SU701530A3

SU701530A3 - Способ получени замещенных - -гидразино- -фенилпропионовых кислот

Info

Publication number: SU701530A3
Application number: SU701600685A
Authority: SU
Inventors: Каради Сандор; Хайден Пайнз Симон; Слезингер Мейер; Эдвард Аллегретти Джон; Стефан Вилдман Артур; Гуэн Ли Мануэль
Original assignee: Мерк Энд Компани,Инк (Фирма)
Priority date: 1970-02-05
Filing date: 1970-12-17
Publication date: 1979-11-30
Also published as: AT318578B; US3715382A; PL100989B1; CA919690A

Description

1

Изобретение относитс к способу получени не описанных в литературе замещенных L-a-гид-, разино-/3-фенш1пропионовых кислот общей формулы

СН -С-СООКз

1Ш101,

а

водород или гидроксил;

и Rj RS

где RI водород, металл или алкильный радикал с 1-6 атомами углерода;

R4 - водород или низший алкильный радикал, которые обладают биологтгеской активностью и могут найти применение в медицине.

В пахентно-техчической литературе широко описаны методы разделени рацематов на оптические антиподы, основанные на различии в физических свойствах диастереоизомерных с лей рацемата с оптически активными соединени ми 1,

Использование известного метода позвол ет .получать новые биологически активные замещенные L-a-гидразино- -фенилпропионовые кислоты общей формулы 1.

Цель изобретени - разработка способа получени замещенных Ьа-гидраз1шо-(-фенилпропионовых кислот общей формулы I, обладаю- щих биологической активностью.

Поставленна цель достигаетс описываемым способом получени замещенных L-a-гндразино- -фенилпропионовых кислот общей формулы I, заключающимс в том, что рацемат или смесь Ог1--изомеров замещенной а-гидразино-/3-фенилпрошюновой кислоты подвергают разделению на изомеры.

По предлагаемому способу рацемат или другую смесь D-, L-йзомеров соединени а-гидразнна-а-метил-р-фешшпропионовой кислоты подвергают разложению на составные части. Это может быть осуществлено обычным образом.

При обработке рацемата оптически активным изомером ацилирующего агента, образующего диастереомерную пару, котора может быть разделена на компоненты, предпочтительно , фракционной кристаллизацией. Выделенное активное соединение гидролизуют водным раствором кислоты или основани при температуре 75-165°С. В качестве ацилирующих агентов используют галоидангидриды кислот, ангидриды кислоты и смешанные ангидриды d- или L-формы камфорной кислоты, камфорсульфокислоты , дибензиловинной кислоты, дитолилвинной кислоты, блочной кислоты, пироглютаминовой кислоты, метилхлорформиата, а-фе{шл-а-метилуксусной кислоты, атролактоновой кислоты и метоксиуксусной кислоты.

Ацилирование провод в раствор при температуре от -70 до . Подход щими растворител ми вл ютс : вода, метанол, этанол, этилацетат, диэтиловый эфир, гексан, хлороформ нли метилекхлорид. В некоторых случа х предпочтительнее использовать основани -растворители , такие как пиридин, чтобы остановить рсакШ1Ю на стадии образовани желаемого про.дукта . Предпочтительна температура реакции лежи в интервале от -15 до +80°С.

Образовавша с при аидаировании диастереомерна пара может быть легко разделена фракционной кристаллизацией, с затравкой или без нее, хроматографически или другим обычным способом. При использовании затравочных кристаллов высокий выход может быть получен при фракционной кристаллизации.

Разделение рацемата может быть также проведено с помощью различных оптически активных оснований, таких как а-фенетиламин, бруЦИН , стрихнин, эфедрин, хинин, ХИНИЦИН, Ц1 НХОнин , цинхонидин и морфин. Такие основани реагируют с карбоксильной группой с образованием диастереомерной пары, котора может быть разделена фрикционной кристаллиза1,даей.

Разделение рацемата на составные части можно проводить непосредственно с а-гидразинпропионовой кислотой, ее ацетштьиым, формильным , трифторадетильным или бензоильным производ} ым. Такую фракционную кристаллизадию можно проводить непрерывно.

В этом етучае разделение рацемической смеси может быть проведено при 60-100 С в растворителе, содержащем такое количество солеобразующей кислоты, что 0-20% рацемической смеси присутствует в виде соли. Насыще1шый раствор фильтруют, фильтрат затравливают желаемым энантиомофром с последующим охлаждением до 5-40°С. Когда этот процесс осуществл ют непрерывно, маточна жидкость после фракционной кристаллизации может быть использована дл растворени рацемической смеси .

Пример 1. Получение и разделение диастереомеров а- (Р-метоксиадетилгидразо) -а-метил- (3-(3,4-диметоксифенил)1ропионовой кислоты .

К охлажденному льдом раствору 10 ммоль рацемата а-гидразин-а-метил-/3- (3,4-диметоксифенил )-пронионовой кислоты в 50 мл 2%-ногр раствора бикарбоната натри прибавл ют 12 ммоль -ментоксихлорформиата и смесь перемедшвают в течение 3 ч, затем подкисл ют до рН 3 и продукт отдел ют фильтрованием. Полученный продукт представл ет собой смесь D- и 1-о;-(1-метоксиацет1гШГидразо)-а-метил0 -/3-(3,4-диметоксифенил)-пропионовой кислоты.

Натриевую соль смеси D-, L-изомеров получают при растворении смеси в этаноле с последующей обработкой ее одним эквивалентом гидроокиси натри . Натриева соль выпадает из раствора и ее раствор ют в смеси метанола и воды. Затем прибавл ют гексан до тех пор, пока раствор не помутнеет. Осаждающийс L-изомер отдел ют фильтрованием и гидролизуют при кип чении в растворе кислоты. После перекристаллизации из смеси метанола и воды чиста 1-а--гидразин-а-метил-)3- (3,4-диоксифенил) -пропнонова кислота имеет т.шт. 203-205°С (разлож.); а -17,3° (с 2, CHjOH).

Анализ:

C,oH,4N204-H20

Вычислено, %: С 49,17; Н 6,60; N 11,47.

Найдено, %: С 49,13; Н 6,74; N 11,19.

П р и м е р 2. А. Получение и разделение диастереомеров метилового эфира L-a- (d-ацетилатролактилгндразо ) -(3-фенилпропионовой кислоты.

0,5 .моль р&цематической о:-гидразин-(3-фенилнропионовой кислоты раствор ют в 200 мл метанола. Раствор насыщают газообразным хлористым водородом при комнатной температуре и смесь оставл ют на 40 ч, затем концентрируют досуха в вакууме, промывают один раз метанолом и оп ть раствор ют в 200 мл метанола. К раствору прибавл ют диэтиламин до рН 8, охлаждают до 0°С, через час фильтруют и сущат осадок, получают рацемический метиловый эфир а-гидразш-{о-|3-фенилпропионовой кислоты,

К 88,09 г (0,5 моль) d-0-ацетилатролактоновой кислоты прибавл ют 119 г (1 моль) охлажденного хлористого тиснила, кип т т 2 ч, затем конценфируют в вакууме при 50° С дл удалени избыточного хлористого тионила и растворенных газов.

Claims

К 97,12 г (0,5 моль) метилового эфира а-гидразино-;3-фенилпропионовой кислоты прибавл ют при охлаждении 300 мл пиридина, к перемешиваемой и охлажденной до 20-25°С смеси прибавл ют полученный на предьщущей стадии d-G- ацетилатролактихлорид, оставл ют на ночь при 25° С, концентрируют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из смеси метанол-вода, получа обогащенный L-изомером метиловый эфир L-a- (О-ацетилатролактил (Гидразо) -(3-фенилпропионовой кислоты. Б. Получение Ьа-гидргзино-|3-фенилпропионовой кислоты. 38,44 г (0,1 моль) эфира, полученного в примере 1, гидролизуют 150 мл 6 н. сол ной кислоты в течение 2 ч при кип чении с обрат ным холодильником. Смесь охлаждают до ком натной температуры и экстрагируют эфиром. После сушки Мд504 эфирный раствор концен рируют дл удалени d-атролактоновой кислоты Водную фазу концентрируют досуха, раствор ют в метаноле и прибавл ют диэтиламин до рН 6 через час L-a-гидpaзш o- 3-фeнкnпpoпиoновую кислоту отдел ют фильтрованием и перекристаллизовывают из воды, содержащей 0,5 г бисульфита натри . П р и м е р 3. Получение Ь(3-(3,4-диоксиф нил) -а-гидразинопропионовой кислоты. К 7,6 г (0,05 моль) L-винной кислоты в 50 мл метанола прибавл ют при 50° С 21,22 г (0,1 моль) 1-|3-(3,4-диоксифенш1)-а-гидразинопропионовой кислоты в 100 мл метанола после охлаждени , концентрируют смесь, разбавл ют эфиром, нагревают и при охлаждении трут стекл нной палочкой до тех пор, пока не по в тс зародыши кристаллов. Эти зародыщи используют дл затравки смеси, которую выдерживают 18 ч при 25°С. Смесь охлаждают до 0°С, фильтруют, промывают и сущат, получают L-винную соль Ь-/3-(3,4-диокскфенил ) -а-гидразинопропионовой кислоты. К 212,21 г (1 моль) D, (3,4-диоксифе нил)-а-гидразинопропионовой кислоты прибавл ют 200 мл 2,5 н. сол ной кислоты и смесь концентрируют досуха в вакууме. Остаток раствор ют в 1,4 л метанола при 60°С, прибавл ют 37,5 г (0,25 моль) 1-вш1Ной кислоты, после растворени смесь охлаждают до 25°С, затравливают ранее получе1шой солью винной кислоты и оставл ют на ночь при 25°С. Затем смесь охлаждают до 0-5 С, фкдьтруют, промывают и сушат осадок. Остаток дважды перекристаллизовывают из воды, получают L-винную соль и-|3-(3,4-диоксифенил -а-гидразинопрошюновой кислоты. 57,44 г (0,1 моль) тартрата, полученного на предыдущей стадии, растирают с 250 мл воды и при перемешивании и охлаждении прибавл ют 10 н. едкий натр до рН 6,4. Смесь фильтруют, промывают и сушат осадок получают Ьа-гидр; зи1 -| - (3,4-диоксифенил)-пропионовую кислоту, т.пл. 197°С (разлож.) C9H,jN204-H20. Вычислено, %: С 46,95; Н 6,13; N 12,17. Найдено, %: С 47,08; Н 5,84; N 12,29. УФ-спектр (раствор ВО, 1 н. HCI): нм (1д 3.44). al -14° (с 1,0; 1 н. HCJ). П р и м е р 4. Получение метилового эфира D, (3,4-диоксифенил)-а-гидразинопропионовой кислоты. в раствор 212,21 г (1 моль) D, L-/3-(3.4-диоксифенил ) гидразинопропионовой кислоты в 1 л метанолапри 0,5С пропускают газообразный хлористый водород до насыщени . После выдерживани смеси в течение 24ч ;при 20-25 С ее упаривают, досуха в вакууме. Остаток раствор ют в 2 л метанола, прибавл ют 27,01 г (0,5 моль) метклата натри , смесь фильтруют, промывают и фильтрат концентрируют до объема 2 л. К концентрату прибавл ют 100, 1 г (0,5 моль) d-камфорной кислоты , затем эфир, после чего смесь подогревают . Затем смесь охлаждают, трут о стенки стекл нной палочкой, чтобы вызвать кристаллизацию . Оставшийс раствор концентрируют до половины объема и затравливают. Смесь оставл ют на 18 ч при 25°С, охлаждают до 0-5°С, фильтруют и осадок промывают холодным метанолом. После сушки осадок перекристаллизовывают из изопропилового спирта, получают d-камфорную СОЛЬ метилового эфира L-j3- (3,4-диоксифенил ) -а-гидразинопропионовой кислоты. 63,94 г (0,15 моль) соли,, полученной на предыдущей стадии, кип т т в атмосфере азота в течение 2 ч с 100 мл 2 н. сол ной кислоты. Затем смесь охлаждают до lO-lSC, подщелачивают до рН 6,4 10 н. гидроокисью натри , фильтруют, осадок промывают водой и сушат. Остаток перекристаллизовьтают из воды, получают 1-(-(3,4-диоксифенил)-а-гидразинопрошюновую кислоту; т. пл. 197°С. П р и м е р 5. А. 45 г D, и-а-(3,4-диоксифенил ) -а-гидразинопропионовой кислоты раствор ют в 115 мл 1 н. сол ной кислоты при 45°С, фильтруют и затравливают насыщенный раствор при 5°С 5 г L-a-(3,4-диoкcибeнзил)-а-гидразинопропионовой кислоты. Затем насыщенный раствор охлаждают до 25 С в течение 35 мин и вьщерживают в течение часа при 25° С. Выпавший осадок промывают двум порци ми воды по 15 мл и сушат в вакууме , получают (3,4-диоксибензил)-а-гидразинпропионов ю кислоту, т.пл. 208°С (разлож.). Б. Маточную жидкость из предыдущей стадии (А) объедин ют с 5 г D, Ьа-(3,4-диоксибензил ) -а-гидразинопропионовой кислоты и нагревают до 45° С, фильтруют. Насыщенный раствор обрабатывают 4 г D-a- (3,4-диоксибензил )-а-гидразинопропионовой кислоты и охлаждают при 25° С в течение получаса, закристаллизовавшеес вещество вьщел ют, как описано выще. В. Маточную жидкость от предшествующей стадии (Б) объедин ют с 5 г D, L-a-(3,4-диоксибензил )-а-гидразинопропионовой кислоты в соответствии р процедурой стадии А при получении Ьо-(3,4:даоксибензш1)-а-гидра ино-пропионовой кислоты. П р и м е р 6. В сосуд А загружают 195 м 0,1 и. сол ной кислоты и 19 г D, L-a-(3,4-диоксибензил ) -й-падразинопрошюновой кисло ты, тестообразную пасту нагревают до 45°С на вод ной бане и выдерживают при этой температуре в течение всего процесса. Трубоп вод из сосуда А идет через фильтр и раздел етс на два трубопровода, которые идут к сосудам Б и В. В сосуды Б и В загружают 12 г D, 1-а-(3,4-диоксибензил)-а-гидразинопропионовой кислоты в 230 мл 0,1 и. сол ной кислоты при 25°С. -Раствор фильтруют и ввод т в сосуд Б, а оставшеес количество - в сосуд В. В течение всей операции сосуды Б и В выдерживают при температуре 25°С. В сосуд Б ввод т 1,35 г L-a (3,4-диoкcибeнзил) -a-гидpaзинoпpoш oнoвoй кислоты, а в сосуд В ввод т 1,35 г 0-а-(3,4-диоксибензил)-а-гидразинопропионовой кислоты. Раствор из сосуда А перекачивают со скоро стью 2 мл/мин в сосуды Б и В. Сосудь Б и В с помощью переточных трубопроводов св заны с перетоками из сосудов Б и В и также с сосудом А. Через регул рные промежутки времени в сосуд А ввод т дополнителып 1е количества D,-L-рацемической смеси дл поддержани наь. сыщенного раствора. D и L-изомеры удал ют через одинаковые промежутки времени и,. когда необходимо, ввод т дополнительные затравочные кристаллы. Таким образом осуществл етс непрерьшное разделение рацемата дл выделени Dи L-изомеров. Формула изо-бретени Способ получени замещенных L-a- гидразиио-|3-фенилпропионовых кислот общей формулы . снг-с-соокз (X) №INHj где RI к -водород или гидроксил; -водород, металл или алкильньш радикал с 1-6 атомами углерода; R4 - водород или низший алкильный радикал, отличающийс тем, что рацемат или смесь D-, L-изомеров замещенной а-гидразшю-|3-фенилпропионовой кислоты общей формулы Л подвергают разделению на изомеры. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Гринштейн Дж., Виниц М. Хими аминокислот и пептидов, М., Мир, 1965, с. 63-98.