PL105784B1 - Sposob wytwarzania nowych cykloheksylidenoprostaglandyn - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych cykloheksylidenoprostaglandyn o wzorze 1, w którymJ oznacza atom wodoru, K oznacza grupe karbonylowa, L oznacza grupe alkilenowa o 2 atomach wegla, Q oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, Rt i R2 oznaczaja atomy wodoru i R3 oznacza grupe alkilowa o 1 —4 atomach wegla, przy czym zarówno J jak i grupa wodorotlenowa moca byc w pozycji a lub 0, oraz ich nietoksycznych dopuszczalnych w farmacji soli. Termin grupa alkilowa o 1-4 atomach wegla oznacza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezio¬ nym, jak metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa lub IHrz.-butylowa. Solami zwiazków o wzorze 1, w którym Q oznacza atom wodoru moga byc sole utworzone z dopuszczalnymi w farmacji zasadami, korzystnie sole metali alkalicznych np. sodu lub potasu, sole amonowe, sole metali ziem alkalicznych np. wapnia lub sole z dopuszczalnymi w farmacji organicznymi aminami, jak trójalkiloaminy, np. etanoloamina. W korzystnej grupie zwiazków o wzorze 1 R3 jest rodnikiem alkilowym, zwlaszcza metylowym lub n-butylowym, a Ri i R2 sa atomami wodoru. Szczególnie korzystnymi zwiazkami sa 2-(6'-karboksyheksylo)-trans S^^-hydroksy-trans^^-metylocykloheksylidenometylo)- cyklopentanon i 2<6,-karboksyheksylo)-trans-3<2" -hydroksy-trans-3*,-n-butylocykloheksylidenometylo)-cyklopentanon oraz estry metylowe tych zwiazków. W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4029698 odpowiedniku holenderskiego zgloszenia patentowe¬ go nr 74/10185 opisano zwiazki o wzorze 12, w którym J oznacza atom wodoru lub grupe wodorotlenowa, K oznacza grupe karbonylowa lub hydroksymetylenowa, L oznacza rodnik etylenowy lub winylenowy, Q oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1 -3 atomach wegla lub nietoksyczny dopuszczalny w farmacji kation n oznacza liczbe calkowita 2-6, a falista linia wskazuje, ze podstawnik moze byc w konfiguracji a lub 0. W wymienionym opisie patentowym stwierdza sie, ze powyzsze niepodstawione cykloalkibdenoprostaglan- dyny wykazuja czynnosc typu PGE i PGF. Stwierdzono, ze nowe zwiazki o wzorze 1 z podstawionym rodnikiem alkilowym w bocznym lancuchu cykloalkilodenowym wykazuja korzystniejsze wlasciwosci lecznicze niz znane zwiazki o wzorze 12 mianowicie wyzsza aktywnosc i wyrazniej zaznaczona wybiórczosc skutków.2 105 784 W opisie i wzorach linia przerywana zaznaczono, ze podstawnik znajduje sie pod plaszczyzna (konfiguracja a). Linia ciagla oznacza, ze podstawnik znajduje sie nad plaszczyzna (konfiguracja 0). Linia falista oznacza, ze podstawniki moga byc w konfiguracji a lub j3. W wyniku podstawienia pierscienia cykloheksylidenowego rodnikiem alkilowym powstaja dwa dalsze stereoizomery, poniewaz Rx, R2Uub R3 moze byc w stosunku do grupy wodorotlenowej w konfiguracji cis lub trans. Stereoizomery te moga byc rozdzielone chromatograficznie w dogodnym etapie syntezy. Sposobem wedlug wynalazku, zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie dzialajac na zwiazek o wzorze 2, w którym Qt oznacza rodnik alkilowy L i J ma znaczenie wyzej podane zwiazkiem o wzorze 3, w którym Rj, R2 i R3 maja znaczenie podane wyzej, R' oznacza grupe odszczepialna w rozcienczonych kwasach i rozcienczonych zasadach a Rx jest grupa nie ulegajaca przeniesieniu w zastosowanych warunkach reakcji na uklad enonu, korzystnie alifatycznym rodnikiem alkinowym, grupa tiofenoksy, Illrz-butoksy, fenoksy lub grupa o wzorze 4 w której Rx, R2, R3 i R' maja wyzej wymienione znaczenia, przeprowadzajac ewentualnie otrzymany ester o wzorze 1, w którym Q oznacza rodnik alkilowy w odpowiedni kwas lub w nietoksyczna, dopuszczalna w farmacji sól. R' oznacza grupe ochronna, latwo ulegajaca odszczepieniu w slabych kwasach i slabych zasadach. Grupami ochronnymi stosowanymi w chemii prostaglandyn do ochrony grupy wodorotlenowej sa czterowodoro- piranyloksylowa, dwumetoksymetylometoksylowa trójmetylosililowa lub dwumetylo-III-rz.butylosililowa. Z uwagi na szczególnie latwa odszczepialnosc, szczególnie korzystna jest grupa dwumetylometoksymetoksylowa lub dwumetylometoksymetylowa. " ' ' * " Reakcje miedzy zwiazkami 2 i 3 korzystnie przeprowadza sie w temperaturze ponizej 0°C, zwlaszcza miedzy -20°C a —70°C. Reakcje mozna przeprowadzic w organicznym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalnik mozna stosowac etery, korzystnie eter dwuetylowy. Korzystnym sposobem postepowania jest dodawanie roztworu zwiazku o wzorze 2 do roztworu zwiazku o wzorze 3. Mieszanine reakcyjna prowadzi sie znanymi sposobami, a wiec np. wylewa do kwasnego roztworu wodnego, zawierajacego jony amonowe, wytracony zwiazek miedzi odsacza, a pozadany produkt koncowy wyodrebnia przez odparowanie fazy organicznej i oczyszcza chromatograficznie. Wyzej podanym sposobem otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w których Q jest tym samym rodnikiem alkilowym, co Qi wsubstracie o wzorze 2 a K jest grupa karbonylowa. Produkty koncowe maja konfiguracje przedstawione wzorami 13 i 14, w zaleznosci od struktury cykloheksylidenowego substratu o wzorze 3. Mieszaniny diastereoizomerów o wzorach 13 i 14 nie daje sie rozdzielic metodami chromatograficznymi. Analiza spektroskopowa wykazuje, ze udzial diasteroizomerów w mieszaninie wynosi po okolo 50%. W korzystnym wariancie sposobu wedlug wynalazku materialów wyjsciowych o wzorze 3 nie wyodrebnia sie, lecz stosuje mieszanine reakcyjna, otrzymana przez dzialanie na zwiazek o wzorze 5, w którym Rx, R2, R3 i R' maja wyzej podane znaczenia, a X oznacza atom chlorowca, odczynnikiem alkilolitowym, a na otrzymany zwiazek o wzorze 6 odczynnikiem miedziowym o wzorze RxCu. W pierwszym etapie powyzszej reakcji korzyst¬ nie jest stosowac nizszy alkilolit, zwlaszcza III-rz.butylolit. Reakcje korzystnie przeprowadza sie w niskiej temperaturze, zwlaszcza od okolo —50°C do okolo —70°C. Zaleca sie przeprowadzic reakcje w obojetnym gazie, np. argonie. Odczynnik alkilolitowy korzystnie stosuje sie w postaci roztworu w pentanie. Na tak otrzymany zwiazek litowy o wzorze 6 dziala sie z kolei odczynnikiem miedziowym o wzorze RxCu. Korzystnie jest stosowac kompleks miedziawy 1-heksenylofosfiny. Otrzymywanie tego zwiazku jest opisane w J. Org.Chem. 31, 4071 (1966). Kompleks miedziawy trój^N,N-dwumetyloamino)fosfiny z ligandem 1-heksenylo- wym otrzymuje sie dzialajac na pierwszy z tych zwiazków trój-(NJ^-dwumetyloamino)fosfina w roztworze eterowym. Tak otrzymany odczynnik wlewa sie do roztworu zwiazku litowego o wzorze 6. Mieszanina reakcyjna zawiera zwiazek o wzorze 3, na który bez wyodrebniania dziala sie pochodna cyklopentenonu o wzorze 2. Otrzymane powyzszym sposobem estry o wzorze 1 mozna znanymi sposobami przeprowadzic w odpowied¬ nie wolne kwasy. Hydrolize estru mozna przeprowadzic za pomoca mocnej zasady, jak wodorotlenek metalu alkalicznego lub weglan metalu alkalicznego, np. wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, weglan sodu lub weglan potasu. Wolne kwasy otrzymuje sie z ich soli przez zakwaszenie. W tym celu korzystnie jest stosowac kwasy nieorganiczne, jak solny. Wolny kwas mozna przeprowadzic w sól, dzialajac dopuszczalna w farmacji zasada, jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek amonu lub etanoloamina. Substraty o wzorze 5 mozna otrzymac dzialajac na alkilocykloheksanon o wzorze 7 (Org. Synth. Col. Vol. 4,536 (1963) mrówczanem etylu w obecnosci wodorku sodu. Nieprzereagowane substraty oddziela sie od soli enolu o wzorze 8 przez ekstrakcje eterem. Sól enolu przeprowadza sie w a-formylocykloheksanon o wzorze 9 przez zakwaszenie nieorganicznym kwasem, jak solny, a-formyloalkilocykloheksanony o wzorze 9 sa korzystniej¬ szymi zwiazkami przejsciowymi niz odpowiednie a-formylocykloheksanony otrzymywane wedlug holenderskie¬ go zgloszenia patentowego 74(10185) gdyz sa znacznie mniej podatne na polimeryzacje w zwiazku z czym moga byc poddawane dalszej reakcji w czysciejszej postaci.105 784 3 Zwiazek o wzorze 9, z kolei chlorowcuje sie. Jako czynnik chlorowcujacy stosuje sie trójhalogenki fosforu lub dwuhalogenofosforany trójfenylu w obecnosci dwuetyloaniliny. Drugi wariant sposobu jest korzystniejszy, poniewaz umozliwia wytwarzanie chlorowcowanego zwiazku o wzorze 10 w postaci czystszej i z wyzsza wydaj¬ noscia. Korzystny sposób postepowania polega na dzialaniu na trójfenylofosfine w bezwodnym niepolarnym rozpuszczalniku, np. benzenie, bromem lub jodem w obecnosci dwuetyloaniliny i dodaniu do mieszaniny reakcyjnej zwiazku o wzorze 9. Chlorowcowodorek dwuetyloaniliny i tlenek trójfenylofosfiny wytracaja sie w postaci krystalicznej i latwo moga byc wyodrebnione. Dalsza zaleta powyzszego sposobu jest to, ze umozliwia on bezposrednie sporzadzanie pochodnej jodowej, która jest korzystnym reagentem w reakcji wprowadzajacej atom metalu. Przy stosowaniu jako czynnika chlorowcujacego trójhalogenku fosforu, atom jodu wprowadza sie do czasteczki w drodze wymiany atomów chlorowców, dzialajac jodkiem sodu w acetonie, a produkt jest zanieczyszczony znaczna iloscia pochodnej chlorowej lub bromowej. Dwuhalogenofosforany trójfenylu i ich stosowanie sa opisane w artykule zamieszczonym w Tetrahedron Letters 2473 (1975), autorzy TÓmóskózi, Gruber i Radics. Zwiazki o wzorze 10 otrzymane zuzyciem chlorowcofosforanu mozna poddac dalszej reakcji bez wyodrebniania. Zwiazki te redukuje sie kompleksowymi wodorkami metali, korzystnie wodorkiem litowoglino- wym, zwiazkami o wzorze UA1H3Q w którym Q oznacza cynchonine, cynchonidyne, chinine, efedryne itp., zwiazkami o wzorze liAlHj^-CH^CHjOCHa^wzorze IiBHR3, w którym R3 oznacza rodnik alkilowy. Produk¬ ty tej reakcji, alkohole o wzorze 11, otrzymuje sie z wydajnoscia prawie ilosciowa. Podstawnik alkilowy lub wodorotlenowy pierscienia cykloheksanu moga byc w konfiguracji cis lub trans. Mieszanine izomerów mozna rozdzielic za pomoca chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym, a izomery krystalizowac, przy chlodzeniu z apolarnych weglowodorów, jak eter naftowy, heksan lub pentan. Grupe wodorotlenowa zwiazku o wzorze 11 mozna chronic przez przeprowadzenie w acetal lub eter trójalkilosililowy. W tym celu mozna stosowac jakakolwiek odpowiednia grupe ochronna stosowana w chemii prostaglandyn. Jako odczynnik wprowadzajacy ochrone grupy wodorotlenowej mozna stosowac 2,3-dwuwodoro- piran, eter izopropenylometylowy, chlorek trójmetyloalilu lub chlorek dwumetylo-IIIrz.butylosilu. Szczególnie korzystna grupa ochronna jest grupa dwumetylometoksymetylowa, która wprowadza sie dzialajac na zwiazek wodorotlenowy o wzorze 11 eterem izopropenylometylowym. Zwiazki o wzorze 1 znajduja zastosowanie jako skladniki kompozycji farmaceutycznych, które moga miec postac stala, np. tabletek lub kapsulek, pólstala, np. masci lub ciekla np. roztworów zawiesin lub emulsji do wprowadzania doustnego, pozajelitowego lub dopochwowego. Kompozycje moga zawierac zwykle stosowane w farmacji nosniki,jak wody, wodny roztwór octanu sodu, fizjologiczny roztwór chlorku sodu itp. Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja cenne wlasciwosci luteolityczne. W standardo¬ wych próbach na szczurach dzialaja na macice w stezeniu 0,00—1 Mg/ml. Wazna ich zaleta jest zwiekszona wybiórczosc dzialania. W standardowydi próbach dzialaja na dno zoladka szczura w stezeniu 0,1—100 Mg/ml, tj. w dawkach o 2 rzedy wyzszych niz w próbie czynnosci w stosunku do macicy. Dalsza uzyteczna wlasciwoscia zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku jest to, ze w standardowych próbach nie sa substratami enzymu PGDH. Poniewaz enzym ten nie rozklada zwiazków, ich czynnosc przedluza sie. Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku sa czynne w stezeniu 0,01—0,1 jug/kg wagi ciala. Wprowadzane w tym stezeniu domiesniowo wywoluje pelna luteolize u bydla. Badanie zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku posiadajacych aktywnosc prostaglandynowa, a w szczególnosci 2-(6'-karbok- sylo-heksylotrans-3-(2"-hydroksy-trans-3"- metylo-cykloheksylidenometylo)-cyklopentanon, (ponizej) zwiazek A, produkt z przykladu 1 zostal zbadany i porównany z PGF2 w nastepujacy sposób: 1. Próbka naroza macicy (szczur) Wypreparowano naroza macicy samic szczura CFY o wadze 180-200 g w fazie pre-cestrus. Preparat zawieszono wizotonicznym (obciazenie statyczne — Ig) ukladzie rejestrujacym zaopatrzonym w elektryczny tensometr i umieszczonym w naczyniu o pojemnosci 10 cm3 z plynem Jalona doprowadzonym do temperatury 37°C. Przez plyn ten przepuszczono mieszanine o skladzie 95% 02 + 5% C02. Przed pomiarem badany organ równowagowano w ciagu 1 godziny. Roztwory podstawowe badanego zwiazku oraz standardu PGF2 zawieraly po 5 mg skladnika aktywnego w litrze 4% roztworu octanu sodu. Roztwór octanu sodu uzyto równiez jako próbe kontrolna. Wyniki: Dawki powyzej stezenia granicznego 0,001 mg/litr wywolywaly skurcz preparatu. Wzgledny stosunek dawek wynosil V* « ?Gjfi Oznacza to, ze zwiazek A jest 100-krotnie aktywniejszy od PGF2.4 105 784 2. Próbka jelita grubego (szczur) Podluzne paski 0,8-1,5 cm wypreparowano z jelita grubego szczurów obojga plci, glodzonych w ciagu 24 godzin. Próbki zawieszono w wyzej opisanym tensometrze (obciazenie statyczne 1 g) w naczyniu o pojemnosci cm3 zawierajacym plyn Krebsa-Henschita, doprowadzony do temperatury 37°C. Przez plyn ten przepuszczo¬ no mieszanine 02 i C02. Przed pomiarem próbke równowagowano w ciagu 1 godziny. Roztwory podstawowe badanego zwiazku, standardu i kontrolny uzyto takie same jak wyzej. Wyniki: Dawka o stezeniu 1 mg/l wywolywala skurcz. Wzgledny stosunek dawek: "3PGFf Zwiazek A Oznacza to, ze zwiazek A jest 1000 krotnie aktywniejszy od PGF2a 3. Próbka miesni dna zoladka Podluzne paski miesni wyizolowane z dna zoladka szczurów obojga plci poddano badaniu w sposób wyzej opisany w punkcie 2. Wyniki: Dawka 0,1 rng/litr nieskuteczna. Dawka 2 mg/l wywoluje skurcz. Wzgledny stosunek dawek:5 x )[£*£*A* Oznacza to, ze zwiazek A jest 20-krotnie aktywniejszy od PGF?. Powyzsze wyniki porównano z wynikami podanymi w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4029698 (odpowiednik amerykanski cytowego opisu holenderskiego). Porównania dokonano z wynikami odnoszacymi sie do zwiazku z przykladu 1A tego opisu. Porównawczy zwiazek z przykladu 1A jest analogiem ll-dezoksy-PCEi. Jak podano w przykladzie 2B opisu patentowego St.Zjedn.Ameryki nr 4029698, zwiazek ten jest faktycznie analogiem PGEi ak posiada okolo 1/3000 aktywnosci PGE!, który wywoluje 4,0 gramowe napiecie miesni dna zoladka szczura pizy dawce 31 nanogramów. W opisie tym podano ze zwiazek porównawczy wymaga dawki 100 mikrogramów dla wywolania 3,3 gramowego napiecia (tablica B). W wymienionym opisie nr 4029698 (Woessner et al) zwiazki PGE! i PGE2 zwalniaja ludzkie miesnie gladkie natomiast PGF? powoduje skurcz tych preparatów (kolumna 3, wiersze 36—38) (kolumna 3 wierne 14-16). Zatem na podstawie powyzszych badan oraz badan podanych w wymienionym opisie wynika, ze zwiazki wedlug niniejszego wynalazku wykazuja aktywnosc pokrewna do PGF? w przeciwienstwie do badanych zwiazków z poprzednich prac, które wykazuja aktywnosc bardziej zblizona do aktywnosci zwiazków YGEX i PGE?. Stwierdzono, ze nie mozna przewidywac w zadnym stopniu pewnosci typu aktywnosci protfaglandynowej. Przyczyna tego sa wszystkie mozliwe zmiany w strukturze kazdego ze specyficznych zwiazków z tej g?upy i wplyw tych zmian na obserwowana aktywnosc. Wplyw tych zmian w strukturze na aktywnosc ial©£y od rodzaju podstawnika, dlugosci lancucha, nasycenia lancucha, polozenia podstawnika, kazdego z nich, oraz specyficznej konfiguracji przestrzennej w kazdym mozliwym polozeniu. W sytuacji gdy wplyw kazdej ze zmiennych przejawia sie w jakims aspekcie aktywnosci calkowitej wytworzonego zwiazku na obecnym etapie wiedzy ilosc posiadanych informacji jest niewystarczajaca nawet dla zaproponowania mozliwej do przyjecia teorii, która pozwolilaby przewidziec specyficzna aktywnosc dowolnego zwiazku z grupy prostaglandyn na podstawie jego struktury. Wynalazek jest ilustrowany ponizszymi przykladami. Przyklad I. Roztwór 1,155, g bromku 2-(dwumetylometoksy)metoksy-trans-3- metylocykloheksylide- nometylu w 14 ml bezwodnego eteru oziebia sie pod argonem do -70°C i dodaje 4,5 ml 1,8 m roztworu Hlrz.-butylolitu w pentanie. Powstaje roztwór barwy zóltobrazowej, który miesza sie w ciagu 3 godzin, po czym dodaje do niego roztwór 1,262 g Cu-CSC-C4H9 • 2P (NMe2)3 w 15 ml eteru, po kropli. Otrzymany roztwór barwy brazowawoczerwonej miesza sie w ciagu 40 minut w —70°C i z kolei dodaje roztwór 0,5 g 2-{6'-metoksy- karbonyloheksylo)-cyklopenten-3-onu w 12 ml bezwodnego eteru, po czym miesza wciagu godziny w—70ÓC, w ciagu 2 godzin w -24°C i w ciagu godziny bez chlodzenia. Mieszanine reakcyjna wylewa sie do mieszaniny 50 ml wody, 10 g siarczanu amonu i 10 ml 20% kwasu siarkowego, miesza w ciagu 30 minut, odsacza wytracony zwiazek miedzi o barwie zóltej, przemywa eterem, polaczone roztwory eterowe oddziela od fazy wodnej, przemywa kolejno dwukrotnie porcjami po 25 ml wody, dwukrotnie porcjami po 10 ml 5% roztworu wodorotlenku amonu, pieciokrotnie porcjami po 20 ml wody i 20 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesacza i odpedza rozpuszczalnik. Pozostaly zywicowaty olej (1,35 g) poddaje sie chromatografii na kolumnie o srednicy 20 mm i dlugosci 450 mm, zawierajacej 60 g zelu krzemion¬ kowego ouziarnieniu 0,05-0,2 mm prowadzac elucje 1400 ml benzenu z 1% zawartoscia metanolu. Wyciek105 784 5 (1000-1100 ml) zawiera 0,538 g 2-(6l-karboksyhcksylo)-3 (2,,-hydroksy-trans-3,,metylocykloheksylidenomet- ylo)cyklopentanonu. W chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym produkt jest jednorodny; w ukladzie benzen-metanol 10 : 1 Rf = 0,4, w ukladzie octan etylu-heksan 1 : 1 Rf = 0,54. Widmo w podczerwieni: 2,8 (OH), 3,4, 3,5 (C-H) 5,75 (C=0), 8,6,9,45 (C-0)/i widmo H1 -NMR: 6,7 (dublet, 1H, J=10 Hz), 4,55 (dublet, 1H) 4,57 (singlet, 3H), 3,4-2,94 (multiplet, 26H), 1,1, 1,4 (2 dublety, 3H) ppm widmo C,3-NMR: 220,57 (C=0) 174,65 (C-OO-), 14,27(d) (=C <) 123,39 (C-CH=), 122,67 (H C=C), 78,48 (OOH), 55,66 (-^-C=0), 51,51 (OCH3), 41,47-24,88 (17 sygnalów CH2GH2), 18,73 (d) . (C=CH5)(ppm) " H Substrat mozna otrzymac w nastepujacy sposób: 8,6 g 50% zawiesiny wodorku sodu w oleju mineralnym zawiesza sie w 300 ml bezwodnego eteru oziebionego do 10"C dodaje 1 ml etanolu i miesza w ciagu minut. Z kolei w ciagu 1,5 godziny wkrapla sie mieszanine 18,5 g 2-metylocykloheksanonu i 15 g mrówczanu etylu i miesza calosc w ciagu 6 godzin, otrzymujac gesta paste. Sól enolu rozpuszcza sie, przy chlodzeniu lodem, przez wkroplenie 35 ml wody. Roztwór wodny oddziela sie od fazy eterowej i ekstrahuje 50 ml eteru, 6 n kwasem solnym zakwasza do pH 4 i ponownie ekstrahuje dwiema porcjami po 100 ml eteru. Eterowy ekstrakt suszy sie nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesacza, odparowuje rozpuszczalnik, a pozostalosc przedesty- lowuje, otrzymujac 18 g cieczy barwy jasnozóltej o temperaturze wrzenia 69-70°C/3 mm Hg, wydajnosc 78%. Produkt mozna przechowywac w ciagu kilku tygodni w lodówce, bez rozkladu. ,6 g trójfenylofosfiny rozpuszcza sie w 300 ml bezwodnego benzenu, roztwór oziebia sie do 12—14°C i mieszajac dodaje roztwór 15,7 g bromu w 75 ml bezwodnego benzenu. Powstaje zawiesina barwy bialej, do której w ciagu 1,5 godziny wkrapla sie 14,1 g dwuetyloaniliny i 40 ml benzenu, po czym miesza calosc w ciagu minut. Z kolei 13,17 g wyzej sporzadzonego 2-formylo-6-metylocykloheksanonu rozpuszcza sie w 30 ml benzenu a roztwór w ciagu 30 minut wkrapla energicznie mieszajac, do mieszaniny zawierajacej czynnik bromujacy. Calosc miesza sie w 25°C w ciagu godziny, w 40°C w ciagu 3 godzin, oziebia do temperatury pokojowej, a wytracony krystaliczny bromowodorek dwuetyloaniliny odsacza. Benzenowy roztwór odparowuje sie w obrotowej wyparce prózniowej w 25°C/15—20 mm Hg do objetosci 80-90 ml a pozostalosc rozciencza -50 ml pentanu, dodawanego w kilku porcjach. Natychmiast wytraca sie krystaliczny tlenek trójfenylofosfiny. Mieszanine pozostawia sie w ciagu kilku godzin w 0°C, po czym odsacza tlenek trójenylofosfiny, rozpu&zczalnik odpedza w calosci w wyparce obrotowej, pozostala paste krystaliczna kilkakrotnie ekstrahuje pentanem, a roztwór zdekantowuje i odsacza z nad krystalicznego tlenku trójfenylofosfiny. Slady tlenku trójfenylofosfiny usuwa sie przez oziebienie do -14°C, wciagu 15-24 godzin, i odsaczenie. Otrzymuje sie 17,2 g bromku 24ceto-3-metylocykloheksylidenometylu. Wydajnosc 90%. Widmo w podczerwieni: 3,23 (=C-H), 5,9 (OO, sprzezone), 6,3 (C^C, sprzezone) fx. 3,2 g wodorku litowoglinowego zawiesza sie w 80 ml bezwodnego eteru, zawiesine oziebia do 0*C i wkrapla do niej roztwór 17,2 g bromku 2-keto-3-metylocykloheksylidenometylu w 60 ml eteru. Wkraplanie przeprowadza sie w ciagu godziny, przy mieszaniu. Nastepnie calosc miesza sie w ciagu 1,5 godziny w 5°C i zadaje 25 ml 5% wodnego roztworu kwasu siarkowego. Eterowy roztwór oddziela sie od fazy wodnej, przemywa woda do odczynu obojetnego, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje. Otrzymuje sie 17—17,2 g oleju barwy brazowawozóltej, bedacego mieszanina dwóch izomerów, o wartosciach Rf w chroma¬ tografii cienkowarstwowej w mieszaninie 70 :1 chloroformu z metanolem 0,47 i 0,56. Izomery mozna rozdzielic chromatografia kolumnowa na zelu krzemionkowym, stosujac elucje benzenem. W pierwszej kolejnosci eluuje sie izomer trans, który mozna izolowac z pentanu przez oziebienie do — 18°C. Temperatura topnienia produktu przekrystalizowanego wynosi 66°C. Widmo w podczerwieni: 3,0 (szerokie pasmo OH), 3,4, 3,5 (CH3, CH2), 6,1 (C=C) /i, widmo H1 -NMR: 7,75 (dublet, 1H), 4,3 (dublet, 1H, J=9 Hz) 5,1 (multiplet, 1H), 2-2,9 (multiplet, 7H) 2,95 (3H) ppm. Chromatografia cienkowarstwowa: Rf = 0,56 (chloroform-metanol 70 :1). Produkt jest bromkiem 2-hydroksy-3-trans-metylocykloheksylidenometylu. Do roztworu wyzej otrzymanego bromku 2-hydroksy-3-trans-3-metylocykloheksylidenometylu, 1,79 g i 4,2 ml swiezo przedestylowanego eteru izoprenylemetylowego w 4 ml bezwodnego benzenu dodaje sie kropie tlenochlorku fosforu i pozostawia w ciagu 20 godzin w temperaturze pokojowej, zabezpieczajac przed dostepem wilgoci. Tlenochlorek fosforu zobojetnia sie trzema kroplami trójetyloaminy, rozpuszczalnik odparowuje w wyparce obrotowej w 25°C, a pozostalosc rozpuszcza w 20 ml bezwodnego pentanu i przesacza. Po odpedze¬ niu pentanu otrzymuje sie 2,396 g bromku 2-(dwumetylometoksy)metoksy)-3- trans-metylocykloheksylidenome- tylu w postaci bezbarwnej cieczy. Wydajnosc 99%. Produkt jest jednorodny w chromatografii cienkowarstwowej, Rf = 0,68 (chloroform-metanol 70 :1). Widmo w podczerwieni: 3,25 (=CH), 3,4, 3,5 (CH3, CH2), 6,1 (C=C), 9,3,9,45,9,8 (C-O)m.6 105 784 Przyklad II. 0,538 g 2-(6'-metoksykarbonyloheksylo)-trans-3-(2"- hydroksy-trans-3"- mctylocyklohc- ksylidenometylo)cyklopentanonu miesza sie w roztworze 400 mg wodorotlenku sodu w 20 ml mieszanniny 3 : 1 metanolu z woda, w temperaturze pokojowej, w ciagu 15 godzin, po czym oddestylowuje sie metanol. Do fazy wodnej dodaje sie 5 ml wody i ekstrahuje ja eterem, po czym zakwasza kwasem solnym i ponownie ekstrahuj' eterem. Polaczone ekstrakty eterowe suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje, otrzymujac 320 mg 2-(6l-i karboksyheksylo)-trans-3-(2"-hydroksy-trans-3 "-metylocykloheksylidenometylo) cyklcpentanonu w postaci ole¬ ju, jednorodnego w chromatografii cienkowarstwowej. W ukladzie benzen-metanol-kwas octowy 35:4:1 Rf = 0,25 w ukladzie octan etylu-heksan-kwas octowy 25 :10 :4 Rf = 0,50. Widmo w podczerwieni: 2,7-4,1 (szerokie pasmo, OH, COOH), 3,4,3,5 (CH, CH2), 5,75 (C=0), 5,8 (COOH)/i. P r z y k,l a d III. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, otrzymuje sie 0,53 g 2-(6'-metoksyL karbonyloheksylo)-trans-3-(2"-hydroksy-trans -3"-n- butylocykloheksylidenometylo) cyklopentanonu w postaci jednorodnego w chromatografii cienkowarstwowej produktu. W ukladzie heksan-octan etylu-metanol 39:10:1,2 Rf = 0,24. Widmo w podczerwieni: 2,85 (OH), 3,4, 3,45, 5,75 (C=0), 6,85, 8,55, 10,2 /i C! 3-NMR: 220,15 (C=0), 174,62 (COO), 124,53 (C=C), 77,44 (C-O), 51,47 (-OCH3), 14,16 (-CH3) ppm. Jako substraty stosuje sie 2gjodku2-(dwumetylometoksymetoksy-trans-3-n-butylocykloheksylidenomety- lu i 0,5 g 2-(6'-metoksykarbonyloheksylo)cyklopenten-3-onu. Charakterystyczne dane substratu o wzorze 5 (pierwszy zwiazek) sa nastepujace: Rf = 0,77 (octan etylu: heksan 1 :1, na zelu krzemionkowym), widmo w podczerwieni: 3,42, 3,5, 6,15,7,27,8,27,8,68,9,33,9,85,10,1 /i. Powyzszy substrat otrzymuje sie z jodku 2-hydroksy-trans-3-n-butylocykloheksylidenometylu o nastepuja¬ cych wlasciwosciach: Rf = 0,62 (benzenmetanol 24:1), R'-NMR: (CHC13) 0,9 (multiplet, 3H), 1,1-2,2 (sz eroki multiplet, 12H), 1,73 (singlet, 1H, OH), 2,75 (multiplet, 1H), 3,86 (dublet, 1H, J-8 Hz), 6,23 (singlet, lH)ppm. PL PL PL PL

Claims (5)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych cykloheksylidenoprostaglandyn o wzorze 1 w którym J oznacza atom wodoru, K oznacza grupe karbonylowa, L oznacza grupe alkilenowa o 2 atomach wegla, Ooznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa o 1 —4 atomach wegla Rx i R2 oznaczaja atomy wodoru i R3 oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, przy czym zarówno J jak i grupa wodorotlenowa moga byc w pozycji a lub j3, oraz ich nietoksycznych dopuszczalnych w farmacji soli, znamienny tym, ze na zwiazek o wzorze 2, w którym Qi oznacza rodnik alkilowy, L iJ maja znaczenie wyzej podane, dziala sie nukleofilowym odczynnikiem miedziowym o wzorze 3, w którym Ri, R2 i R3 maja znaczenie wyzej podane, a Rx oznacza grupe nie ulegajaca w warunkach reakcji przeniesieniu na uklad enonu, korzystnie alifatyczny rodnik alkinowy, grupe trójfenoksylo- wa, III-rz.butoksylowa lub fenoksylowa lub grupe o wzorze 4, w którym R' oznacza grupe latwo ulegajaca odszczepieniu w slabym kwasie lub w slabej zasadzie, i ewentualnie otrzymany ester o wzorze 1, w którym Q oznacza rodnik alkilowy przeprowadza w odpowiedni wolny kwas lub w jego nietoksyczna, dopuszczalna w farmacji sól.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym Rx oznacza rodnik heksyn-1-ylowy.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, zn.ami.enny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym R' oznacza grupe ochronna typu acetalowego lub trójalkilosililowa.

4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym R' oznacza grupe dwumetylometoksymetylowa.

5. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w temperaturze ponizej 0°C, w organicznym rozpuszczalniku korzystnie w eterze, zwlaszcza w eterze dwuetylowym.105 784 c HO R-j Wzór 1 L-^^-^^cooa, Wzór 2 LiCu H /Rx R^ R'0 R^ Wzór 3 Ri H R'0 R, W<-ór i. R, OR' H Ra OR* Wzór 5 H U Wzór 6105 784 R, Ri Wzór 7 R- WZOR 10 rn: CHONa Wzór 8 R, OW WZÓR 11 Rl- - -CHOH Wzór 9 ,K- COOO ^=C_LCH2>n OW WZÓR 12 O A HF H u00 )2H ^L^^^COjH HO R3 H JT'"o HO R3 Wzór 13 HO R, J h/ ¦¦o Ri >H R2 HO R3 Wzór V. Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120 + 18 Cena 45 zl