SU625614A3 - Способ получени гетацефалексина - Google Patents

Description

1

Предлагаетс  способ получени  нового цефалоспоринового антибиотика, который может найти применение в медицине .

Известен способ получени  цефалоспориновых антибиотиков взаимодействием , например, цефалоглицина или одной из его солей с эквимол рным количеством ацетона в безводных услови х при рН 5-9 и температуреминус 20 - плюс 50°С l и 2.

В этих услови х получают антибиотик гетаспорин, т.е. 7-(2,2-циметил- 5-оксо-4-фенил-1-имидазолидннил) цефалоспорановую кислоту - продукт взаимодействи  ацетона с цефалогли-. цином.

Целью изобретени   вл етс  разработка способа получени  нового цефалоспоринового производного,  вл ющегос  средством воздействи  на живой организм.

Предлагаемый способ получени  гетацефалексина форму.пы

S

-СНСОК-т- N

HN-/CI/-V- ен, CHj соон

или его солей заключаетс  в том,что.

блокируют 3-иминогруппу соединени  формулы

- с о соон

путем нитрозировани  нитратом натри  при или формилировани  муравьиной кислотой с получением промежуточного соединени  общей формулы

.СНз

CHCON

caj

ZN - С О соон CHj CHj

где 2 - нитрозогруппа или формильна  группа, окисл ют, полученное проMea (VTO4Hoe соединение или его соль в присутствии метаперйодата натри  при рН 7-а и температуре 0-ZO С получением промежуточного сульфоксида общей формулы r-x sVC-HCON где L имеет указанные значени  или его соли и при необходимости блокируют карбоксильную гругту полученного сульфоксида обработкой его галоидалкилсиланом, в результате чего получают промежуточ;-1Ый сульфсксид общей формулы где В - три-низший-алкилсилан; Z - имеет указанные значени , полученный при этом сульфоксид нагр вают в инертном органическом раство рителе в присутствии катализатора П-толуолсульфокислоты или уксусного ангидрида - при 120-140°С с получением цефалоспоринового соединени  о щей формулы S -СНСОК -т СНз ZN- СО - X СНз СДз где Z имеет указанные значени ; X - группа СООН или СООВ, в кото рой В имеет указанные значени , или соли этого соединени  и при необходимости удал ют группу, блоки ющую карбоксильный радикал, путем гидролиза водой или спиртом или их смесью, затем расщепл ют в полученном соединении иминоблокируюшую гру пу каталитическим гидрированием водородом над никелем Рене , а затем гидролизуют полученный продукт в ра воре хлористого водорода в безводном диоксане или восстанавливают ци ком в уксусной кислоте с последующим вьделением продукта в свободном виде или в виде соли, В число нетоксичных солей вход т например, нетоксичные фармацевтичес ки приемлемые соли кислотнсй группы карбоновой кислоты например соли натри , кали , кальци , алюмини  и аммони , такие как три-низшие-алкил амины, прокаин, дибензиламин, N -бен зил- фенэтиламин, 1-эфенамин, М,М-ди бензилэтилендиамин, дегидроабиэтиламин , N,N -бис-дегидроабиэтилэтиле диамин, f -низшие-алкилпиперадины, такие как N -этилпиперидин, и друг амины, которые примен лись дл  полу чени  солей бензилпенициллина; и нетоксичные фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот (т.е. соли основного азота), такие как соли минеральных кислот, например гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, сульфонат, фосфат и так далее, и органические аддитивные соли кислот, такие как малеат, ацетат, цитрат, тартрат , оксалат, сукцинат, бензоат фумарат, малонат, манделат, аскорбат, /5-нафталинсульфонат, h -толуолсульфонат и т.д. Иминогруппа гетациллина,  вл ющегос  исходным материалом, защищаетс  в р де последовательных стадий реакции путем нитрозировани  или формилировани . Пред-очтительный способ нитрозировани  включает в себ  подкисление до рН 2 подвой суспензии гетациллина сол ной кислотой или разбавленной фосфорной кислотой до образовани  раствора, охлаждение раствора до и последующее добавление нитрита натри , небольшими порци ми со взбалтыванием до получени  N-нитрозогетациллина. N -Формилгетациллин может быть получен, например, .в результате реакции муравьиной кислоты и гетациллина.. Иминозащищенный гетациллин или его соль окисл ют уже известными методами дл  получени  соответствующего сульфоксида. Гетациллин обрабатывают окисл ющим агентом в таком количестве , чтобы не менее одного атома активного кислорода приходилось на атом тиаззлидиновой серы. К числу соответствующих окисл ющих агентов относ тс , например, метаперйодат натри , перуксусна  кислота, моноперфталева  кислота и м-хлорбензойна  кислота. Наилучшие результаты были получены при использовании метаперйодата натри  в качестве окисл ющего агента при рН менее 5. Реактивна  смесь поддерживаетс  при рН менее 5, чтобы предотвратить или хот  бы свести к минимуму С 6 эпимеризацию . Превращение N -нитрозогетациллинсульфоксида или N -формилгетациллинсульфоксида в N -нитрозогетацефалексин или N -формилгетацефалексин может быть проведено разными пут ми. Так карбоксильна  группа может быть сначала зад.аищена (способом, который облегчает последующее удаление ) , например, силильной группо.й (из дихлордиметилсилана и т.п.) или смешанным ангидридом, например, из ацетилхлорида. Наиболее неожиданным было обнаружение того, что преврашение наиболее эффективно вообще в отсутствие защищающей группы на карбоксильной группе, действительно предпочтительно проводить этап перегруппировки с сульфоксидом свободной ки:;::оть. Промежуточное соединение сульфок сида превращают в соответствующее промежуточное соединение цефалоспор на посредством нагрева до высоких температур в присутствии кислого ка тализатора. Примерами соответствующих кислых катализаторов  вл ютс  серна  кислота, фосфорна  кислота и другие минеральные кислоты; h-толуолсульфокислота , бензолсульфокислота , нафталинсульфокислота и другие сульфоновые кислоты, уксусный ангидрид, пропионовый ангидрид, бен зойный ангидрид и другие ангидриды. Наиболее предпочтительными кислыми катализаторами  вл ютс  П -толуолсульфокислота и уксусный ангидрид. Люба  органическа  жидкость може служить реакционной средой на этапе перегруппировки, если она по сущест ву инертна к другим реагентам в услоци х реакции. Предпочтительными растворител ми  вл ютс  уксусный ан гидрид, тетраметилмочевина и тетрагидрофуран , причем из них особенно желательна тетраметилмочевина. Температура реакции должна быть 100140°С и наиболее предпочтительна 12 140°С. Врем  реакции по возможности должно быть коротким, чтобы свести к минимуму образование нежелательны побочных продуктов. Наилучшие резул таты были получены, когда реакцию осуществл ли за 30-120 мин. По окончании этапа перегруппиров ки карбоксильна  защищающа  группа может быть удалена с помощью извест ных средств, например путем гидроли дл  получени  N -нитрозогетацефале сина или N -формилгетацефалексина. Затем нитрозо- или формилзацищающа  группа отщепл етс  посредст вом кислого гидролиза, например с помощью сухого хлористого водорода диоксане, каталитическим гидрированием , например, водородом на никеле Рене  или восстановлением цинком с уксусной кислотой дл  получени  гет циллинового цефалексина. Наиболее предпочтителен процесс отщеплени  с применением сухого хлористого водорода , например, в диоксане, чтобы свести к минимуму гидролиз в цефалексин . Пример. 6-(D-2,2-Диметил- -3-нитрозо-5-оксо-4-фенил-1-имидазол идинил)-пеницилланова  кислота (N-нитрозагетациллин). К суспензии 7,1 г (0,02 моль) гетациллина в 350 мл воды добавл ют по капле при комнатной температуре 6 н сол ной кислоты, пока не растворитс  весь гетациллин. Раствор охлаждают до 10°С и приливают 100 мл.этилацетата . Спуст  5 мин добавл ют раствор 1,4 г (0,02 моль) нитрита натри  в 25 мл воды.Раствор перемешивают в те чение 20 мин при ,после чего сло этилацетата отдел ют.промывают водой и выпаривают при Ь С 15 мм рт. ст. до образовани  масла желтого цвета, которое откристаллизовываетс  после промъ1вки эфиром. Продукт перекристаллизовывают из -смеси метанола с водой, получают 4,5 г кристаллов (выход 54%), т.пл. 195°С (раз1:ожение) , Най-ено,%:.С 54,55; Н 5,58; N13,33 -, Вычислено,%: С 54,54; Н 5,30; N 13,39. ИК-спектр (КВг), 2800-3600 (ОН карбоксила), 1803 и 1790 (СО лактама ), 1750 и 1730 (СО карбоксила и СО имидазолидинона). П р и м е р 2. Сульфоксид 6-(D -2 ,2-диметил-3-нитрозо-5-оксо-4-фенил-1-имидазолидинил ) пенициллановой кислоты (N -нитрозогетациллинсульфоксид ). Общее количество 10 г (0,024 моль) 6- (33 -2 , 2-диметил-3-нитрозо-5-оксо- -4-фенил-1-имидазолидин)пенициллановой кислоты раствор ют в 100 мл воды при рН 8, добавл ют по капле 10%-ной гидроокиси натри . После охлаждени  до ввод т раствор б г (0,025 моль) метаперйодата натри  в 100 мл воды и перемещивают в течение 3 ч.рН раствора понижают до 2 с помощью фосфорной кислоты при соотношении 1:1. Продукт экстрагируют в этилацетат, промывают водой и раствор азеотропно перегон ют в масло, которое при промывке эфиром кристаллизуетс , получают 6,5 г белых кристаллов , т.пл. выше 160 С (медленное разложение). Аналитический образец подвергают перекристаллизации из диметилформамида и воды. N13,45 Найдено,: С 52,56; Н 5,37 5, 11; Вычислено, N 12,92. ИК-спектр (КВг), 3540 (ОН гидрата), 2400-3400 (ОН карбоксила), 1804 (СО лактама) 1720-1750 (СО имидазолидинона и СО карбоксила), 1050 ( S- О) , 705 (CgH) . П р и м е р 3. Перегруппировка сульфоксида 6- (II-2 , 2-диметил-З-нитрозо-5-оксо-4-фенил-1-имидазолидинил ) пенициллановой кислоты (N -нитрозогетациллиносульфоксида ) в N -нитрозогетацефаленксин . В перемешанный раствор 2 г (0,0048 моль) N-нитрозогетациллинсульфоксида в 100 мл тетрагидрофурана добавл ют 0,5 г (0,0050 моль) три этиламина. Выпавшую в осадок соль и 320 мг (0,0023 моль) дихлордиметилсилана добавл ют во взвесь, котора  заметно светлеет через несколько минут . Перемешивание продолжают в течение 45 мин. Триэтиламмонийхлорид удал ют фильтрованием, а тетрагидрофуран выпаривают при пониженном давлении до получени  масл нистого желтого остатка, который раствор ют в

i00 мл тетраметилмочевины и 3 г уксусного 51нгидрида. Сосуд заполн ют азотом и раствор нагревают в течение i ч при 130 G, Тетраметилмочевину удл ют при - 0,1 мм рт.ст., а остток раствор ют в этилацетате и экстрагируют разбавленным раствором карбоната натри  при рН 8,5. Основной раствор отдел ют и рН понижают до 2 с помощью фосфорной кислоты при соотношении 1:1, после чего осадок экстрагируют в этилацетат, промывают водой и высушивают путем азеотропиой перегонки, получа  N -нитрозогетацефалексин в виде твердого вещества в количестве 470 мг,

П р и м е р 4, 6-(2,2-Диметил-3-формил 5-чэксо-4-фенил-1-имидазолидинил ) пеницилланова  кислота (N-формилгетадиллин ).

К раствору 25 г (0,06 моль) гетациллина в 50 мл 97%-ной муравьиной кислоты добавл ют 15 мл уксусного ангидрида . Раствор перемешивают в течение 16 мин, температура поднимаетс  примерно до . Раствор разбавл ют 100. мл воды и белое кристаллическое твердое вещество отфильтровывают и высушивают на воздухе в течение ночи. Получают продукт в количестве 22 г,т,пл, 210-215 с (разложение).

Найдено,%:С 57,20;Н 5,85; N10,04.

Вьпшслено,%: С 57,53; Н 5,55 N10,06.

Пример5. Сульфоксид 6-(15-2 , 2-диметил-3-формил-5-оксо--4-фенил-1-имидазолидинил ) пенициллановой кислоты ( N-формилгетациллиноксид).

К 12 г (0,024 моль) N -формилгетациллина , растворенного в 250 мл воды с рН 8 (10%-ный раствор гидроокиси натри ), добавл ют 6,2 г (0,03 моль) натрийметаперйодата. Раствор перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре и затем подкисл ют до рН 2 фосфорной кислотой (:)„ Продукт отфильтровывают, промывают водо и высушивают на воздухе в течение ночи, получают 3,5 г сульфоксида, т.пл. 210-215с (разложение) . После перекристаллизации иэ диметилформамида и воды аналитический образец высушивают в вакууме над фосфорным ангидридом при 56°С.

Найдено,%: С 54,01; Н 5,44; N9,99

С.,Н,Ы,

Вычислено,%: С 54,30; Н 5,25; М 9,51.

Пример 6.Перегруппировка сульфоксида 6-(2,2-диметил-З-формил-5-оксо-4-фенил-1-имидазолидинил ) пенициллановой кислоты в N -формилгетацефалексин .

К раствору ,2 г (0,047 моль) сульфоксида 6-(2,2-диметил-3-формил-5- -оксо-4-фенил-1-имидазолидинил)пенициллановой кислоты в 100 мл тетрагидрофурана добавл ют 0,48 г

(0,0048 моль) триэтиламнм.1. После перемешивани  при комнатной температуррз в течение 15 мин добавл ют 0,52 г (0,0048 моль) трииетилсилихлорида и через несколько минут образуетс  осадок триэтиламмонийхлорида . Перемешивание продолжают в течение 15 мин и соль удал ют фильтро:анием . Тетрагидрофуран выпаривают при пониженном давлении (15 мм рт.ст) и получают клейкий остаток, который раствор ют в 35 мл тетраметилмочевин и 3 г уксусного ангидрида.

Раствор нагревают до 131°С в течение 1 ч. Тетраметилмочевину удал ют перегонкой при 35°С/0,1 мм рт.ст., а остаток раствор ют в этилацетате и экстрагируют при рН 2,5 раствором карбоната натри . Водный слой отдел ют промывают этилацетатом и подкисл ют до рН 2 фосфорной кислотой (1:1). Смесь после этого экстрагнРУют 2 раза этилацетатом,промывают водой и выпаривают при 35С/10 мм рт.с Остаток раствор ют в 15 мл метанола и обрабатывают древесным углем. Древесный уголь удал ют фильтрованием, а метанол разбавл ют водой, и выдерживают в течение ночи. Отфильтровывают твердое вещество желтого цвета, вес. 120 мг.

Образец промывают этилацетатом, получают 22 мг N -ч|)О1 лилгетацефалексина в виде слегка желтого твердого вещества. Инфракрасный спектр идентичен спектру аутентичной-7-(2,2-диметил 3-формил-5-оксо-4-фенил-1-имидазолидинил )-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, полученной другим путем ,

Пример 7. Перегруппировка натрий-N-нитрозогетадиллинсульфоксида . ..

Раствор 2,2 г (0,00475 моль) сульоксида б-(2,2-диметил-3-нитрозо-5- -оксо-4-фенил-1-имидаэолндинил)пенидилланата натри  в 100 мл тетраметилмочевины при 5°С обрабатывают 0,32 г (0,0025 моль) дихлордиметилсилана. Смесь взбалтывают в течение 1ч и добавл ют 10 мл уксусного ангидрида. После этого смесь нагревгиот до 120 С в течение 1 ч и выпаривают Тетраметилмочевину при ,1 мм рт.ст., получают темно-коричневый остаток.

Этот остаток раствор ют в 50 мл этилацетата и экстрагируют два раза раствором карбоната натри . Основные экстракты объедин ют, промыва  этилацетатом и окончательно эфиром. Водный раствор подкисл ют фосфорной кислотой (1:1) и продукт экстрагируют этилацетатом, Этилацетат выпаривают при 35°С/0,1 мм рт,ст., получают коричневую смолу. Продукт обрабатывают минимальным количеством этилацетата и осаждают с помощью Скеллозольва В получают г50 мг N -нитрозогетацефа9 лексина. Скеллозольв В  вл етс  нефт ной эфирной фракцией с т.кип. 6068°С , состо щей в основном из н-гексана . Примере. Сульфоксид 6-(2,2-диметил-3-нитрозо-5-оксо-4-фенил-1-имидазолидинил )пеницилланата натри . К раствору 7,6 г ( моль) без водного ацетата натри  в 30 мл воды и 350 мл н-бутанола добавл ют 35 г 6-(2,2-диметил-3-нитрозо-5-оксо-4-фе нил-1-имидазолидинил) пен ициллановой кислоты. Смесь перемешивают и фильтруют . Раствор выпаривают при 35 С/15 мм рт.ст. до 1/3 его первона чального объема. Добавл ют общее количество 100 мл безводного н-бутанола , а соль фильтруют и высушивают на воздухе. Затем ее высушивают при дав лении 0,1 мм рт.ст. над фосфорным ан гидридом, получают 29,8 г продукта. Найдено,%:С 48,61;Я 5,17; N11,07 C.gH. Вычислено,%: С 48,30; Н 4,92; N 11,8. Пример9. 7- (1)1,-Аминофенилацетамидо )-3-метил-3-цефем-4-карбоно ва  кислота, полученна  расщеп лени  Ь1-нитрозогетацефалаксина хлори тым водородом. В раствор 2 г (0,05 моль) 7-(D-2 ,2-диметил-3-нитрозо-5-оксо-5-фенил-1-имидазолидинил ) -3-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 50 мл диоксана барботируют сухой хлористый водород в течение 5 мин. Раствор взбалтывают в течение 5 мин, после чего удал ют растворитель при 30°С/15 мм рт.ст. Остаток смешивают С этилацетатом и фильтруют, получают 1,9 г сырого продукта. Этот материал раствор ют в разбавленной сол ной кислоте при рН 2,5 г и обрабатывают древесным углем в течение 5 мин, пос ле чего фильтрат довод т до рН 4 с помощью 10%-ной гидроокиси натри . Воду выпаривают при 40°С/15 мм рт.ст получают 1,1 г свободной, аминокислоты . Инфракрасный спектр соответству ет аутентичному гетацефалексину. Примерю. 1-(15-2 , 2-Диметил- -3-нитрозо-5-оксо-4-фенил-1-имидазол идинил)-3-метил-3-цефем-4-карбонов а  кислота. Раствор 21 г (0,0487 моль) сульфоксида 7- ( 1-2 , 2-диметил-3-нитрозо-6 -Оксо-4-фенил-1-имидазолидинил) пенициллановой кислоты и 5 г п-толул олсульфокислоты (безводной) в 500 мл тетраметилмочевины нагревают при перемешивании и в течение 2 ч. Растворитель удал ют при 40 С/0,1 мм рт.ст., оставив масло, которое раствор ют в 150 мл этилацетата . Этилацетат дважды промывают во дой (по 100 мл) экстрагируют разбавленным раствором бикарбоната натри . Конечна  величина рН 6,7. Водный сло 4 отдел ют и смешивают со 100 мл этилацетата . рН довод т до 2 с помощью фосфорной кислоты (1:1), а водный раствор дважды-экстрагируют этилацетатом . Этиладетат промывают водой и азеотропно перегон ют в масло при 35 С/15 мм рт.ст. Остаток промывают Скеллозольвом В и собирают продукт в виде аморфного порошка, вес. 10 г. Твердые частицы суспендируют в 150 мл воды, после чего добавл ют насыщенный раствор карбоната натри  до полного растворени  вещества (конечный рН 7,5). Затем добавл ют раствор 4 г (0,011 моль) дибензилэтилендиаминдиацетата в 75 мл воды и смесь перемешивают со 150 мл 4-метил-2-пентанона в двухфазной системе. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, после чего отфильтровывают кристаллическую соль, промывают водой и окончательно ацетоном. затем сушат на воздухе и получают 7,1 г продукта т.пл. 150-152с (разложение ) . Найдено,%: С 57,54; 57,49; Н 6,21; 6,38; N 12,71. C54 бo o01pS 5Ч O Вычислено,%: С 57,53; Н 5,90; N 12,43. ИК-спектр (КВ), см : 3200-3600 (N SH/ ОН воды), 1760-1770 (СО лактама ) , 16000 (С-О) , 755 и 700 (С Н ) иь 3 7,1 г 1-(Б-2,2-диметил-3-нитрозо- -5-оксо-4-фенил-1-имидаз олидинил)-3-метил-З-цефемкарбоксилат- N,N -дибензилэтилендиаммоний суспендируют в 50 мм фосфорной кислоты (1:1) и 150 мл воды. Смесь заливают 150 мл этилацетата и энергично взбалтывают до полного растворени  соли. Этилацетат удал ют, промывают водой и выпаривают при мм рт.ст., получают кристаллический твердый продукт, вес. 3,1 г, т.пл. 175-180°С (разложение ) . Инфракрасный и ПМР-спектры идентичны спектрам аутентичного нит- розогетацефалексина. 7-( D-2,2-Диметил-5-оксо-4-фенил-1-имидазолидинил )-3-метил-3-цефем- -4-карбонова  кислота (гетацефалексин ) . К 1 г (0,0025 моль) 7-(П)-2,2-диметил-3-нитрозо-5-оксо-4-фенил- -1-имидазолидинил) -3-ме4ил-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 50 мл диоксана , очищенного на колонке из окиси алюмини , добавл ют сухого хлористого водорода Е течение 5 мин при комнатной температуре. Раствор выпаривают при 30°С/15 мм рт.ст., получают смолу, которую промывают этилацетатом и фильтруют. Полученное твердое вещество затем раствор ют в воде (50 мл) и подщелачивают с помощью водного раствора бикарбоната натри  до рН более 7.Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают при 30°С/15 мм рт.ст.