SU728716A3 - Способ получени производных конденсированных индолов или инденов - Google Patents
Способ получени производных конденсированных индолов или инденов Download PDFInfo
- Publication number
- SU728716A3 SU728716A3 SU731873352A SU1873352A SU728716A3 SU 728716 A3 SU728716 A3 SU 728716A3 SU 731873352 A SU731873352 A SU 731873352A SU 1873352 A SU1873352 A SU 1873352A SU 728716 A3 SU728716 A3 SU 728716A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- lower alkyl
- methyl
- hydrogen
- indole
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 150000002469 indenes Chemical class 0.000 title claims description 3
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 66
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 48
- -1 heterocyclic amine radical Chemical class 0.000 claims description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 28
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 abstract 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract 1
- ROUYSXBEYWORTN-UHFFFAOYSA-N thiopyrano[2,3-g]indole Chemical compound S1C=CC=C2C3=NC=CC3=CC=C21 ROUYSXBEYWORTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RERZNCLIYCABFS-UHFFFAOYSA-N harmaline Chemical compound C1CN=C(C)C2=C1C1=CC=C(OC)C=C1N2 RERZNCLIYCABFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MBBOMCVGYCRMEA-UHFFFAOYSA-N Tryptophol Natural products C1=CC=C2C(CCO)=CNC2=C1 MBBOMCVGYCRMEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ONVGARFWQRCLML-UHFFFAOYSA-N Tryptophol [xylosyl-(1->6)-glucoside] Chemical compound OC1C(O)C(O)COC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OCCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)O1 ONVGARFWQRCLML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 5
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDISMIMTGUMORD-UHFFFAOYSA-N N-acetylpiperidine Natural products CC(=O)N1CCCCC1 KDISMIMTGUMORD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N methane;hydrochloride Chemical compound C.Cl FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 3
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFWOMTTZUPDDOK-UHFFFAOYSA-N 2-(3h-inden-1-yl)ethanol Chemical compound C1=CC=C2C(CCO)=CCC2=C1 NFWOMTTZUPDDOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUUZMSMGSOUFTO-UHFFFAOYSA-N 2-indol-1-ylacetamide Chemical compound C1=CC=C2N(CC(=O)N)C=CC2=C1 IUUZMSMGSOUFTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940040102 levulinic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDJOJKIHZQJGX-UHFFFAOYSA-N 1-nitropropan-2-one Chemical compound CC(=O)C[N+]([O-])=O QCDJOJKIHZQJGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEJJUJNTWYKFLS-UHFFFAOYSA-N 1-pyrrolidin-1-ylpropan-1-one Chemical compound CCC(=O)N1CCCC1 YEJJUJNTWYKFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLQAPWVEHNTJLC-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-3-yl)ethanethiol Chemical compound C1=CC=C2C(CCS)=CNC2=C1 CLQAPWVEHNTJLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVVRUNDGSUXGMQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3h-inden-1-yl)ethanethiol Chemical compound C1=CC=C2C(CCS)=CCC2=C1 WVVRUNDGSUXGMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRDIEHDJWYRVPT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-hydroxynaphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC(O)=C2C(N)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 LRDIEHDJWYRVPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVRIEWDDMODMGA-UHFFFAOYSA-N 5-chloropentan-2-one Chemical compound CC(=O)CCCCl XVRIEWDDMODMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical group C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 description 1
- GMEONFUTDYJSNV-UHFFFAOYSA-N Ethyl levulinate Chemical compound CCOC(=O)CCC(C)=O GMEONFUTDYJSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- FZRKAZHKEDOPNN-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide anion Chemical compound O=[N-] FZRKAZHKEDOPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001425800 Pipa Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- TXKZEZAKECUJNS-UHFFFAOYSA-K [Al](Cl)(Cl)Cl.[Li].[AlH3] Chemical compound [Al](Cl)(Cl)Cl.[Li].[AlH3] TXKZEZAKECUJNS-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- LMQRHCUJKBNBSN-UHFFFAOYSA-N [O-]C(C[S+]1C=CC=CC1)=O Chemical compound [O-]C(C[S+]1C=CC=CC1)=O LMQRHCUJKBNBSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N azane;1h-indole Chemical compound N.C1=CC=C2NC=CC2=C1 DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDYBCIWLGJMJGO-UHFFFAOYSA-N dinitromethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C(=O)[N+]([O-])=O QDYBCIWLGJMJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOCC YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006534 ethyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001245 hexylamino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- VYXVPOVYYRXJCS-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.ON VYXVPOVYYRXJCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQJFIWXYPKYBTO-UHFFFAOYSA-N indole-1-acetic acid Chemical class C1=CC=C2N(CC(=O)O)C=CC2=C1 WQJFIWXYPKYBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQILOHWHIWNQOE-UHFFFAOYSA-N indole-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)N)C=CC2=C1 CQILOHWHIWNQOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003617 indole-3-acetic acid Substances 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical group CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- SICIPBMLFSQZEQ-UHFFFAOYSA-N n-(2-oxopropyl)acetamide Chemical compound CC(=O)CNC(C)=O SICIPBMLFSQZEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- DHGFMVMDBNLMKT-UHFFFAOYSA-N propyl 3-oxobutanoate Chemical compound CCCOC(=O)CC(C)=O DHGFMVMDBNLMKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPOLWERNILTNDK-UHFFFAOYSA-N pyruvamide Chemical compound CC(=O)C(N)=O FPOLWERNILTNDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical group [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C321/02—Thiols having mercapto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C321/10—Thiols having mercapto groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/94—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
где R - водород или низший алкил R - низший алкил и R - водород, низший алкил, окон, низший алкокс низший алканоилокси или галоид,, о ладающих высокой биологической ак тивностью . Предлагаемый способ заключаетс в том, что соединение формулы B-CR RSCR R Y., где В -одновалентный радикал фор мулы где R и R а также R, R, R и R имеют указанные значени У-о СИ-, меркаптогруппа -S-SOjNa или -S-SOjK, обрабатывают соединением формулы Е , . где R - имеет указанное значение Z - представл ет собой; а) дек - NR R где AKk, R имеют указанные значени ; в) COOR и A K-COOR, где R водород или алкил, а ДРк - алкил в виде , или 5R«R CR °R CR R ; гдёRS, R, , и R - водород или низший алки с) и AEK-CONR R где R° и R имеют указанные знач d) CH OCOR и Абк - , 1 iwn. V-O20 R - водород ИЛИ НИЗШИЙ алкил, а - имеет указанные значени ; е) , где АЕк - алкилен в виде , CR«RJCR°RCHR%ЛИ CReRaR R CRVcHRn где R, R, R R R, R и R -то же, что вь ие, L - галоид; f) AEK-NR COR , где ДЕк и R то же, что выше, а R водород или низший алкил с 1--5 углеродными ат мами; , д) ,, где А имеет указа ные значени , в присутствии кисло катализатора с выделением получен го при этом соединени формулы в . .в . где А, R, Р, Н-, R, R% X - им ют указанные значени , а Z - пред ставл ет собой , где R и R имеют указанные значени , или с Дсшьнейшим превращением соединени формулы 1а в соединение формулы дл остальных значений радикала Z известны -ш приемами. Под термином низший алкир понимают с пр мой цепью алкильные радикалы с 1-6 углеродныгли атомами и разветвленные алкильные радикалы с 3-4 углеродными атомами, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил , изобутил, пентил и т.п. Под термином низший алкокси понимают пр мые и разветвленные алкоксильные радикалы с 1-4 углеродными атомами, например метокси, этокси, изопропокси. Под термином низший алканоилокси понимают пр мые и разветвленные алканоилоксильные радикалы с 2-6 .углеродными атомами, например ацётокси, пропионилокси, гексаноилокси . Под термином галоид понимают фтор, хлор/ бром и иод. Соединени фОЕ)мулы 1 способны образовывать соли. Соли получают по реакции соответствующего основани соединени формулы I с 1-2 эквивалентами , в зависимости от числа основных азотов в соединении, или лучше с избытком соответствующей кислоты в орга.ническом растворителе, например эфире или смеси этанол-эфир. В изобретение также включаютс стереохиг -мческие изомеры соединений формулы 1, которые образуютс из содержащихс в них центров ассиметрии . Эти изомерные формы можно получать различными методами, они легко очищаютс криста:п лизацией или хроматографией . Включслотс также отдельные оптические изомеры, которые можно разделить фракционированной кристаллизацией диастереоизомерных солей, например образующихс с d- или { - нтарной кислотой или D-(+)-d-бромкамфорсульфокислотой . При осуществлении конденсации ( 2. + Ш ) выгоднее использовать эквимол рные количества исходного соединени И и аг мнокетона формулы Ш в присутствии кислотного катализатора . Обычно в качестве реакционной среды дл конденсации примен ют растворитель . К такимрастворител м относ тс ароматические углеводороды , например бензол или толуол, эфиры и циклические эфиры, например диэтиловый эфир, диоксан или тетрагидрофуран , галоидированные углеводороды , например метилендихлорид или четыреххлористый углерод и т.п. Бензол и толуол вл ютс наиболее подход щими и практичными дат этой цели. Дл этой конденсации можно примен ть различные кислот1-:ые катализаторы , например катализаторы, используемые в реакци х Фридел -Крафтса , например п-толуолсульфокислоту, хлористый алюминий, п тиокись фосфора , трехфтористый бор, хлористый цинк, сол ную кислоту, надхлорную кислоту, трифторуксусную кислоту, серную кислоту и т.п. Лучшими кислотньоми катализаторами вл ютс п-толуолсульфокислоты , хлористый алюминий, трехфтористый бор и п тиокись фосфора . Количество кислотного катализатора может составл ть 0,01-100 мол рных эквивалентов; однако лучше, чтобы это количество составл ло 0,1-10 мол рных эквивалентов. Следует также отметить, что если реагенты П и/или Ш содержат основной атом азота (отличный от индольного азота) то количество кислого катализатора должно быть в избытке, к требуемому дл нейтрализации таких азотов. Врем реакции может быть от 10 мин до 60 ч, лучше от 0,5-24 ч. Температура реакции может быть от --20°С до температуры кипени реакционной смеси. Лучше работать вдиапазоне температур 20-170°С.
Пример 1. 1-Метил-1,3,4,9-тетрагидропиран- (3,4-в)-индол-1-уксусна кислота. (1а, А А , где Rи R Н, R CHg; R, R, R И R H, X 0, Z )
Этилацетат (23,4 г, 0,18 мол ) добавл ют к раствору исходного соединени П, триптофола (10,0 г, 0,06 мол ) в 200 мл бензола. После отстаивани в течение 10 мин добавл ют п-толуолсульфокислоту (1,3 г) и около гидратированного щелочно-алюмйниевого силиката (молекул рное сито 4) . Смесь нагревают с обратным холодильником 30 мин, добавл ют еще 600 мг п-толуолсульфокислоты и нагревают с обратным холодильником еще 2,5 ч. Молекул рные сита собирают , бензольный раствор промывают последовательно 5%-ным раствором бикарбоната натри и водой, сушат над сульфатом натри , выпаривают в закууме досуха и получаютмасло. . Масло хроматографируют на силикагеле . Элюирование 5%-ным эфиром в бензоле дает эфир 1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран- (3,4-в) -индол-1-уксусной кислоты этиловый эфир в виде масла 1715 см.
Гидролиз этого эфира до целевого соединени провод т следующим образом: эфир раствор ют в 230 мл метанола , добавл ют 10 г КОН в 30 4л воды и раствору дают сто ть ночь при комнатной температуре. Метанол отгон ют, добавл ют воду и раствоо промывают бензолом. Водную фазу подкисл ют 6 н. NHCt и экстрагируют. бензолом. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натри и выпаривают досуха; получают марле
которое кристаллизуют из бензола, содержащего следы петролейного эфира и получают целевое соединение с j т.пл. 150-152С,Г 3325 и 1705 см,
В этом примере метилацетоацетат можно заменить эквивалентным количеством этилацетоацетата. В этом случае в виде эфира получают после перекристаллизации из бензол-гексана этиловый эфир 1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран- (3,4-в)-индолуксусной кислоты с т.пл. 87-90°с.
Эквивалентное количество пропилацетоацетата может заменить этилацетоацетат в этом примере. В этом случае в виде эфира получают пропило5
вый эфир 1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран- (3,4-в)-индол-1-уксусную кислоту .
В этом примере эквивалентное количество N-метилтриптофола может
0 заменить триптофол. В этом случае после перекристаллизации из бензола получают 1,9-диметил-1,3,4,9-тетрагидропиран- (3,4-в)-индол-1-уксусную кислоту с т.пл. 105-108°С. Этот
5 продукт идентичен продукту такого же наименовани из примера 65. Подобна же замена N-этилтриптофолом дает 9-этил-1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран- (3,4-в)-индол-1-уксус0 ную кислоту.
Пример 2. 1-Метил-1,3,4,9-тетрагидропиран- (3,4-в)-индол-1-пропионова кислота. (1а, А А , где R. Н; R СНз; R Е
5 R и R Н; X OK Z CHiCHjCOOH).
Смесь исходного соединени i , триптофола (500 мг) , левулиновой кислоты (580 мг), 75 мл бензола, 1,7 г п тиокиси фосфора и около
0 0,5 г диатомной земли (Делит) перемешивают магнитной мешалкой при комнатной температуре 15 мин, затем при 70С 1,5 ч. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат промывают три
5 раза 5 н. NaOH, водные фазы соедин ют , дважды промывают эфиром и подкисл ют холодной 50%-ной нее. Водную фазу экстрагируют хлороформом, хлороформный экстракт сушат над сульфатом натри и выпаривают досуха.
Остаток кристаллизуют из смеси этилацетат-пётролейный эфир и получают указанное соединение с т.пл. 104ИО С; ЯМР (CDCfj ) cfl,47 (ЗН), 21,8 (4Н), 2,74 (2Н), 3,96 (2Н) ,
5 7,18 (4Н), 7,85 (1Н), 960 (1Н).
Это соединение можно также получать по примеру Г, но заменив этилацетат эквивалентным количеством этиллевулината. В этом случае до
0 гидролиза после перекристаллизации из смеси бензол-петролейный эфир получают этиловый эфир 1-метил-1 ,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол-1-пропионовой кислоты с т.пл.
5 116-118С;J- l ; -1716 см .
Пример 3. 1-Метил-1,3,4,9-тетрагидропиран- (3,4-в)-индол-1-уксусна кислота. (1а, А А , где Rf6 JJ p-ig и, R- СНз/ R, R, Н и U Н, X 5, Z )
Смешивают индол-3-этантиол {1,5 г) и метилацетоацетат с 50 мл бензола, раствор - нагревают 30 мин (температура бани 70-80°С). Добавл ют п-толуолсульфокислоту (0,15 г) и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником при перем-ешивании 12 ч. Образующуюс во врем реакции воду собирают в ловушку. После охлаждени бензольный раствор промывают 10%-ным раствором бикарбоната натри , водой, насыщенным раствором поваренной соли и сушат над сульфатом натри . После отгонки бензола получают метиловый эфир 1-метил-1 ,3,4,9-тетрагидропирана(2,) -иидол-1-уксусной кислоты в виде полутвердого веществаj j. 1715
Затем эфир обрабатывают водноспиртовым раствором КОН, как в примерах 1 и 2 и получают целевое соединение с т.пл. 147-149°С ЯМР {CDCgg) cf 1,86 (5, -ЗН) , 306 и 812 (6Н) , 7,35 (мультиплет, 4Н), 8,71 (1Н), 10,31 (1Н) , после перекристсшли ации из бензол-гексана.
По методикам примеров 1 или 3 моно получать другие соединени формун нГ
R
лы 1а, где А
и R
Ч
R и X ТО же, что выше, а Z COOR или AEk-COOR, где - то же, что выше. Примеры таких соединений i приведены в табл. 1 и 2. В каждом из этих примеров эквивалентное количество исходного соединени il примен етс вместо исходного соединени (, указанного в примерах 1 и 3 Отметим, что в каждом примере полученный до гидролиза эфир вл етс соответствующим эфиром соединени WАналогично методика из примера 2 примен етс дл получени продуктов, указанных в табл. 1 и 2. в этом случае эквивалентное количество исходного соединени i приме н етс вместо исходного соединени 1 в примере 2, и эквивалентное количество кетокислоты Ш примен етс вместо кетоэфира 31 , указанного там.
Пример 43. К,К-1-Триметил-1 ,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)f ..... f л - п 74 iip-.-.
индол-1-адетамид. (1а, А А
,- где
н Н, R СНз, R R и
, Х 0, Z (СНэ )2 )
К перемешиваемому раствору 1-ме-тил-1 ,3,4,9-тетрагпдрОпиран-(3,4-в) -индол-1-уксусной кислоты (15 г, 0,061 мол ), полученного как в примере 1, в сухом тетрагидрофуране (300 мл), охлажденному до -5.°С, добавл ют триэтиламин, (18,5 г, 0,183 мсхп ) , затем- этилхлорформиат (16,6 г, 0,183 мол ). Смесь перемешивают при 2 ч. Эту смесь, в
которой теперь содержитс смешанный ангидрид указанных исходных соединений , по капл м добавл ют к охлажденному 40%-ному водному раствору диметиламина (225 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 0,5 ч. Большую тетрагидрофурана выпаривают,, остаток распредел ют между хлороформом и водой. Органическую фазу промываю водой, сушат над сульфатом натри и выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле. Элюированне 20%-ным этилацетатом в бензоле с последующей кристаллизацией элюата из этилацетата дает целевое соединение с т.пл. 149-15 1°С ; 3375, 1634 см-1
Таким же образом, но заменив 40%ный водный раствор диметнламина эквивалентным количеством гидроокиси аммони (концентрированной),- метиламином (30%-ный водный раствор), н-гексиламином (20%-ный водный раствор ) , диэтилагчотном (30%-ный водный раствор), изопропиламнном (40%-ный водный раствор) , этилагиином (70%ный водный раствор), пирролидином (50%-ный водный раствор), пиперидином ,, морфолином или N-метилпиперазином , получают соответственно:
1-метил-1,3,4, 9-тетра1идропиран- ( 3 , 4-в) -индол-1-ацетагут,д, т. пл , 158-1600С;
N, 1--диметил-1 ,3,4, 9-тетрагидропиран- (3,4-в)-индол-1-ацетамид, с т.пл. ,138-140С;
Ы-гексил-1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран- (3, 4-в) -индол-1-ацетамид
N,М-Диэтил-1-метил-1,3,4,9-тетраги-дропиран- (3, 4-в) -инлол-1-ацетамид с т.пл. 99° с:; г 3350,
-, „. -j JWCS КС
1620 см ;
Ы-изопропил-1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран- (3,4-в)-индол-1-ацетамид с т.пл. 151-153С;
Ы-этил-1-метих -1 , 3, 4,9-тетрс1ГИдропиран- ( 3 , 4-в) -и:ндол-1 -aцeтз Ш,д с т.пл. 152-153°С;
1- 1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран- (3,4-в)-индол-1-ил/-ацетил пирролидин с т.пл. 119-120°С;
1- 1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран- ( 3 ,. 4-в) -индол-1-ил) -ацети/|пипе (ридин с т.пл, 148-149 С;
1-(1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран- ( 3, 4-в) -индол 1-ил -ацетигДморфоли н с т.пл. 141--142° С;
1-метил-4-(1-метил-1,3,4,9-тет рагидропиран-(3,4-в)-индол-1-ил)-ацетил пиперазин .
По методике примера 43, примен в качестве исходного эквивалентное количество одного из кислых соединений формулы 1а из примеров 2-42, вместо 1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиt aH- (3, 4-в) -ингол-1-уксусной кислоты и, примен эквивалентное количество соответств:/ющего амина, напр
мер аммиака или первичного или вторичного амина из примера 43, получают соответствующее амидное соединение 1а. Примеры таких амидов приведны в табл. 3 нар ду с соответствующими исходными соединени ми и аминами , примен емыми дл их получени . Во всех случа х указаны номера примеров , в которых получены исходные соединени .
Пример 54. (Диметиламино )этил 1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран- ( 3, 4-в)-индол (1; А А , где R и R Н, R СН,, R, R, R4- и R Н, X О, СН2СН2Ы(СН.з)2 )
Раствор N,N,1-триметил-1,3,4,9-тетрагидропиран- (3,4-в)-индол-1-ацетамида (5,0 г, 0,018 мол ), полученного по примеру 43, по капл м добавл ют к охлажденной, хорошо перемешанной смеси алюмогидрида лити (1,4 г, 0,036 мол ) в 200 мл эфира. Перемешивание продолжают еще 1 ч при комнатной температуре, затем смесь нагревают с обратным холодильником 2 ч. После охлаждени на лед ной бане по капл м добавл ют 6,2 мл воды дл разложени избытка гидрида Затем добавл ют еще 100 мл воды и эфирную фазу декантируют. .Водную фазу один раз экстрагируют бензолом Соединенные органические фазы промывают водой, сушат над сульфатом натри и выпаривают досуха; получают 5 г масла, которое при сто нии кристаллизуетс . Кристаллический продук кристаллизуют из эфира и получают чистое целевое соединение с т.пл. 133-135°С; ЯМР (CDCT ) (У 1,53 (5, З 2,07 (2Н), 9,74 (1Н), 10,55 (6Н). Соответствующа соль щавелевой кислоты - оксалат 1-(2-диметиламино )-этил -1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран- ( 3 , 4-в) -индола имеет т.пл. 181-183 С после перекристаллизации из смеси метанол-эфир.
Таким же образом, но заменив алюмогидрид лити эквивалентнЕлм количеством смеси алюмогидрид лити хлорид алюмини , диборан и боргидрид натри - хлорид алюмини также получают указанное в заголовке соединение .
Таким же образом, но заменив N,N,1-триметил-1,3,4,9-тетрагидропиран- (3,4-в)-индол-1-ацетамид на эквивалентное количество следующих амидов, описанных в примере 43.
1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран- (3,4-в)-индол-1-ацетамид;
N,1-диметил-1,3,4,9-тетрагидропиран- (3,4-в)-индол-1-ацетамид;
К-гексил-1-метил-1,3,4,9-тетрагиропиран- (3,4-в)-индол-1-ацетамид;
N,-димeтил-l-мeтил-l ,3,4 ,9-тетрагидропиран- (3,4-в)-индол-1-ацетамид;
К-изопропил-1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран- (3,4-в)-индол-1-ацетамид;
Ы-этил-1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран- (3,4-в)-инлол-1-ацетамид;
1-|I1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран- (3,4-в)-индол-1-ил ацетил)пирролидин;
1- Ц 1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран- (3,4-Б)-индол-1-ил ацетил пиперидин;
0
1- | 1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран- (3, 4-в) -индол-1-ил -ацетил|морфолин и
1-метил-4 | 1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран- (3,4-в)-индол-1-ил аце5 тил пиперазин; получают
1-(2-аминоэтил)-1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран- (3,4-в)-индол с т.пл. 80-84Cjr; 33455, 3280 см; 1-метил-1- 2-(метиламинов ,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)0 -индол с т.пл. 160-163с (т.пл. соответствующего оксалата 140-144 С);
(гексиламин)этил -1-метил-1 ,3,4,9-тотрагидропиран-(3,4-в)5 -индол;
(диэтиламин)этил -1-метил-1 ,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в) -индол , т.пл. 74-76 с, т.пл. соли приооединеии малеинозой кислоты 98-100С;
0
(изопропиламин)этил -1-метил-1 ,3,4,9-тетрагидропиран- (3,4-в)-индол;
(этиламин)-этил-1-метил-1 ,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)5 -индол;
1-метил-1- 2-(1-пирролидинил)-этил -1 ,3,4,9-тетрагидропиран- (3,4-в)-индол;
ЯМР (CDCI) tf 1,62 (ЗН); 2,00
0 ( м, 4Н), 4,05 (м, 2Н); т.пл. малеата 190-192С;
1-метил-1-(2-пиперидиноэтил)-1 ,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол с т.пл. 14б-148с, т.пл соответствующего малеата 147-149 С;
5
1-метил-1-(2-морфолиноэтил)-1 ,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол;
ЯМР (DMSO ds) с 1,50 (ЗН), 6,07 (2Н), 5,87-7,65 (м, 4Н), 10,86
0 ( 1Н); т.пл. соответствующего малеата 192-193 С; и 1-метил-1- 2-( 4-метил-1-пиперазинил )-этил -1,3,4,9-тетрагидоопиран- (3,4-в)-индол;
ЯМР (CDCIj) ,47 (ЗН), 2,58
5 ( ЗН), 3,87 (т, 2Н), т.пл.соответствующего дималеата 208-210 С.
Следу методике примера Ь4, но примен исходным эквивалентное количество одного из амидов формулы
0 1аиз примеров 44-53, вместо N,N,1-триметил-1 ,3,4,9-тетрагидропиран- (3 , 4-в) -индoл-l-aцeтa tидa получают соответствующие соединени формулы I. Примеры этих соединений I приведены как продукты в табл. 4 вмес5
те с исходными соединени ми формулы Та. Во всех случа х указаны примеры , в которых получены исходные соединени .
Пример 65. 1, 9-Диметил--1 ,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол-1-уксусна кислота. (1а, А - А , где . СН, и R Н, R
R, R, R- и к Н, X О и
СН
Э Z )
1-Метил-1,3,4,9-тетрагидропиран- (3,4-в)-индол-1-уксусную кислоту (10 г, 0,04 мол ), полученную в примере 1, в 150 мл тeтpaги lpoфурана по капл м добавл ют к перемешиваемой суспензии гидрида натри (4,4 г 5%-ной дисперсии) в 200 мл тетрагидрофурана. Эту смесь нагревают при 50° С при перемешт вании в течение 2 ч. По капл м добавл ют метийодид (14,2 г, 0,1 мол ) и нагревание с перемешиванием продолжают еще 2ч.
После охлаждени добавл ют воду до получени прозрачного раствора. Тетрагидрофуран отгон ют в вакууме, остаток распредел ют между водой и бензолом, родную фазу один раз промывают бензолом, подкисл ют.НС6 и экстрагируют бензолом 3 раза. Органическую фазу промывают водой, суша над сульфатом натри и обрабатывают углем. Органический слой выпаривают Остаток перекристаллизовывают из бензола, затем, из эфир-петролейного эфира и получают указанное в заголовке соединение с т.пл. 105-108°С ЯМР (CDCI,) Г1,73 {S, ЗН) , 2,88 (t,3 5,6, 2Н), 3,0 (2Н), 3,63 (ЗН), 4,68 (t,a 5,5, 2Н), 7,34 (4Н) , 9,47 (1Н) .
Таким же образом, но заменив метилйодид эквивалентным количеством .этил- или пропилйодида, можно получить N-этильный аналог указанного в заголовке соединени 9 этил-1-метил-1 ,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в )-индол-1-уксусную кислоту с т.пл 134-136 С и N-пропильный аналог этого же соединени 1-метил-9-пропил-1 ,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в) -1-уксусную кислоту с т.пл. 120122°С соответственно.
По методике примера 65, но примен в качестве исходного сое,цинени эквивалентное количество кислоты формулы 1а (А- А ), например из примеров 1-42, и примен эквиззапентное количество соответствующего органического галоида, получают N-алкилиронанное кислотное соединение Га Примера этих соединений приведены как целевые продукты в табл. 5 вместе с соединени ми 1а и органическими галоидами, примен емыми дл их получени . Во всех случа х указан пример, в котором получено исходное соединение.
По методике примера 65, но примен Б качестве исходного эквивалентное количест)зо эфирного соединени 1а (А А , где R Н) , полученного до гидролиза по примеру 1 и 3-42 включительно, вместо 1-метил-1 ,3,4,9 -тетрагидропкрэн- ( 3 , З-в J -индол-1-уксусной кислоты и, примен эквивалентное количество органического галоида, получают соответствующее N-алкилированное эфирное соединение 1а (А /П , где R - низший алкил) .
По методике примера 43, примен в качестве исходного эквивалентное количество одного из N-алкклированны кислотных соединений Та из примеров 65-76 включительно, вместо 1- 1етил-1 , 3, 4, 9-тетрагидропирак- ( 3 , 4-в) -индол-1-уксусной кислоты и, примен эквивалентное количество такого амина, как аммиак, первичный или вторичный амин, из примера 43, получают амид формулы Га, где А А и R - низший алкил. Примеры таких аминов приведены в табл. 6.
Пример 105. 1,9-Диметил-1- 2- (диметиламиноэтил) -1 , 3 , 4,9-гидропиран-{ 3., 4-в)-индол . (Г, А
«
,
А , где R СН,
R- СН, 2 .;э 4- ,„ о .3
И R
Н, X О, Alk
Н
R
R
,N{CH,)a)
Раствор N,N,1,9 --тетраметил-1 ,3,4, -тетрагидропиран-(3,4-в)-иидол-1-ацетамид (12 г) в сухом тетрагидрофуране (100 мл) по капл м добавл ют к перемешиваемой смеси алюмогидрида лити (5 г) в су-ком тетрагидрофуране (ТГФ, 100 мл). Смесь нагревают с обратным холодильником 20 ч в атмосфере азота. Дл разр тиени избытка гидрида добавл ют смесь водаТГФ (1:1,50 мл). Смесь фильтруют через целит, разбавл ют водой (300 мл) и трижды эксграгируют эфиром . Органическую фазу cyiuaT над сульфатом натри , фильтруют и выпаривают досуха в закууме; получают названное в заголовке соединение; ЯМР (CDCI ) J 1,66 (ЗН), 2,70 (6Н), 3,83 (ЗН);
Соответствующ.-1й 1, 9-дим€;тил-1- 2- (диметилш-фшо) этил -1,3,4, 9-тетрагидропиран- (3,4-в)-индолхлоргидрат с т.пл. 229-230°С получают после перекристаллизации из метиленхлорида
Указанное в заголовке сое динение раздел ют с помощью d-- и l-dl-п-толуол нтарной кислоты на оптический изомер () --1 р9-д}1метил-1- 2- (диметиламино )-этил -1,3,4,9-тетрагидропи-41 ,5 ран-- ( 3 , 4-в) -индол , (а,) и его с д тветств1тощкй антипод ( + ) с (сС )f) - 34,6° .
По- методике примера 105, исход из эквивалентного количества одного из К-алкилированк)ах ар«1дов формулы Га из примеров 77-104, вместо N,N,.1,9-тетраметил-1,3,4 , 9-тeтpaгидропиран- (3,4-в)-индол-1-ацетамида, получают соответствующее N-алкилировакное соединение амина формулы I Примеры таких соединений в виде целевых продуктов приведены в табл. 7 Пример 129. 1-Метил-1,3,4, -тетрагидропиран-(3,4-в)индол-1-карбоксамид (1а, А А , где R R8 Н, R и RS Н, X О Z CONHj,) По методике примера 1, но примен в качестве кислого катализатора трифторидэтерат и эквивалентное количество пирувамида вместо этилацетоацетата , получгиот 1-метил-1, 3 , 4,9 -тетрагидропиран-(3,4-в)индол-1-кар боксамид с т.пл. 1Ьа-1а9С после перекристаллизации из бензол-гексана , идентичный продукту из примера 46 . Таким же образом получают продук ты, перечисленные в табл. 3 и 4, но примен ют эквивалентное количество исходного соединени Е вместе с соот ветствующими оС,-, fi-, (Г-кетоамидами . Например, примен тоиптоф где R и , R, В B R H, Y OH) и в качестве fb-кетоамида Ы,К-диметилацетоамид, получают идентичный продукту из при мера 43 N,N,1-триметил-1,3,4,9-тетрагидропиран- (3,4-в)индол-1-ацетами Пример 130. 1-(Аминометил)-1-метил-1 ,3;4,9-тетрагидропиран , где R и -(3,4-в)-индол (I, А А R8 Н, R СНэ, R, R R и R Н, X О и AIKNR-R ) Раствор 1-метил-1,3,4,9-тетрагид ррпиран-(3,4-в)-индол-1-карбоксальдегида (547 мг) вод :ого хлоргидрата гидроксиламина (2,5 мл, 5 н.) и вод ного ацетатанатри (2,5 мл 5 н.) и метанола (5 мл) нагревают при ЗО-бО С 5 мин, затем выдерживают пр 4С 16 ч. Осадок собирают и перекри таллизовывают из этанол/вода. Получают 1-метил-1,3,4,9-тетрагидропира -(3,4-в)-индол-1-карбоксальдегид с т.пл. 176-178с. Это соединение (230 мг) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) по капл м добавл ют к перемеши±заемой смеси алюмогидрида лити (200 мг) в 15 мл тетрагидрофурана на лед ной бане. Смесь перемешивают 1 ч и дают за это врем нагретьс до комнатной температуры. Избыток алюмогидрида лити разлагают осторожным добавлением Н2О/ТГФ (1:1). Нерастворившеес вещество собирают на фильтре и фильтрат концентрируют, концентра смывают эфиром. Эфирный раствор сушат над сульфатом магни , фильтруют и концентрируют; получают указанное в заголовке соединение, идентичное тсоединению такого же названи из примера 57. Пример 131. 1-Метил-1- 3- (1-пирролидинил)пропил -1,3,4,9т -тетрагидропиран-(3,4-в)-индол - - R ( Г; А А, н, CHj ,R, R , AIK (СН), -N(CH2)4 ) К раствору триптофола (15 г, 0,09 М) в 150 мл бензола добавл ют 5-хлор-2-пентанон (12 г, 0,10 М). Смесь нагревают в присутствии 200 мг п-толуолсульфокислоты и гидратируют щелочным силикатом алюмини (молекул рные сита I 4) . Через 1 ч нагревани с обратной перегонкой добавл ют еще 400 мг кислоты. Через 2 ч реакционную смесь охлаждают, фильтруют и промывают 5%-ным бикарбонатом натри , водой и сушат над сульфатом натри . После испарени в вакууме получают масло. Это масло очищают с помощью хроматографии на силикагеле . Элюирование бензолом и концентрирование элюента дают 1-(3-хлорпропил ) -1--метил-1,3,4, 9-тетрагидропиран- (3/4-в)-индол; ЯМР (CDCIg), (fl,33 (ЗН), 1,93 (4Н), 2,75 (2Н) . Раствор этого соединени (250 мг, 0,9 ммол ) в 10 мл тетрагидрофурана и 1,5 мЛ пирролидина нагревают с обратным холодильником 16 ч. Смесь концентрируют в вакууме и остаток распредел ют между 5%-ным карбонатом натри и хлороформом. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натри , фильтруют и выпаривают в вакууме, получа указанное в заголовке соединение, идентичное продукту из примера 60. По методике примера 130, но исход из эквивалентного количества исходного соединени 1 , например из примеров 1-42 включительно, вместо триптофола, а также примен эквивалентное количество соответствующего , -или С -галоидлактона формулы ji , и соответствующий амин формулы HNR R , получают соединени формулы I , например из примеров 54-64, включительно . Пример 132. 1-(Этиламино)метил -1--метил-1,3,4,9-тетрагидропиран- (3, 4гв) индол (Г; А А , где Н, R СВ, R-, R R Н, X О и Aik , Не) э - 86 г, Е ; R, гриптофола (3,86 R Н и Х -: ОН) и ацетамидоацетона (3,0 г) в 300 мл сухого бензола перемешивают и нагреваиот с обратным холодильником; воду собирают в ловушку Дина-Старка. После отгонки воды добавл ют 5 капель этераГа трифторида бора и смесь нагревает с обратным холодильником 30 мин с отделением воды. После перемешивани при комнатной температуре в течение ночи, реакционную смесь выпаривают досуха. Твердый осгаток раствор ют в хлороформе и последовательно промывают 10%-ным водным раствором бикарбоната натри , водой и рассолом.
Хлороформный раствор сушат г-:ад сульфатом магни , фильтруют и выпариваю Остаток кристаллизуют из бензола и получают 1-(ацетамидометил)-1-мeтил-l , 3 , 4 , 9-тетрагидропиран-- { 3 , 4-в) -индол с т.пл. 100-102°С. Этот продукт сушат в вакууме при 27 С. Спектроскопические и аналитические данны показали, что соединение сольватировано 1 молем бензола, который можно полностью удалить только при плавании . Величины Rf дл амида и триптофола одинаковые. Полученный проду ( 2,4 г) раствор ют в 80 мл сухого тетрагидрофурана и добавл ют к суспензии алюмогидрида лити в 200 мл тетрагидрофурана. Затем смесь нагревают с обратным холодильником и п:е- ,ремешивают в течение ночи. Реакционную смесь разлагают 22,4 мл воды, добавл емой по капл м 3 ч при перемешивании и охлаждении. Перемешивание продолжают еще 1 ч, осадок отфильтровывают , фильтрат сушат над сульфатом магни . После отгонки растворител ;получают указанное в заголовке соединение: ЯМР (DMSO-d,,) S 1,18 (t,- ЗН) , 1,62 (S, ЗН) , 2,80 (t, 2Н) идентично продукту из примера 58.
После перекристаллизации из изопропанол-эфира , т . пл , 1- (этила1 1ино )метил -1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран- {3,4-в)-индол гидрохлорида 242-2430С.
Примен исходным эквивг1лентное количество соединени формулы п , например из примеров 1-42 включительно , и, примен эквивалентное количество кетоамида формулы R -CO-AIk-NR , получают вторичные амины формул л К А лМ .
Пример 132 а. 1-Метил-i-нитрометил-1 ,3,4,9-тетрагидропиран-{ 3, 4-Б)-индол (1а, А А , где . R16 и R н, R CHg, R , R, R и , CHgNO)
К раствору 322 мг триптофола и 248 мг нитро-2-пропанона в 100 i-ui бензола добавл ют 5 капель сзтерата трнфторида бора и 3 капли трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают и нагревают с обратн:ым холодильником с отбором воды в течение 18 ч. Бензольный раствор охлаждают , промывают 10%-ным раствором бикарбоната натри , водой, насьиценным раствором хлористого натри и сушат над сульфатом магни . Растворитель отгон ют, остаток хроматографируют на силикагеле. После элюировани хлороформом получают указанно в заголовке соединение: f,- 3450 , 1550 ЯМРССОС,) б 1 , бЗ {S,, ЗН 2,84 (t, 2Н), 4,10 (t, 2Н).
Восстановлением этого соединени алюмогидридом лити по методике примера 54 получают 1-(аминометил)-1-г етил-1 ,3,4, 9-тетрагидропираН-{3 ,4-в)-индол, идентичный продукту из примера 57.
Поимен н эквиБ,элентное; количество исходного соединени I , например из примеров 1-42, и примен эквивалентное количество нитрокетона R-СО-AlkNOo г получают первичный амин формулы I.
-Пример 133, 1 -{2-Аминоэтил) -1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран- {3, )-индол (I,- А / , где
PJS Н, R СНо,, R, R
Н- и R-f
Н, X 0 , AlkNR CHjNH,.) .
1-Метил-1,3,4,9-тетрагидропиран- (3,4-в)индол-1-ацетамид (20 г, 0,817 мол ) из пр}1мера 43 раствор ют в сухом метилеихлсриде (400 t-лл.) и и к раствору за один раз бавл ют свежеприготовленный триэтилоксокий фторборат (17,0 г, 0,894 мол ). Реакционную смесь перемеидивают при комнатной температуре 2 ч. Метиленхлоридный раствор промывают холодным воднЕлм раствором карбоната кали , затем раствором хлористого натри и высушенный органический слой упаривают в вакууме. Остаток раствор ют в эфире (150 мл). Раствор фильтруют, при комнатной температуре начинаетс кристаллизаци ; получают зтил-1-метил-1 ,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)индол-1-ацетамид с т . пл . 1 39 , 5-14 IС
Это соединение (4,79 г, 0,0176 мол ) раствор ют в сухом тетрагидрофуране (100 мл) и по капл м добавл ют к перемешиваемой охлаждаемой льдом суспензии алюмогидрида лити (1,75 г, 0,046 мол ) в тетрагидрофуране (50 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем по капл м добавл ют разбавленный едкий натрий дл разложени избытка гидрида. Осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме и получают осадок, который экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают раствором хлористого натри , сушат над сульфатом магни ; концентраци растворител и кристаллизаци из эфира дала указанное в заголовке соединение с т.гш. 80-84°C;0 J;; 3455, 3280 , идентичное соединению из примера 54.
Пример 134. (Диметиламино )этил -9-3тил-1-метил-1,3,4,9-тетрагидротиопиран- (3,4-в)-индол (1 А А , где R - С„Н5- и Rle - Н,
t1-1т/1 i.
R и R 5 Н ,
Н
- СП,
R
X S HAIk NR6R CHgCIijN(CHj),; ) (Диметиламино)этил -1-метил-1 ,3,4,9-тетрагидротиопиран-(3,4-в) -индол (822 мг) из примера 62 раствор ют в 15 мл тетрагидрофурана и 15 мл бензола. Дл удалени следов воды часть этого бензола отгон ют.
После охлаждени до , добавл ют 140 мг гидрида натри (суспензи 54% в минеральном масле) и смесь перемешивают 15 мин. Алкилирование осуществл ют добавлением 350 мг этилбромида и перемешиванием реакционной смеси при 20 мин. Полученную суспензию выливают на колотый лед, экстрагируют хлороформом, органический слой несколько раз промывают водой и выпаривают. Хроматографи остатка на силикагеле (20 г) с помощью хлороформ-метанол (0-10%) дает названное в заголовке соединение, которое после перекристаллизации из .эфир-,/ гекгана имеет т.пл. 86-88°С;:
, 27,65, 1600, 1568,
1537 см; ЯМР (CDCIg), сГ 2,20 (S, 6Н)
230 (ш, 4Н).
Хлоргидрат (диметиламино) этил -9-1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран- (3,4-в)-индол имеет т.пл. 220-222 С.
Примен соединение I (А А , где водород), например из примеров 54-64, вместе с соответствующим органическим галоидом, получают другие соединени формулы I (А А , где - низший алкил) .
Например, действие на соединение формулы I эквивалентным количеством метилбромида, вместо этилбромида, . дает 1,9-диметил-1- 2-(диметиламино ) этил-1,3,4,9-тетрагидротиопиран- (3,4-в)-индол; ЯМР (CDCI) ,72 (S, ЗН), 6,40 (S, ЗН), идентичное продукту из примера 124. Т.пл. хлоргидрата 1,9-диметил-1- 2-(диметила но ) -этил -1,3,4, 9-тетрагидротиопиран- (3,4-в)-индол I 244-246°С.
Аналогично использование того же соединени формулы 1 с эквивалентным количеством пропилбромида, вместо этилбромида, дает (диметиламино ) -этил-1-метил-9-пропил-1,3,4,9-тетрагидротиопиран- (3,4-в)-индол; ЯМР (CDCIj) t 1,03 (t, ЗН) , 1,83 (S, ЗН) , 2,22 (S, 6Н) , 4,14 (ш, 2Н) , 7,22 (ui, 4Н) ; т.пл. соответствующего хлоргидрата 243-245°С.
Пример 135. 1-Метил-1,3,4 ,9-тетрагидроинден- (2,1-е)-пиран-1-укзусна кислота.
К раствору инден-3-этанола (8 г) и метилацетоацетата (6 г) в 250 мл сухого бензола, содержащего около 2 г гидратированного щелочного силиката алюмини (молекул рные сита fJ24 добавл ют 1 моль этерата трифторида бора и смесь перемешивают при комнатной температуре около 4 ч. Затем добавл ют еще 1 мл этерата трифторида бора, реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и нагревают с обратным холодильником 1 ч. ГидратированныЙ щелочной алюмосиликат собирают на фильтре, промывают 10%-ным раствором бикарбоната натри и водой. После
сушки над сульфатом магни бензол отгон ют в вакууме и получают метиловый эфир 1-метил-1,3,4,9-тетрагидроинден- (2.1-е)-пиран-1-уксусной кислоты; л) 1724 см-1
Гидролиз этого эфира до указанного в названии соединени провод т следующим образом. Эфир (11,5 г) раствор ют в 400 мл метанола и раствор смешивают с .раствором 12 г едкого натри в 100 мл воды, эту смесь дер0 жат в течение ночи при комнатной температуре, метанол отгон ют, остаток разбавл ют водой. Водный раствор несколько раз экстрагируют эфиром и подкисл ют 6 и. сол ной кис5 лотой. Полученный осадок экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт сушат над сульфатом магни , фильтруют и концентрируют. Остаток кристаллизуют из бензола и получают указанное
0 в заголовке соединение с т.пл. 179180С , ЯМР (СПС1з) ( 1,45 (S, ЗН) , 2,51 (ш, 2Н), 2,73 (S, 2Н), 3,25 (t, 2Н), 4,02 (t, 2Н), 7,26 (ш, 4Н), 9,80 (широкий, 1Н).
5
Эквивалентное количество этилацетоацетата можно заменить на метилацетоацетат в методике этого примера; в этом случае в виде эфира получают этиловый эфир 1-метил-1,3,4,9-тетрагидроинден- (2,1-е)пиран-10 -уксусной кислоты.
Пример 136. 1-Метил-1,3,4,9-тетрагидроинден- (2,1-е)пиран-1-пропионова кислота.
Смесь 15 г инден-3-этанола,
5 300 мл сухого бензола, 22,6 г левулиновой кислоты, 3 мл этерата трифторида бора и гидратированного щелочного силиката алюмини (молекул рное сито № 4) перемешивают при комнат0 ной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь отфильтровывают, фильтрат трижды промывают Ъ н, NaOH; соединенные водные фазы дважды промывают эфиром и подкисл ют холодной разбавленной сол ной кислотой; вод5 ные фазы экстрагируют хлороформом, экстракты сушат над сульфатом натри и выпаривают досуха. Остаток кристаллизуют из гексанэфира и получают указанное в заголовке соедине0 ние с т.пл. 97-99°С; кс 1700 см ; ЯМР (CDCI) (f 1,4 (S, ЗН) , 2,2 (ш, 4Н), 2,5 (ш, 2Н), 3,25 (t, 2Н).
Пример 137. 1-Метил-1,3,4,9-тетрагидроинден- (2,1-е)тиопиран-15 -уксусна кислота.
Смесь инден-3-этантиола (8,0 г), 6,0 г метилацетоацетата и 0,8 г п-толуолсульфокислоты в 200 мл бензола нагревают с обратным холодильни0 ком 5 ч с использованием вод ной ловушки. После охлаждени реакционную смесь промывают 10%-ным раствором бикарбоната натри и водой. Бензол отгон ют в вакууме. Остаток предетавл ет собой метиловый эфир 1 ме5
тил-1,3,4,9-тетрагидроинден-(2,1-е)тиопиран-1-уксусной кислоты г а . СМ-
Это эфир раствор ют в 200 мл метаиола и добавл ют 100 мл 1,25 н. NaOH, После перемешивани с обратным холодильником в течение 3 ч метанол отгон ют и водный остаток экстрагируют эфиром. Водный слой подкисл ют 6 н. ней и экстрагируют эфиром, эфирную выт жку сушат над сульфатом магни , фильтруют и выпаривают досуха. Остаток кристаллизуют из эфира и получают указанное в заголовке соединение с т.пл. 117-121° ,с ЗООС 1700 см.
Ла получени других соед1-1нений формулы 1а, где А А, R, Гч,, R, R, X - то же, что выше. Z COOR или АЙк -COOR °, где R и А Ik to же, что Bijuie, можно пользоватьс мето,цикой примеров 135 и 137. Примеры таких соединений 1а приведены в т а 6л, 8 BMBCTj; с и сходными соединени ми формул 1 и Ш . Во всех примерах эфир, полученный до гидролиза, вл етс соответствующим эфиром полученных в них соединений.
Вместо кетоэфира формулы п примен ют эквивалантное количество кегокислоты .
Таблица 1
Н Н Н Н НИН О .- н-С,Н Н Н Н Н о ъоН Н Н Н 0 сн н н н
Н Н Н Н о третч:, Нд Н Н Н Н Он-С.Н 11Н Н Н Н 12Н Н Н Н
О
13
5-Вг
Н н н , н
5-ОСН,
Н Н Н Н
14
формулы: 1,3,4,9-тетрагидропиран{ 3 , 4-в) -индо.п,
конец Формулы, I т, пл , , ° С
1
. 1-метилкарбонова
сн„ со кислота, (см. пример 132) н-С„Н
СН.; СН(СН„)СО С,,Н.. С1,1 диметилуксусна -i/ S кислота, 154-156
(изомер А); 163-165 (изомер В}
г н 6-бром-1-этилуксус
С,Нд. CH, на кислота, 182-184
сн, 6-метокси-1-метилСН .. уксусна кислота,. 142-143 ;,, Hj- }--этилуксусна кислота, 137-140 . 1-пропи-пуксусна кислота, 148-151 с, Н 1 иэопропилуксуснак кислота, 150-152 З-метил-1-пропилуксусна кислота, 75-80, (изомер А), 146-148 (изомер В) CHj,CO с н 1 -фег-бутилуксусна л, Jnin- lO кислота, .10-212 CH,iCO 5 Н, 1-бутилуксусна кислота , 121-127 --л 5 8-метил 1-пропилуксусна кислота, 127128 Н Н Н Н 5-ОСОСН, О СН- Н Н Н Н5-бензил-ОСН Н Н Н Н
18
6-СН„
Н Н Н Н
19
Н Н Н , Н 5-NO, О СНСН(СНз)СО Н Н Н Н О трет-СдНо СН.СО Н Н Н Н о ,- CHgCO Н Н Н Н
Продолжение табл.1
Продукт, начало формулы; 1,3,4,9-тетрагидропиран (3,4-в)-индол конец формулы, т, пл., f С H-CjH CHjCO
Он-СэН CHtCO 5 Метил- -пропилу ксусна кислота, 157-158
H-C,jH CHiCO 6-нитро-1-пропилуксусна кислота, 119120 6-ацетокси-1-метилуксусна кислота, 142-143 С Н б-бензилокси-1-метилуксусна кислота, 163,5 CjHj 5-метил-1-пропилуксусна кислота, 177-178 с Н oL, 1-ДИметилуксусна кислота CjHj l-грет-бутилуксусна кислота CjHj 1-бутилуксусна кислота 32Н Н Н Н7-CHj О H-CjH
5-Вг О
33
Н Н Н Н
34
Н Н Н Н 5-ОСН О
СН,
Н Н Н Н 5-ОСОСН О
35
СН.
36 Н Н ff Н 5-бен- О
СН,
зилокси 37ИНИН4-СН О н-СН, H.J 38Н И Н Н6-JCHj О H-CHjH Н Н Н Н5-NO О н-С, со
40
Р СН,
Н Н Н Н 41 Н Н Н Н 4-CHj О СН Н Н Н Н 4-се о МН СИ со
44
.
(CH,), N,N, 1-триметилпропионамид
2
NH,, 1-метилкарбоксамид,
4
47
5™:г,
(
48
Пирролн- 1- {1-метил)-пропионил 49 дин -пирролидин
Продолжение табл.2
СН со с Н 6-бром-1-этилуксусна
кислота
СНСО СН,, 6-метокси-1-метилуксусна кислота
СН СО с Н, 6-ацетокси-1-метилуксус-на кислота
СН со С„Н 6-бензилокси-1-метилук-2 5
сусна кислота
( СИ 1-метилпропионбва кнслота
Таблица 3
N,1-диметилпропионамид, 149-15С 188-189
N-этил-1-метилкарбоксамид
N,Ы-диметил-1-пропилацетамид , 159-162 Cg HP 3--метил-1-пропилуксуснс1п кислота СН со 2 Ну 5-метил-1-пропилуксусна кислота СН-СО 7-метил-1-пропилуксусна кислота GJ Hj 6-нитро-1-пропилуксусна кислота СН.СО с Н 1,5-диметилуксусна кислота С Hj 5-хлор-1-метилуксусна кислота
25
3 3
(CHj), NH N,N, 1-тг1име1илацетамид
24
NH
(CH)2NH 24
44
45
46 47
48
49
50
51
52
54
728716
26
5Родйлже ние т абл. 3 4N ,1-диметилацетамид 182
1-метилкарбоксамид
Ы,Ы-диметил-1-пропилацетамид
Таблица4
1-метил-1- 3- (метиламино) -пропил 5ШР (CDCIj) ( 1,48 (ЗН), 1,87 (4HJ , 1,47 (ЗН), т.пл. соответствующего оксалата 110° С
1-метил-1- 3-(диметиламино)-пропи т.пл. 114-116с, ;т.пл. оксалата 168-172°С
1- (аминометил) -1-метил 3465 3400, 3180, 2930, т.пл хлоргидрата 251-252С
1-(этиламинометил)-1-метил ЯМР (DMSO-d) d 1,18 (ЗН), 1,62 (ЗН), 2,80 (2Н), т.пл. ;хлоргидрата 242-243 0
1-(2-диметиламиноэтил)-1-пропил, ЯМР (CDCI) 0,84 (i, ЗН), 1,21 (3, ЬН), 2,79 (t, 5-5,5 см, 2Н), т.пл. малеата 152-1-54°С
1-метил-1- 3-(1-пирролидинил)пропил , т.пл. 124-127с
1-метил-1-(2-(метиламинометил)
1-12-(диметиламиноэтил)-1-метил т.пл. 119-121°С
1-(аминометил)-1-метил
(диметиламиноэтил)-1-пропил
Таблица
Продолжение табл.б
102 76
(СН) NH 103 72 Пиперидин 104 74 Пирролидин 1, 9-диметил-1- 2- (метиламине) этил1, ЯМР (CDCI), cf 1, 10 (IH), 1,66 (S, ЗН) , 2,33 (S, ЗН), т.пл. бромгидрата,223-225°С 1- (2-а:миноэтил-1, 9-диметил-) 1570 см (диметиламино)этил -9-этил-1-метил , ЯМР (CDCI), (5 1,39 (ЗН), 1,70 (ЗН), 2,75 (т, 12Н) , т.пл. хлоргидрата 202-205 1 (2-диметиламино) этил -9-этил-1-метил-, ЯМР (CDCl-}); cf 1,39 (ЗН), 1,70 (ЗН), 2,75 (т, 12Н) , хлоргидрат, т.пл. 202-205с 9 ЭТИЛ-1-метил-1- 2- (метиламино) этил ЯМР (CDCI,), сГ 1,6 (ЗН), 2,30 1 (2-а1 даноэтил) -9-этил-2-метил j ЯМР (CDCI ), S 1,02 (t, ЗН) , 1,62 (S, ЗН) (диметиламино) -этил -1-глетил-9-пропил i ЯМР (CDCIj), cf 1,00 (t, ЗН), 1,65 (S, ЗН), т.пл. малеата 125-126°С 1,9-диметил-1- 3-(диметиламино)-пропил , ЯМР (CDCI) cf 1,60 (ЗН) , 2,68 (6Н), т.пл.малеата 115-118°С 1,9-диметил-1- 3-(метиламине)пропил , ЯМР (CDCI,)), t 1,6 (ЗН) , 2,9 (ЗН), 3,6 ( ЗН т.пл. :ю1оргидрата 194-196с 1 2- (; 1иметиламино) этил -1,5, 9-триметил; ЯМР(СПС1з ), if 1,63 (S, ЗН) , 2,20 (S, Ж), 2,67 (S, ЗН), 2,74 (S, ЗН), т.гш. малеата 144-145°С 6-бензилокси-1- 2-(диметиламино)зтил-9-этил--1-метил- , ЯМР (CDCr.), cf 1,38 (t,i7 , ЗН) , 1,62 (S, ЗН) , 2,18 (S, 5Н) , т.пл. хлоргидрата .216-217 С
Продолжение табл.6
6-метOKси-N,N,1,9-тетраметилацетамид
Т а б л и ца 7 3369, 1-(1,Э-диметил)ацетил пиперидин 1- {1-метил-9-пропил)пропионил пирролидин
3372871634 11689 11790 11891 119- 92. 12093 12194 12295 12396 12497 12598 12699 127100 128101
Продолжение табл.7 5-ХЛОР-1- 2-(диметиламино)-этил-1,9-димеТИЛ ЯМР (СОС1э), (f 1,63 (S, ЗН) , 2,18 (S, 6Н), 3,72 (S, ЗН), т.пл. малеата 148-151с 6-бензилокси-1,9-диметил.(диметиламин) -этил -( ЯМР (CDCIa), d 1,60 (S,,3H), 2,17 (S, 6Н), 3,68 (S, ЗН), 5,12 (S, 2Н), т.пл. хлоргидрата 238-239°С 1,9 диметил-1- 2-(диметиламино)этил -6-метокси , ЯМР (CDCIg), (f 2,60 (S, ЗН) , 3,65 (S, ЗН), т.пл. малеата 109-111°С 1,9--диметил-1- 2-{1-пирролидинил) этил ЯМР (СОС1з), 1,62 (S, ЗН) , 3,74 (S, ЗН) , т.пл. хлоргидрата 230-231°С 1,9-диметил-1-(2-пиперидиноэтил)--; ЯМР ( СОС1з), tf 1,61 (S, ЗН) , 2,32 (ш, 6Н) , 9,81 (ш, 2Н), т.пл. хлоргидрата 233-235 С 1,9-диметил-1-(2-морфолиноэтил) ; ЯМР ( CDCI,,), (f 1,62 (ЗН), 2,77 (2Н), 2,72 (ЗН), т.пл. хлоргидрата 230-23lC 1,9-диметил-1-Г2-(4-метил-1-пиперазинил)этил f ЯМР (CDCI,,) rf 1,56 (S, ЗН) , 2,22 (S, ЗН), 2,8 (S, 8Н), т.пл. дималеата 194-195°С 1,9-диметил-1- 2- 4-(2-оксиэтил)-1-пиперазинил -этил , ЯМР (CDCIj), if 1,60 (S, ЗН), 3,70 (S, ЗН)., т.пл. дихлоргидоата 219-220С 1,9-диметил-1- 2-(диметиламино)этил , ЯМР (СОС1з), (f 3,72 (S, 6Н) , Е,40 (S, ЗН) т.пл. хлоргидрата 244-246 С 1,9-диметил-1- 2-(метиламино)этил , ЯМР (CDCI,,), rf 1,82 (ЗН), 3,01 (ш, 4Н) 1-(2-аминоэтил)-1,9-диметил 1,9-диметил-1- 2-(гексиламино)этил-1 (дизтиламино)этил-1,9-диметил209
СН СО
Н Н Н Н Н 210Н Н Н Н Н С Н С
211НН Н Н Н
СНо СО С Н он со с: Н,. Н Н Н Н Н изобретени 1Способ получени производных конденсированных индолов или инденов общей формулы Alk-NR B где R - низший алкил, R , R одинаковые или различные и пре ставл ют собой водород или низший алкил; R° и R - одинаковые или раз ные и представл ют собой водород ил низший алкил, или- Н и к вместе с атомом азота, к которому они присоединены , образуют гетероциклический аминовый радикал, например 1 пирролидинил , пиперидин, морфолин, пипеРЭЗин , 4-(низший алкил)-1-пипера;) или 4-окси-(низший алкил)-1-йипераэинил: - алкилен в виде CR«R, CR«RCR «, CReRcR V CR R - или CR R CR CR CRVcR%-«, где S , R, R R, R R- вод род или низший алкил, X - окси- или тиогруппа, А - двухвалентный радика формулы
Т а б л и ц а S
Продукт: начало форму ль (1,3,4,9тетрагндроинден (2,1-е)пиран-1 (конец формулыj
С, Н.- 1-метилкарбонова
КИСЛОТ, , Т.ПЛ.
14 1 -1 4 З- С
С Н 1-метилкарбо.нова кислота Н 1-пропклуксусна кислоте, Т.ПЛ. lai-lSS C 1-этилуксусна кислота водород или низший алкил; низший алкил, - водород, изший алкил, окси, низший алкокси, изший ал аноилокси, или галоид, тличающийс тем, что, оединение формулы .J Б-СР-, Fx С1ч К- --Ч где В -- одновалентный радикал формуы , также R , R. ; R и R имеют указанные значени У QKCK-, меркаптогЕУПпа или -S-SO K, ое5рабать1вают соединением форгдулы Ш , где R имеет указанное. значение; Z представл ет собой: а) AIlv-NR R, где Абк. R и R имеют указанные 31качени в) COOR 9 или AIk-COOR, где н гзлкил , - алводород или низшк R Vi cE-VVrfle R R9, кп, килен в. виде R R - водород или низший алкил c)CONR RT или Aek--CONR R . где Alk , R и R имеют угчазамаые уначеd )CH3.0COR или Alk -СН,,ОСОВ-, где Н:т водород или низший алкчл или Alk указанные SHa entiR; e) где Alk -- алкилен s виде . CR«R CHR CR VcHir или
CR Rc/V;CR-R-CHRn где R«, R, R« , к , R и R имеют указанные значени ;
L - галоид;
f) AlkHR COR , где Alk и R имею указанные значени , а водород или низший алкил с 1-5 углеродными атомами, или
д) AIk-NO2rгдe Alk имеет указанные значени ; в присутствии кислого катализатора с выделением полученного при этом соединени формулы 1а
Я R
X Я ; -i
А Т П
с ,
R4
где А, R , R, R, R, X - имеют указанные значени , а Z - AlkNR R, где R и R имеют указанные значени или с дальнейшим превращением соединени формулы Га дл остальных значений радикала Z в соединении формулы 1 .
2. Способ ПОП.1, отличающий с тем, что в качестве катализатора используют п-толуолсульфокислоту , эфират трехфтористого бора или п тиокись фосфора.
Приоритет по признакам
13.01.72 при: R - низший алкил, R, R, R и R - одинаковые или различные, представл ют собой водород или низший алкил, R и R - одинаковые или разные, представл ют собой водород или низший алкил, или
R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклический аминовый радикал, например 1-пирролидинил, пиперидин, морфолин, пиперазин 4-(низший ал5 кил)1-пиперазинил или 4-окси-(низший алкил)-1-пиперазинил; Alk-алкилен в виде CRR, CR RCR°R - CR«Rили
где R, R, R R R, R , R - водород или низший алкил , X - окси- или тиогруппа, У - окси- или меркаптогруппа, А - двухвалент ный радикал формулы А
15
где R°- водород, или низший алкил, R - водород, низший алкил, окси, низший алкокси, низший алканоилокси, или галоид;
14.02.72 при А - двухвалентный радикал формулы Аа
А.
где низший алкил, R - имеет указанные значени ;
12.10.72 при А - двухвалентный радикал формулы А
/де имеет указанные значени ;
12.10.72 при: У - группа -S-SO Na или -S-SOgK.
Claims (2)
- Формула изобретения ^Способ получения производных конденсированных индолов или инденов общей формулыR5В4J52В1 ΑΙΚ-ΝϊνΒ гда R* — низший алкил, R4, R3, R4R’ — одинаковые или различные и пред ставляют собой водород или низший алкил; R® и R7 — одинаковые или разные и представляют собой водород или низший алкил, или- R6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклический аминовый радикал, например 1-пирролидинил, пиперидин, морфолин, пиперазин, 4-(низший алкил)-1-пиперази’НЙл или 4-окси-(низший алкил)-1“йиперазинил: А£к — алкилен в виде CR0 R , CRS R9CR',°R‘m, CRBR9CR№R^CRfcR·’3 0 — *ЪА^,‘где R® ,R^H R* * * * * * * * * * 45 *'- водоок си- или радикалCR0 R к ' ик tc оИЛИ CR8 R9 CR^CR^CR'kR13!R9, R'*0, R*, R12, R1?, ] род или низший алкил, X тиогруппа, А — двухвалентный формулы /6 где R - водород или низший алкил; R47 — низший алкил, Rie — водород, низший алкил, окси, низший алкокси, низший алканоилокси, или галоид, отличающийс я тем, что, соединение формулы Ц β-CR4 К5 СА* К3 -Т где 13 — одновалентный радикал форму— где r’*’, Ruk R,a, а также R ”, R', R'” и R9 имеют указанные значения, У ~ qkck-, меркаптогруппа S-SOgNa или -S-SOjK, обрабатывают соединением формулы ШH1-CO-z, где R имеет указанное значение;Z - представляет собой:a) AIk-NR.6R7, где A^k, R’’ и Р? имеют указанные значения;е) COOR49 или Aik1—COOR' , где R ' — водород или низший алкил, АЙк1 ~ алкилен в виде CReR9, CR® R9CR,i?Rf< или CR.eR'?CRWR't'iCR'!2R'i-f где R*, R9, К40, rf*, R**, R1 — водород или низший алкил;c) CONR6R7 или Aek7-CONR^R7, гдеА'Хк4 . r6 и R имеют указанные значения; го гоd) CHaOCOR или Aik -СНЙОСОЕ , где R водород или низший алкил или Aik' и ^еет указанные значения;e) Afk^—L*, где АЕкх ~ алкилен в виде . CR*R9 CHRic, CpAr9 CR ffCHR 42 илиCR«R9CR5V’CR72R13CHR74, где R« r’ r7° d12. d13 „14 ' ' K f K r K ' K ' R И R имеют указанные значения;L - галоид;f) AIkNR6C0R , где Al.k и R6 имеют указанные значения, a R27 — водород или низший алкил с 1-5 углеродными атомами, илид) Aik—NO2, где А1к имеет указанные значения; в присутствии кислого катализатора с выделением полученного при этом соединения формулы 1а где A, R , указанные где R6 или с нения чений лы I.
- 2.R5 х СГ V а .VR1R 2, R 3, R4, R X — имеют значения, a Z — AIkNR°R7, и R7 имеют указанные значения, дальнейшим превращением соехщформулы Та для остальных знарадикала Z в соединении формуУ 3 . Λ с' 2У fСпособ поп.1, отличающ и й с я тем, что в качестве катализатора используют п-толуолсульфокислоту, эфират трехфтористого бора или пятиокись фосфора.Приоритет по признакам 13,01.72 при: R9 — низший алкил, R2, R3, и R5 — одинаковые или различные, представляют собой водород или низший алкил, R6 и R7 — одинаковые или разные, представляют собой водород или низший алкил, или
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US00217627A US3852285A (en) | 1972-01-13 | 1972-01-13 | Pyrano- and thiopyranoindole derivatives |
| US00226287A US3833575A (en) | 1972-02-14 | 1972-02-14 | Oxazinoindole-and thiazinoindole derivatives |
| US29712972A | 1972-10-12 | 1972-10-12 | |
| US297130A US3904617A (en) | 1972-10-12 | 1972-10-12 | Process for preparing new heterocyclic derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU728716A3 true SU728716A3 (ru) | 1980-04-15 |
Family
ID=27499082
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU731873352A SU728716A3 (ru) | 1972-01-13 | 1973-01-12 | Способ получени производных конденсированных индолов или инденов |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| BE (1) | BE793978A (ru) |
| CH (3) | CH606031A5 (ru) |
| DK (1) | DK141201B (ru) |
| IL (1) | IL41130A (ru) |
| NL (1) | NL7300518A (ru) |
| SE (1) | SE392274B (ru) |
| SU (1) | SU728716A3 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1683521A1 (en) * | 2005-01-21 | 2006-07-26 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Peptide deformylase inhibitors, their use, and pharmaceutical compositions containing the same |
-
0
- BE BE793978D patent/BE793978A/xx not_active IP Right Cessation
-
1972
- 1972-12-20 IL IL41130A patent/IL41130A/en unknown
-
1973
- 1973-01-12 CH CH1530777A patent/CH606031A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-01-12 SU SU731873352A patent/SU728716A3/ru active
- 1973-01-12 CH CH48773A patent/CH605959A5/de not_active IP Right Cessation
- 1973-01-12 CH CH1530677A patent/CH606030A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-01-12 DK DK20973AA patent/DK141201B/da unknown
- 1973-01-12 NL NL7300518A patent/NL7300518A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-01-12 SE SE7300471A patent/SE392274B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL41130A0 (en) | 1973-02-28 |
| DK141201C (ru) | 1980-07-28 |
| BE793978A (fr) | 1973-07-12 |
| NL7300518A (ru) | 1973-07-17 |
| CH606031A5 (ru) | 1978-10-13 |
| DK141201B (da) | 1980-02-04 |
| SE392274B (sv) | 1977-03-21 |
| CH605959A5 (en) | 1978-10-13 |
| CH606030A5 (ru) | 1978-10-13 |
| IL41130A (en) | 1976-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4076820A (en) | Benzoquinolizines and hypotensive compositions containing them | |
| NO169437B (no) | 3-amino-kinoliner. | |
| US4025513A (en) | Synthesis for the preparation of tetracyclic compounds | |
| HU195182B (en) | Process for production of /z/-1-phenil-1-diethil-amino-carbonil-2-amino-methil-cyclopropan hcl | |
| SE431650B (sv) | Indolo (2,3-a) kinolizidiner och sett att framstella dessa | |
| US3705907A (en) | 4-(2-hydroxy)-3-aminopropoxy)-indole derivatives | |
| US4220774A (en) | Vincadifformine synthesis process | |
| SU728716A3 (ru) | Способ получени производных конденсированных индолов или инденов | |
| RU2123004C1 (ru) | Способ получения 3-{2-/4-(6-фторбензо [d] изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил /этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4h-пиридо /1,2-а/ пиримидин-4-она и промежуточные соединения для его получения | |
| Ueda et al. | Synthesis and pharmacological properties of 8-chloro-10-(2-dimethylaminoethoxy) dibenzo [b, f] thiepin and related compounds. Neurotropic and psychotropic agents. III | |
| Wada et al. | A removable functional group in a photochemical macrocyclic synthesis: Remote photocyclization with a pair system of phthalimide and 1, 3-dithiolanyl groups | |
| Ueda et al. | The synthesis of 10-(4-methylpiperazino) dibenzo [b, f] thiepin and related compounds. Neurotropic and psychotropic agents | |
| US4217452A (en) | Synthesis for the preparation of tetracyclic compounds | |
| Smutny et al. | The reaction of trithione and its salts with amines | |
| US4927968A (en) | Chemical intermediates and process | |
| CA1040656A (en) | Phenoxyalkylamine derivatives and preparation thereof | |
| US3992544A (en) | Tetrahydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine derivatives | |
| SU603336A3 (ru) | Способ получени эфиров оксимов или их солей | |
| US4098791A (en) | Process for preparing 3-(cyanimino)-3-amino-propionitriles | |
| GB2135994A (en) | Process for the preparation of basic oxime ethers | |
| Demopoulos et al. | Synthesis of 6, 7, 8, 9‐tetrahydro‐N, N‐di‐n‐propyl‐1H‐benz [g] indol‐7‐amine, a potential dopamine receptor agonist | |
| EP0025569B1 (en) | Silicon-bearing amides, their production, intermediates in their production, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3995052A (en) | Indenopyran- and indenothiopyranalkylamines III in the treatment of depression | |
| SU549075A3 (ru) | Способ получени производных флуоренона или их солей | |
| US4062891A (en) | N-formyl-2,3,5,6-dibenzobicyclo[5.1.0]octan-4-methylamine |