  (4,2 г, 0,01 моль) и бикарбонату натри  (5,1 г, 0,06 моль) в 70%-ном диоксане (iS мл) добавл ют а- хлор- (Л
10
диэтшвсарбонат (4,6 г 0,03 моль) и перемешивают в течение двух дней при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют, промывают остаток диоксаном, соединенные фильтраты упаривают досуха под вакуумом и раствор ют остаток в смеси бензла (40 мл) и насыщешого водного раствора бикарбоната натри  (20 мл). Органическую фазу отдел ют , промьшают рассолом, высушивают, упаривают и получают 1 - этилоксикарбоннлоксиэтил - 6- (D - а - азидо - м - фторфенилацетамидо) -пешпдаллат (1,0 г).
ИК-спектр, см: с. 2100 и с. 1750 (азидогруппа, |3 - лактам и сложный эфир).
Полученный продукт раствор ют в этилацетате (10 мл), добавл ют к предварительно гидрированному 5 % - ному палладию на угле (0,5 г) в этилацетате (5 мл) и гидрруют 2 час в окружающих услови х. Катализатор отфильтровьшаюх и промьшают этилацетатом. К соединенным фильтратам добавл ют воду (10мл) и довод т рН смеси до 2,2, добавл   2 н. сол ную кислоту, отдел ют водную фазу, промьшают эфиром , подвергают лиофильной сушке и получают бельщ кристаллический хлоргидрат 1 - этилоксикарбонилоксиэтил - 6 - (D - а - амино - м -фторфе1шлацетамидо ) - пенициллата (0,2 г).
ИК-спектр, см: с. 1780 ф - лактам).
П р и м е р 18. По методике примера 17 получают 1 - адетоксиэтил - 6 - (D - а- азидо - п -фторфенилацетамидо ) - пе1шциллат (2,2 г) из 6 -{D - cs; - азидо - п - фторфенилацетамидо) - , пенициллаха (4,2 г, 0,01 моль), а - хлорэтилацетата (3,7 г, 0,03 моль) и бикарбоната натри  (5 г, 0,06 моль).
ИК-спектр, см: 2110 (азидогруппа) и 1775-1750 ((3- лактам и карбонил сложного эфира).
Азидопроизводное гидрируют над никелем Рене  и получают светло-желтые кристаллы хлоргидрата 1 - адетоксиэтил - 6 - (D - а - aMifflo - п -фторфенилацетамидо ) - пенициллата (1,5 г).
ИК-спектр, см: 1765 (j3 - лактам и сложный эфир).
Пример 19. Кб- (D-ct- азидо - п фторфенилацетамидо) - пенициллату (4,2 г, 0,01 моль) и бикарбонату натри  (5,1 г, 0,06 моль) в 70 диоксане (15 мл) добавл ют о: - хлордиэгилкарбонат (4,6 г, 0,03 моль), перемешивают два дн  при комнатной температуре, фильтруют, промьшают осадок диоксаном и соединенные фильтраты упаривают досуха под вакуумом. Остаток раствор ют в смеси бензола (40 мл) и насыщенного водного раствора бикарбоната натри  (20 мл); отдел ют органическую фазу, промьшают рассолом, высушивают, упаривают под вакуумом и 1 - этоксикароонилоксиэтил 6 - (D - а-азидо - п - фторфенилацетамидо) - пенидиллат (1.9 г).
ИК-спектр, см: с. 2110 и с. 1750 (азидогруппа j3 - пактам и сложный эфир),
SU1696133A 1970-09-17 1971-09-14 Способ получени сложных эфиров -аминопенициллина SU553936A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE7012688A SE374747B (ru) 1970-09-17 1970-09-17
SE7015720A SE380806B (sv) 1970-11-20 1970-11-20 Forfarande for framstellning av nya estrar av alfa-aminopenicilliner

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU553936A3 true SU553936A3 (ru) 1977-04-05

Family

ID=26655897

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU1696133A SU553936A3 (ru) 1970-09-17 1971-09-14 Способ получени сложных эфиров -аминопенициллина
SU731899287A SU1153830A3 (ru) 1970-09-17 1973-03-27 Способ получени сложных эфиров @ -аминопенициллинов или их кислотно-аддитивных солей

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU731899287A SU1153830A3 (ru) 1970-09-17 1973-03-27 Способ получени сложных эфиров @ -аминопенициллинов или их кислотно-аддитивных солей

Country Status (21)

Country Link
US (2) US3873521A (ru)
JP (2) JPS5317597B1 (ru)
AR (2) AR201730A1 (ru)
AT (2) AT309681B (ru)
BE (1) BE772723A (ru)
BR (1) BR7106116D0 (ru)
CA (2) CA960211A (ru)
CH (5) CH577513A5 (ru)
CS (2) CS187316B2 (ru)
DD (1) DD94815A5 (ru)
DK (6) DK132759C (ru)
ES (3) ES395145A1 (ru)
FI (4) FI55203C (ru)
FR (1) FR2106578B1 (ru)
GB (1) GB1363506A (ru)
HU (1) HU165868B (ru)
IE (1) IE35642B1 (ru)
IT (1) IT1049876B (ru)
NL (3) NL164860C (ru)
NO (4) NO140931C (ru)
SU (2) SU553936A3 (ru)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1425933A (en) * 1972-03-13 1976-02-25 Astra Laekemedel Ab Cephalosporins
US4089963A (en) * 1972-03-13 1978-05-16 Astra Pharmaceutical Products, Inc. Esters of amidinopenicillanic acids, pharmaceutical preparations and method for treating infectious diseases
GB1426869A (en) * 1972-03-13 1976-03-03 Astra Laekemedel Ab Penicillins
GB1437088A (en) * 1972-05-25 1976-05-26 Beecham Group Ltd Esters of penicillins and cephalosporins
NL7401782A (ru) * 1973-02-14 1974-08-16
GB1550359A (en) * 1975-08-07 1979-08-15 Beecham Group Ltd Antibiotic compositions for oral administration
US4247461A (en) * 1979-11-16 1981-01-27 Bristol-Myers Company Esterification process using methoxymethyl-P-toluenesulfonate
US4340539A (en) * 1980-01-21 1982-07-20 Bristol-Myers Company Derivatives of 6-bromo penicillanic acid
CA1212105A (en) 1980-04-30 1986-09-30 Shoji Ikeda Ampicillin esters and production thereof
FR2482587A1 (fr) * 1980-05-14 1981-11-20 Poudres & Explosifs Ste Nale Procede de synthese de chloroformiates a-chlores et nouveaux chloroformiates a-chlores
US4321253A (en) * 1980-08-22 1982-03-23 Beatty Morgan L Suspension of microencapsulated bacampicillin acid addition salt for oral, especially pediatric, administration
US4479947A (en) * 1981-07-13 1984-10-30 Merck & Co., Inc. Oral absorption enhancement of carboxylic acid pharmaceuticals using (5-alkyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl ester group
CA1202617A (en) * 1982-03-19 1986-04-01 Norman B. Jones Bacampicillin napsylate
IT1190897B (it) * 1982-06-29 1988-02-24 Opos Biochimica Srl Procedimento per la preparazione dell'estere 1-etossicarbonilossietilico dell'acido 6-(d(-)-alfa aminoalfa fenilacetamido)-penicillanico
GB2123821B (en) * 1982-06-29 1987-04-23 Astra Laekemedel Ab At-halogeno diethyl carbonates and their use in the preparation of antibiotics
FR2532933B1 (fr) * 1982-06-29 1987-11-13 Astra Laekemedel Ab Perfectionnements apportes a la preparation d'antibiotiques
SE454879B (sv) * 1982-06-29 1988-06-06 Astra Laekemedel Ab Alfa-bromodietylkarbonat samt dess anvendning som mellanprodukt vid framstellning av penicillin g
JPS5927900A (ja) * 1982-08-09 1984-02-14 Wakunaga Seiyaku Kk 固定化オリゴヌクレオチド
US4426391A (en) 1982-09-15 1984-01-17 Merck & Co., Inc. [(Alkoxycarbonyl)oxy]alkyl esters of methyldopa
US4606865A (en) * 1982-09-20 1986-08-19 Astra Lakemedel Aktiebolag Methods for the preparation of α-bromodiethylcarbonate
DK149079C (da) * 1982-10-06 1986-06-23 Novo Industri As Fremgangsmaade til fremstilling af et immobiliseret enzympraeparat
IL67177A (en) * 1982-11-04 1985-08-30 Orvet Bv 1-bromoethyl ethyl carbonate,methods for its preparation and 1-bromoethylchloroformate and 1-bromoethylbromoformate obtained as intermediates
IL67637A0 (en) * 1983-01-07 1983-05-15 Orvet Bv Preparation of 1'-ethoxycarbonyl-oxyethyl esters of penicillins and novel intermediates
IL67445A (en) * 1982-12-09 1985-11-29 Teva Pharma Ethoxycarbonyloxy ethyl esters of non-steroidal anti-inflammatory carboxylic acids
FR2551058B1 (fr) * 1983-08-26 1986-09-26 Poudres & Explosifs Ste Nale Procede de preparation de chloroformiates a-chlores
SE8405611D0 (sv) * 1984-11-09 1984-11-09 Astra Laekemedel Ab Process for stabilization of bacampicillin hydrochloride
US4855455A (en) * 1988-01-22 1989-08-08 W. R. Grace & Co.-Conn. Preparation of amino acid derivatives

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1021654A (fr) * 1949-07-07 1953-02-23 Lphivens Kemiske Fabrik Ved A Procédé de production d'éthers-sels aminés de pénicilline et de composés qui s'y rattachent
GB1241844A (en) * 1968-08-23 1971-08-04 Beecham Group Ltd Penicillins
US3660575A (en) * 1968-09-26 1972-05-02 Leo Pharm Prod Ltd Esters of alpha-aminobenzylpenicillin in dosage unit form
US3697507A (en) * 1968-09-26 1972-10-10 Leo Pharm Prod Ltd Esters of {60 -aminobenzylpenicillin

Also Published As

Publication number Publication date
CH602745A5 (ru) 1978-07-31
NL8001563A (nl) 1980-06-30
DK375975A (ru) 1975-08-20
NL7112789A (ru) 1972-03-21
AT309681B (de) 1973-08-27
DK163482A (da) 1982-04-07
DK132759C (da) 1976-07-05
FI57951B (fi) 1980-07-31
CS187312B2 (en) 1979-01-31
FI59600B (fi) 1981-05-29
US3939270A (en) 1976-02-17
CA960211A (en) 1974-12-31
DE2144457B2 (de) 1977-05-05
JPS5317597B1 (ru) 1978-06-09
AR201730A1 (es) 1975-04-15
NO744606L (ru) 1972-03-20
DK150200C (da) 1987-07-06
NO140931C (no) 1979-12-12
BR7106116D0 (pt) 1973-03-20
FI791386A7 (fi) 1979-04-27
DK150200B (da) 1987-01-05
FI59103B (fi) 1981-02-27
FI55203B (fi) 1979-02-28
AR210991A1 (es) 1977-10-14
ES433637A1 (es) 1976-11-16
NO140930B (no) 1979-09-03
DK133380A (da) 1980-03-27
DK158519C (da) 1990-11-05
FI55203C (fi) 1979-06-11
DK132759B (da) 1976-02-02
JPS5537996B2 (ru) 1980-10-01
NO142670C (no) 1980-09-24
NO142670B (no) 1980-06-16
DK509774A (ru) 1975-05-26
NL164860C (nl) 1981-02-16
FI59103C (fi) 1981-06-10
CH589654A5 (ru) 1977-07-15
NO140931B (no) 1979-09-03
FR2106578A1 (ru) 1972-05-05
US3873521A (en) 1975-03-25
HU165868B (ru) 1974-12-28
DD94815A5 (ru) 1973-01-05
CH583239A5 (ru) 1976-12-31
DK509674A (ru) 1975-06-02
SU1153830A3 (ru) 1985-04-30
AT311557B (de) 1973-11-26
ES395145A1 (es) 1974-11-16
JPS5136491A (ru) 1976-03-27
NO142671C (no) 1980-09-24
FR2106578B1 (ru) 1975-06-06
DK158519B (da) 1990-05-28
FI381474A7 (ru) 1974-12-31
DK150201C (da) 1987-07-06
DE2144457A1 (ru) 1972-03-30
CA1008447A (en) 1977-04-12
BE772723A (fr) 1972-03-17
FI773032A7 (ru) 1977-10-13
NO784144L (no) 1972-03-20
CS187316B2 (ru) 1979-01-31
GB1363506A (en) 1974-08-14
NL7801086A (nl) 1978-05-31
NO140930C (no) 1979-12-12
DK150201B (da) 1987-01-05
IT1049876B (it) 1981-02-10
FI59600C (fi) 1981-09-10
ES401745A1 (es) 1976-05-16
NO142671B (no) 1980-06-16
CH613207A5 (ru) 1979-09-14
NL171160C (nl) 1983-02-16
FI57951C (fi) 1980-11-10
CH577513A5 (ru) 1976-07-15
IE35642B1 (en) 1976-04-14
IE35642L (en) 1972-03-17
NL171160B (nl) 1982-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU628822A3 (ru) Способ получени хлоргидрата 4 -эпи-6 оксиадриамицина
SU843749A3 (ru) Способ получени 4а,9в-транс- гЕКСАгидРО- -КАРбОлиНА
US3714156A (en) Lactam process
Coutsogeorgopoulos et al. On β-D-Glucosylamides of L-Amino Acids and of Nicotinic Acid
US3714146A (en) Novel syntheses of cephalexin and intermediates therefor
JPH058200B2 (ru)
US3923796A (en) Certain 6,7-dioxo-2H-pyrrolo-{8 2,1-b{9 thiazines
US4029647A (en) Synthesis of biotin
CN111454192A (zh) 一种医药中间体5-溴吲哚的高效合成工艺
US3799939A (en) Certain 6-carboxy-4-thia-1-azabicyclo(3.2.0)heptane compounds
US3047578A (en) Substituted reserpine and process of making the same
JPS61172846A (ja) （±）−２−クロロプロピオン酸の光学分割法
US4233454A (en) Cyclopentane acetic acid derivatives
US3775413A (en) Diastereoisomeric salts of 3,4-(1',3'-dibenzyl-2'-oxo-imidazolido)-2-oxo-5-hydroxy-tetrahydrofuran
US4585880A (en) Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid
SU142306A1 (ru) Способ получени 5-окси-альфа-метилтриптофана
SU591464A1 (ru) Способ получени эфиров триптофана
CN121248482A (zh) 一种3-(4-甲基吡啶-3-基)丙酸合成方法
SU503517A3 (ru) Способ получени производных индолилуксусной кислоты или их солей
Teotino Synthesis of Analgesics with Benzomorphane Structure. A Possible Intermediate: 1-Methyl-2-benzyl-4-piperidol
JPH0156072B2 (ru)
KR820001238B1 (ko) 리세르골 유도체의 제조방법
JP3112343B2 (ja) Ｕｃｎ−０１の製造法
DE1668479A1 (de) Chemische Verfahren und Produkte
JPH0527617B2 (ru)