SU648091A3 - Способ получени этерифицированных окси-бензодигетероциклов или их солей, или рацематов, или оптически активных антиподов - Google Patents

Способ получени этерифицированных окси-бензодигетероциклов или их солей, или рацематов, или оптически активных антиподов

Info

Publication number
SU648091A3
SU648091A3 SU772435952A SU2435952A SU648091A3 SU 648091 A3 SU648091 A3 SU 648091A3 SU 772435952 A SU772435952 A SU 772435952A SU 2435952 A SU2435952 A SU 2435952A SU 648091 A3 SU648091 A3 SU 648091A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
solution
mixture
reduced pressure
under reduced
residue
Prior art date
Application number
SU772435952A
Other languages
English (en)
Inventor
Егги Кнут (Швейцария)
Остермайер Франц (Швейцария)
Шретер Херберт (Фрг)
Original Assignee
Циба-Гейги Аг (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Циба-Гейги Аг (Фирма) filed Critical Циба-Гейги Аг (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU648091A3 publication Critical patent/SU648091A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

оксисовдинений с аминосоединением l.;, Цел нзобретвам  вл етс  способ получени  новых этврифицированных оксв ензодигетероцЕркпов формулы 1 . Предлагаемый способ получени  сое .динений формулы 1, основанный на иавестной в о анйческой химии реакции, заключаетс  в том, что соединение формулы II XI-CH,- 1н- Сн, - о - подвергают взаимодействию с соединением формулы III ХгХ, ИЛИ его солью, где одна из групп Х или Хд обозначает рёйкционноспособную этерифицированную в сложный эфир гвдр оксильную группу, а друга  обозначает первичную аминогруппу, Xg обозначает океигруппу или где X и Х вместе означают эпоксигруппу и X J обозначает, первичную аминогруппу и полученное соединение формулы ( I ) выдел ет в свободном виде Ю1Йв ввде соли, или рацемата, или оптически актив ных антиподов. Соли соединений формулы I представл ют собой кислотно-аддитивные соли, в частности, фармацевтически Т ймёниМые , Не токсичные кислотно-аддитивные соли с соответствующими неорганическими кислотайи, например хлористоводород на , бромистоводородна , серна  юти фос форна , или же с соответствующими орга ническими алифатическими, циклоалифати ческими, арюматическими, аралифатическши или гетероциклическими кислотами, как муравьина , уксусна , пропионова ,  нтарна , гпиколева , молочна ,  б очнай , вйина , лимонна , аскорбинова , малещова , фумарова , пировиноградна , бензойна , антраншьна  4- оксибензойна , салйдщова , феншгуксусйа , эмбоно ва , ме тансульфонЬвй , этйнсульфонова , оксиэтансульфоно за , 4-хлорбен;зо супь нова , топ рт суйьфонойа , йафталин- сульфонова , сульфантьш wifi циклогек свпам1шсульфонова . Соёдшеи и  формулы I могут быть получены в виде радемдта или оптически активных антиподов. Полученные рацематы можно расщепить на оптически активные антиподы, например, перекристаллизацией из оптически активного растворител  njrreM обрмботки соответствующими микроорганизмами или же взаимодействием с оптически активным соединением, дающим с рацемическим соединением соль, в частности с соответствующей кислотой, и разделением полученной таким образом смеси солей, например, за счет разной растворимости компонентов на диастереомерные соли, из которых путем воздей-k стви  соответствующими средствами возможно выделение свободных антиподов. В качестве активных кислот особенно часто примен ют, например, право-и левоврашающие формы винной, ди-ортотолуилвинной ,  блочной, миндальной, кам- фарсульфо-, глютаминовой, аспарагиновой или хинной кислоты. Предпочтительно, выдел ют более действенный из антиподов . Пример 1. Смесь 3,3 г 4-(2, 3-эпоксипропилокси)-бензимидазол-2- . -она в 80 мл изопропанола и 8,8 г трет-бутИламина 2 ч нагреваютс обрат ным холодильником до кипени . Затем при пониженном давлении Е асте6ритель отгон ют вместе с избыточным амином. Полученное масло, содержащее 4-(3-трет бутипамино-2-оксипропилокси )-бензимидазол-2 он , 2 ч сушат пр  ,О1 мм рт.ст. И раствор ют в ацетоне. В раствор добавл ют 2,5 мл 5 н. раствора хлористого водорода в ди- этиловом эфире-. Кристаллический осадок перекристал изовывают из смеси метанола и ацетона, получа  4-(3-трет-бутиламино-2-оКсшгропипокси )-бензимйда-. зол-2-он-гидрохлорид в ВЁйе бесцветных кристёл ов с т.пл. 250-260 С (с пойтепенйым разложением). Выход 3,4 г (90% от теоретического). . Исходный материал получают следующим образом. В раствор 170,0 г диметклового сложного эфира 3-оксифталееой кислоты в 400 мл метипэттсткетона добавл ют 225 г карбоната кали  и 98 г аллил бромида. Затем, перемешива , нагревают в течение 18 ч с обратным холод ильНИКОМ , фильтруют, остаток на фильтре промывают мёт1Ш1этйпкетоном и соединенный с промыБНбй жидкостью фильтрат выпаривают при шйвженном давлении. Полученный масл нистый сырой продукт перегон ют под понвженным давлением; в качестве основной фракции получают д метиловый сложный эфир 3-аллилоксифта левой кислоты, т, кип. 126-130 С/ /0,015 мм рт.ст. Смесь 68,5 г этого сложного эфира и 154 мл 5 н. водного раствора гидроокиси натри  3 ч с перемешиванием нагревают с обратным холодильником, затем охлаждают до 10 С, В прозрачный реакционный раствор по порци м добавл5пот 129 мл 6 н. сол ной кислоты , не дава  температуре подниматьс  выше 20 С. Кристаллический осадок вы держивают и отфильтровывают при , затем промьшают небольшим количеством лед ной воды. После высушивани  при ,1 мм рт.ст. до посто нного веса получают З-аллилоксифталевую кислоту, Т.Ш1. 166-167°С. Смесь 45,8 г З- ллилоксифталевой кислоты в 200 мл толуола и 25,5 мл ангидрида уксусной кислоты 3 ч нагревают с обратным холодильником, затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из диэтилового эфира, получа  ангйдрид 3-аллилоксифта левой кислоты, т.пл. 115-117 С. Во взвесь 14,4 г этого ангидрида в 100 мл абсолютного бензола добавл ют 26 мл триметилсилилазида и нагревают перемешива , медленно до температуры кипени ; при этом происходит бурное выделение азота. По успокоении реакции смесь еще 2 ч нагревают до ки пени , удал ют растворитель под пони|женным давлением, остаток раствор ют ,в 50 мл этанола и 5 мл воды. Раствор ; затем 18 ч нагревают до кипени  с об ратным холодильником, затем выпариваю под пониженным давлением. Полученный остаток растирают с диэтиповым эфиром при этом происходит кристаллизаци . Кристаллический продукт отфильтровывают , промывают диэтиловым эфиром, высу шивают на воздухе и экстрагируют гор чей водой в количестве 100 мл в дальнейшей очистки. Нерастворимые в воде кристаллы представл ют собой 4-аллипоксибеНзимидазол-2-QH , т.пл. 192193°С . В раствор 2,8 г этого соединени  в 50 мл метанола добавл ют 2,0 г бензо нитрила, 5 мл ЗО%-ной водной перекиси водорода и 0,3 г гидрокарбоната кали . После перемешивани  в течение 44 ч при 20С образуетс  кристаллический осадок. Реакционную смесь выде живают при О°С в течение 1 ч, затем фильтруют. Остаток на фильтре промг гвают небольшим количеством холодного метанола , затем диэтиловым эфиром, полученный таким образом 4-(2,3-эпоксипропш10кси )-бензимидазол-2-он плавитс  при 143-144°С. Пример 2. Смесь 4,6 г 8-(2, 3-эпоксипропилокси)-2,3-дигидро-(4Н)-бенз- (5,6)оксазин-.3-она в 150 мл изопропанола по добавлении 15,2 г трет-бутиламина 2 ч нагревают до кипени  с с обратным холодильником. Затем при пониженном давлении растворитель отгон ют вместе с избыточным летучим амином . Остаток, содержащий 8-{3-трет-бутш1амино-2-оксипропилокси )-2,3-дигидро- (4Н)-бенз(5,б)оксазин-3-он, 2 ч высушивают при 50°С/0,01 мм рт.ст. затем раствор ют в метаноле, а в раствор добавл ют 5 мл 5 н. }таствора хлористого водорода в диэтиловом эфире. Затем выпаривают досуха, добавл ют ацетон и в виде бесцветного кристаллического продукта получают 8-(3-трет-бутиламино 2-оксипроп .илокси)-2,3-дигид- po-(4Н)-бенз (5,б)оксазин-3-он, т.пл. после перекристаллизации из смеси метанола с ацетоном 1S2-183°C. Выход 5,5 г (84% от теоретического ). Исходный материал получают таким o6pa3ONu В смесь 29,8 г 2,3-дигйдронитробензола в 400 мл абсолютного бензола добавл ют 0,030 г толуолсульфо кислоты и 17,8 г 3,4-дигидро-2Н-лирана, раствор выдерживают 7 дней при . После этого фильтруют через 15 г с11ликаге- левого препарата (сшт кагель GO по Мерку; величина зерен 0,063-О,2ОО мм) и домывают бензолом. После отгонки бензола при пониженном давлении получают красноватое масло, которое после кристаллизации из гексана дает 2-окси-З- (тетрагидропиран-2-ип-окси)-нитробензол , т.пл. 72-73°С в виде желтых кристаллов . Смесь 38,4 г этого соединени , 22,2 г карбоната кали  и 27,0 г этилового сложного эфира бромуксусной кислоты в 400 мл метилэтилкётона 16 ч нагревают с обратным холодильником, перемешива , затем фильтруют, остаток на фильтре домывают 100 мл метилэтилкётона . Собранные фильтраты выпаривают при пониженном давлении. Образовавшеес  желтоватое масло раствор ют в 4ОО мл диэтилового эфира, фильтуЮт до прозрачности с побавпением 2 г препарата на основе активного угл , фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Образовавшеес  масло затвердевает через некоторого врем    кристаллическую массу и дает 2-этоксикарбонш1мётокси« - (тетрагидропиран-2-ип-окси}-нитробензол , т.пд. . В раствор 48,5 г этого соединени  в 972 мл метанола при 2D°C добавл ют 1О8 мл 2 н. сол ной кислоты. Че- . рез 1 ч пе{:)емешива , по капл м добавл ют в. течение 1 ч 216 мл 1 н. водного раствора натрийгидрокарбоната. Мета нол отгон ют при пониженном давлении, при этом выкристаллизовываетс  3-нитро-2-этоксикарбоиилметоксифенол , который отфильтровьвают, промываюг водой и высушивают при пониженном дав- лени  сульфатом калыди  (т.пл. 49-5О С Смесь 31,7 г этого соединени , 18,1 г карбоната кали  и 17,2 г а лил бромида в 400 мл мети зтилкетона, перемеш1ша , 16 ч нагревают с обратным хо одспьником. Затем фильтруют, остаток на фкпьтре домывают 1ОО мл метил этииквтона, фййьТрат вместе с промьгоно ЖИДКОСТЬЮ выпаривают при пониженном давлении. Желтоватое масло состоит из 2-это ксикарбоиилмето кси-3-алл ипр КС инитробензола и используетс  дальше без дополнителыюй оч ютки. Раствор 28,7 г этого соед гнени  в 185 мл лед ной уксусной кшуюты, пере мешива , нагревают до , после чего по порци м добавл ют всего 31 г же лезной стружки (протравленной перед ЭТИМ сол ной кислотой, затем высушенной ) и 9О мл вэды. Затем еще 1 ч пеи 9О мл вэды. Затем еще ремеш1 ют при 9О С, отфильтровывают остаток на фильтре промывают зоторнстым метиленом, фильтрат вместе с проМьйвной жидкостью выпаривают при пониженном давлении. Остаток расйредел от между этиловым сложным эфиром уксусной кислоты и водой; органическую фазу промывают водой и 4 н. водным раствором карбоната натри , отдел ют, высушивают сульфатом натри  и выпаривают при пониженном давлении. Кристаллический остаток перекристалдйзовывают из дтанола, по учи . 8-алл локси-2,3-дигид р01-(4Н)-бензо(5,б)оксазт1-3- н ввиде бесмветамзс кристаллов, т.пл. 174-175 Во взвесь 1ОД г соединени  в 4ОО мл метанола добавл ют 5,2 г . б {зонитриаа, 18 мл ЗО%-ного водного 6 18 раствора перекиси водорода и 1,0 г ги рокарбоната кали , затем 3 дн  перемешивают при . После этого реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении до объема 40 мл. После вьщерживани  при получают 8-(2,3- . -эпоксипропилокси)-2,3-дигидро-(4Н)-бенз (5,6)оксазин-3-он в виде бесцветных кристаллов, которые отфильтровывают и промывают небольшим количеством холодного метанола (т.пл. 158 ). При м е р 3. Смесь 2,6 г 7-(2, 3-эпокйш1ропилокси)-4Н-1,3-бензоксазин- .2{1Н)на,75 мл изопропанола и 7,6г трет-бутиламина подвергают взаимодеЯ- ствшо аналогично примеру 2. После переработки остаток перекристаллизовывают из смеси метанола с ацетоном, получа  затем 7-(3-трет-бути амйно-2-юксипропшюкси )-4Н-1,3-бензоксазш1-2 (1Н)-он-гидрохлорид , т.пи. 243-244 С. Выход 3,5 г (90% от теоретического). Исходный материал полу йют следующим образом. А, В раствор 24,6 г 2-нит|ю-6-метоксибензилбромида в 50 мл хлористого метилена при добавл ют 3,14 мл трехбромистого бора, затем реакционную смесь 1 ч выдерживают при 20 С, после чего 20 ч перемешивают с обратным холодильником. Затем реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, остаток раствор ют в 100 мл лед ной уксусной кислоты, добавл ют 40 г без , водного ацетата натри  и 10 мш, перемешива , нагревают до кипени . Затем смесь выливают на 500 мл лед ной воды и трижды экстрагируют простым эфиром . Эфирный экстракт промывают водным раствором бикарбоната натри , сушат сульфатом натри  и выпаривают. Из масл нистого остатка при затирке с гексаном получают 2-«итро-6-аксибвнзилацетата , т.пл. 113-114с. Б; Смесь 24,9 г 2-нитро-в-оксибензиладетата , 150 мл мети этиикетона, 11,4мл аллилбромида и 18,1 г карбоната кали  5 ч перемешийат с обратшлм холодильником. После охлаждени  отфильтровывают неоргандаеские соли, остаток промывают меттэтвдкетонои, фильтрат выпаривают при пониженном дав е ин. Образовавшеес  масло раствор ют в бензоле , раствор хроматографируют на ЗОО г силикагелл 60 (по Мерку, величина зерени 0,063-0,20 мм). Сооё клщие продукт фракции собирают н выпарввоют , получа  в виде масла 2-«итро-6 -аплилоксибензиладетат, В раствор 5,2 г этого соединени  в 90 мл метанола добавл ют 11 мл 2 н,-раствора едкого натра и 0,5 ч нагревают до . Затем метанол и част воды отгон ют при пониженном давлении остаток iэacпpeдeл ют между водой и ди этиловым эфиром, эфирную фазу промывают водой , сушат сульфатом натри  и выпаривают при пониженном давлении, получа  в виде желтоватого масла 2-нитрб-б-алдилоксибенгжловый спирт. Г Смесь 1 г никел  Рене  и 100 мл метанола загружают в реактор и нагревают до достижени  температуры 50 - , Затем в течение 15 М1Ш, перемешива , по капл м добавл ют раствор 4,4 г 2-нитро-6-аллилоксибензш1ового спирта и 5 мл гвдразингидрата в 4О мл метанола. После успокоени  оживлённого вначале выделени  газа еще 15 мин нагревают с обратным халодипы иком, отфильтровывают катализатор, фильтрат выпаривают получа  2-амино-6-«ллипоксибензиловый спирт в ввде коричневатого масла; Д, Раствор 3,1 г этого спирта в 8О мл хлористого метилена вместе с раствором 2,2 г бикарбоната натри  в 10 ил воды загружают в реактор. Смесь охпаждАют до достиженвд внутренней температуры , и, перемешива , по кагашм добавл ют JMCTBOP 2,8 мл бензи9тбвсикарб6нилхАор1 в 20 мл хпорвс- того метапена таким образом,чтобы тем пература не превышала О С. Затем ре акцио нн ую смесь 1,5ч перемешивают при р°С, отдел ют органическую фазу высушивают ее сульфатом натрш н выпа ривают при пониженном дзвлевн , получа  в виде коричневого мдс а сырой 2- -бензнлоксикарбо иламино-6- лпи О вбензиповый спирт, Е, В раствор 5,9 г этого спирта в 1О мл абсолютного этанола добавл кРг 1,7 мл 1 н. раствора эпоксшш натри в в этаноле, затем Зб мин нагревают с обратным холодильником до кипени . Растворитель отгон ют при пониженном давлеН Ш, в остаток добавл хуг 1,7 мл 1 н.сол ной кислоты и распредел ют меж-ду хлористым метиленом и водой. Оргавическую фазу отдел ют, промывают водои сушат сульфатом натри , фильтруют и выпаривают. Кристаллический оста ток перекрвстанлвзовывают из диэтшового эфира. Получа  7-вллвлокои-4Н-1 ,3-бензоксазин-2(1Н)-он,, т.пл. 157158С . Ж) В раство р 1,5 г этого соединени  в 60 мл метанола добавл ют 2,0 г бензонитрила, 5 мл 30%-ной ВОДЕШЙ перекиси водорода и 0,3 г гидрокарбоната кали . После перемешивани  в течение 60 ч при 2О С растворитель в . ном выпаривают при пониженном давлении . Выпадающие при этом кристаллы отфильтровывают и перекристаллизов,вают из метанопа, получа  7-(2,3 8Иоксипр6пнлокси )-4Н-1,3-бензоксазин-2{1Н )-он, т.пл. 141-143°С. ri р и м е р 4. Аналогично примеру 1 из 4,О г 4-{2,3-эпоксипропилокси )-3-бут1шбензимидазол-2-она и 16 мл трет-бутиламина в 16О мл изопропанола получают 4-{3-трет-бутйламино-2-оксипроп1 л6кси )-3-бутилбенз:1Мидазол-2-он, гиарохлорип которого после перекристаллиз ии из смеси метанола с ацетоном плавитс  при 226-227с. Выход 4,5 г (8О% от теоретического). Используемый в качестве исходного материала 4-(2,3-эпoкcипpoпнлoкcи)-3-бyтипбeнзимидaзoл-2-oн может быть получен следующим образом. А; Смесь 9,0 г 1-аллилокси-2,3-динитробензола и 4О мл н-бутипамина в 400 мл изопропанола 2 ч перемешивают и нагревают с обратным холодильником. После выпаривани  растворител  и избытка н- утипамина при пониженном давлаНИИ полученное масло сушат при 50с/ /О,О1 мм рт.ст. в течение 2 ч. Полученный таким образом 1-аллилокси-2-бутиламино-З-нитробёнзол может найти применение без дополнительной очистки. Б. Суспензию O,S г никел  Рене  в 5О МП тетраг дрофурана, перемешива , нагревают до и затем по капл м в течение 4О м в добавл$пот раствор 1О,0 г 1-аг1лю10кси-2-бутю1амино-3-нитробензола и 1О мл гидразингиарата в 1ОО мл тетрагидрофурана. Затем реакционную смесь 1ч, перемеш|ша , нагревают с обратным ХОЛОДИПЫ1НКОМ до кипени . По охлаждени  отфильтровывают катализатор , фильтрат выпаривают при пон женном давпенв , масл нистый остаток обрабатывает перегонкой в трубке с шаровым расширением, получа  при 1ООС/ 1 рт,ст. (внешн   температура) 1-аллш1оксн-2-буттамино-3-амннобензол в виде желтого дистилл та, В. Смесь 7,7 г 1 вллилокс1 2-6угил амино-3-аминобензола и 7,1 г N ,N-карбонилдиимндвзола в 100 мл толуола 15 ч размешивают при 60 С. Толуол затем отгон ют при пониженном давлении, остаток несколько раз экстрагируют водой и затем рШйрёдёй ют между водой и диэтиповым эфиром. Органическую фазу сушат сульфатом натри  и частично выпаривают , получают затем кристаллический 4-аллйлокси-3-бутилбензимидазол-2-он, т.пл. 110-112С.
Г. В суййенэию 3,3 г этого соединени  в 90 мл метанола добавл5 от 2,2 г бензонйтрипа, 5,4 мл 30%-ного водного раствора перекиси водорода и 0,3 г гидрокарбоната кали , затем 3 дн  перемешивают при 2О С. Метанол отгон ют
почти полностью йрй прнйжённом давлении , образовавшеес  масло распредел ют между зодой и диэтиповым эфиром, органическую фазу промывают водой, сушат сульфатом натри  и концентрируют до объема около 15 мл после чего до .бавлают петро ейный эфир. Псшученные кр стал/ш иерекртсталлнзовываюг из смси диэтилового эфира с тексаном, получа  4-(2,3-«1оксш1ропипокси)-3-.бутил бенэимидазоп-2-он, т.пл. 90-92°С.
Пример 5, Аналогично примеру 1 из 6,6 г 4-(2,3-эпоксипропокси) .енэимидазол-2-она и 20,2 мл, изо- пропиламина в 160 мл изопропанола получают 4-(3-изопропиламино-2-оксипропокси )-бензимидазол-2-он, гидрохлорид которого перекристаллизовывают из смеси метанола с ацетоном {т.пл. 231232 С ).
Выход 4,9 г (68% от теоретического ).
Пример 6. Аналогично примеру 1 из 2,85 г 4-(2,3-эпрксипропилокси)-З-метилбензимидазол-2-она и 15 мл трет-бутиламина в 150 мл изоггропанола получают 4-{3-трет-бутйламино-2- -оксипропипокси )-3-метш1бензимидазол-2-он , гидрохлорид которого плавитс  по перекристаллизации из смеси метанола с ацетоном при 246-248 С (с разложением ).. .
Выход 3,5 г (82% от теоретического ).
Примен емый в качестве исходного материала 4-(2,3-эпоксйпроиилокси)-3-метипбензнмидазол-2-рн может быть получен следующим образом.,
А, Смесь 9,0 г 1-аллш1окси-2,3-Диннтробензола , 4ОО мл изопропанола и 12,4 г газообразного Метиламина 3 ч, перемешива , нагревают в реакторе дл 
работы под давлением до 90 С. По охлаждении и сбросе давлени  реакционный раствор выпаривают при пониженном давлении . Полученное масло сушат при
/0,01 мм рт.ст. в т чение 2 ч, получа  1-аллилокси-2-метиламино-3-нитробензол , который быть использован далее без предварительной очистки. Б, Аналогично примеру 4Б из 7,1 г
1-аллилокси-2-метш1амино-3-нитробензола путем восстановлени  с пгомЬшью 10 мл гидразингидрата и 0,5 г никел  |Рене  и с применением того же количества тетрагидрофурана в качестве
растворител  получают 1-аллилокси-2-, т|-метиламино-3-аминобензол, который после перегонки с ггрименением трубки с шаровым расширением при 110-120 С/ /ОД мм рт.ст. получают в виде желто-
ватого масла (внешн   температура).
В. Аналогично примеру4В из 5,4 г 1-аллилокси-2-метипамино-3-аминобен- зола и 6,1 г N , N-карбрн1шдиимидазола в 1ОО мл толуола получают после
переработки с последуюшёй перекристаллизацией из толуола 4-аллилокси-.3-мёти бензимидазол-2-он , т.пл. 167-168t.
ч
Г. Аналогично npHinepy 4 Г 2,55 г 4-аллилокси-.3-метилбензимидазол-2-она
в смеси ЙО мл метанола, 2,0 г бензонитрила , 5,0 мл 30%-ного водного раствора перекиси водорода и О,3 г гидрокарбоната кали  подвергают взаимодействию . После удалени  метанола и добавлени  воды получают кристаллический осадок, дающий после перекристаллизации из водного метанола 4-{2,3-эпоксипропилокси )-3-метштбенз1имидазол-2-он, т.пл. 1б5-16вс.
Пример 7. Смесь 4,12 г 4- (2,3-эпоксипропилокси)-бензимндазол-2-она в 100 мл изопропанола и 13,52г (право )левовращающего 1-фенйл-2-аминопропана 4 ч нагревают с. обратным холодильником . Затем при пониженном давле нии отгон ют растворитель, а потом при ,01 мм рт.ст. избыток 1-ч})енил-2-аминопропана . Остаток раствор ют в изопропаноле, затем добавл1пот раствор эквимол рного количества фумаровой кист лоты в изопропанола после чего выкристаллизовываетс  (1-фенилпропш1-2-амино )-2-оксипропилокси -бензимидазол-2-он-фумарат (1:1), т.пл. 18б-188 с. Выход 5,3 г (57% от теоретического) Пример 8. Аналогично примеру 7 из 2,8 г 4-(2,3-эпоксипропилоксн)-бенз 1Мидазол-2-он и 12,3 г 2-(3,4-аиметоксифенил )-этиламина получают ( 3,4- иметоксифенил )-этипамино -2-оксипропилокси -бензимидазол-2-он , который раствор ют в ацетоне и к которому добавл ют эфирный раствор хлористого водорода, после чего получают гидрохлорвд, который перекристаллизовы вают из метанола-ацетона (т.пл. 230-232 0 ). Выход 3,О г . (63% от теоретического ).
Пример 9. Аналогично примеру 9, из 2,8 г 4-(2,3-эпоксипропипокси)-€ензимидазол-2-она и 12,3 г 2-(3,4-метилендиоксифенил/-этиламина полу ают ,4-метш1ендиоксифенил-атиламино 2-оксипропш1окси -бензимидазол-2-он , который раствор ют в ацетоне и к которому добавл5пот эфирный раствор хлористого водорода, после чего получают гидрохлорид, перекристаллизуемый из метанола-ацетона. Соль спекаетс  при и плавитс  при 249251°С . Выход 4,0 г (73% от теоретического ).
Пример 1О, К раствору 4,6 г 8-(2,3-эпоксипропш10кси)-2,3-дигидро- (4Н)-бенз 5,б оксазин-3-она в ЗО мл диоксана прибавл ют 2 мл 36%-но и сол ной кислоты и оставл ют сто ть в закрытой колбе в течение 12 ч при комнатной температуре. Затем смесь упаривают при уменьшенном давлении при досуха, причем в качестве остатка остаетс  8-(3-хлор-2-оксипропилок- си)-.2,3-дигидро-{4Н)-бенз 5,б оксазин-3-он , который затем рй1створ5пот в 15О мл изопропанола и 15,2 г трет-бутииамша довод т до реакций взаимодеЙ СТВ1И. После переработки согласно примеру 2 получают 8-{3-трет-бутш1амино . .2-окедорр1галокси )-2,3-днгидро- (4Н )-бенз 5 ,б оксазин-3-он в виде гидрохлорида , т.пл. 182-18зс. Выход 5,5 г (84% от теоретического)
Пример 11. К растаору 4,6 г 8-(2,3-эпоксипропилокси)-2,3-Дигидро-{4Н )-бенз 5,б оксазин-3-она в 100мл изопропанола прибавл ют раствор 1,2 г сухого аммиачного газа в 5О мл изопропавола и смесь остабл пот сто ть в закрытай колбе 10 ч при комнатной температуре . Затем раствор упарива|рт при уменьшенном давлении досуха, остаток, ш торый представл ет собой 8(3-амивр -2-юксиироп1Шокси)-.2,3-дйгндро-(4Н)-бенз 5 ,б оксазин-3-он, раствор ют в 8О мл взопропанола и прибавл ют раствор 1,2 г НаОН в- 4О мл изопропаиола и затем прибавл5пот раствор 20 г трет-бутилбромида в 5О мл диметилформ- амида. Затем реакционную смесь нагревают 3 ч в кип шей водной бане, затем 5 оставл ют сто ть еще 10 ч при комнатной температуре и потом упаривают под уменьшенным давлением досуха. После переработки согласно примеру 2 получают 8-(3-трет-бутиламино-2-оксипропип0 окси)-2,3-дигидро-(4Н )-бенз L5,6J окспзин-З-он в виде гидрохлорида, т.пл. 182183 С . Выход 5,5 г (84% от теоретического ).
Пример 12. Смесь 3,3 г 45 -(2,3-эпоксипропилокси)-бензимидазол-2-она в 90 мл изоамкпрвого спирта и 9 г трет-бутиламиногидрохлорида нагревают 3 ч до кипени . Затем смесь упаривают досуха, раствор ют в 50 мл
0 2 н. раствора едкого натра и затем экстрагируют 2 раза в каждом случае 70 мл этилового эфира уксусной кислоты. Органическую фазу два раза пром.ывают 1ОО мл воды, высу5 щивают сульфатом магни , упаривают досуха , остаток раствор ют в ЗО мл ацетона и дальше перерабатывают согласно примеру 1. Получают 4-(3-трет-бутиламино-2-оксипропилокси )бензимидазол-2-он в виде гидрохлориаа, т.пл. 250260°С . Выход 3,4 г (90% от теоретического ).
Пример 13. Аналогично рписанным в примерах 1-13 способам получа-
ют путем реакции взаимодействи  соответствующих исходных веществ следующие соединени  и их соли:
А. 5-(3-трет-Бутиламино-2-оксипропилокси )-3,4-дигйдро-1Н -хинозилин-2-он,
° т.пл. 204-2О5С, т.пл. гидрохлорида 274-275°С. Выход 69% от теоретического ).
Б. 5-(3-трет-Бутиламино-2-оксипропилокси )-(1Н)(ЗН)-хиназолин-2,4-дион,
т.пл. 271-275С, т.пл/гидрохлорида 298-305°С (с разложением). Выход 77% от теоретического).
В-. 7-(3-трет-Бутиламино-3-оксипро пилокси)-2(ЗН)-бензоксазолон, гидрохлорид которого плавитс  после перекрнстал- лизании из смеси метанола-ацетона при 221-224 С. Выход 81% от теоретического .
Г. 5-( З-Изопропиламино-2- ксипро-
пилокси)-1,2,3,4-тетрагидро-2,З-диоксохиноксазолин , гидрохлори  которого плав тс  при 290-294°С с разложением. Выход 89% от теоретического. iS Формзгла изобретени  Способ получени  этерифнцированных оксибензодигетероцйклов формулы -г Ид-ни-tttj- СН tHj - о где 5 - незамещенный низший алки  с 3-5 атомами углерода, или замешенный в фенильной часги низшим алкнлом или низшей алкоксигруппой, содержащими каждый до 7 атомов углербШ.оксийли метйлёндиокснгруплой, галогеном и/или карбамоилом, N глизщим алкилкарбамоилом или 14, -динизшим алKitiiкарбамоилом, содержащими каждый до 7 томов угдерода в алквльной груп пе, замещенный фенилом .низший К{Ш или Ьксий взщеЙ а кип, содержащие каж дый 3-5 атомов углерода в низшей ал . кильной группе, прет:ем заместителей в фениле может быть , и они могут быть либр Ьдинакрвые, либо йзлйчные, Рп - означает группу формулы 1а р« /г,Ъ где R. означает остаток фо131Мулы NtRp- или -0-, причем R пренстёвл ет собой водород МИй низший eaiKm, со держащий до 7 атомов углерода, остаток формулы -СН„ или, ес ги R ./означает K-(R4)-i остаток формулы -С(О)- 1 П- о или 1, причем группа формуы 1а, где П 1, может быть св зана карбонилгруппой карбамоилгруппировки ибо через группу R или через группу , или их солей, или рацематов, или оптнчески активных антиподов, отличащийс  тем, что соединение формулы 11 CHi Xi-СН ,-6НX , подвергают взаимодействию с соединением формулы 1П -- vv С ; - - . или его солью, где одна из групп Х иди X J обозначает реакиионноспособную этер 4 )ицированную в сложный. эфир гидроксвпы ую группу, а друга  обозначает первЫную awiaHorpymiy, - , Х обозначает оксйгруппу щи где Х и Х- вместе означают эпоксигруппу и Х„ обозначает первичную аминогруппу, и полученное соединение формулы (I) вьщел ют в свободном виде или в виде соли, или раиемат1а, или оптически активных антиподов. Источники информации, прин тые во внимание при эксперт е 1. Вголер К., Пирсон Д. Органические сщтезы. Изд. Мир, М., 1973, ч. t, с. 529.
SU772435952A 1976-01-08 1977-01-07 Способ получени этерифицированных окси-бензодигетероциклов или их солей, или рацематов, или оптически активных антиподов SU648091A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH16176A CH624395A5 (ru) 1976-01-08 1976-01-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU648091A3 true SU648091A3 (ru) 1979-02-15

Family

ID=4180641

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU772435952A SU648091A3 (ru) 1976-01-08 1977-01-07 Способ получени этерифицированных окси-бензодигетероциклов или их солей, или рацематов, или оптически активных антиподов
SU772525452A SU648092A3 (ru) 1976-01-08 1977-09-29 Способ получени этерифицированных оксибензодигетероциклов или их солей, или рацематов или оптически активных антиподов
SU772525901A SU651695A3 (ru) 1976-01-08 1977-09-29 Способ получени этерифицированных оксибензодигетероциклов или их солей, или рацематов, или оптически активных антиподов
SU772526202A SU645568A3 (ru) 1976-01-08 1977-09-29 Способ получени этерифицированных окси-бензодигетероциклов или их солей, или рацематов или оптически активных антиподов

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU772525452A SU648092A3 (ru) 1976-01-08 1977-09-29 Способ получени этерифицированных оксибензодигетероциклов или их солей, или рацематов или оптически активных антиподов
SU772525901A SU651695A3 (ru) 1976-01-08 1977-09-29 Способ получени этерифицированных оксибензодигетероциклов или их солей, или рацематов, или оптически активных антиподов
SU772526202A SU645568A3 (ru) 1976-01-08 1977-09-29 Способ получени этерифицированных окси-бензодигетероциклов или их солей, или рацематов или оптически активных антиподов

Country Status (26)

Country Link
US (2) US4140789A (ru)
JP (1) JPS5285166A (ru)
AR (4) AR214869A1 (ru)
AT (1) AT355564B (ru)
AU (1) AU507884B2 (ru)
BE (1) BE850166A (ru)
CA (1) CA1083150A (ru)
CH (1) CH624395A5 (ru)
CS (1) CS201040B2 (ru)
DD (1) DD129444A5 (ru)
DE (1) DE2700193A1 (ru)
DK (1) DK6177A (ru)
ES (1) ES454779A1 (ru)
FI (1) FI770036A7 (ru)
FR (1) FR2337718A1 (ru)
GB (1) GB1549945A (ru)
GR (1) GR73132B (ru)
IE (1) IE44246B1 (ru)
IL (1) IL51222A (ru)
NL (1) NL7700141A (ru)
NO (1) NO770061L (ru)
NZ (1) NZ182963A (ru)
PL (4) PL110654B1 (ru)
SE (1) SE7700056L (ru)
SU (4) SU648091A3 (ru)
ZA (1) ZA7787B (ru)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH624395A5 (ru) * 1976-01-08 1981-07-31 Ciba Geigy Ag
DE2644833A1 (de) * 1976-10-05 1978-04-20 Boehringer Sohn Ingelheim Neue 1-aryloxy-2-hydroxy-3-alkylenaminopropane und verfahren zu ihrer herstellung
NZ187066A (en) * 1977-05-03 1981-02-11 Hoffmann La Roche 4-(3-substitutedamino-2-hydroxypropoxy)-benzimidazolidin-2-(ones or thiones)
CA1108619A (en) * 1977-08-12 1981-09-08 Carl H. Ross 4-hydroxy-2-benzimidazolinone derivatives and the preparation thereof
DE2801980A1 (de) * 1978-01-18 1979-07-19 Boehringer Mannheim Gmbh 4-hydroxy-2-benzimidazolin-thion- derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0003758A1 (de) * 1978-02-09 1979-09-05 Ciba-Geigy Ag Verätherte Hydroxy-benzodiheterocyclen und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2905877A1 (de) * 1979-02-16 1980-08-28 Boehringer Mannheim Gmbh Neue aminopropanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DD150456A5 (de) * 1979-03-01 1981-09-02 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von derivaten des 3-amino-1,2-propandiols
SE8003277L (sv) 1979-05-04 1980-11-05 Continental Pharma Bensimidazolderivat, deras framstellning och anvendning samt kompositioner innehallande dessa derivat
DE2922084A1 (de) 1979-05-31 1980-12-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue aminopropanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4656168A (en) * 1980-12-23 1987-04-07 Merck & Co., Inc. (3-aralkylamino-2-or-propoxy)heterocyclic compounds in method of effecting bronchodilation
US4442094A (en) * 1980-12-23 1984-04-10 Merck & Co., Inc. (3-Aralkylamino-2-or-propoxy)heterocyclic compounds
US4331679A (en) * 1980-12-23 1982-05-25 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. (3-Aralkylamino-2-or-propoxy) heterocyclic compounds
US4349673A (en) * 1980-12-23 1982-09-14 Merck & Co., Inc. Benzoxazines
DE3217012A1 (de) * 1982-05-06 1983-11-10 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Benzoxazin-2-one, deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IT1212552B (it) * 1982-10-20 1989-11-30 Italo Britannica L Manet Ti H Alcanolaminossi derivati di 3,4-diidro-2h-1.4-benzotiazin-3-one, loro procedimento di produzione e loro utilizzazione farmaceutica
GB8419797D0 (en) * 1984-08-03 1984-09-05 Beecham Group Plc Compounds
DE3800096A1 (de) * 1988-01-05 1989-07-13 Bayer Ag Verwendung von benzimidazolderivaten als leistungsfoerderer
FR2653430B1 (fr) * 1989-10-23 1991-12-20 Pf Medicament Nouveaux derives de dihydro-1,2 oxo-2 quinoxalines, leur preparation et leur application en therapeutique.
US6075040A (en) * 1996-09-05 2000-06-13 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
ZA967892B (en) * 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.
ES2171839T3 (es) 1996-09-05 2002-09-16 Lilly Co Eli Analogos de carbazol como agonistas adrenergicos selectivos de beta3.
US5922715A (en) * 1997-02-18 1999-07-13 American Home Products Corporation 5-aminoalkoxy-1, 4-dihydroquinoxaline-2, 3-diones
US5990144A (en) * 1997-02-18 1999-11-23 American Home Products Corporation 4-aminoalkoxy-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-one dopamine autoreceptor agonists
US5972958A (en) * 1997-02-18 1999-10-26 American Home Products Corporation 4-aminoalkoxy-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-thiones
DE59804641D1 (de) 1997-09-24 2002-08-08 Infineon Technologies Ag o-Nitro(thio)phenolderivate und deren Herstellung
CO5011072A1 (es) * 1997-12-05 2001-02-28 Lilly Co Eli Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores
WO2001036412A1 (en) * 1999-11-15 2001-05-25 Eli Lilly And Company Process for the preparation of aryloxy propanolamines
FR2805159B1 (fr) 2000-02-23 2005-06-10 Oreal Compositions pour la teinture d'oxydation des fibres keratiniques comprenant un n-(2-hydroxybenzene)-carbamate ou un n-(2-hydroxybenzene)-uree a titre de coupleur, et procedes de teinture
WO2002038544A2 (en) 2000-11-10 2002-05-16 Eli Lilly And Company 3-substituted oxindole beta 3 agonists
US7208505B2 (en) 2001-08-14 2007-04-24 Eli Lilly And Company β3 adrenergic agonists
AU2002318206A1 (en) 2001-08-14 2003-03-03 Jolie Anne Bastian 3-substituted oxindole beta-3 agonists
WO2003044017A1 (en) 2001-11-20 2003-05-30 Eli Lilly And Company Beta 3 adrenergic agonists
ATE297925T1 (de) 2001-11-20 2005-07-15 Lilly Co Eli 3-substituierte oxindol beta 3 agonisten
AU2002357084A1 (en) 2002-01-11 2003-07-30 Eli Lilly And Company 2-oxo-benzimidazolyl substituted ethanolamine derivatives and their use as beta3 agonists
KR101078357B1 (ko) * 2002-08-29 2011-10-31 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 아미노벤조피란 화합물의 제조방법
RU2006104621A (ru) * 2003-07-15 2006-08-27 Смитклайн Бичам Корпорейшн (US) Новые соединения
EP2079739A2 (en) * 2006-10-04 2009-07-22 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
US9784726B2 (en) 2013-01-08 2017-10-10 Atrogi Ab Screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201903832D0 (en) 2019-03-20 2019-05-01 Atrogi Ab New compounds and methods
GB202205895D0 (en) 2022-04-22 2022-06-08 Atrogi Ab New medical uses

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA726737A (en) * 1966-01-25 C. Scarborough Homer 4-substituted quinolines and quinazolines
US3686176A (en) * 1970-03-09 1972-08-22 Frosst & Co Charles E 1-morpholino phenoxy-3-alkylamino-2-propanols
US3763153A (en) * 1972-02-22 1973-10-02 Squibb & Sons Inc Benzothiazines
GB1488330A (en) * 1973-12-19 1977-10-12 Smith Kline French Lab Dihydropyridazinones
CH624395A5 (ru) * 1976-01-08 1981-07-31 Ciba Geigy Ag

Also Published As

Publication number Publication date
IL51222A (en) 1980-12-31
PL112491B1 (en) 1980-10-31
IE44246B1 (en) 1981-09-23
FR2337718B1 (ru) 1980-11-07
US4310527A (en) 1982-01-12
PL195154A1 (pl) 1979-05-07
DE2700193A1 (de) 1977-07-14
GB1549945A (en) 1979-08-08
ATA4677A (de) 1979-08-15
GR73132B (ru) 1984-02-07
PL112441B1 (en) 1980-10-31
NZ182963A (en) 1978-07-28
AR217258A1 (es) 1980-03-14
CS201040B2 (en) 1980-10-31
SU648092A3 (ru) 1979-02-15
DD129444A5 (de) 1978-01-18
IE44246L (en) 1977-07-08
FR2337718A1 (fr) 1977-08-05
SE7700056L (sv) 1977-07-09
FI770036A7 (ru) 1977-07-09
NO770061L (no) 1977-07-11
SU645568A3 (ru) 1979-01-30
AT355564B (de) 1980-03-10
DK6177A (da) 1977-07-09
US4140789A (en) 1979-02-20
PL110654B1 (en) 1980-07-31
AR214869A1 (es) 1979-08-15
CA1083150A (en) 1980-08-05
CH624395A5 (ru) 1981-07-31
PL112442B1 (en) 1980-10-31
SU651695A3 (ru) 1979-03-05
BE850166A (fr) 1977-07-07
ES454779A1 (es) 1978-01-01
AU507884B2 (en) 1980-02-28
JPS5285166A (en) 1977-07-15
ZA7787B (en) 1977-11-30
AR214746A1 (es) 1979-07-31
AU2110577A (en) 1978-07-13
NL7700141A (nl) 1977-07-12
IL51222A0 (en) 1977-03-31
AR215643A1 (es) 1979-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU648091A3 (ru) Способ получени этерифицированных окси-бензодигетероциклов или их солей, или рацематов, или оптически активных антиподов
EP0633260B1 (en) 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl-piperazine derivatives having 5-HT1A-antagonistic activity
US3635982A (en) Amino-substituted-quinoxalinyloxazolidines and -oxazines
US5756496A (en) Amide derivatives having 5HT1D-antagonist activity
US4490369A (en) Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use
AU2003293653B2 (en) Substituted benzoxazinones and uses thereof
PL175039B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych benzopiranowych
EP0650964A1 (en) 1 2H-1-benzopyran-2-one-8-yl -piperazine derivatives
US4338330A (en) Benzimidazole derivatives, their use, and compositions containing these derivatives
EA003468B1 (ru) Способ получения производных морфолина
RU2315762C2 (ru) Способ синтеза хиральных n-арилпиперазинов
US4213985A (en) Novel 5,11-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]-benzodiazepine-6-ones
CA1042899A (en) Process for the preparation of furan compounds
CS202069B2 (en) Method of preparing 2-/4-substituted piperazine-1-yl/-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolines
SU498907A3 (ru) Способ получени фенилимидазолидинонов
HU191408B (en) Process for preparing new imino-thiazolidine derivatives
RU1838309C (ru) Способ получени производных хиназолина или их формацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
RU2295521C2 (ru) Фотохромные оксазиновые соединения и способы их производства
PL96537B1 (pl) Sposob wytwarzania 4-amino-3,5-dwuchlorowcofenyloetanoloamin
US2945031A (en) Methylenedioxy substituted phenothiazines
US5221742A (en) Process for the preparation of 6-(3,4-dihydro-3-oxo-1,4(2h)-benzoxazin-7-yl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-ones
SU1524807A3 (ru) Способ получени сульфинильных производных гетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых солей
US4116961A (en) 1,2-benzoxathiin-2,2,-dioxides
SU488403A3 (ru) Способ получени замещенной бензолсульфонилмочевины
US4720559A (en) Certain 2,3-dihydobenzofuran-3-yl acetic acids and their method of preparation