SU651703A3 - Способ получени производных пиперидина или их солей - Google Patents

Description

Изобретение относигс  к способу получени  новых химических соединений, кото« рые могут найти применение в медицине. Известен метод восстановительного алкилировани  аминов формальдегидов в присутствии муравьиной кислоты при нагревании ll. Целью изобретени   вл етс  разработ ка основанного на известной реакции способа получени  новых производных пипери дина, обладающих фармакологической активностью . Цель достигаетс  способом получени  производных пиперидина обшей формулы Sv rfle.R и Rj независимо друг от друга оэ начают водород или низшую алкилгруппу или низшую алкоксигруппу, или хлор, фтор или бром, а К также обозначает пиклогек силгруппу или R и вместе означают гримегиленостаток или соответственно кондеггсированному бенэопышму копьпу 1,3-бу гадиениленоста ток; А - этиленгруппа и одновременно В метиленгруппа или А метиленгруп- па и одновременно В - этилеигруппа, причем , однако, R не должен быть водородом , если А эгилеигруппа и В - мети-ленгруппа , или их солей с неорганическими и органическими кислотами. Способ заключаетс  в том, что соединение общей формулы С   / с-в где R, R2 Л и В имеют указанные выше значени , подвергают.взаимодейсгвию с формальдегидом в муравьиной кислоте при температуре 70.100 С. Целевой продукт выдел ют или перево д т в кислотно-аддитивную соль взаимо- действием с неорганическими или органи ческими кислотами. Формальдегид, используемый в реак1хии примен ют предпочтительно в виде 40%нОго раствора. Пример 1. 1ОО г 4(5,6-диме тил«2-6енэ офуранил )н иперидина раство«р ют в 50 мл муравьиной кислоты и к этому раствору прибавл ют по капл м при перемешивании 6 мл водного , рабтвора формальдегида. Реакдионную смесь нагревают В ч при 95-10О°С и после этого перемешивают в течение 15ч при комнатной температуре. Затем подкис шют раствор до сильно кислой реакции прибавлением 10 мл концентрированной сол ной кислоты и растворитель упаривают в вакууме. Остаток от упаривани  раствор ют в 100 мл воды, неосновные вещества экстрагируют толуолом, водную фазу довод т до рН 12 приливанием 10% ного водного раствора гидроокиси натри  и экстрагируют трижды, использу  по 300 мл хлороформа. Органические фазы . объедин ют, сушат сульфатом натри , фильтруют и упаривают. Остаток .от упари вани  хроматографируют на 500 г окиси алюмини  (активность-11 , нейтральна ). Перва  фракци , алюированна  при помощи 500 мл метиленхлорида, согласно дан ным тонкослойного анализа  вл етс  неоднородной и ее больше не перерабатывают . Втора  фракци , элюированна  при по мощи 500 мл метиленхлорида, представл ет собой чнртый 1- летиЛ-4-(5,6 диметил-2-бензофуран л )- нперидин. Соединение плавитс  после перекристаллизации из циклогексана при 122-124 С. Гидрохлорид, приготовленный при помощи раствора хлористого водорода в эти ацетате, перекрисгаплизовыЕ аюг из этилацетата , Темйература плавлени  его . Аналогично, исход  из 10,0 г 4-(5,7-диметил-2 бензофуранил )пиперидина получают 1-метил-4(5,7-диметил-2-бен3офуранил )-пиперидин и его гидрохлорид, т.пл, 210-212 С, а из 10,5 г 4-(5,6-триметилен-2 бензофуранил )-пиперидина 1°-метил-4(5,6-тpимeтилeн 2-бeнзoфypa- нил)-пипepиДин и его гидрохлорид, т.пл. , Исходные вещества можно получить следующим образом, а) 58,5 г 4,5« иметилсалицилового альдегида, 54,0 г 4.(хлорметил)41иперй дин- идрохлорида, 240 г карбоната кали  и 2,0 г йодида кали  нагревают в50Омл диметилформймида при перемешивании в течение 20 ч до ISO-lTO c. После этого отсасывают реакционную смесь на нугчфильтре и остаток на фильтре промывают дополнительно 1 л хлоро(юрма. Обье«диненные фильтраты упаривают в вакууме и остаток от упаривани  раствор ют в 150 мл метиленхлорида и хроматогра.фируют на 2000 г окиси алюмини  (актив ность II, нейтральна ). Перва  фракци , элюирований  при помощи 2,8 мл мети- ленхлорида, представл ет собой 4-(5,6-. -диметил-2-бенз офура ни л) -пиридин. Соединение плавитс  после перекристаллиза ции из гексана при 168-.. Изготовленный из него при помощи раствора хлористого водорода в метилацетате гидро- хлорид плавитс  после перекристаллизации из этилацетата при 278-280 С, Аналогично из 58,5 г 3,5-диметилса- лицилового альдегида получают 4-.(5,7-диметил-2 бензофуранил )41иридин, т.пл.. 1О7-109°С, т.пл. гидрохлорида , и из 62,8 г 4,5(триметилен)-силициловО го альдегида (6-оксн-5 индаикарбоксаль« дегида - 4-(5,6-триметилен-2-бензофура- нил)--пириди 1, т.пл. 90-92 С, б) Аналогично примеру 26 получают, исход  из 21,3 г 4-(5,6-йиметил 2 бензофуранил )пиридина, 4-.(5,в« иметил-2-бензофуранил )пиперидин и его гидрохло- РИД, т.пл. 230-233 С (из смеси метанолэтилацетат в качестве гидрата), и.з 21,3г 4-(5,7-диметил-2 бенз офуранил )-пиридина4- (5,7-диметил. офуранил )-пиперидин и его гидрохлорид, т.пл. 216 С, и из 22,5 г 4-.(5,6-.триметилен-2- бензофуранил )--пиридина 4-(5,6-гриметилвн 2 -бензофуранил)-пиперидин и его гидрохло- РИД, т.пл. 229-23О°С, Пример 2. Аналогично примеру 1 получают, прИмен51  9,4 г 4-.(5-метил-2-бензофуранил )-пиперидина, 1 метил- -4-(5-метил-2 ензофуранил)-пиперидин, т.пл. 88-90 С {из гексана ), и его гидрохлорид , т.пл. 180-189 С, и, использу  9,4г 4-{6-метил-2 бенз офуранил )-пиперидина, 1-метил-4-( 6-метил 2-бензофуранил )иперидин и его гидрохлорид, т.пл, 222 С. Исходные продукты можно получить следующим образом, а) 173,8 г 4-метилсалицилальдегида, 210 г 4 хлорметил-пиридиннгидрохлорида , 620 г карбоната кали  и t г йодида кали  нагревают в 1000 мл диметилформамида при перемешивании в течение 20ч до 80-90 С, После этого отсасывают 5,6 раствор на нутчфилыре, огф льгроваи ный магериал упаривают в вакууме с 500 мл димегилформамида и остаток ог упаривани  расгвор юг в 1 л хлорофор ма. Органическую фазу промывают С1Еача па 1 д 1 н. раствора едкого награ, а за« тем 1 л воды, сушаг сульфагом нагри , огсасываюг на нугчфильгре и упаривают. Оставшеес  масло представл ет собой смесь 2 {4 пиридил)-м.етокси}« 5- гетил бензальдегида и 4-(5-.метил-.2-бензофура нил)-пиридина, которую перегон ют в вы соком вакууме. Перегон ющуюс  при температуре 170-190°С и давлении ОД мм рт.ст. фракцию дл  дальнейшей очистки раствор ют в небольшом количестве мети- ленхлорида и хрома тографируют на 3 кг окиси алюмини  (активность 1Г, нейтраль на ). Перва  фракци , элюированна  4 л метилёнхлорида, представл ет собой 4 (5- 4етил-2-бензофуранил)-пйридин. Соединение плавитс  после перекристаллизации из пентана при 16О-162 С. Аналогично примен   173,8 г 4-метилсалицилальдегида , получают 4-(6-метил-2-6еизофуранил )Ч1иридин. б) 20 г 4-(5-метил-2-бензофуранил)-пйридина раствор ют в 35О мл этанола и гидрируют в присутствии 1 эквивалента хлористого водорода и 4 г палладиниро- ванного угл  (5%-ного) при температуре 7О-8О С и при исходном давлении 8О бар. За 16 ч поглощаетс  теоретическое количество водорода. Гидрирование прекра шают, катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакуме. Остаток раствор ют в 500 мл 10%-«ого вошюго раствора метансуль дановой кислоты и кис лый раствор экстрагируют эфиром. После этого подщелачивают водный раствор до рН 12 прибавлением 30%-«ого раствора едкого натра и экстрагируют при помощи 1 л хлороформа. Хлороформный раствор сушат сульфатом натри , фильтруют и упа ривают, Остаток подвергают фракционированной перегонке в высоком вакууме. Перегон юща с  при температуре 120 - 125 С и давлении 0,1 мм рт.ст. Фракци  представл ет собой 4-(5-метил-2-бензо- фуранил).-пиперидин, который после перекристаллизации из пентана плавитс  при 51-53. С. Приготовленный из него при помощи раствора хлористого водорода ь этилацетате гидрохлорид плавитс  при 158-161° С. Аналогично, примен   2О г 4-( тил-2- нзофуранил)-пиридина, получают 3 4- {б-ч летил 5 бенэофура нл)«.п терид 1 I его пшрохлорнд, т.пл. 220 С. р н м е р 3. Аналогично примеру П 1, примен   10,1 г 4-(Б мегокс 2-бе1г-эофуранип )пиперидина, получают 1 могнл .4 -{5 мегокси 2-бе113офу ранил )-.пиперидни, т.пл. 68 С (из гексала) и его гидрохлс. РИД, г.пл, 282-284°с. Исходное вещество можно пол5чигь следующим образом. а) 65,6 г 5-мегоксксалицнлового аль дегпда, 74 г 4-(хлормегил)пиридин«.гидро хлорида, 280 г карбоната кали  и 2 г йодида кали  нагревают в 800 мл диме тилформамида в течение 20 ч до 100 С. После этого отсасывают раствор на нутч фильтре и отфильтрованный материал промывают дополнительно 1 л хлороформа. Объединенные фильтраты упаривают в вакууме и остаток раствор ют в 1 л хлороформа . Органическую фазу промывают сна чала 500 мл 2 н. раствора едкого натра , а затем 1 л воды, сушат сульфатом натри , фильтруют и упаривают. Оставшийс  4-.(5-метокси-2.-бензофуранил)-ч1иридкн плавитс  после перекристаллизации из этилацетата при 123 С. Пригртовленный при помощи раствора хлористого во дорода в этилацегате гидрохлорид пере-кристаллизовывают иэ этилацетата, и он плавитс  тогда при 22ЙС. б) 11 г 4-(5-метокси 2-бе юофуранил)-пиридина раствор ют в 240 мл метанола и гидрируют в присутствии 5 г катализатора-роди -угл  (5%-иого) при температуре 40-50 С и исходном давлении 4 бар. За 90 ч погдодаетс  3,3   водорода . Затем гидрирование прекращают, ка тилазитор от4 ильтровывают н фильтрат упаривают в вакууме. Остаток подперга« юг фракционированной перегонке п высо ком вакууме. Перегон юща с  npif ратуре 120-128 С и давлении 0,10 мм рт.ст. (эакцн  представл ет собой 4-(5-метокси-2-бенэофуранил )-Пиперидин. Приготовленный из него при помощи раствора хлористого водорода в этилацетате гидрохлорид плавитс  после перекристаллп- зации из ацетона при 22О-222 С. Пример 4. Аналогично примеру 1, примен   10,3 г 4-(5-хлор-2...бенз{ фуранил )- иперидина, получают 1-метил-4- (5-хлор6ензофураиил)-пиперидин, т.п , 107с (из гексана) и его гйдрохлорид, т.пл. , и использу  12,2 г 4-(4 « бром-2-бензОфуранил).липеридина, - 1-метил-4- (5-бром-2-6ензофу ранил )-пнпе- 651 рйдин, г.пл. 116-119 С, и его гидрохло РИД, т.пл. . Исходные продукты можно получить следующим образом. а) 210 г 5 ослорсалииилового альдеги. да, 2Р.О г 4(хлормегил)-пиридиН гидро хлорида, 750 г карбоната кали  и 3,3 г йодида кали  нагревают в 2 л диметнл формамида при перемешивании в течение 20 ч до 80 С. После этого отсасывают раствор на нутчфильтре и остаток на фильт: ре промывают дополнительно при помощи 1 л хлороформа. Объединенные фильтраты упаривают в вакууме и остаток от упари- вани  раствор ют в 1 л хлороформа. Ор ганическую фазу промывают сначала 2 н. раствором едкого натра {2x1 л) и затем 1 л воды, сушат сульфатом натри , фильт ругот и упаривают. Оставшийс  сырой l|.(4- -пиридил)-метокси -5-хлорбензапьдегид перерабатывают дальше без очистки. б) 272 г 2«.(4- иридил)-метокси «5-. |-xлopбeнзaльдeГидa нагревают ЗО мин в атмосфере азота до . После охлаждени  остато с раствор ют в не большом количестве мети енхлорида и хро« матографируют на 2 кг окиск алюмини  ( активность 11, нейтральна ). Перва  фракци , элюированна  5 л метиленхлорида , представл ет собой 4-(5-хлор.2-бенз-з фуранил)-пиридин. Соединение плавитс  после перекристаллизации из этанола 132- 133 С. Приготовленный из него при помошн раствора хлористого водорода в атилацетате гидрохлорид плавитс  после перекристаллизации из этилацетага при 265С. в) Аналогично п. а, примен   269 г 5-6ромсалицилового альдегида, получают сырой 2-(4-пиридил)-метокси2 5-бромсалицилальдегид , а затем исход  из 32О г этого сырого продукта, аналогично п.б получают 4-.(5-бром-2-бензофуранил )-пиридин, т.пл. 156-158 С. г) Аналогично примеру 26, примен   22,0 г 4-.(5-хлор-2-бензофуранил)-лиридина , получают 4-(5-хлор-2-бензофуранил -липеридин, т.пл. 77-78°С (из гексана) и его гидрохлорид, т.пл. 252-254 0 (из этилацетата), а, использу  26,3 г 4-(5-бром-2-бензофуранил )-пиридина « 4-(5-. -бром-2 бензофуранил)-пиперидин и его гидрохлорйд, т.пл. 268°С. Пример 5. Аналогично примеру 1, исход  из 11,0 г 4-| нафто(2,1-Ь)фураН-2-ил -липеридина , получают 1-метил-4-| нафто (2,1 Ь )фуран 2-ип -пиперидин, 3-8 т.пл. С (из гекслна) и его гидрохлорнд , т.пл. 243 С. Исходное вещество получают следующим образом. а) 83,4 г 3-оксинафтальдегида, 79,3г 4-(хлорметил)- тиридиН Гидрохлорида, ЗОО г карбоната кали  и 2,5 г йодида кали  нагревают в 800 мл диметилформамида при перемешивании в течение 20 ч до 100 С. После этого отсасывают раст- вор на нутчфильтре и остаток на фильтре промывают дополнительно 1 л хлороформа. Объединенные фильтраты упаривают в вакууме и остаток от выпаривани  раство р ют в 1 л хлороформа Г Органическую фазу промывают сначала 2 н. раствором ед когонатра (2X1 л) и затем 1 л воды, сущат сульфатом натри , фильтруют и упа- ривают. Оставшийс  сырой 2-(4-пиридил) метокси - 1- .нафтальдегид перерабатывают дальше без очистки. б) 93,О г 2 {4-пиpид fл)-мeтoкcи « .1-нафтальдегида нагревают 30 мин в ;атмосфере азота до . После охлажд д остаток раствор ют в небольшом количестве метиленхлорида и хроматографируют на 2 кг окиси алюмини  (активность II, нейтральна ). Перва  фракци , длюированна  3 л метиленхлорида, пред- собой 4-Гнафто(2,1-Ь)фуран-2-илЗ-пиридин . Соединение плавитс  после перекристаллизации из этилацетата при 137-139 С. Приготовленный из него при помощи раствора хлористого водорода в этилацетате гидрохлорид плавитс  после перекристаллизации из этилацетата при 295 300С. в) Аналогично примеру 26, примен   11,75 г 4-(нафто(2,)фуран 2 ил V , -пиридина, получают 4-.нафто(2,1 о)фуран-2-илЗ-пипериДин и его гидрохлорид, т,Ш1. 225 С (из этилацетата). Пример 6. Аналогично примеру 1, использу  12,35 г 4-(5 иклогексип« -2-бензофуранил )-Пйперидина, получают 1 метил-4(5-циклогексил 2-бензофу ранил )-пиперидин, т.пл. 89-90 С (из гексана К и его гидрохлорид, т.пл. 238 24О С (из этилацетата). Исходный продукт получают следующим образом. а) К раствору 56 г 1-метиЛ 4-(5- - бром-2-бенэофуранил)-41иридина (ср. при мер 46) в 300 мл диэтилового эфира при« бавл ют по капл м в течение 30 мин при - 48О мл 1,35 н. раствора н |-бутиллкти  в абсолютном диэтиловом эфи- ре. Во врем  прибавлени  температуру рв.г

акции поддерживают внешним охлаждением в интервале от - 5 до . Затем прикапывают в течение 30 мин раствор 85 мл циклогексанона в 100 мл абсолютного диэгилового эфира, причем температуру

реакции поддерживают внешним охлажденн ем в интервале от О до 5 С. Лалее реакционный раствор перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре, после чего при перемешивании выливают его на ЗОО мл льда. Водную фазу экстрагируют трижды, использу  по 500 мл этилацета- та. Объединенные органические экстракты сушат суль4йтом натри , фильтруют и упаривают . Остаток раствор ют в 300 мл 2 н. сол ной кислоты и кислый раствор промывают эфиром. После этого довод т водный раствор до рИ 12 прибавлением 10%-ного водного раствора едкого натра и экстрагируют 1000 мл хлороформа. Рас вор хлороформа сушат сульфатом натри , отфильтровывают и упаривают, причем получают сырой .-(1-оксициклогексил) -2-бенэофуранилЗ-пиридин.

б)2О г сырого 4-.5-{1-оксицикло-. гексил)-2-бензофураиип1-пиридина кип н

т т в 60 мл лед ной уксусной кислоты и 15 мл сол ной кислоты в течение 48 ч с обратным холодильником. Реакционный раствор охлаждают до комнатной темпе- ратуры и выпаривают в вакууме. Остаток от упаривани  суспендируют в lOOO мл хлороформа и промывают 2 н. раствора едкого натра. Органическую фазу сушат сульфатом натри , фильтруют и упаривают , причем получают сырой 5-.(2-циклогексенил )-2-€енэофуранил -.пиридин.

в)Сырой продукт согласно п. б) гидрируют по примеру 26, причем образуетс  4-(5-циклогексил-2-бенэофуранил)-пиперидин , который очищают путем перевода

в гидрохлорид и перекристаллизацией последнего из этилапетата, т.пл. 223с.

Пример 7. Аналогйгчно примеру 1 получают из 8,8 г 3-{2-бензофуранил)« липеридина 1- летил-3-{2-бе«зофуранил)- -пиперидин, т.кип. 108-110°С/0,О9 мм рт.ст. и из него гидрохлорид, т.пл. 193195 С (из этилацетата).

Используемый в качестве исходного вещества 3-(2-бензофуранил)-пиперидин, т.кип. 160-166 С/0,2 мм рт.ст. (гидрохлорид с т.пл. 216-218 С из этилацета- та), можно получить по примеру 26 гидрированием 3(2-бензофуранил)-пиридина.

Пример 8. Аналогично примеру 1, примен   10,1 г 4-(7 WeTpKCH-2-бензофуранил )-пиперидин (гидрохлорид с

т.пл. 174 С) получают, 1-метил- -(7-метокси-2-бензофуранил ).- 1иперидин, т.пл. 76-78 С (из пентана) и его гидрохлорид, т.пл. 172-173 С (из этилацэтата), пользу  10,8 г 4-(5,6-диметоксн-2-бензофуранил )-пипаридина (т.пл. 95-98 С) 1- .метил-4-(5,6-диметокси-2--бензофу ранил -пиперидин, т.пл. 73-75 с (из гексана) и его гидрохлорид, т.пл. 228-231 с (из этилацетата).

Исходные продукты можно получать аналогично примеру 36 путем гидрировани  4(7 метокси-2.-бензофу ранил )-ч1ипериди на или 4-(5,6-диметокси-2-бензофураннл)-пиперидина . Названные производные пипеперидина , в свою очередь, получают следующим образом.

а)1О6,5 г орто-ванилина, 116 г 4- -(хлорметил)-пиперидин-гидрохлорида, 42О г карбоната натри  и 2 г йодида натри  нагревают в 1ООО мл диметилформамида в течение 15 ч до 9О-95 С. После этого отсасывают смесь на нутчфильтре и отфильтрованный материал промывают дополнительно 1 л хлороформа. Объединенные фильтраты упаривают в вакууме

и остаток раствор ют в 1 л хлороформа. Органическую фазу промывают сначала 500 мл 2 н. раствора едкого натра, а затем 1 л воды, сушат сульфатом натри , фильтруют и упаривают. Остаток от упаривани  представл ет собой смесь 4(7-мет- окси-2-бензофуранил)-пиридипа и 2-(4-. -пиридил)-метокси-2-метокс$ бенэальдеги да;его перерабатывают дальше без очистки

б)140 г полученной по п. о) смеси нагревают 4 мин до 25О С в аткшсфере

азота. После охлаждени  остаток раство.р ют в небольшом количестве метилеихлорида и хроматографируют на 2ООО г окиси алюмини  (активность II, нейтральна ) Перва  фракци , элюированна  4 л метиленхлорида , представл ет собой 4(7«-меток си-2-.бёнзофуранил.)-пиридин. Соединение плавитс  после перекристаллизации из простого эфира при 138-141 С. Приготовленный при помощи раствора хлористого водорода в этилацетате гндрохлорид плавитс  при 24О-242 С.

Аналогично п. а) получают, исход  из 127,5 г 4,5-диметоксисалццилового альдегида , сырую смесь 2-ц(4-пиридил)-метокси-4 ,5-диметоксибензальдегида и продукт его циклизации.

Эту смесь аналогично п. б) полностью перевод т в 4-(5,6-димeтoкcи 2 бeнзoфypaнил ).-пиpидин, т.пл. 129-133 С, т.пл, гидрохлорида 241-242 С.