SU701532A3 - Способ получени замещенных циклогексилиденпростагландинов - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых замещенных циклогексилиденпростагландинов общей формулы денпростагландины указанной обшей формулы 1 и 2. Цель изобретени  - расширение класса аналогов природных простанглащцгаов, обладающих ценными фармакологическими свойствами . Цель достигаетс  описываемым способом, заключающимс  в том, что соецинение формулы

где У - водород или оксигруппа; К - карбонил или оксигруппа; L - этилен;

Q - водород или алкил Cj

один из R), R и Нз - алкил Ci-C, а два других - водорйд,

обладающих денными фармакологическими свойствами.

Использование известных в химии простаглан динов методом.взаимодействи  замешенного циклопентенона с литиокупратом и гидролиза сложных эфиров позвол етчюлучить не описанные в литературе замещенные циклогексилиCOOQ

(П)

где L имеет указанные значени : Q - алкил Ci-C4;

У - водород или оксигруипа, чашишсина  диметилметоксимстилыюй группой . подвергают взаимодействию с нуклеофильным купратом формулы / RI LiCu Ч , RORS где R, Ra, RS имеют указанные значени , R - диметилметоксиметил; RX - С2-Сб-алифатический алки , предпочтительно гексин- 1-ил в среде диэтилового эфира при температуре от -20 до и полученное соединение формулы I, где Q алкил С)-€4, в случае необходимости подвер гают гидролизу дл  получени  соединени  формулы 1, где Q - водород, и в случае нео ходимости восстанавливают соединение форму лы I, где К - карбонил, в соединение форму лы Т, где К - оксигрушш, после чего целевые продукты выдел ют известными методами . Пример. Раствор ,155 г 2-(диметил метокси)-мстокси-гр 7нс-3-метилциклогекс11лиденкарбонилбромида и 14 мл безводного эфи ра охлаждают в атмосфере аргона до -70 С, после чего добавл ют 4,5 мл 1,8 М раствора трст-бутиллити  в пентане. Образуетс  желтокоричневый раствор. После перемешивани  в течение 3 ч по капл м прибавл ют раствор ,262 г Си-С-::С-СцН, 2 Р (N Ме2)з и 5м эфира. Коричневато-красный раствор перемешивают 1ри в течение 40 мин. После этого г рибавл ют раствор 0,5 г 2-(6-метокси карбонилгексил)-циклопентен-З-она в 12 м.ч безводного эфира и реакщтонную смесь перемешивают при -70°С в течение 1 ч, при -24°С в течение 2 ч и без охлаждени  в течение 1 ч. Реакционную смесь сливают в смесь из 50 мл воды, 10 г сульфата аммони  и 10 мл серной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, в naainee в осадок желтое соединение меди отфильтровывают , промывают зфиром, соединен ные эфирные растворы отдел ют от водной фазы, промывают последовательно дважды по 25 мл воды, дважды но 10 MJJ 5%-ного раствора гидроокиси аммони , 5 раз по 25 мл воды и 20 мл насьнценного раствора хлористого натри , высушивают пад безводным суль фатом магни , фильтруют и удал ют раствори тель. Остаюшеес  смолоподобное масло (1,35 г) подвергают хроматографии на колон ке (диаметр 20 мм, щгина 450 мм), содержа щей 60 г силикагел  (размер частиц 0,05-0 ,2 мм), и элюируют 1400 мл бензола, содержащего 19(- метанола. Элюат (1000-1100 м содержит 0,538 г 2-(6-карбоксигексил)-3-(2окси-7ранс-3-метилциклогексилиден )-карбонилциклопентанона . Согласно данным тонкослойной хроматографии продукт  вл етс  од нородным. Rf 0,4 (силикагель, смесь бензола и метанола 10:1); Rf 0,54 (смесь зтилацетата и гексана 1:1). ИК-спектр, мкм: 2,8 (ОН), 3,4 и 3,5 (С-Н), 5,75 (С-0), 8,6 и 9,45 (С-О). Н - ЯМР-спектр, М.Д.; 6,7 (дублет 1Н, Т 10 Гц); 4,55 (д. Ш), 4,57 (синглет, ЗН), 3,4-2,94 (мультигшет, 26Н), 1,1 и 1,4 (2 д. ЗН). С3-ЯМР-спектр, М.Д.: 220,57 (), 174,65 (С-00-), 14,27 (дублет) (С ), 123,39 (), 122,67 (), 78,48 (Q-OH), 55,66 (j: ), 51,51 (ОСНз), 41,47 - 24,88 Н. (CHjCHj), 18,73 (дублет) (С-СНз). Исходное вещество может быть получено следующим образом. 8,6 г 50/г-ной дисперсии гидрида натри  в минеральном масле суспендируют в 300 мл безводного эфира, охлажденного до 10° С, обрабатывают с 1 мл этанола и перемешивают в теченне 15 мин. После этого прибавл ют по капл м в течение 1,5 ч смесь 18,5 г 2-метилвдклогексанона и 15 г этилформиата. Реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч, в результату чего образуетс  густа  паста. Соль енола раствор ют при охлаждении со льдом путем осторожного прикапывани  35 мл водь. Водный раствор отдел ют от эфирного сло  и экстрагируют 50 мл эфира. Водный раствор подкисл ют до значений рН 4 с помошью 6н. сол ной кислоты, экстрагируют дважды по 100 мл эфиром, эфирный раствор высушивают над безводным сульфатом магни , фильтруют, растворитель удал ют и остаток перегон ют. Подустают 18 г светло-желтой жидкости; т. кип. 69-70°С/3 мм рт.ст.; выход 78%. Жидкость может хранитьс:  в холодильнике в течение нескольких недель без разложени . 25,6 г трифенилфосфина раствор ют в 300 мл безводного бензола, после чего раствор охлаждают до 12-14°С при перемешивании и по капл м в течение 1,5 ч прибавл ют 15,7 г брома в 75 мл безводного бензола. К образующейс  белой суспензии прибавл ют в течение 15 мин раствор 14,1 г дизтиланилина и 40 мл бензола и смесь перемешивают в течение 15 мин. После этого 13,17 г 2-формил-6-иетилциклогексанона , полученного по указанному способу, раствор ют в 30 мл безводного бензола и раствор по капл м сливают в течение 30 мин в смесь, содержащую бромирующий агент, при энергичном перемещивании. Реакционную смесь перемешивают при 25°С

в течение часа, при 40°С в течение 3 ч, охлаждают до комнатной температуры и выпавший осадок кристаллического бромгидрата диэтиланилина отфильтровывают. Бензольный раствор концентрируют на роторном испарителе при 25° С/15-20 мм рт.ст. до объема 80-90 мл и остаточный бензольный раствор разбавл ют 30-50 мл пентана в нескольких порци х. Кристаллический трифенилфосфиноксид немедленно выпадает в осадок. Смесь оставл ют сто ть при 0°С в течение нескольких часов, трифенилфосфиноксид отфильтровывают, растворитель полностью удал ют на роторном испарителе , остаточную кристаллическую пасту экстрагируют с несколькими порци ми пентана,раствор отдел ют от кристаллического трифенилфосфиноксида декантацией и фильтрованием. Следы трифенилфосфиноксида удал ют охлаждением до -14° С в течение 15-24 ч и фильтрованием. Пентан удал ют на роторном испарителе.

Таким образом получают 17,2 г 2-оксо-З-метилциклогексилиден-карбинил-бромида с выходом 90%. ИК-спектр, мкм: 3,23 (Н), 5,9 (, сопр.).

3,2 г литийалюминийгидрида суспендируют в 80 мл безводного эфира, суспензию охлаждают до 0°С, после чего по капл м прибавл ют в течение 1 ч при перемешивании раствор из 17,2 г 2-оксо-З-метилциклогексилиденкарбинилбромида и 60 мл эфира. Реакционную смесь перемешивают при 5°С в течение 1,5 ч, после чего ее обрабатывают 25 мл 5%-ного водного раствора серной кислоты. Эфирный раствор отдел ют от водного сло , промывают водой до нейтральной реакции, высушивают над безводным сульфатом магни  и выпаривают .

Таким образом получают 17-17,2 г коричневато-желтого масла, которое состоит из смеси двух изомеров; согласно данным тонкослойной хроматографии на пластинке с силикагелем Rf 0,47 и 0,56 соответственно в смеси хлороформа и метанола состава 70 : 1. Изомеры могут быть разделены на колонке с силикагелем путем злюировани  бензолом. Сначала элюируетс  трансизомер, который может быть извлечен из пентана охлаждением до -18°С. Температура плавлени  перекристаллизованного продукта достигает 66°С:

ИК-спектр, мкм: 3,0 (широка  полоса ОН), 3,4 и 3,5 (СНз, СНг), 6,1 (С-С).

Н-ЯМР-спектр, М.Д.: 7,75 (дублет, Ш), 4,3 (д. 1Н, J-9 Гц), 5,1 (мультиплет, 1Н), 2-2,9 (м, 7Н), 2,95 (ЗН).

Тонкослойна  хроматографи : Rf 0,56 (хлороформ - метанол 70:1).

Продукт  вл етс  2-окси-3-7ран :-метилциклогексилиденкарбинилбромидом .

К раствору 1,79 г по.т1учеииого таким образом 2-окси-3-трйнс-3-метилш(клогексилидснкарбинилбромида и 4,2 мл свежеперегнанного изопропенилметилового эфира в 4 мл безводно5 го бензола прибавл ют одну каплю хлорокиси фосфора и смесь оставл ют сто ть при комнатной температуре в течение 20 ч в услови х, исключающих попадание влаги. Хлорокись фосфора нейтрализуетс  трем  капл митрйзтшг0 амина, растворитель удал ют на роторном испарителе при 25° С, Остаток раствор ют в 20 мл безводного пентана и фильтруют.

После удалени  пентапа получают 2,396 г 2- (диметилметокси)-меток си -З-тр нс-мётил5 циклогексилвденкарбонилбромида в виде бесцветной жидкости.

Выход 99%.

Согласно данным тонкослойной хроматографии продукт  вл етс  однородным; Rf 0 0,68 (хлороформ - метанол 70 : 1).

ИК-спектр, мкм: 3,25 (СН), 3,4 и 3,5 (CHj. CHj, 6,1 (), 9,3, 9,45 и 9,8 ().

Пример 2., 0,538 г 2-(6-метоксикарбонилгексип )-транс-З-(2 -окси-7ранс-3 - метилшж5 логексилиденкарбинил) -циклопентанона перемешивают в растворе 400 мг гидроокиси натри  в 20 мл (3 : 1) смеси метанола и воды при комнатной температуре в течение 15 ч. после чего метанол отгон ют. К водному слою прибав0 л ют 5 мл воды и его экстрагируют эфиром. Водный слой подкисл ют сол ной кислотой и снова экстрагируют эфиром. Соединенные . эфирные экстракты высуишвают над безводным сульфатом магни  и выпаривают. 5 Таким образом получают 320 мг 2-(6-карбоксигексил ) -транс-З- (2 -окси-:гр(2нс-3 -метилциклогексилиденкарбинил )-Ш1клопентанона в виде масла, которое  вл етс  однородным по данным тонкослойной хроматографии.

0

ИК-спектр, мкм: 2,7 - 4,1 (широка  полоса ОН,-СООН); 3,4 и 3,5 (СН, СИ,); 5,75 (); 5,8 (СООН).

Rf 0,25 (бензол - метанол - уксусна  кислота , 35:4:1).

Rf 0,50 (этилацетат - гексан - уксусна  кислота, 25 : 10 : 4).

ПримерЗ:По примеру 1 получают 0,53 г 2-(6 -мeтoкcикapбoнил)-гeкcил -:Ipaнc-3- (2 -oкcи-7pш(c-3 н-бyтилциклoгeкcилидeнкapбинш )-Ш1клопентанона в виде продукта , который однороден согласно данным .тонкослойной хроматографии.

55 Тонкослойна  хро.матографи : Rf 0,24 (гексан-этилацетат-метанол, 30:10:1,2).

Claims (2)

1. ИК-спектр, мкм: 2,85 (ОН). 3,4, 3,45 и 5,75 )-, 6,85, 8,55 и 10,2. С13-ЯМР-спектр, М.Д.; 220,15 (С), 174,6 ( COO), 124,53(С-С), 77,44 (С-0), 51,47 (-ОСНз), 14,16 (-СНз). В качестве исходного вещества используют 2 г 2-(диметилметокси)Метокси-7ранс-3-к-буАлциклогексилиденкарбонилйодида и 0,5 г 2- (б-метоксикарбонилгексил) -циклопентен-3-она . Характерными данными исходных веществ формулы (первое соединение)  вл ютс  следующие: Rf 0,77 (1:1, смесь этилацетата и гекс на на силикагеле марки С). ИК-спектр (максимумы полос), мкм: 3,42 3,5; 6,15; 7,27; 8,27; 8,68; 9,33; 9,85; 10,1 Указанное исходное вещество получают из 2-окси-7раис-3-н-бугш1Циклргексилиденкарбинилйодида; Rf 0,62 (24 : 1, смесь бензо ла и метанола). ЯМР-спектр, СНС1з: 0,9 (м. ЗН), 1,1-2,2 (уширенный м. 12Н), 1,73 (с, 1Н, ОН), 2,75 (м. Ш), 3,86 (д. Ш, JrS Гц), 6,23 (с 1Н). Формула изобретени  1. Способ получени  замещенных Щ1клогек силиденпростагландинов общей формулы У - водород или оксигруппа; К - карбонил, или оксигруппа; L - этилен, Q - водород или алкил Cj-С4; один из RI/RJ и Нз алкил Ci-C4, а два других - водород, отличаюши 8 с   тем, что соединение формулы имеет зтсазанные значени ; -алкил Ci--C4; -водород или оксигруппа, затдищенна  диметилметоксиметильной группой, подвергают взаимодействию с нуклеофильным купратом формулы UK Ч VR, .-. R2, РЗ имеют указанные значени ; - диметилметоксиме1Ш1Ьнал группа; RX -- С2-Cg-алифатический алкин, в среде диэтилового эфира при температуре от -20 до -70° С и полученное соединение формулы Ь где Q - алкил Cj . в случае необходимости , подвергают гидролизу дл  получени  соединени  формулы I, где О - водород, и в случае необходимости восстанавливают соединение формулы 1, где К - карбонил, в соединение формулы I, где К - оксигруппа, и делевые продукты выдел ют. 2. Способ по п. 1, отличающийс  тем, что RX - гексин-1-ил.. Источники информации, прин тые во внимание при зкспертизе -l.Totoi. S ntliee-is oi Prosiag Ecjndin 4i QndEias NaturaE Occur-inor Forms, E.3.Core-y,Tti. K-Schaaf ,W.Hub6, иг5.КоеШ1 ег,Мед./А- «е- П511еп1 ег. J.,r. C-hem. 500,92,397, Л97О/.
2. 2. J.AvYier-Cliem.Soc.,865,-1975.