CH605959A5 - (thio)pyrano-indole derivs - Google Patents

(thio)pyrano-indole derivs

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CH605959A5
CH605959A5 CH48773A CH48773A CH605959A5 CH 605959 A5 CH605959 A5 CH 605959A5 CH 48773 A CH48773 A CH 48773A CH 48773 A CH48773 A CH 48773A CH 605959 A5 CH605959 A5 CH 605959A5
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indole
methyl
dimethyl
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Christopher Alexander Demerson
Leslie George Humber
Andre Alfred Asselin
Ivo Ladislav Jirkovsky
George Santroch
Thomas Albert Dobson
Karel Pelz
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Ayerst Mckenna & Harrison
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Description


  
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung kondensierter Indol- und Indenderivate mit nützlichen pharmakologischen Eigenschaften. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf die   Herstellung    von Pyranoindol-, Oxazinoindol- und Indenopyran-Derivaten und ihren Analogen.



  Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen haben antidepressive Eigenschaften und gleichzeitig eine niedere   ToxizitÅat.    Darüber hinaus besitzen einige Wirksamkeit gegen Geschwüre.



   Bis jetzt wurde den Pyrano[3,4-b]indol-, 1,4-Oxazino   F4,3-a]-indol    und   Indeno[2,1-clpyran-Derivaten    und ihren Thio-analogen sehr wenig Aufmerksamkeit geschenkt.



  In den wenigen Veröffentlichungen, die existieren, wie die Berichte von H. Plieninger, Chem.Ber., 83, 271 (1950); S. Sakurai und T. Ito, Nippon Kagaku Zasshi, 78, 1665 (1957), Chem Abstr., 54, 1488f (1960); J.A. Elvridge und F.S. Spring, J. Chem. Soc., 2935 (1949); W.R. Smith und R.Y. Moir, Can. J. Chem., 30, 411 (1952); und N. Campbell, et al., J. Chem. Soc., 993 (1963); werden diese Derivate eher als chemische   Kuriositäten    behandelt. In diesen Fällen können die bekannten Derivate leicht von den erfindungsgemässen Verbindungen unterschieden werden, weil der Pyranteil des Ringsystems ungesättigt ist.



   Darüber hinaus haben die früher veröffentlichten Herstellungsmethoden der Verbindungen, welche eines der erwähnten Ringsysteme aufweisen, überhaupt keine Aehnlichkeit mit dem   erilndungsgemässen    Verfahren. Zum Beispiel führen die bekannten Verfahren zu heterocyclischen Systemen mit einem höheren Oxidationsgrad und/oder erlauben im Gegensatz zum   erfindungsgemässen    Verfahren keine leichte und direkte Einführung einer Vielzahl von Substituenten in den Sauerstoff oder Schwefel enthaltenden Ring. Siehe zum Beispiel die obenzitierten J.A. Elvridge und F.S. Spring, oder M.C. Freed et al., J. Med. Chem., 7, 628 (1964).



   In der Tat scheint die Reaktion eines kondensierten Indols oder Indens, welches einen Aethanol- oder Aethanthiol Substituenten trägt, mit einem Keton zu einem tricyclischen Heterocyclus ohne Vorläufer zu sein. Man muss nämlich ins abgelegene Gebiet der Furopyran-Chemie eindringen, bevor man ein Verfahren findet, das eine gewisse Aehnlichkeit hat, d.h. zum Beispiel die Reaktion von Furan-3-äthanol mit gewissen Ketonen, die zu bicyclischen Heterocyclen führt (DT-OS 2 051 496, veröffentlicht am 29. April 1971).



   Gegenstand der vorliegenden   Erfindung    ist daher ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
EMI1.1     
 worin    R1    Alkyl mit lbis 6 Kohlenstoffatomen;
R2, R3, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkyl mit   ibis    6 Kohlenstoffatomen;    R6    und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring, z.B. einen l-Pyrrolidinyl; Piperidino-, Morpholino-, Piperazino,   SNiederalkyl-l-    -piperazinyl- oder 4-(Hydroxyniederalkyl)-1-piperazinylrest;

  ;
Alk   CR8R9,      CR3R9CRl0Rll,      CR8R9CRl0RllcRl2Rl3    oder   CR8ROCRlORUCRI2RuCRHRli,    worin   R8,    R9, R10,   R11,    R12, R13, R14 und R15 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen;
X Sauerstoff oder Schwefel;

   und
A einen divalenten Rest der Formel
EMI1.2     
 worin R16 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R17 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R18 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,   Alkanoyloxy    mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Halogen darstellen, bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel II
B-CR4R5CRêR Y (II), worin B einen monovalenten Rest der Formel
EMI1.3     
  
EMI2.1     

B , worin Y Hydroxy, Mercapto, -S-SO3Na oder -S-SO3-K darstellt, bedeutet, mit einer Verbindung der Formel m    Rlco z (m)    worin   Z a) Alk-NR6R7;

  ;    b)   CONR6R7    oder   Alk1-CONR0R7,    wobei Alk1   CR3R9       CR1OR11    oder   CRsRCRloRllCRl2Rl3    darstellt; oder c) Alk NR6COR21, worin R21 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, bedeuten, in Gegenwart eines Säurekatalysators zu einer entsprechenden Verbindung der Formel IV
EMI2.2     
 umsetzt, und falls man von einer Verbindung der Formel III ausgegangen ist, worin Z die unter (b) oder (c) genannte Bedeutung hat, die Verbindung der Formel IV reduziert.



   Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck  Niederalkyl  bezeichnet geradkettige Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und verzweigtkettige Alkylreste mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen und umfasst Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl und dergleichen.



   Der Ausdruck  Niederalkoxy  bezeichnet sowohl geradwie verzweigtkettige Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und umfasst Methoxy, Aethoxy, Isopropoxy und dergleichen.



   Der Ausdruck  Niederalkanoyloxy  bezeichnet sowohl gerad- wie verzweigtkettige Alkanoyloxyreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und umfasst Acetoxy, Propionyloxy, Hexanoyloxy und dergleichen.



   Der Ausdruck  Halogen  umfasst Fluor, Chlor, Brom und Jod.



   Die Verbindungen der Formel I können mit pharmazeutisch verträglichen Salzen Säureadditionssalze bilden. Solche Salze gehören ebenfalls zu den   erfindungsgemäss    hergestellten Verbindungen.



   Die Säureadditionssalze werden allgemein hergestellt, indem man die entsprechende basische Form der Verbindungen der Formel I mit je nach der Zahl basischer Stickstoffe in der Verbindung einen oder zwei Aequivalenten, aber vorzugsweise mit einem Ueberschuss einer geeigneten Säure in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Aether oder einem Aethanol Aether-Gemisch, umsetzt. Wenndiese Salze Säugetieren verabreicht werden, zeigen sie dieselbe pharmakologische Wirksamkeit wie die entsprechenden Basen. Für manche Zwecke ist es vorteilhaft, Salze anstelle der basischen Verbindungen zu verabreichen. Zu den für diesen Zweck geeigneten Salzen gehören das Sulfat, Phosphat, Lactat, Tartrat, Maleat, Citrat, Hydrobromid und Hydrochlorid.



  Sowohl die basischen Verbindungen wie auch die Salze haben den grossen Vorteil einer relativ geringen Toxizität.



   Zu den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen gehören ebenfalls die stereochemischen Isomeren der Verbindungen der Formel I, welche auf die darin enthaltenen asymmetrischen Zentren zurückzuführen sind. Diese isomeren Formen können auf verschiedene Weise hergestellt werden und können durch Kristallisation oder Chromatographie leicht gereinigt werden.



   Dazu gehören auch einzelne optische Isomere, die durch fraktionierte Kristallisation der aus ihnen gebildeten diastereoisomeren Salze, z.B. mit d- oder l-Weinsäure oder D-(+)-a-Bromcamphon-Sulfonsäure, abgetrennt werden können.



   Die nützlichen antidepressiven Eigenschaften der Verbindungen der Formel I und ihrer Säureadditionssalze können in pharmakologischen Standardversuchen gezeigt werden, wie z.B. in den von F.   Hafliger    und V. Burckhart in  Psychopharmacological   Agents  ,    M. Gordon, Ed., Academic Press, New York und London, 1964, S. 75 - 83 beschriebenen Versuchen.



   Wie in der letzteren Literaturstelle beschrieben wird, können die antidepressiven Eigenschaften einer Verbindung, insbesondere durch ihre Fähigkeit, der depressiven Wirkung von Reserpin- entgegenzuwirken, gezeigt werden. Es ist nämlich gut bekannt, dass Reserpin bei Tieren eine charakteristische Depression hervorruft, welche dazu verwendet werden kann, antidepressive Eigenschaften aufzuzeigen. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wirken nun gegen die Reserpindepression bei Mäusen in Dosen im Bereich von etwa 1 bis 100 mg/kg.

  Mehrere der bevorzugten Verbindungen, z.B.   1-[2-Q)imethylamino)äthyl]-l-methyl-1,3,4,      9-tetrahydropyrano[3,4-b]-indoloxalat    (Beispiel 54), l-Methyl -1- [3-(methylamino)propyl]- 1,3,4,9-tetrahydropyrano   [3,4-b]indoloxalat      (Beisplel    55),   1-[2-(Dimethylamino)äthyl]      -9-äthyl-l-methyl-l ,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[3,4-b]    indolhydrochlorid (Beispiel 137), 1,10-Dimethyl-1-[3   (methylamino)propyl]-3,4-dihydro-IH-l ,4-oxazino-[4,3-a]    indolhydrochlorid (Beispiel 173), 1-(3-Aminopropyl)    1,1 0-dimethyl-3,4-dihydro-IH-1 ,4-oxazino [4,3 -aindolhydro-    chlorid (Beispiel 174),

   und   N,N,1-Trimethyl-1,3,4,9-tetrahydro-    indeno   [2,      1-c]thiopyrano-      1 -äthylaminhydrochlorid    (Beispiel 220), wirken schon bei Dosen im Bereich von etwa 1 bis 15 mg/kg.



   Bei der Verwendung der erfindungsgemäss hergestellten Antidepressiva bei Warmblütern, z.B. bei Ratten und Mäusen, können sie allein oder in Kombination mit pharmakologisch verträglichen Trägern verwendet werden, wobei der Anteil dieser Träger durch die Löslichkeit und die chemische Natur der Verbindung, der gewählten Verabreichungsart und von der üblichen biologischen Praxis abhängt. Sie können z.B. oral in fester Form verabreicht werden, wobei Träger wie Stärke, Milchzucker, gewisse Arten von Ton usw. Verwendung finden. Sie können auch in Form von Lösungen oral verabreicht werden, oder aber parenteral injiziert werden.

 

  Bei den parenteralen Verabreichungen können sterile Lösungen, die andere gelöste Stoffe, z.B. genügend Salzlösung oder Glukose, um die Lösung isotonisch zu machen, enthalten, verwendet werden.



   Die Dosierung der Wirkstoffe hängt von der Art der Verabreichung und von der jeweils gewählten Verbindung ab.



  Darüber hinaus hängt sie natürlich vom jeweiligen Empfänger ab. Im allgemeinen wird die Behandlung mit  einer kleinen Dosis, die wesentlich unter der optimalen Dosis der Verbindung liegt, begonnen. Nachher wird die Dosis in kleinen Schritten erhöht, bis die optimale Wirkung unter den gegebenen Umständen erreicht wird. Im allgemeinen werden die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen in einer Konzentration verabreicht, welche wirksame Resultate bringt, ohne aber nachteilige Nebeneffekte zu haben, vorzugsweise in einer Dosis, die im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 50 mg pro Kilogramm und Tag liegt, wenn auch, wie erwähnt, abweichende Mengen verwendet werden können. Am zweckmässigsten ist jedoch eine Dosis im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 25 mg per Kilo und Tag, wenn eine zufriedenstellende Wirkung erreicht werden soll.



   Die Verbindungen der Formel I, worin A gleich A1 oder A2 ist, besitzen andere wervolle pharmakologische Eigenschaften. Sie sind nützliche Wirkstoffe gegen Geschwüre. Diese Wirksamkeit gegen Geschwüre zeigt sich insbesondere in pharmakologischen Standardversuchen, z.B.



  den von D.A. Brodie und L.S. Valitski, Proc. Soc. Exptl.



  Biol. Med., 113, 998 (1963) beschriebenen Versuchen, die auf der Verhütung von stress-induzierten Geschwüren basieren.



   Wenn die Verbindungen der Formel I als Wirkstoffe gegen Geschwüre verwendet werden, können sie in derselben Weise zubereitet und verabreicht werden wie dies bei der Verwendung als   Antidepressiva    geschieht.



   Die benötigten Ausgangsmaterialien der Formel   B-CR4RG      CR2R3Y      aI),    sind entweder bekannt oder können, je nach der Bedeutung von B, leicht nach einer der folgenden Methoden hergestellt werden:
Wenn B gleich B1 ist, sind die benötigten Ausgangsmaterialien der Formel II, worin Y Hydroxy bedeutet, entweder bekannt, z.B. Tryptophol, beschrieben von H.R.



  Snyder und F.J.   Pilgrim,    J. Am. Chem. Soc. 70, 3770 (1948) oder können durch das folgende Verfahren erhalten werden:
EMI3.1     

In diesem Verfahren werden Phenylhydrazine der Formel V und   Hydroxyaldehyde    der Formel VI nach den Bedingungen der  Fischer Indol-Synthese  umgesetzt, siehe z.B. P.L. Julian, E.N. Myer und H.C. Printy,  Heterocyclic Compounds , R.C. Elderfield, Ed., Vol. 3, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1952, S. 8-11, wobei das gewünschte Ausgangsmaterial der Formel II (B = B1 und Y = OH) gebildet wird.



   Die Phenylhydrazine der Formel V sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.



  Zu den   gehrhuchlichen    Methoden gehört die Diazotierung eines geeignet substituierten Anilins, wobei man das entsprechende Diazoderivat erhält. Diese Verbindung wird dann mit Zinnchlorid oder   Natriumsulfit    zum entsprechenden Phenylhydrazin reduziert. Siehe L.F. Fieser und M. Fieser,  Advanced Organic Chemistry , Reinhold Publishing Corporation, New York, 1961, S. 734.



   Die Hydroxyaldehyde der Formel VI sind entweder bekannt, siehe z.B.  Rodd's Chemistry of Carbon Compounds , S. Coffey, Ed., Vol. 1 d, 2nd ed., Elsevier Publishing Co., Amsterdam, 1965, S.   4449    oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Dazu gehört die Reduktion eines geeigneten Lactons der Formel
EMI3.2     
  mit Bis-(3-methyl-2-butyl)boran, H.C. Brown und D.B.



  Bigley, J. Am. Chem. Soc., 83, 486 (1961), Diisobutylaluminumhydrid, L.1.Zakharkin und 1.M. Khorlina, Tetrahedron Letters, 619 (1962) oder Natriumaluminumhydrid,   L 1.   



  Zakharkin et al., Tetrahedron Letters, 2087 (1963). Die für diese Kondensation geeigneten Lactone sind entweder käuflich, z.B. Valerolacton, a-Methyl-butyrolacton oder zahlreiche Verfahren zu ihrer Herstellung sind in Lehrbüchern der organischen Chemie beschrieben; solche Textbücher sind:  Methoden der Organischen Chemie , Houben-Weyl, E. Muller, Ed., Bd. VI/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1963, S. 561-852 oder L.F. Fieser und M. Fieser,  Advanced Organic Chemistry .



   Anderseits können die Ausgangsstoffe der Formel II, worin B = B1,   R2,    R3,   Ro    und   R16    Wasserstoff, und Y Hydroxy bedeutet, durch   Lithiumaluminiumhydrid-    Reduktion, N.G. Gaylord,  Reduction with Complex Metal Hydrides , Interscience Publishers, Inc., New York, 1956, S. 322-370, von Verbindungen der Formel VII, Seite 12, beschrieben von T.Y. Shen in U.S.A.-Patentnummer 3 161 654 yom 15. Dezember 1964, hergestellt werden.



   Die Ausgangsstoffe der Formel II, worin B gleich B1 ist und Y Mercapto bedeutet, können mit Hilfe der folgenden Verfahren erhalten werden: Die geeignete Verbindung der Formel II (Y = OH) wird in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Aether, Tetrachlorkohlenstoff, Methylendichlorid oder Toluol, mit Phosphortribromid umgesetzt, wobei man die entsprechenden 3-(2-Bromäthyl)-indol-derivate erhält. Diese Verbindung wird dann in das gewünschte Ausgangsmaterial der Formel II (Y = SH) oder Formel 2 (Y =   -S-SO3Na    oder   -S-SOsK),    worin B gleich B1 ist, übergeführt, wobei ein Verfahren, ähnlich demjenigen von N.N. Suvorov und V.N. Buyanov, Khim.-Farm. Zh., 1,4 (1967), Chem.

  Abstr. 67, 73474a (1967) zur Umwandlung von 3-(2-Bromäthyl)-indol zu Indol-3-äthanthiol (2; B = B1, R2,   R3    R4,   R5,    R13 und R19 = H und Y = SH) verwendet wird. Entsprechend wird das geeignete 3-2(Bromäthyl)-indolderivat mit Natrium- oder Kaliumthiosulfat behandelt, wobei man das geeignete Natriumoder   Kalium-ss-(3-indolyl)äthylthiosulfat-Derivat,    insbesondere die gewünschten Ausgangsstoffe der Formel II (Y =   -S-SOaNa    oder   -S-SO,K),    worin B gleich B1 ist, erhält. Behandelt man dieses Derivat mit starkem Alkali, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, wird es ins entsprechende   Bis-[sa-(3-indolyl)-    -äthyl]disulfid-Derivat übergeführt. Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid führt dann zum gewünschten Ausgangsstoff der Formel II.



   Anderseits kann das vorangehende Thiosulfat-Derivat mit Säure, z.B. verdünnten, wässrigen Lösungen von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, behandelt werden, wobei man die Verbindung der Formel II direkt erhält.



   Es muss beachtet werden, dass dieses Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin Y Mercapto,   -S-SOaNa    oder -S-SO3K und   R13    Hydroxy oder Niederalkanoyloxy bedeuten, nicht besonders praktisch ist.



  Deshalb sind die bevorzugten Ausgangsstoffe der Formel II für die Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin   R18    Hydroxy oder Niederalkanoyloxy und Y Mercapto, -S-SOaNa oder -S-SO3K bedeuten, diejenigen Verbindungen der Formel II, worin R18 Benzyloxy bedeutet, welche nach den vorliegenden Verfahren leicht hergestellt werden können.



  Wenn die letzteren Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet werden, werden sie zuerst dem Verfahren   (11    + m   +      m    unterworfen, wie es weiter unten beschrieben wird. Dann wird die Benzyloxy-Gruppe in Gegenwart eines Katalysators, z.B.   10 %    Palladium auf Kohle, durch Hydrogenierung entfernt, und man erhält die entsprechende Verbindung der Formel I, worin   R18    Hydroxy bedeutet. Diese kann gewünschtenfalls in die entsprechende Verbindung der Formel I,   worin    R18 20 Niederalkanoyloxy bedeutet, umgewandelt werden, z.B. durch Behandlung mit dem geeigneten Niederalkansäure-Anhydrid, vorzugsweise in Gegenwart von Pyridin.

  Es sollte jedoch auch beachtet werden, dass eine ähnliche Verwendung des Ausgangsmaterials der Formel II, worin Y Hydroxy und   RiS    Benzyloxy bedeuten, zur Herstellung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R18 Hydroxy oder Niederalkanoyloxy bedeutet, bevorzugt wird.



   Wenn aber ein Ausgangsmaterial der Formel II, worin B = B2 ist, gewünscht wird, so kann dieses leicht aus einem entsprechenden Indolvorläufer der Formel VIII
EMI4.1     
 hergestellt werden.



   Die Vorläufer der Formel   WI    sind entweder bekannt, z.B. Skatol und 3-Aethylindol, oder können aus Indol oder bekannten Indol-derivaten hergestellt werden. Siehe z.B.



  P.L. Julian, et. al.,  Heterocyclic Compounds , R.C.   Elderfield,    Ed., Vol. 3, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1952, S. 1, entsprechend der Methode von R. Robinson et al., beschrieben im U.S. Pat. Nr. 2 407 452, vom 10. September 1946.



   Der Indol-Vorläufer der Formel VIII kann dann ins gewünschte Ausgangsmaterial der Formel II
EMI4.2     
 worin B = B2 ist und Y Hydroxy, Mercapto,   -S-SOaNa    oder -S-SOaK bedeutet, übergeführt werden.



   Dies kann auf verschiedene Weise geschehen. Ein übliches Verfahren ist die Reaktion des geeigneten Lithiumderivats des Indolvorläufers der Formel VIII mit Aethylenoxid oder einem geeigneten niederalkylsubstituierten Aethylenoxid zur gewünschten Verbindung der Formel II, worin Y Hydroxy bedeutet. Die gewünschte Verbindung kann auch durch Behandlung des geeigneten Indolvorläufers der Formel VIII mit dem geeigneten Aethylenoxid-derivat nach dem Verfahren von M. Julia et al., Bull. Soc.   Chim.    Fr., 2291 (1966) erhalten werden.

 

   Die niederalkylsubstituierten Aethylenoxide werden nach bekannten Methoden hergestellt. Siehe z.B. V. Franzen and H.E. Driesen, Chem. Ber., 96, 1881 (1963).



   Ein anderes Verfahren zur Herstellung der benötigten Ausgangsstoffe der Formel II (B = B2), worin R2 und R3 Wasserstoff bedeuten, ist die Behandlung des Indolvorläufers der Formel   WI    mit einem Niederalkylester einer a-Halogenessigsäure der Formel   LCR4R5COO-Niederalkyl,    worin L Halogen bedeutet, in Gegenwart eines geeigneten Protonakzeptors, wobei man für die Umsetzung vorzugsweise ein inertes Lösungsmittel verwendet. Die Niederalkylester der a-Halogenessigsäure sind gut bekannt.



  Siehe z.B.  Rodd's Chemistry of the Carbon Compounds ,   S. Coffey, Ed., Vol. Ic, 2nd ed., Elsevier Publishing Co., Amsterdam, 1965, Seiten 201-205. Geeignete Protonakzeptoren sind Natriumhydrid, Alkalimetallcarbonate und Triäthylamin. Geeignete inerte Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol und Dimethylformamid.



  Zu den bevorzugten Bedingungen für die   N-Alkyliemng    gehören die Verwendung von Natriumhydrid als Protonakzeptor und N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran als inertes Lösungsmittel. Obschon die optimale Temperatur und Reaktionszeit je nach den verwendeten Reagenzien variiert, wird die Reaktion im allgemeinen beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches und über eine Zeitspanne von 30 Minuten bis 48 Stunden ausgeführt.



   Das   Indol-l-essigsäureniederalkylester-Derivat,    das bei der obigen N-Alkylierung erhalten wird, wird dann hydrolysiert, vorzugsweise mit einer Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol Wasser, und führt zum entsprechenden Indol-lessigsäure-Derivat, welches durch Reduktion mit   Lithiumalummiumhydrid    ins gewünschte Ausgangsmaterial der Formel II (B =   B3,    worin R2 und R3 Wasserstoff und Y   Hydroxyl    bedeutet, übergeführt wird.



   Das erwähnte Indol-l-essigsäure-Derivat kann auch mit zwei Aequivalenten eines   Niederalkyl-Grignard-Reagens',    z.B. Methylmagnesiumbromid, umgesetzt werden, wobei man nach der Hydrolyse des Magnesium-Halogen-Derivats die entsprechende gewünschte Verbindung der Formel II (R2 = R3 = Niederalkyl und Y = Hydroxy) erhält. Siehe L.F. Fieser and M. Fieser,  Advanced Organic Chemistry , Reinhold Publishing Corp., New York, 1961, S. 272.



   Wenn das entsprechende Ausgangsmaterial der Formel II (B = B2), worin Y Mercapto,   -S-SONa    oder   -S-SO'K    bedeutet, gewünscht wird, kann ein Verfahren ähnlich dem obenzitierten von N.N. Suvorov und V.N. Buyanov Anwendung finden. Das Ausgangsmaterial der Formel II (B = worin Y Hydroxy bedeutet, wird dann mit Phosphortribromid in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Aether oder Tetrachlor Kohlenstoff, umgesetzt und dann mit Natrium- oder Kaliumthiosulfat behandelt, wobei man das entsprechende Natrium- oder   Kalium-ss-(l-indolyl)äthylthiosulfat-Derivat,    nämlich das gewünschte Ausgangsmaterial der Formel II (Y =   -S-SOaNa    oder -S-SO3K), worin B = B2 ist, erhält.



  Behandelt man das letztere Produkt mit starkem Alkali, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, erhält man das entsprechende   Bis- [n-(indolyl)äthyl)disulfid-Derivat.    Zum Schluss ergibt die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid das gewünschte Ausgangsmaterial der Formel II, worin Y Mercapto bedeutet.



   Das vorher erwähnte Thiosulfatderivat kann auch mit Säure, z.B. verdünnten, wässrigen Lösungen von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, behandelt werden, wobei man diese Verbindung der Formel II direkt erhält.



   Diese Ausgangsstoffe der Formel II (B = B2),   worin    R2 und R3 Wasserstoff und Y Mercapto bedeutet, können auch hergestellt werden, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel II, worin Y Hydroxy bedeutet, mit N,N-Dicyclohexylcarbodiimid und Dimethylsulfoxid in Gegenwart einer geeigneten Säure, zB. Trifluoressigsäure, zum entsprechenden Aldehyd-Derivat oxidiert. Siehe K.E.   Pfitzner    und   J.G.    Moffat, J. Amer. Chem. Soc., 87, 5670 (1965).

  Dieses Aldehyd-Derivat erhält man durch N-Alkylierung des geeigneten Indolvorläufers der Formel VIII mit einem geeigneten a-Halogen-Acetaldehyd-Derivat (siehe  Rodd's Chemistry of the Carbon Compounds  , Vol. lc, S. 24-26), wobei man die oben für die   N-ALkylierung    mit   a-Halogen-Essigsäureniederalkylestern    beschriebenen Bedingungen verwendet.



   Das Aldehyd-Derivat wird mit Schwefelwasserstoff ins entsprechende gem-Dithiol überführt, welches nach der Methode von T.L. Cairns, et al., J. Amer. Chem. Soc., 74, 3982 (1952) zum gewünschten Ausgangsmaterial der Formel II, worin B = B2 ist, und R2 und R3 Wasserstoff und Y   MercaptoX    bedeuten, reduziert, wird.



   Es muss beachtet werden, dass die vorangegangenen Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der Formel II worin Y Hydroxy, Mercapto,   -S-SOaNa    oder -S-SO3K und R19 Hydroxy oder Niederalkanoyloxy bedeutet, nicht unbedingt praktisch sind. Deshalb sind die bevorzugten Indolvorläufer der Formel   VIII    zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin R18 Hydroxy oder Niederalkanoyloxy bedeutet, diejenigen Verbindungen der Formel   WI,    worin   R13    Benzyloxy bedeutet, d.h. ein Hydroxyl mit einer Benzyl Schutzgruppe oder einer anderen geeigneten Schutzgruppe aufweisen (siehe J.F.W. McOmie,  Advances in Organic Chemistry , Vol. 3, R.A. Raphael, et al., Ed., Interscience Publishers, New York, 1963, S. 191-294).

  Nach den oben beschriebenen Reaktionsschritten wird die Benzyloxygruppe durch Hydrogenierung in Gegenwart eines Katalysators, z.B.



     10 %    Palladium auf Kohle, wieder entfernt. Die dabei erhaltene Verbindung der Formel I, worin R18 Hydroxy bedeutet, kann gewünschtenfalls in die entsprechende Verbindung der Formel I, worin R18 Niederalkanoyloxy bedeutet, überführt werden, z.B. durch Behandlung mit einem geeigneten   Niederalkansäure-Anhydrid,    vorzugsweise in Gegenwart von Pyridin.

 

   Das Ausgangsmaterial der Formel II, worin B = B3 ist, ist entweder bekannt oder kann leicht hergestellt werden.



  Insbesondere ist das Ausgangsmaterial der Formel II Inden-3 äthanol bekannt, und seine Synthese wurde nach einer Vielzahl von Verfahren ausgeführt. (Siehe z.B. G.R. Clemo et al., J. Chem. Soc., 863 (1951), und F.H. Howell und D.A.H.



  Taylor, J. Chem. Soc., 3011 (1957). Für die Herstellung dieses Ausgangsmaterials, wie auch für die Herstellung anderer Ausgangsmaterialien der Formel II (B   =33),    worin Y Hydroxy bedeutet, sind die zwei folgenden allgemeinen Verfahren geeignet.



   Das erste Verfahren wird durch das folgende Formel Schema illustriert:  
EMI6.1     

Die Cyclisierung des geeigneten Phenylpropionsäure Derivates der Formel   IX    (siehe  Chemistry oder Carbon Compounds , Vol. III A, E.H. Rodd, Ed., Elsevier Publishing Co., Amsterdam, 1954, S. 593-598) wird erreicht, indem man eine Säure, z.B. wasserfreie Fluorwasserstoffsäure, entsprechend den Bedingungen von J.A. Elvidge und R.G. Foster, J. Chem. Soc., 590 (1963) zum entsprechenden Indanon der Formel X umsetzt. Diese Verbindung wird mit dem geeigneten Reformatzky-Reagens der Formel LCR4R5COOR22, worin L Brom oder Chlor und R22   Niederalkyl    bedeutet, umgesetzt und nachher dehydratisiert. Siehe  Organic Reactions , Vol. 1, R. Adams et al., Eds., John Wiley and Sons, Inc., New York, 1942, S. 1 und K. Brewster et al., J. Chem. Soc., 941 (1972).

  Man erhält den  endo -Ester XI oder dessen Gemisch mit dem  exo  -Ester XII für den Fall, dass R5 Wasserstoff bedeutet. Der Ester XI oder das Gemisch dieser Ester wird dann mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Die erhaltene gewünschte Verbindung der Formel II (B = B3, Y = OH, und R2 und R3 =   11)    werden dann vom Reaktionsprodukt mit geeigneten Methoden wie Chromatographie oder Umkristallisation abgetrennt.



   Das zweite Verfahren wird im folgenden Formelschema veranschaulicht:
EMI6.2     

Das geeignete Inden-Derivat der Formel XIII ( Chemistry of the Carbon Compounds , Vol. 3 B, 1956, S. 1256-1261, A. Panetta und S.C. Bunce, J. Org. Chem., 4859 (1961), und M.L. Tamayo und N.D. Robles, Anales Real Soc. Espan. Fis. Y Quim., 52B, 117 (1956),   Chem.    Abst., 50, 14676   (1956)1    wird durch Behandlung mit Butyllithium in Tetrahydrofuran ins entsprechende   Lithlumderivat    übergeführt. Dieses wird dann mit Aethylenoxid oder einem niederalkylsubstituierten Aethylenoxid der Formel   MV    behandelt und ergibt das gewünschte Ausgangsmaterial der Formel II, worin Y Hydroxy bedeutet.

  Dieses Ausgangsmaterial kann auch erhalten werden, wenn man das geeignete Indenderivat der Formel XIII mit dem geeigneten Aethylenoxid-Derivat der Formel   MV    entsprechend dem   Verfahren von M. Julia et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 2291 (1966) zur Umsetzung von Aethylenoxid mit Indol umsetzt.



   Die niederalkylsubstituierten Aethylenoxide werden nach bekannten Methoden hergestellt. Siehe z.B. V. Franzen and H.E. Driesen, Chem. Ber., 96, 1881(1963).



   Das Ausgangsmaterial der Formel II, worin Y Mercapto,   -S-SONa    oder   -S-SO3K    und B B3 bedeuten, können nach den folgenden Verfahren erhalten werden: Die oben beschriebene Verbindung der Formel II (B = B3 und Y = OH) wird mit Phosphortribromid in einem inerten Lösungsmittel, z.B.



  Aether oder Tetrachlorkohlenstoff, behandelt, wobei man das entsprechende 3-(2-Bromäthyl)inden-Derivat erhält. Wenn Y Hydroxy und R2, R3, R4,   Ro    und R18 Wasserstoff bedeuten, ist das 3-(2-Bromäthyl)inden-Derivat 3-(2-Bromäthyl)inden selbst, das auch von R. Clemo, et al, 863 (1951) beschrieben wird. Das so erhaltene 3-(2-Bromäthyl)inden-Derivat wird dann ins gewünschte Ausgangsmaterial der Formel II überführt. Dies geschieht nach einem Verfahren ähnlich dem von N.N. Suvorov and V.N. Buyanov, Khim.-Farm. Zh., 1,4, (1967), [Chem. Abstr. 67, 73474a,   (1967)1    zur Ueberführung von 3-(2-Bromäthyl)-indol in   Indol-3-äthanthiol.   



  Das geeignete 3-(2-Bromäthyl)inden-Derivat wird also mit Natrium-oder Kaliumthiosulfat behandelt und liefert das entsprechende Natrium- oder   Kalium-8-(3-indenyl)äthylthio-    sulfat-Derivat, nämlich das gewünschte Ausgangsmaterial der Formel II, worin B = B3 ist und Y   -S-SO3Na    oder -S-SO3K bedeutet Die nachfolgende Behandlung mit starkem Alkali, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, bewirkt die Umwandlung ins entsprechende   Bis-[lD-(3-indenyl)äthyl]disulfid-Derivat.   



  Die Reduktion dieser Verbindung mit Lithiumaluminiumhydrid ergibt die gewünschte Verbindung der Formel II   (B = B3 und Y = SH).   



   Das vorher erwähnte   Thiosulfatderivat    kann auch mit Säure, z.B. verdünnten, wässrigen Lösungen von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, behandelt werden, wobei man die Verbindung der Formel II direkt erhält.



   Es sollte wieder beachtet werden, dass das vorangegangene Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin Y Mercapto und   R13    Hydroxy oder Niederalkanoyloxy bedeuten, nicht unbedingt praktisch ist. Deshalb ist das bevorzugte Ausgangsmaterial der Formel 2 für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R13 Hydroxy oder Niederalkanoyloxy und X Thio bedeuten, diejenigen Verbindungen der Formel II, worin R18 Benzyloxy bedeutet, d.h. ein Hydroxyl mit einer Benzyl-Schutzgruppe oder einer andern geeigneten Schutzgruppe aufweisen (siehe den oben zitierten J.F. McOmie).



   Wenn die letiteren Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet werden,   Werden' sie    zuerst den unten beschriebenen Verfahren   Ql    +   m -t    IV) unterworfen. Dann wird die   Benzylo-xy-Gruppe    durch Hydrogenierung in Gegenwart eines Katalysators, z.B.   10 %    Palladium auf Kohle, entfernt, bevor man die gewünschte Verbindung der Formel I, worin   R18    Hydroxy bedeutet, erhält. Diese kann gewünschtenfalls in die entsprechende Verbindung der Formel I, worin   R15    Niederalkanoyloxy bedeutet, übergeführt werden, z.B. durch Behandlung mit dem geeigneten   Niederalkansäureanhydrid,    vorzugsweise in Gegenwart von Pyridin.



   Es sollte auch beachtet werden, dass die ähnliche Verwendung des Ausgangsmaterials der Formel II   (B=      B3),    worin Y Hydroxy und   R13    Benzyloxy bedeuten, zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R18 Hydroxy oder Nieder-Alkanoyloxy bedeutet, bevorzugt wird.



   Bei der Ausführung der Kondensation   QI    + m   +      m    ist es im allgemeinen von Vorteil, äquimolare Mengen des Ausgangsmaterials der Formel II und der Aminoketon Verbindung der Formel m in Gegenwart eines Säurekatalisators zu verwenden.



   Im allgemeinen wird für die Kondensation ein Lösungsmittel als Reaktionsmedium verwendet. Geeignete Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B.



  Benzol oder Toluol, Aether und cyclische Aether, z.B.



  Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylendichlorid oder Tetrachlorkohlenstoff und dergleichen. Benzol und Toluol sind für diesen Zweck besonders geeignet. Eine Vielzahl von geeigneten Säurekatalysatoren kann für die Kondensation verwendet werden. Zum Beispiel kommt die Art von Katalysator, die bei Friedel-Crafts Reaktionen verwendet wird, in Frage, d.h. p-Toluolsulfonsäure, Aluminiumchlorid, Phosphorpentoxid, Bortrifluorid, Zinnchlorid, Salzsäure, Perchlorsäure, Trifluoressigsäure, Schwefelsäure und dergleichen. p-Toluolsulfonsäure, Aluminiumchlorid, Bortrifluorid und Phosphorpentoxid gehören zu den bevorzugten Säurekatalysatoren. Die zur Verwendung kommende Menge von Säurekatalysator ist nicht besonders kritisch und kann von 0,01 bis 100 Mol-Aequivalenten variieren.



  Ein Bereich von 0,1 bis 10 Mol-Aequivalenten wird jedoch im allgemeinen bevorzugt. Es sollte auch beachtet werden, dass, wenn die Reagenzien II und/oder m gewisse basische Stickstoffe (verschieden von indolischem Stickstoff) enthalten, die Menge des verwendeten Säurekatalysators grösser sein sollte als die Menge, die zur Neutralisation solcher Stickstoffe nötig ist. Die Reaktionszeit kann von 10 Minuten bis 60 Stunden variieren, wobei die bevorzugte Dauer zwischen einer halben Stunde und 24 Stunden liegt. Die Reaktionstemperatur kann   von -20"C    bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches variieren. Der bevorzugte Temperaturbereich liegt zwischen   20    und   1600C.   



   Eine genauere Beschreibung der Herstellung der obigen Verbindungen der Formel IV und eine Beschreibung ihrer nachfolgenden Ueberführung in die kondensierten Indolund Indenderivate der Formel I und die entsprechenden Thioanaloge folgt nachstehend. Für praktische Zwecke sind diese Beschreibungen je nach der für Z im Zwischenprodukt der Formel IV gewählten Gruppe in Unterabschnitte geordnet.



   a)   Xerstellung    von Verbindungen der Formel   Lv    (Z =   Alk-N115R7)    = Verbindungen der Formel I
Die oben beschriebenen Ausgangsmaterialien der Formel II werden in Gegenwart eines Säurekatalysators mit einem Aminoketon der Formel   Rl-CO-Alk-NR6R7    direkt zu   Verbindungen    der Formel I kondensiert.



   Die für diese Reaktion benötigten   Aminoketone    sind entweder bekannt, z.B. l-Dimethylamino-3-butanon,   l-Methylamino-3-pentanon,    siehe den oben zitierten   F.F;Blicke,    oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Siehe z.B.  Methoden der Organischen Chemie , Bd.   XI/I,    1957, S. 58-62, 285-289 und 508-509.



   Bei der Ausführung dieser Kondensation ist es im allgemeinen von Vorteil äquimolaure Mengen des Ausgangsmaterials der Formel II und des Aminoketons in Gegenwart eines Säurekatalisators zu verwenden. Bei dieser speziellen Kondensation variiert die Menge des verwendeten Säurekatalysators im Bereich von etwa 1,01 bis 100 Moläquivalenten in bezug auf die Menge des Aminoketons, wobei ein Bereich von 1,05 bis 10 Mol-Aequivalenten bevorzugt wird. Es sollte beachtet werden, dass die untere Grenze dieser Menge Säurekatalysator von der Zahl der vorhandenen basischen Stickstoffe im Aminoketon abhängt.

 

  Wenn z.B. im   Aminoketon    R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Piperazino-Rest darstellen (d.h., dass zwei basische Stickstoffatome vorhanden sind), muss ein Minimum von 2,01 Mol-Aequivalenten Säurekatalysator verwendet werden.



  Man kann auch die Säureadditionssalze der erwähnten   Aminoketone verwenden, z.B. das Hydrochlorid oder Sulfat.



  In diesem Fall kann die Menge an Säurekatalysator von 0,01 bis 100 Moläquivalenten, vorzugsweise 0,1 bis 10 Mol Aequivalenten, variieren. Bei der vorliegenden Kondensation ist Bortrifluorid der bevorzugte Säurekatalysator. Die Reaktion kann zweckmässig und vorteilhaft ohne Lösungsmittel ausgeführt werden, obschon ein hochsiedendes Lösungsmittel,   z.B.    Toluol, O-Xylol oder Isobutyläther, verwendet werden kann. Wenn kein Lösungsmittel verwendet wird, ist es zweckmässig die Reagenzien zu verschmelzen und die Schmelze in einer inerten Atmosphäre, z.B. unter Stickstoff oder Helium, zu rühren. Die Reaktionszeit und Temperatur hängt von den jeweiligen Ausgangsstoffen ab.



   Die zweckmässigste Reaktionszeit liegt im Bereich von 0,5 bis 48 Stunden, vorzugsweise 0,5 bis 4 Stunden, und die Reaktionstemperaturen im Bereich von 20 bis   200"C,    vorzugsweise 60 bis   140"C.    In jedem Fall wird die Reaktion bei der niedersten Temperatur, - bei welcher die Reaktion ohne weiteres mit einem Minimum an Zersetzung abläuft, ausgeführt.



   Wenn als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel II, worin Y -S-SOsNa oder -S-SOsK bedeutet, verwendet wird, ist es von Vorteil, wenn mindestens ein Aequivalant Wasser im Reaktionsgemisch vorhanden ist. Dieses Wasser kann direkt zugefügt werden oder Teil des Säurekatalysators sein.



   Ein Beispiel für den letzteren Fall ist p-Toloulsulfonsäure mit
Kristallwasser oder konzentrierte Salzsäure.



   b) Herstellung und Reaktionen der Zwischenprodukte der Formel IV (Z = CONR6R7 und   Alkl-CONR6R7)   
Die Zwischenprodukte der Formel IV, worin Z CONR6R7 und   Alkl-CONR6R7    bedeutet, welche im vorangegangenen
Abschnitt beschrieben wurden, können auch direkt hergestellt werden, wenn man die geeigneten Ausgangsstoffe der
Formel II und   a-,      ss-,      7-,    oder   a-    Ketoamide der Formel
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 worin Z CONR6R7 oder   Alkl-CONR6R7    bedeutet, verwendet. Die für diese Kondensation benötigten   Ketoamide    sind entweder bekannt, z.B. Brenztraubensäureamid oder a,a- Dimethylacetoacetamid, oder können nach bekannten Methoden leicht hergestellt werden. Siehe  Rodd's Chemistry of the Carbon Compounds , Vol. ld.

  S. 226-274.



   Anschliessend werden diese Amide der Formel IV nach dem oben beschriebenen Verfahren zu Verbindungen oder Formel I, worin Alk-NR6R7 Amino(nieder)alkyl, worin Alk CH2 oder   Alkl    CH2 darstellt, bedeutet, reduziert.



   c) Herstellung und Reaktionen der Zwischenprodukte der Formel IV (Z = AlkNR6COR21)
Zwischenprodukte der Formel IV, worin Z   AlkNR6COR21    bedeutet, werden durch Kondensation   (II    + III   +    IV) von Ketoamiden der Formel
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 - NR6COR21 mit dem geeigneten Ausgangsmaterial der Formel II leicht erhalten.



   Die hier verwendeten Ketoamide sind entweder bekannt,   z.B.    Formamidoaceton (A. Treibs and W. Sutter, Chem.



  Ber., 84, 96 (1951), siehe auch R.H. Wiley und O.H. Borum, J. Amer. Chem. Soc., 70, 2005 (1948) oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Siehe z.B.



   Methoden der Organischen Chemie , Bd. XI/1, 1957, insbesondere S. 58-62, 285-289 und 508-509, und F.F. Blicke, Organic Reactions, 1, 303 (1942).



   Anschliessend werden die Zwischenprodukte der Formel IV mit einem komplexen Metallhydrid in die Verbindungen der Formel I, worin -Alk-NR6R7 Amino(nieder)alkyl bedeutet, worin R7 Niederalkyl darstellt, überführt.



   Alle Aenderungen und Modifikationen der Ausführungsart des   eründungsgemässen    Verfahrens, welche in den Bereich der vorliegenden Erfindung fallen, sollen ebenfalls mitgeschützt werden. Solche Aenderungen und Modifikationen sind z.B. jene Aenderungen, welche von den bekannten Ueberführungen von Aminen, Amiden, Säuren und Estern ineinander oder der Aenderung der Reihenfolge von Reaktionsschritten abhängen.



   Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemässe Verfahren weiter illustrieren.



   Beispiel 1    1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano [3,4b]indol-1-essigsäure     (4; A = A1, worin   RIO      und18    = H, R1 = CH3, R2, R3,
R4 und   R3    = H, X = 0 und Z =   CH2    CO OH sind)
23,4 g (0,18 Mol) Aethylacetacetat werden zu einer Lösung des Ausgangsmaterials der Formel 2, 10,0 g (0,06 Mol) Tryptophol in 200 ml Benzol zugesetzt. Nach Stehen während 10 Minuten werden 1,3 g p-Toluolsulfonsäure und etwa 5 g hydratisiertes Alkalialuminiumsilikat (Molekularsiebe Nr. 4) eingebracht. Die Mischung wird 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt, weitere 600 mg p-Toluolsulfonsäure werden zugegeben und das Erhitzen unter   Rücküuss      2l/2    Stunden fortgesetzt.

  Die Molekularsiebe werden gesammelt und die Benzollösung wird nacheinander mit 5- %igem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält ein Oel, das der Chromatographie auf Silicagel unterworfen wird. Nach Eluieren mit 5- %igem Aether in Benzol erhält man den Ester,   l-Methyl-l, 3,4,9-tetrahydropyrano [3,4-b]indol-1-    essigsäureäthylester, als ein Oel,   VCHcl3    = 1715 cm-l.



   Die Hydrolyse dieses Esters zur Titelverbindung wird wie folgt erreicht: Der Ester wird in 230 ml Methanol gelöst.



  Dazu gibt man 10 g KOH in 30 ml   H30    und lässt die Lösung über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Das Methanol wird verdampft, Wasser zugesetzt und die Lösung mit Benzol gewaschen. Die wässrige Phase mit 6n-Salzsäure angesäuert und mit Benzol extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält ein Oel, das aus Benzol, welches eine Spur Petroläther enthält, zur Titelverbindung vom Schmelzpunkt   1500    bis   152"C    kristallisiert.



     v,,C13    = 3325 und 1705   cm¯1.   



   Eine äquivalente Menge Methylacetacetat kann bei der Arbeitsweise dieses Beispiels Aethylacetacetat ersetzen.



  In diesem Fall erhält man   l-Methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano    [3,4-b]indol-essigsäuremethylester, Schmelzpunkt   87"    bis   90"C    nach Umkristallisation aus Benzol/Hexan.



   Eine äquivalente Menge Propylacetacetat kann bei der Arbeitsweise dieses Beispiels Aethylacetacetat ersetzen.

 

  In diesem Fall erhält man 1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano   [3,4-b]indol-l -essigsäurepropylester.   



   Eine äquivalente Menge N-Methyltryptophol kann bei der Arbeitsweise dieses Beispiels Tryptophol ersetzen. In diesem Fall wird   1,9-Dimethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]    indol-l-essigsäure vom Schmelzpunkt   105     bis   108"C    nach   Umknstallisation    aus Benzol erhalten. Dieses Produkt ist mit dem Produkt gleichen Namens, das in Beispiel 65 beschrieben ist, identisch. Ein ähnlicher Ersatz durch N-Aethyltryptophol ergibt   9-Aethyl-l -methyl-1 ,3,4,9-tetrahydropyrano    [3,4-b]   indol-l-essigsäure,    die mit dem in Beispiel 65 beschriebenen Produkt gleichen Namens identisch ist.  



     Beispiel    2
1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-propionsäure  (4; A =   A1,    worin R16 und   R18    = H,   R1    = CH3, R2, R3,
R4 und   R5    = H, X   =0      undZ    =   CH2CHoCOOHsind)   
Eine Mischung des Ausgangsmaterials der Formel 2, 500 mg Tryptophol, 580 mg Lävulinsäure, 75   ml    Benzol, 1,7 g Phosphorpentoxyd und etwa 0,5 g Diatomeenerde ( Celite ) werden 15 Minuten magnetisch bei Zimmertemperatur und dann 1 1/2 Stunden bei 70 C gerührt.



  Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat dreimal mit   Sn-Natronlauge,    die vereinigte wässrige Phase zweimal mit Aether gewaschen und mit kalter 50- /iger Salzsäure angesäuert. Die wässrige Phase wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Aethylacetat/Petroläther kristallisiert und liefert die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 104  bis 110 C, Kernresonanzspektrum (CDC13)   8    1,47 (3H), 2,18 (4H).



  2,74 (2H), 3,96 (2H), 7,18 (4H), 7,85 (1H), 9,60 (1H).



   Die obige Titelverbindung kann auch erhalten werden, wenn man nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 arbeitet, jedoch anstelle von Aethylacetacetat eine äquivalente Menge Aethyllävulinat verwendet. In diesem Fall fällt der 1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydro pyrano[3,4-b]indol-1 Propionsäureäthylester, Schmelzpunkt   116     bis 118 C,   VC3HXCl3    = 1716   cm-1,    nach Umkristallisation aus Benzol/ Petroläther als der Eester vor der Hydrolyse an.



   Beispiel 3
1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[3,4-b]indol-1-essigsäure  (4;A = A1, worin R16 und R18 =   H      R1    = CH3, R2, R3,
R4 und R5 = H, X = S   undZ    =   CH2COOHsH)   
1,5 g Indol-3-äthanthiol und Methylacetacetat werden mit 50   ml    Benzol gemischt und die Lösung 30 Minuten erhitzt (Badtemperatur 70  bis   80 C).    0,15 g p-Toluolsulfonsäure werden zugesetzt und das Reaktionsgemisch 12 Stunden unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das sich im Reaktionsgemisch während dieser Zeit spanne bildende Wasser wird in einem Wasserabscheider gesammelt.



   Nach dem Kühlen wird die Benzollösung mit 10-   /Oiger    Natriumbicarbonatlösung, Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen der Benzollösung erhält man den Ester, 1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[3,4-b]indol-1 essigsäuremethylester als einen halbfesten Stoff,   VmaX 13    = 1715   cm-1.   



   Dieser Ester wird dann mit wässriger alkoholischer KOH in der für die Ester in Beispiel 1 und 2 beschriebenen Weise behandelt und ergibt die Titelverbindung, Schmelzpunkt   147     bis 149 C, Kernresonanzspektrum   (CDC13) 61,86    (S, 3H), 3,06 und 8,12 (6H), 7,35 (Multiplett, 4H), 8,71 (1H), 10,31   (1H)    nach Umkristallisation aus Benzol/Hexan.



   Die Verfahren der Beispiele 1 oder 3 werden zur Herstellung anderer Verbindungen der Formel IV verwendet, in der A = A1 und R1, R2,   R3,    R4, R5 und X die im ersten Fall definierte Bedeutung haben und Z = COOR19 oder   Alk1-COORl9    ist, worin R19 und AlKÚ die im ersten Fall definierte Bedeutung besitzen. Beispiele solcher Verbindungen der Formel IV sind in den Tabellen I und II aufgeführt.



  Bei jedem dieser Beispiele wird eine äquivalente Menge des darin angegebenen Ausgangsmaterials der Formel II verwendet anstelle des Ausgangsmaterials der Formel II, wie es bei den Arbeitsweisen der Beispiele 1 und 3 angegeben ist.



  Es ist zu beachten, dass bei jedem Beispiel der vor der Hydrolyse erhaltene Ester eine entsprechende Esterverbindung der Formel IV ist
In ähnlicher Weise kann die Arbeitsweise von Beispiel 2 zur Herstellung der in den Tabellen I und II aufgeführten Produkte verwendet werden. In diesem Fall wird eine äquivalente Menge des Ausgangsmaterials der Formel II, das darin angegeben ist, anstelle des Ausgangsmaterials der Formel II, wie es im Beispiel 2 beschrieben ist, und eine äquivalente Menge der entsprechenden Ketosäure der Formel m anstelle des darin angegebenen Ketoesters der Formel III verwendet TABELLE I
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<tb> Beispiel <SEP> Ausgangsmaterial <SEP> der <SEP> Formel <SEP> II <SEP> Ketoester <SEP> der <SEP> Formel <SEP> III <SEP> Produkt:

  <SEP> [(Präfix)-1,3,4,9
<tb>  <SEP> (B <SEP> = <SEP> = <SEP> B1 <SEP> und <SEP> R16 <SEP> = <SEP> H) <SEP> 0 <SEP> Tetrahydropyrano <SEP> [3,4-b]
<tb>  <SEP> II <SEP> indol-l-(Sufflx)]
<tb>  <SEP> Rl-C-AIkl <SEP> cooRlD
<tb>  <SEP> R1 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> RS <SEP> R18 <SEP> X <SEP> R1 <SEP> Alk1-CO <SEP> Rl9 <SEP> Präfix//Suffix
<tb>  <SEP> 4 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> O <SEP> CH3 <SEP> CO <SEP> C2HS <SEP> 1-Methyl//Carbonsäure
<tb>  <SEP> (siehe <SEP> Beispiel <SEP> 132)
<tb>  <SEP> 5 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> O <SEP> C2H5 <SEP> CH2CO <SEP> C2H <SEP> 1-Aethyl//Essigsäure
<tb>  <SEP> Smp. <SEP> 137-140"C
<tb>  <SEP> 6 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> O <SEP> n-C3H7 <SEP> CH2CO <SEP> C2HS <SEP> l-Propyl//Essigsäure,
<tb>  <SEP> Smp. 

  <SEP> 148-151"C
<tb>  <SEP> 7 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> O <SEP> i-C3H7 <SEP> CH2CO <SEP> C2H5 <SEP> l-Isopropyl/Essigsäure,
<tb>  <SEP> Smp. <SEP> 150-152"C
<tb>  <SEP> 8 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> O <SEP> n-C3H? <SEP> CH2CO <SEP> C2H5 <SEP> 3-Methyl-l-propyl//Essigsäure;
<tb>  <SEP> Smp. <SEP> 75-800C <SEP> (Isomer <SEP> A),
<tb>  <SEP> Smp. <SEP> 146-148"C <SEP> isomer <SEP> B)
<tb>  <SEP> 9 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> O <SEP> CH2 <SEP> CH(CH2)CO <SEP> C2H5 <SEP> a, <SEP> l-Dimethyl//Essigsäure;
<tb>  <SEP> Smp. <SEP> 154-156"C <SEP> (Isomer <SEP> A),
<tb>  <SEP> Smp. <SEP> 163-165"C <SEP> (Isomer <SEP> B)
<tb>  <SEP> 10 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> O <SEP> t-C4Hs <SEP> CH2CO <SEP> C2H5 <SEP> l-t-Butyl//Essigsäure,
<tb>  <SEP> Smp.

  <SEP> 210-212 C
<tb>    TABELLE I (Fortsetzung)
EMI10.1     


<tb> Beispiel <SEP> Ausgangsmaterial <SEP> der <SEP> Formel <SEP> II <SEP> Ketoester <SEP> der <SEP> Formel <SEP> III <SEP> Produkt: <SEP> [(Präfix)-l,3,4,9
<tb>  <SEP> (B= <SEP> B1 <SEP> und <SEP> R16 <SEP> = <SEP> H) <SEP> O <SEP> Tetrahydropyrano <SEP> [3,4-b]
<tb>  <SEP> -[l <SEP> indol-l-(Suffix)]
<tb>  <SEP> Rl-C-Alkl-COORl9
<tb>  <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> Rs <SEP> R18 <SEP> X <SEP> R1 <SEP> Alk-CO <SEP> R19 <SEP> Präfix//Suffix
<tb>  <SEP> 11 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> O <SEP> n-C4Hs <SEP> CHICO <SEP> C2H5 <SEP> 1-Butyl//Essigsäure,
<tb>  <SEP> Smp. <SEP> 124-127 C
<tb>  <SEP> 12 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 7-CH3 <SEP> O <SEP> n-CsH7 <SEP> CH2CO <SEP> C2H5 <SEP> 8-Methyl-l-propyl//Essigsäure,
<tb>  <SEP> Smp.

  <SEP> 127-128 C
<tb>  <SEP> 13 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 5-Br <SEP> O <SEP> C2Hs <SEP> CH2CO <SEP> CH5 <SEP> 6-Brom-l-äthyl//Essigsäure,
<tb>  <SEP> Smp. <SEP> 182-184"C
<tb>  <SEP> 14 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 5-OCH2 <SEP> O <SEP> CH3 <SEP> CH2CO <SEP> CH3 <SEP> 6-Methoxy-l-methyl//Essigsäure,
<tb>  <SEP> Smp. <SEP> 142-143 C
<tb>  <SEP> 15 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 5-OCOCHs <SEP> O <SEP> CH3 <SEP> CH3CO <SEP> C2H5 <SEP> 6-Acetoxy-l-methyl//Essigsäure,
<tb>  <SEP> Smp. <SEP> 142-143"C
<tb>  <SEP> 16 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 5-benzyloxy <SEP> O <SEP> CH3 <SEP> CH3CO <SEP> C2H5 <SEP> 6-Benzyloxy-1-methyl//
<tb>  <SEP> Essigsäure, <SEP> Smp. <SEP> 163,5"C
<tb>  <SEP> 17 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-CHs <SEP> O <SEP> n-C3H7 <SEP> CH2CO <SEP> CsHs <SEP> 5-Methyl-l-propyl//Essigsäure,
<tb>  <SEP> Smp.

  <SEP> 177-178"C
<tb>  <SEP> 18 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 6-CH3 <SEP> O <SEP> n-CsH7 <SEP> CH3CO <SEP> CsHs <SEP> 7-Methyl-l-propyl//Essigsäure,
<tb>  <SEP> 157-158"C
<tb>  <SEP> 19 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 5-NO2 <SEP> O <SEP> n-CsH7 <SEP> CH2CO <SEP> CsH5 <SEP> 6-Nitro-l-propyl//Essigsäure,
<tb>  <SEP> Smp. <SEP> 119-120 C
<tb>  <SEP> 20 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> O <SEP> n-CsH7 <SEP> CH2CO <SEP> CsH5 <SEP> 4,4-Dimethyl-l-propyl//
<tb>  <SEP> Essigsäure, <SEP> Smp. <SEP> 184-185 C
<tb>  <SEP> 21 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-CH3 <SEP> O <SEP> CH3 <SEP> CH2CO <SEP> CsH5 <SEP> 1,5-Dimethyl//Essigsäure,
<tb>  <SEP> Smp. <SEP> 150-152 C
<tb>  <SEP> 22 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-CI <SEP> O <SEP> CH2 <SEP> CH2CO <SEP> CH3 <SEP> 5-Chlor-l-methyl//Essigsäure,
<tb>  <SEP> Smp.

  <SEP> 183-1840C
<tb>  <SEP> 23 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> O <SEP> CH3 <SEP> (CH2)2CO <SEP> CsHs <SEP> l-Methyl//Buttersäure,
<tb>  <SEP> Smp. <SEP> 132-135"C
<tb>  TABELLE II
EMI10.2     


<tb> Beispiel <SEP> Ausgangsmaterial <SEP> der <SEP> Formel <SEP> II <SEP> Ketoester <SEP> der <SEP> Formel <SEP> III <SEP> Produkt:

  <SEP> [(Präfix)-1,3,4,9
<tb>  <SEP> (13 <SEP> = <SEP> B1 <SEP> und <SEP> R15 <SEP> = <SEP> H) <SEP> O <SEP> Tetrahydropyrano <SEP> [3,4-b]
<tb>  <SEP> II <SEP> indol-l-(Suffix)]
<tb>  <SEP> Rl-C-Alkl-COORl9
<tb>  <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> Rs <SEP> R18 <SEP> X <SEP> R1 <SEP> Alkl-CO <SEP> R15 <SEP> Präfix//Suffix
<tb>  <SEP> 24 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> O <SEP> CH3 <SEP> CO <SEP> CsHs <SEP> l-Methyl//Carbonsäure
<tb>  <SEP> 25 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> O <SEP> CsH5 <SEP> CH2CO <SEP> CsHs <SEP> l-Aethyl//Essigsäure,
<tb>  <SEP> Smp. <SEP> 138"C
<tb>  <SEP> 26 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> O <SEP> n-CsH7 <SEP> CH3CO <SEP> CsHs <SEP> l-Propyl//Essigsäure,
<tb>  <SEP> Smp.

  <SEP> 127-129 C
<tb>  <SEP> 27 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> O <SEP> i-GH7 <SEP> CH2CO <SEP> CsHs <SEP> l-Isopropyl//Essigsäure
<tb>  <SEP> 28 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> O <SEP> n-C3H7 <SEP> CH3CO <SEP> CsHs <SEP> 3-Methyl-l-propyl//Essigsäure
<tb>  <SEP> 29 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> O <SEP> CH3 <SEP> CH(CH3)CO <SEP> CsH5 <SEP> a-l-Dimethyl//Essigsäure
<tb>  <SEP> 30 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> O <SEP> t-C4H9 <SEP> CH2CO <SEP> CsHs <SEP> l-t-Butyl//Essigsäure
<tb>  <SEP> 31 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> O <SEP> n-C4Ho <SEP> CH2CO <SEP> CsH5 <SEP> l-Butyl//Essigsäure
<tb>  <SEP> 32 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 7-CH2 <SEP> 0 <SEP> n-C3H7 <SEP> CH2CO <SEP> CsHs <SEP> 8-Methyl-l-propyl//Essigsäure
<tb>  <SEP> 33 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 5-Br <SEP> 0 <SEP> CsH5 <SEP> CH2CO <SEP> 

   CsH6 <SEP> 6-Brom-l-äthyl//Essigsäure
<tb>  <SEP> 34 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 5-OCHs <SEP> O <SEP> CH2 <SEP> CH2CO <SEP> CH2 <SEP> 6-Methoxy-l-methyl//Essigsäure
<tb>  <SEP> 35 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 5-OCOCH3 <SEP> O <SEP> CH3 <SEP> CH2CO <SEP> CsHs <SEP> 6-Acetoxy-methyl//Essigsäure
<tb>  <SEP> 36 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 5-benzyloxy <SEP> O <SEP> CH3 <SEP> CH2CO <SEP> CsHs <SEP> 6-Benzyloxy-l-methyl//
<tb>  <SEP> Essigsäure
<tb>  <SEP> 37 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-CH2 <SEP> 0 <SEP> n-C3H7 <SEP> CH2CO <SEP> CsHs <SEP> 5-Methyl-l-propyl//Essigsäure
<tb>  <SEP> 38 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 6-CHs <SEP> O <SEP> n-CsH7 <SEP> CH2CO <SEP> CsHs <SEP> 7-Methyl-l-propyl//Essigsäure
<tb>  <SEP> 39 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 5-NO2 <SEP> O <SEP> n-CsH? <SEP> CH2CO <SEP> CsHs <SEP> 6-Nitro-l-propyl//Essigsäure
<tb>  <SEP> 

   40 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> O <SEP> CH3 <SEP> (CH2)2CO <SEP> C2H5 <SEP> l-Methyl//Propionsäure
<tb>  <SEP> 41 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-CH2 <SEP> O <SEP> CH2 <SEP> CH2CO <SEP> C5H5 <SEP> 1,5-Dimethyl//Essigsäure
<tb>  <SEP> 42 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-CI <SEP> O <SEP> CH3 <SEP> CH2CO <SEP> CH3 <SEP> 5-Chlor-l-methyl//Essigsäure
<tb>   
Beispiel 43 N,N-1-Trimethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-acetamid  [4;

  A = A1, worin R16   und R13    = H, R1 = CH3, R2, R3,    R4 und IZS = H, X =0 und Z = CH3CON(CH3)3 sindj   
Zu einer gerührten Lösung von 15 g (0,061 Mol) 1-Methyl1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-essigsäure, hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, in 300 ml auf   -5 C      gekühltem    trockenen Tetrahydrofuran werden 18,5 g (0,183 Mol) Triäthylamin und anschliessend 16,6 g (0,153 Mol) Chlorameisensäureäthylester zugesetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei   -5 C    gerührt. Dieses Gemisch, das nun das gemischte Anhydrid des obigen Ausgangsmaterials enthält, wird tropfenweise zu einer gekühlten 40-%igen wässrigen Lösung des Amins, 225   ml    Dimethylamin, zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird eine halbe Stunde bei Zimmertemperatur gerührt.

  Der grösste Teil des Tetrahydrofurans wird verdampft und der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser geteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird der Chromatographie auf Silicagel unterworfen. Nach Eluieren mit 20- /igem Aethylacetat in Benzol und anschliessender Kristallisation des Eluats aus Aethylacetat erhält man die Titelverbindung vom Schmelzpunkt   149     bis 151 C, CHCl3/Vmax = 3375, 1634   cm-1.   



   In gleicher Weise, aber unter Ersatz der 40- %igen wässrigen Dimethylaminlösung durch eine äquivalente Menge konzentriertes Ammoniumhydroxyd, Methylamin (30 %ige wässrige Lösung), n-Hexylamin (20   0%ige    wässrige Lösung), Diäthylamin (30- %ige wässrige Lösung, Isopropylamin (40   0%ige    wässrige Lösung), Aethylamin (70 %ige wässrige Lösung), Pyrrolidin (50- %ige wässrige Lösung), Piperidin, Morpholin oder N-Methylpiperazin werden 1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-acetamid,
Schmelzpunkt   158     bis   1600C,    N,1-Dimethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1 acetamid,

   Schmelzpunkt   138     bis 140 C, N-Hexyl-1-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1 acetamid, N,N-Diäthyl-l-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano   [3,4-b]indol-1-    acetamid, Schmelzpunkt 99 C,   VmMCl3    = 3350, 1620   cm-1.   



  N-Isopropyl-1-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1 acetamid, Schmelzpunkt 151  bis 153 C,   N-Aethyl-l-methyl-l ,3,4;9-tetrahydropyrano [3,4-b]indol-1-    acetamid, Schmelzpunkt 152  bis 153 C, 1-[(1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-yl) acetyl]-pyrrolidin, Schmelzpunkt   119     bis   1200C,    1-[(1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-yl)aqcetyl] piperidin, Schmelzpunikt 148  bis 149 C, 1-[(1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1]acetyl] morpholin, Schmelzpunkt 141  bis 142 C, und 1-Methyl-4-[(1-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol  -1-yl)-acetyl]piperazin, erhalten.



   Nach der Arbeitsweise von Beispiel 43, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge einer der Säureverbindungen der Formel 4, wie sie in den Beispielen 2 bis 42 beschrieben sind, anstelle von 1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydro- pyrano[3,4-b]indol-1-essigsäure und unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines geeigneten Amis, wie Ammoniak oder eines primären oder sekundären Amins, wie in Beispiel 43 beschrieben, erhält man die entsprechende Amidverbindung der Formel IV. Beispiele solcher Amine sind als Produkte in den Tabellen m und IV zusammen mit dem geeigneten Ausgangsmaterial und dem für die Herstellung des Amids verwendeten Amin aufgeführt. In jedem Fall ist das Ausgangsmaterial durch das Beispiel bezeichnet, in welchem es hergestellt worden ist.



   TABELLE III Beispiel Nr. des Beispiels, in welchem Amin Produkt : [(Präfix-1,3,4,9-Tetrahydropyrano [3,4-b]
Ausgangsmaterial hergestellt wird indol-1-(Suffix)
Präfis//Suffix
44 2 CHaNH2 N,1-Dimethyl//Propionamid, Smp.   149-150    
45 2   (CHa)2NH      N,N,1 -Trimethyl//Propionamid   
46 4   NHO    l-Methyl//Carboxamid, Smp. 188-189 C
47 4   CaHsNH2    N-Aethyl-1-methyl//Carboxamid
48 6 (CH3)2NH N,N-Dimethyl-1-propyl//Acetamid, Smp. 159-162 C
49 2 Pyrrolidin 1-[(-1Methyl//Propionyl)]-pyrrolidin
TABELLE IV Beispiel Nr. des Beispiels, in welchem Amin Produkt: 

   [(Präflx-1,3,4,9-Tetrahydropyrano [3,4-b]-
Ausgangsmaterial hergestellt wird   indol-1-(Suffix)]       Präfix//Stnnx   
50 3   CHaNH2    N,1-Dimethyl//Acetamid
51 3   (CH3)2NH      N,N,1-Trimethyl//Acetamid,    Smp.

   182 C
52 24   NHa      l-Methyl//Carboxamid   
53 26   (CHa)aNH      N,N-Dimethyl-l-propyl//Acetamid     
Beispiel 54   1-t,2-    (Dimethylamino)   äthyl]-1-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano-     [3,4-b]indol [1, A = A1, worin R16 und   R15    = H, R1 = CH3,
Rê, R , R4 and R5 = H, X = 0    und AlkNR6R7    = CH2CH2N(CH )2 sind]
Eine Lösung von 5,0 g (0,018 Mol) N,N,1-Trimethyl   1 ,3,4,9-tetrahydropyrano[3 ,4-b]indol-l    -acetamid, hergestellt wie in Beispiel 43 beschrieben, wird tropfenweise zu einer gekühlten gutgerührten Mischung von 1,4 g (0,036 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Aether zugegeben.

  Das Rühren wird eine Stunde bei Zimmertemperatur fortgesetzt und dann das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt.



   Nach Kühlen in einem Eiswasserbad werden 6,2   ml    Wasser tropfenweise zugesetzt3 um das überschüssige Hydrid zu zerstören. Dann werden weiter 100 ml Wasser eingebracht und die Aetherphase dekantiert. Die wässrige Phase wird einmal mit Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 5 g Oel, das nach Stehenlassen kristallisiert. Das kristallisierte Produkt wird aus Aether umkristallisiert und liefert die reine Titelverbindung, Schmelzpunkt 1330 bis 135 C, Kernresonanzspektrum   (CDCla) a 1,53    (s, 3H), 2,07 (2H), 9,74 (1H), 10,55 (6H).



   Das entsprechende Oxalsäureadditionssali (Oxalat),    1- [(2-Dimethylamino)äthyl]-l -methyl-l, 3,4,9-tetrahydropyrano-    [3,4-b]indoloxalat, hat einen Schmelzpunkt von 181  bis 183 C nach Kristallisation aus Methanol/Aether.



   In gleicher Weise, aber indem man anstelle von Lithiumaluminiumhydrid eine äquivalente Menge Litiumaluminiumhydrid-Aluminiumchlorid, Aluminiumhydrid Aluminiumchlorid, Diboran und Natriumborhydrid Aluminiumchlorid verwendet, erhält man ebenfalls die Titelverbindung.



   In gleicher Weise, aber unter Verwendung einer äquivalenten Menge der folgenden in Beispiel 43 beschriebenen Amide anstelle von   N,N,1-Trimethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano      [3,4-b]indol-l -acetamid    1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-acetamid,    N, 1 -Dimethyl-1 , 3,4,9-tetrahydropyrano [3,4-b]indol-l -acetamid,    N-Hexyl-1-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1 acetamid, N,N-Diäthyl-1-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1 acetamid, N-Isopropyl-1-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1 acetamid,   N-Aethyl4 -methyl-1 , 3,4,9-tetrahydropyrano [3,4-b]indol-1 -    acetamid,    1 - [(1 -Methyl-l ,

   3,4,9-tetrahydropyrano [3,4-b]indol-1 -yl)acetyl]-    pyrrolidin,    l-l-Methyl-1,3 ,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol- I-yl)acetyl]-    piperidin,    1-l-Methyl-1,3 ,4,9-tetrahydropyran03 ,Cb]indol-l -yl)acetyl]    morpholin und 1-Methyl-4-[(1-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol  -1-yl)-acetyl]piperazin werden 1-(2-Aminoäthyl)-1-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b] indol, Schmeizpunkt 80  bis 84 C,    VCaHCl3    = 3455, 3280   cm-1,    1-Methyl-1-[2-methylamino)äthyl]-1,3,4,9-tetrahydropyrano  [3,4-b]indol, Schmelzpunkt   1600    bis 163 C (Schmelzpunkt des entsprechenden Oxalsäureadditionssalzes   140     bis
144 C),   1- [2-(Hexylamino)äthyl]-1    -methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano  [3,4-b]-indol,

   1-[2-(Diäthylamino)äthyl]-1-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano  [3,4-b]-indol, Schmelzpunkt 74  bis 76 C, Schmelzpunkt des entsprechenden Maleinsäureadditionssalzes
98  bis 100 C,    1 - [2-(Isopropylamino)äthyl]-l    -methyl-1,3, 4,9-tetrahydropyrano  [3,4-b]indol, 1-[2-(Aethylamino)äthyl]-1-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano    [3,4-b]indol,    1-methyl-1-[2-(1-pyrrolidinyl)äthyl]1,3,4,9-tetrahydropyrano  [3,4-b]indol, Kernresonanzspektrum   (CDC13)      3    1,62 (3H),
2,00 (m, 4H), 4,05 (m, 2H), Schmelzpunkt des entspre chenden Maleinsäureadditionssalzes (Maleat)   192"C,    l-Methyl-1-(2-piperdinoäthyl)-1,3,4,9-tetrahydropyrano  [3,4-b]-indol, Schmelzpunkt   146     bis 148 C,

   Schmelzpunkt des entsprechenden Maleinsäureadditionssalzes    147     bis   149öC,    l-Methyl-1-(2-morpholinoäthyl)-1,3,4,9-tetrahydropyrano    [3,4-b]indol,    Kernresonanzspektrum   (Dimethylsulfoxyd-ds)       61,50    (3H), 6,07 (2H), 6,87 bis 7,65 (m, 4H), 10,86   (1H),   
Schmelzpunkt des entsprechenden Maleinsäureadditions salzes 192  bis 193 C, und 1-Methyl-1-[2-(4-methyl-1-pipera-zinyl)äthyl]1,3,4,9    tetrahydropyrano    (3,4-b]indol, Kernresonanzspektrum  (CDC13)   3    1,47 (3H), 2,58 (3H), 3,87 (t, 2H),  [Schmelzpunkt des entsprechenden Maleinsäureadditions salzes (d.h. Dimaleat)   208     bis   210 C]    erhalten.



   Nach der Arbeitsweise von Beispiel 54, aber unter Verwendung einer äquivalenten Menge einer der Amidverbindungen der Formel IV, wie sie in den Beispielen 44 bis 53 beschrieben sind, anstelle von   N,N,1-Trimethyl-l, 3,4,9-tetrahydropyrano [3,4-b]-indol-1-    acetamid als Ausgangsmaterial, werden die entsprechenden Verbindungen der Formel I erhalten. Beispiele solcher Verbindungen der Formel I sind als Produkte in den Tabellen V und VI zusammen mit dem geeigneten Ausgangsmaterial, Amiden der Formel IV, aufgeführt. In jedem Fall ist das Ausgangsmaterial mit der Nummer des Beispiels versehen, in welchem es hergestellt wird.

 

   TABELLE V Beispiel Nr. des Beispiels, Produkt: (Präfix)-1,3,4,9 in welchem Tetrahydropyrano [3,4-b]-indol
Ausgangsmaterial hergestellt wird
55 44 1-Methyl-1-[3-(Methylamino) propyl], NMR   (CDCl3) 3 1,48    (3H),
1,87 (4H), 2,47 (3H), entsprechendes Oxalsäure
Additionssalz hat Smp.   1 100C   
56 45   1 -Methyl-l -[3-(Dimethylamino)-    propyl], Smp. 114-116 C, entsprechendes Oxalsäure
Additionssalz hat Smp. 168-172 C
57 46 l-(Aminomethyl)-l-methyl,    VmCHaxCl3    3465, 3400, 3180, 2930, entsprechendes Salzsäure
Additions-salz (Hydrochlorid) hat
Smp.   251-2520C     
TABELLE V (Fortsetzung) Beispiel Nr. des Beispiels, Produkt:

   [(Präfix)-1,3,4,9- in welchem Tetrahydropyrano [3,4-b]-indol
Ausgangsmaterial hergestellt wird
58 47   l-[(Aethylamino)methyl]-l-methyl,   
NMR   (DMSO-d0)      8    1,18 (3H),
1,62 (3H), 2,80 (2H); entsprechendes Salzsäure
Additionssalz hat Smp. 242-243 C
59 48   1-[2-(Dimethylamino)    äthyl]-l propyl, NMR   (CDCl3)    0,84 (t, 3H),
1,21 (3, 6H), 2,79 (t, J = 5,5 cps,
2H) entsprechendes Maleinsäure
Additionssalz hat Smp. 152-154 C
60 49 l-Methyl-l- [3-(1-Pyrrolidinyl) propyl], Smp.   124-127 C   
TABELLE VI Beispiel Nr. des Beispiels, Produkt :

   (Präfix)-1,3,4,9 in welchem Tetrahydropyrano [3,4-b]-indol
Ausgangsmaterial hergestellt wird
61 50   1-Methyl-1-[2-(methylamino)äthyl   
62 51   1-[2-(Dimethylamino)äthyl]-1-    methyl, Smp. 119-121 C
63 52   1-(Aminomethyl)-l-methyl   
64 54   1-[2-(Dimethylamino)äthyl]-l-    propyl
Beispiel 65
1,9-Dimethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-essigsäure  (4;

  A = A1, worin R16 = CH3 und R13 = H, R1 = CH3, R2,    R3, R4 und R5 = H, X = O undZ = CH2COOHsind)   
10 g (0,04 Mol) 1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano [3,4-b]-indol-1-essigsäure, hergestellt nach der Arbeitsweisevon Beispiel 1, in 150   ml    Tetrahydrofuran werden tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 4,4 g (55- %ige Dispersion) Natriumhydrid in 200   ml    Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wird unter Rühren 2 Stunden bei 50 C erhitzt. 14,2 g (0,1 Mol) Methyljodid werden tropfenweise eingebracht, und das Erhitzen und Rühren wird weitere 2 Stunden fortgesetzt.



   Nach dem Kühlen wird Wasser zugegeben, bis die Lösung klar ist. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand zwischen Wasser und Benzol verteilt. Die wässrige Schicht wird einmal mit Benzol gewaschen, mit Salzsäure angesäuert und dreimal mit Benzol extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle behandelt.



  Die organische Schicht wird eingedampft, der Rückstand aus Benzol und dann aus Aether/Petroläther kristallisiert und ergibt die Titelverbindung, Schmelzpunkt   105     bis 108 C, Kernresonanzspektrum   (CDC13) S    1,73 (s, 3H), 2,83 (t, J = 5,5   2EI),    3,0 (2H), 3,68 (3H), 4,08 (t, J = 5,5, 2H), 7,34 (4H), 9,47   (111).   



   In gleicher Weise, jedoch mit dem Unterschied, dass man Methyljodid durch eine äquivalente Menge Aethyljodid oder Propyljodid ersetzt, werden das N-Aethylanalogon der Titelverbindung,   9-Aethyl-1-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano    [3,4-b]indol-1-essigsäure, Schmelzpunkt 134  bis 136 C, und das N-Propylanalogon der Titelverbindung,   1-Methyl-9-propyl-l,3,4,9-tetrahydropyrano [3,b]indol-1-    essigsäure, Schmelzpunkt   1200    bis 122 C, erhalten.



   Nach der Arbeitsweise von Beispiel 65, wobei man als Ausgangsmaterial eine äquivalente Menge der geeigneten Säureverbindungen der Formel 4 (A = A1), z.B. solche, wie sie in den Beispielen 1 bis 42 beschrieben sind, und eine äquivalente Menge eines geeigneten organischen Halogenids verwendet, dann erhält man die entsprechenden N-alkylierten Säureverbindungen der Formel IV. Beispiel letzterer Verbindungen sind als Produkte in den Tabellen VII und   VIII    angegeben, zusammen mit dem geeigneten Ausgangsmaterial der Formel IV und dem für ihre Herstellung verwendeten organischen Halogenid. In jedem Fall ist das Ausgangsmaterial durch das Beispiel bezeichnet, gemäss welchem es hergestellt worden ist.



   TABELLE VII Beispiel Nr, des Beispiels, in welchem or ganische Halogenide Produkt : [(Präfix)-1,3,4,9-Tetrahydropyrano [3,4-b]
Ausgangsmaterial hergestellt wird indol-(Suffix)]    Präfix//Suffix   
66 2   CHal    1-9-Dimethyl//Propionsäure, Smp. 129-130 C
67 21   CHal    1,5,9-Trimethyl//Essigsäure, Smp.   132-134"C   
68 16   C2HsBr    6-Benzyloxy-9-äthyl-1-methyl//Essigsäure,   NMR (CDC13)       8 # 1,73 (s, 3H), 5, 12 (s, 2H)   
69 22   CHaT      5-Chlor-l,9-Dimethyl//Essigsäure,    Smp.   105-110 C   
70 16 CH3I 6-Benzyloxy-1,9-Dimethyl//Essigsäure, Smp. 167-168 C
71 14 CH3CI 1,9-Dimethyl-6-methoxy//Essigsäure, Smp. 129-132 C  
TABELLE VIII Beispiel Nr.

   des Beispiels, in welchem organische Halogenide Produkt: [(Präfix)-1,3,4,9-Tetrahydropyrano [3,4-b]
Ausgangsmaterial hergestellt wird indol-(Suffix)]    Präfix//Suffix   
72 3 CH3I 1,9-Dimethyl//Essigsäure, Smp. 145-146 C
73 3 C2H5Br 9-Aethyl-1-methyl//Essigsäure
74 40 n-C3H7I   l-Methyl-9-propyl//Propionsäure   
75 40 CH3I   1,9-Dimethyl//Propionsäure   
76 34 CHaCI   1 ,9-Dimethyl-6-methoxy//Essigsäure   
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 65, wobei man jedoch als Ausgangsmaterial eine äquivalente Menge der Esterverbindungen der Formel IV (A = A1, worin R16 = H), die vor der Hydrolyse in den Beispielen 1 und 3 bis 42 erhalten wurden,

   anstelle von l-Methyl-1,3,4,9-tetrahydro   pyrano[3,4-b]indol-1-essigsäure    und eine äquivalente Menge des geeigneten organischen Halogenids verwendet, dann wird die entsprechende N-alkylierte Esterverbindung der Formel IV (A = A1, worin   R16    = Niederalkyl ist) erhalten.



   Nach der Arbeitsweise von Beispiel 43, wobei man jedoch als Ausgangsmaterial eine äquivalente Menge einer der N-alkylierten Säureverbindungen der Formel IV, wie sie in den Beispielen 65 bis 76   inkl.    beschrieben sind, anstelle von 1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-essigsäure und eine äquivalente Menge eines geeigneten Amins, wie Ammoniak oder eines primären oder sekundären Amins, wie in Beispiel 43 beschrieben, verwendet, erhält man die entsprechende Amidverbindung der Formel IV, worin A = Al und R16 Niederalkyl sind. Beispiele solcher Amide sind als Produkte in den Tabellen   M,    X, XI und XII zusammen mit dem geeigneten Ausgangsmaterial, das mit der Nummer des Beispiels, gemäss welchem es hergestellt worden ist, versehen ist, und das für die Herstellung des Amids verwendete Amin aufgeführt.



   TABELLE IX Beispiel Nr. des Beispiels, in welchem Amin Produkt : [Präfix)-1,3,4,9-Tetrahydropyrano [3,4-b]
Ausagngsmaterial hergestellt wird indol-1-(Suffix)]    Präíix//Suffix   
77 65 (Titelverbindung) (CH3)2NH N,N,1,9-Tetramethyl//Acetamid, vCHCl3 1620, 1070   cm   
78 65 (Titelverbindung) CH3NH2 N,1,9-Trimethyl//Acetamid, Smp. 136-138 C
79 65 (Titelverbindung) NH3 1,9-Dimethyl//Acetamid, Smp. 105-106 C
80 65 (Titelverbindung)   (C2H5)2NH    N,N-Diäthyl-1,9-dimethyl//Acetamid, maxCHCl3 1625 cm
81 65 (Titëlverbindung)   (CU3)2NH    9-Aethyl-N,N,1-trimethyl//Acetamid, vmaxCHCl3 1620 cm-1
82 65 (Titelverbindung) CH3NH2 N, 1-Dimethyl-9-äthyl//Acetamid, Smp. 108-109 C
83 65 (N-Aethyl-Analog) NH3 9-Aethyl-1-methyl//Acetamid, Smp.

   130-133 C
84 65 (N-Propyl-Analog) (CH2)2NH 9-Propyl-N,N,1-trimethyl//Acetamid, Smp. 84-87 C
85 66 (CH3)2NH N,N,1,9-Tetramethyl//Propionamid, VmaxCHCl3 1620 cm-1
86 66 CH3NH2 N,1,9-Trimethyl//Propionamid, Smp. 148-150 C    87 67 (CH3)2NH N,N, 1, 5,9-Pentamethyl //Acetamid, NMR (CDC13)       S    1,75 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,08 (s, 3H),
3,78 (s, 3H)
88 68 (CH3)2NH 6-Benzyloxy-9-äthyl//Acetamid,
VmaxCHCl3 1650 cm-1
89 69   (CH3)2NH      5-Chlor-N,N,1,9-tetramethyl//Acetamid,    NMR (CDCl3)    3    1,72 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,77 (s, 3H)
90 70 (CH3)2NH 6-Benyloxy-N,N,1,9-tetramethyl//Acetamid,
NMR   (CDCl3) 3    1,73 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,05 (s, 3H),
3,75 (s, 3H), 5,12 (s, 

   2H)
91 71 CH3NH2 6-Methoxy-N,N,1,9-tetramethyl//Acetamid,
Smp. 118-120 C  
TABELLE X Beispiel Nr. des Beispiels, in welchem Amin Produkt:   [(Präfix)-1,3,4,9-Tetrahydropyrano    [3,4-b]
Ausgangsmaterial hergestellt wird   indol-1-(Stnnx)]       Präfixt/Suffix   
92 65 (Titelverbindung) Pyrrolidin   1-[(1,9-Dimethyl//Acetyl)]-pyrrolidin    NMR (CDC13)    s    1,77 (3H), 2,82 (2H), 3,78 (3H)
93 65 (Titelverbindung) Piperidin   1-[(1,9-Dimethyl//Acetyl)]-piperidin,    VmaxCHCl3 1635 cm
94 65 (Titelverbindung) Morpholin 1-[(1,9-Dimethyl//Acetacetyl)]-morpholine,
NMR   (CDC13) 8    1,73 (3H), 3,03 (2H),

   3,70 (3H)
95 65 (Titelverbindung) N-Methyl-piperazin 1-Methyl-4-[1,9-Dimethyl//Acetyl]-piperazin,
VmaxCHCl3 1640 cm-1
96 65 (Titelverbindung) N-Piperazin-äthanol 1-(2-Hydroxyäthyl)-4-[1,9-dimethyl//Acetyl] piperazin,    v"    1625 cm-1
TABELLE XI Beispiel Nr. des Beispiels, in welchem   Amin    Produkt:

   [(Präfix)-1,3,4,9-Tetrahydropyrano   [3,4-b]-   
Ausgangsmaterial hergestellt wird   indol-1-(Sufflx)]   
Präfix//Suffix
97 72 (CH3)2NH   N,N,1,9-Tetramethyl//Acetamid,    v 1625 cm
98 72 CH3NHa   N,1,9-Trimethyl//Acetamid,    Smp. 127-128 C
99 73 (CH3)2NH   9-Aethyl-N,N,1-trimethyl//Acetamid   
100 74 (C2H5)2NH N,N-Diäthyl-1-methyl-9-propyl//Propionaqmid
101 75 CH3NHa N,1,9-Trimethyl//Propionamid
102 76 (CH3)2NH 6-Methoxy-N,N1,9-tetramethyl//Acetamid
TABELLE XII Beispiel Nr. des Beispiels, in welchem Amin Produkt:

   [(Präfix)-1,3,4,9-Tetrahydropyrano [3,4-b]-
Ausgangsmaterial hergestellt wird indol-1-Yl)-(Suffix)]
Präfix//Sufix
103 72 Piperidin 1-[(1,9-Dimethyl//Acetyl)]piperidin
104 74 Pyrrolidin 1-[(1-Methyl-9-propyl//propionyl)]pyrrolidin
Beispiel 105
1,9-Dimethyl-1- [2- (dimethylamino) äthyl]-1,3,4,9-tetrahydro-    pyrano-[3,4b]indol    [1; A = A1, worin R16 = CH3 und
R18 = H, RÚ = CH3, Rê, R , R4 und R5 = H, X = 0 und AlkNR6R7 = CH2CH2N(CH3)2 sind]
Eine Lösung von 12,0 g   N,N,1,9-Tetramethyl-1,3,4,9-    tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-acetamid, wie es in Beispiel beschrieben ist, in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran werden tropfenweise zu einer mechanisch gerührten Mischung von 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 100   ml    trockenem Tetrahydrofuran   (THF)    zugegeben.

  Das Gemisch wird unter Stickstoff 20 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt. Ein Gemisch von 50   ml    Wasser/Tetrahydrofuran im Verhältnis   1:1    wird zugesetzt, um überschüssiges Hydrid zu zerstören.



  Das Gemisch wird durch  Celite  filtriert, mit 300 ml Wasser verdünnt und dreimal mit Aether extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druek zur Trockne eingedampft. Man erhält die Titelverbindung, Kernresonanzspektrum   (CDCls) 8      1,66 (3H),    2,70 (6H), 3,83 (3H).



   Das entsprechende Salzsäureadditionssalz, 1,9-Dimethyl-1-[2-(dimethylamino)äthyl]-1,3,4,9tetrahydropyrano[3,4-b]-indol-hydrochlorid, hat einen Schmelzpunkt von 2290 bis 230 C nach Kristallisation aus Methylendichlorid/Benzol.



   Die Titelverbindung wird durch die Verwendung von dund l-Di-p-tolu-ylweinsäure zum optischen Isomer, (-)-1,9 Dimethyl-1-[2-(dimethylamino)äthyl]-1,3,4,9-tetrahydropyrano [3,4-b]indol aufgelöst,   [&alpha;]DCHCl3    =   -41,5 .    Sein entsprechender (+) Antipode besitzt   [&alpha;]DCHCl3    =   34,6 .     



   Nach der Arbeitsweise von Beispiel 105, indem man jedoch als Ausgangsmaterial eine äquivalente Menge einer der N-alkylierten Amidverbindungen der Formel IV, wie sie in den Beispielen 77 bis 104 beschrieben sind, anstelle von   N,N, 1,9-Tetramethyl-l ,3,4,9-tetrahydro- [3,4-b]indol-1-    acetamid verwendet, erhält man die entsprechende N-alkylierte Aminverbindung der Formel I. Beispiele solcher Verbindungen sind als Produkte in den Tabellen   XIII    und XIV zusammen mit dem geeigneten Ausgangsmaterial angegeben.



  In jedem Fall trägt das Ausgangsmaterial die Nummer des Beispiels, gemäss welchem es hergestellt worden ist.



   TABELLE XIII Beispiel Nr.des Beispiels, produkt : (Präfix)-1,3,4,9 in welchem Tetrahydropyrano [3,4-b]indol
Ausgangsmaterial hergestellt wird
106 78 1,9-Dimethyl-1-[2-(methylamino)  äthyl], NMR   (CDC13) S    1,10   (111),   
1,66 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), entsprechendes Bromwasserstoff säure-Additionssalz hat
Smp. 223-225 C
107 79 1-(2-Aminoäthyl)-1,9-dimethyl
VmaxCHCl3 3369, 1570   cm 1   
108 80   1-[2-(Dimethylaunno)äthyl]     -9-äthyl-1-methyl, NMR   (CDC1a)       #    1,39(3H),1,70(3H),2,73)m,12H), entsprechendes Salzsäure
Additionssalz hat Smp.

   202-205 C
109 81   1-[2-(Dimethylamino)äthyl-]   
9-äthyl-1-methyl, NMR (CDCl3)    s    1,39 (3H),   1,70 (3H),    2,73 (m,12H), entsprechendes Salzsäure
Additionssalz hat Smp. 202-205 C
110 82 9-Aethyl-1-methyl-1-[2  (methylamino)äthyl],
NMR   (CDCl3)#    1,6 (3H), 2,30
111 83 1-(2-Aminoäthyl)-9-äthyl-1-methyl,
NMR   (CDC13) 8 1,02    (t, 3H),
1,62 (s, 3H)
111a 84 1-[2-(Dimethylamino)äthyl]-1 methyl-9-propyl, NMR (CDC13),
61,00 (t, 3H), 1,65 (s, 3H) entsprechendes Maleinsäure
Additionssalz hat 125-126 C
112 85 1,9-Dimethyl-1-[3-(dimethylamino) propyl], NMR   (CDCl3) # 1,60    (3H)
2,68 (6H), entsprechendes
Maleinsäure-Additionssalz hat
Smp.

   115-118 C
113 86 1,9-Dimethyl-1-[3-(methylamino) propyl], NMR   (CDCl3) 8    1,6 (3H),
2,9 (3H), 3,6 (3H), entsprechendes
Salzsäure-Additionssalz hat
Smp. 194-196 C
TABELLE XIII (Fortsetzung) Beispiel Nr. des Beispiels,   Produkt: (Präfix)-1,3,4,9-    in welchem Tetrahydropyrano [3,4-b]-indol
Ausgangsmaterial hergestellt wird
114 87   1-[2-(Dimethylamino)äthyl]       -1,5,9-trimethyl,    NMR (CDC13)    8    1,63 (s, 3H), 2,20 (s, 6H), 2,67  (s, 3H), 3,74 (s, 3H), Maleatsalz hat Smp. 144-145 C
115 88   6-Benzyloxy-l-[2-(dimethylamino)       äthyl]-9-äthyl-1 -methyl,   
NMR   (CDCl3) # 1,38   (t, J=7, 3H),
1,62 (s, 3H), 2,18 (s, 6H),
Hydrochloridsalz hat
Smp.

   216-217 C
116 89 5-Chlor-1-[2-(dimethylamino)    äthyl]-1,9-dimethyl,    NMR (CDC13)    8    1,63 (s, 3H) 2,18 (s, 6H),
3,72 (s, 3H), Maleatsalz hat
Smp. 148-151 C
117 90   6-Benzyloxy-1,9-dimethyl-1-[2     (dimethylamino)-äthyl],
NMR   (CDC13) 6    1,60 (s, 3H),
2,17 (s, 6H), 3,68 (s, 3H),
5,12 (s, 2H), Hydrochloridsalz hat
Smp. 238-239 C
118 91   1,9-Dimethyl-1-[2-(dimethylamino)     äthyl]-6-methoxy, NMR (CDCl3)
8 2,60 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), entsprechendes Maleinsäure
Additionssalz hat Smp.   109-111 0C   
119 92 1,9-Dimethyl-1-[2-(1-pyrrolidinyl)  äthyl], NMR (CDCl3)    8    1,62 (s, 3H), 3,74 (s, 3H),
Smp. 

   des entsprechenden
Salzsäure-Additionssalzes
230-231 C
120 93   l,9-Dimethyl-1-    (2-piperidinoäthyl),
NMR   (CDCl3) 8 1,61    (s, 3H),
2,32 (m, 6H), 9,81 (m, 2H), Smp.



   des entsprechenden Salzsäure
Additionssalzes 233-235 C
121 94 1,9-Dimethyl-1-(2-morpholinoäthyl)
NMR   (CDCl3) # 1,62    (3H),
2,77 (2H), 3,72 (3H),
Salzsäure-Additionssalz hat
Smp. 230-231 C
122 95 1,9-Dimethyl-1-[2-(4-methyl-1    piperazinyl)-äthyl],   
NMR   (CDC13) ô    1,56 (s, 3H),
2,22 (s, 3H), 2,3 (m, 8H),
Dimaleat-Additionssalz hat
Smp. 194-195 C  
TABELLE   X1H    (Fortsetzung) Beispiel   Nr. des Beispiels,      Produkt:

   (Prähx)-1,3'4'9-    in welchem Tetrahydropyrano [3,4b]-indol
Ausgangsmaterial hergestellt wird
123 96 1,9-Dimethyl-1-{2-[4-(2-hydroxy    äthyl)-1 -piperazinyl]äthyl},   
NMR   (CDC1s) Ï    1,60 (s, 3H),
3,70 (s, 3H), entsprechendes    Dihydrochlorid-Salz    hat
Smp. 219-220 C
TABELLE   X1V    Beispiel Nr. des Beispiels, Produkt :

   (Präfix)-1,3,4,9 in welchem Tetrahdyropyrano [3,4-b]-indol
Ausgangsmaterial hergestellt wird
124 97 1,9-Dimethyl-1-[2-(dimethylamino)  äthyl], NMR   (CDCl3)       8    3,72 (s, 6H), 6,40 (s, 3H) entsprechendes Salzsäure
Additionssalz hat Smp. 244-246 C
125 98 1,9-Dimethyl-1-[2-(methylamino)  äthyl], NMR (CDC13)    8    1,82 (3H), 3,01 (m, 4H)
126 99   1-(2-Aminoäthyl)-1,9-dimethyl   
127 100 1,9-Dimethyl-1-[2-(hexylamino)  äthyl]
128 101   1-[2-(Diäthylamino)äthyl)-1,9-    dimethyl
Beispiel 129
1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-carboxamid    (4;

  ;    A = A1, worin R16 und R18 H,   11'    =   CH3    R2,   R3,    R4    und R'    = H, X = 0 und Z = CONH2 sind]
Nach dem Verfahren von Beispiel 1, aber unter Verwendung von   Bortrifluoridätherat    als Säurekatalysator und einer äquivalenten Menge Brenztraubensäureamid anstelle von Aethylacetacetat, erhält man 1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydro- pyrano[3,4-b]indol-1-carboxyamid, Schmelzpunkt   188     bis 189 C nach Umkristallisation aus Benzol/Hexan, das   natt    dem im Beispiel 46 gewonnenen Produkt identisch ist.



   In gleicher Weise, aber unter Verwendung einer äquivalenten Menge des geeigneten Ausgangsmaterials der Formel 2 zusammen mit dem geeigneten a-, ss-, y- oder   8-Ketoamid,    werden die in den Tabellen III und IV aufgeführten Produkte erhalten. Zum Beispiel erhält man bei Verwendung von Tryptophol   (2;    B = B1, worin   Rl6    und   R18    = H, R2, R3, R4 und R5 = H, und Y = OH sind) und des ss-Ketoamids,   N,N-Dimethylacetoacetamid,    bei dem Verfahren dieses Beispiels N,N,1-Trimethyl-1,3,4,9-tetrahydro- pyrano[3,4-b]indol-1-acetamid, das mit dem Produkt von Beispiel 43 identisch ist.



   Beispiel 130
1-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-carbhoxaldehyd
Ein Gemisch von 32,2 g (0,2 Mol) des als Ausgangsmaterial dienenden Tryptophols, 23,2 g (0,2 Mol) Acetonylacetat und 3,2 g p-Toluolsulfonsäure in 500   ml    Benzol wird in Gegenwart eines Dean-Stark-Wasserabscheiders   1l/2    Stunden   Rückfluss    erhitzt. Die Benzollösung wird mit 5-   /Oigem    Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Oel eingedampft. Das Oel wird der Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von 10- %igem Aethylacetat in Benzol als Eluierungsmittel, unterworfen.



  Das Acetat, 1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1methanolacetat, wird als ein Oel erhalten, Kernresonanzspektrum   (CDCla) ô    1,52 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 4,35   (211).   



   Dieses Acetat wird in 250 ml Methanol gelöst und bei Zimmertemperatur gerührt. Zu dieser Lösung gibt man tropfenweise 20   ml    10n-NaOH. Die Hydrolyse tritt sofort ein.



  Der grösste Teil des Methanols wird unter vermindertem Druck entfernt und Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird neutral gemacht und mit Chloroform extrahiert Der Chloroformextrakt wird getrocknet und zum primären Alkohol,   1-Methyl-l ,3,4,9-tetrahydropyrano    [3,4-b]indol-1methanol, eingedampft, Schmelzpunkt   145     bis 147 C, Kernresonanzspektrum   (CDCl3) 8    1,43 (s, 3H), 2,68 (t, J = 5,5 cps., 2H), 3,65 (d, J = 6 cps., 2H), 3,86 (t, J = 5,5 cps., 2H) nach Kristallisation aus Benzol/ Petroläther.



   17,36 g (0,084 Mol)   N,N-Dicyclohexylcarbodiimid    werden in die gekühlte, gerührte Lösung des obigen primären Alkohols (6,09 g, 0,028 Mol) in 63   ml Dimethylsulfoxyd/    Benzol (2:1), die 1,12   ml    (0,014 Mol) Trifluoressigsäure und 2,24 ml (0,028 Mol) Pyridin enthalten, eingebracht.



  Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Es wird dann mit 600   ml    Aether verdünnt, und anschliessend wird eine Lösung von 7,56 g Oxalsäure in 21   ml    Methanol tropfenweise zugegeben. Nach 30 Minuten werden 600 ml Wasser zugesetzt und das unlösliche Material wird gesammelt. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser, zweimal mit   5- %igem    wässrigem Natriumbicarbonat und zweimal   mit^Wasser    gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird die organische Phase eingedampft und liefert ein Oel. Dieses wird durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt.

  Nach Eluieren mit 10- %igem Aether in Benzol erhält man die Titelverbindung als Eluat, Kernresonanzspektrum   (CDC13)      8    1,59 (s, 3H), 2,84 (t, J = 5,5 cps., 2H), 4,15 (t, J = 5,5 cps., 2H).



   Beispiel 131    1-[(AethylaminoJ methyl]-1-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano       [3,4b]-indol    (1; A = A1, worin R16 und R13 = H, RÚ = CH3,
Rê, R , R4 und R5 - H, X = 0 und   Alk-NR6R7    =   HC2NHCoH3    sind)
Eine Mischung von 3,86 g Tryptophol (2; R2, R3, R4, R5 und R6 = H und   X1    = OH) und 3,0 g Acetamidoaceton, siehe R.H. Wileg und O.H. Borum, J. Amer. Chem. Soc. 70, 2005 (1948), in 300   ml    trockenem Benzol wird gerührt und auf Rückflusstemperatur erhitzt. Wasser wird in einem   Dean-Stark-Wasserabscheider    gesammelt. 

  Nach Entfernung des Wassers werden 5 Tropfen Bortrifluoridätherat zugegeben und die Mischung 30 Minuten unter   Rückfluss    erhitzt, wobei nochmals der Wasserabscheider verwendet wird. Nachdem über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt worden ist, wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird in Chloroform gelöst und nacheinander mit  10- %igem wässrigem Natriumbicarbonat, Wasser und konzentrierter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol kristallisiert und ergibt   l-(Acetamidomethyl)-1-methyl-1,3,4,9-    tetrahydropyrano[3,4-b]indol, Schmelzpunkt   100"    bis   102"C.   



  Dieses Produkt wird unter vermindertem Druck bei   27"C    getrocknet. Die Spektroskopie und die analytischen Daten zeigen, dass die Verbindung mit 1 Mol Benzol solvatisiert ist, das nur durch Schmelzen vollkommen entfernt werden kann.



  Die   Rf-Werte    des Amids und von Tryptophol sind gleich.



   2,4 g des letzteren Produkts werden in 80 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Tetrahydrofuran zugegeben
Die erhaltene Aufschlämmung wird gerührt und zwei Stunden unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und mit 2,4 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren über Nacht unter   Rückfluss    erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 22,4 ml Wasser, das tropfenweise während 3 Stunden unter Rühren und Kühlen zugegeben wird, zersetzt. Das Rühren wird 1 Stunde fortgesetzt, der Niederschlag durch Filtrieren abgetrennt und das Filtrat über Magnesiumsulfat getrocknet.

  Nach   Entfernung    des Lösungsmittels durch Verdampfen erhält man die Titelverbindung, Kernresonanzspektrum   (DMSO-d6)      8 1,18    (t, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), die mit dem Produkt von Beispiel 58 identisch ist.



   Das entsprechende Salzsäureadditionssalz, 1   [(Aethylamino)-methyl]-l -methyl-l , 3,4,9-tetrahydropyrano    [3,4-b]indol-hydrochlorid, hat einen Schmelzpunkt von   242     bis   243"C    nach Umkristallisation aus Isopropanol-Aether
Nach dem in diesem Beispiel beschriebenen Verfahren, bei dem als Ausgangsmaterial eine äquivalente Menge des geeigneten Ausgangsmaterials von Formel II, z.B. diejenigen, die in den Beispielen 1 bis 42 beschrieben sind, und eine äquivalente Menge eines geeigneten Ketoamids der Formel
0
II R1-C - Alk -   NRsCOR21,    wie oben beschrieben verwendet, erhält man die entsprechenden sekundären Aminverbindungen der Formel   1 (A    = A1).



   Beispiel 132   
1-[ (2-Dimethylamino) äthyl]-1-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano  [3,4-b]indol   
Zu einer Lösung von 2,28 g p-Toluolsulfonsäure in 40 ml Toluol, dem Ausgangsmaterial der Formel II, werden 1,61 g Tryptophol und 1,27 g des Aminoketons 4-(Dimethylamino) -2-butanon zugesetzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand 45 Minuten unter Stickstoff bei einer Badtemperatur von 1300C gerührt.



  Das Gemisch wird gekühlt, 20 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird mit 5 ml 5- %iger Schwefelsäure und 5 ml Wasser gewaschen.



  Die ein dunkles schweres Oel enthaltende wässrige Schicht wird mit den wässrigen Waschflüssigkeiten vereint.



  10 ml konz.   NH40E    werden eingebracht und das Gemisch einmal mit 10 ml und zweimal mit je 5 ml Toluol extrahiert.



  Die kombinierte Toluollösung wird zweimal mit je 5 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Aether umkristallisiert und liefert die reine Titelverbindung, die mit dem im Beispiel 54 beschriebenen Produkt gleichen Namens identisch ist.



   Beispiel 133   
1,9-Dimethyl-1- [2- (dimethylamino) äthyl]-1,3,4,9-tetrahydro-    pyrano[3,4-b]indol
Zu einem Gemisch des Ausgangsmaterials der Formel II, 0,50 g N-Methyltryptophol und 0,363 g des Aminoketons.



  4-Dimethylamino-2-butanon werden 0,650 g p-Toluolsulfonsäure in Portionen zugesetzt und das Gemisch   1 ¸    Stunden unter Stickstoff bei   1300C    gerührt. Nach dem Abkühlen setzt man 10 ml Wasser zu und extrahiert das Gemisch zweimal mit je 5 ml Toluol. Die vereinigte Toluollösung wird nochmals mit Wasser gewaschen und verworfen. Die wässrige Phase, die   ein    schweres braunes Oel enthält, wird mit 10   ml    konzentriertem Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und dreimal mit je 10 ml Benzol extrahiert. Der vereinigte Benzolextrakt wird zweimal mit je 10 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck zur Titelverbindung eingedampft, die mit dem in Beispiel 105 beschriebenen Produkt gleichen Namens identisch ist.



   Beispiel 134   
1,9-Dimethyl4-[2-(dimethylamino) äthyl]-1,3,4,9-tetraXydro- thiopyrano[3,4-b]indol   
Eine Mischung von 0,75 g des Ausgangsmaterials der Formel II, l-Methylindol-3-äthanthiol, 0,72 g 4-Dimethylamino -2-butanonhydrochlorid, ca. 1 ml Toluol und 1,00 g p-Toluolsulfonsäure wird eine halbe Stunde bei   125"C    unter Stickstoff gerührt. Nach dem Abkühlen werden 20 ml Wasser und 0,5 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt. Das Gemisch wird dann dreimal mit je 10 ml Toluol extrahiert. Die vereinigte Toluollösung wird nochmals mit Wasser gewaschen.



  Die wässrige Phase, die ein braunes Oel enthält, wird mit konz. NH40H alkalisch gemacht und dreimal mit je 15 ml Toluol extrahiert. Die vereinigte Toluollösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck zur Titelverbindung eingedampft, die mit dem Produkt gleichen Namens, das im Beispiel 124 beschrieben ist, identisch ist.



   Beispiel 135   
1-[2- (Dimethylamino) äthyll-9-äthyl-1-methyl-1,3,4,9- tetrahydrothiopyrano [3,4-b]indol   
Zu einer gerührten Lösung von 57,0 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 400 ml Toluol werden bei   80"C    unter Stickstoff 13,8 g des Aminoketons 4-(Dimethylamino)-2butanon zugesetzt. Danach werden 30,7 g des Ausgangsmaterials der Formel II, Natrium-l-äthylindol-3 äthyl-thiosulfat, hergestellt aus   l-Aethylindol-3-äthanol    gemäss dem oben angegebenen Verfahren von Suvorov und Buyanov, portionsweise während 5 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird 11/4 Stunde unter Rühren bei   80"C    gehalten, dann gekühlt und zuerst mit 66 ml 20- %igem Natriumhydroxyd und dann mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Toluol extrahiert. 

  Der Toluolextrakt wird fünfmal mit je 30 ml 20-   0%iger    Schwefelsäure und fünfmal mit je 30 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen und der daraus ausgefällte Feststoff werden mit 20- %igem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und dann viermal mit je 50 ml Toluol extrahiert. Die vereinigte Toluollösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.



  Der Rückstand wird aus Aether/Hexan umkristallisiert und ergibt die Titelverbindung, die mit dem Produkt von Beispiel 137 identisch ist. Das entsprechende Salzsäureaddi  tionssalz der Titelverbindung hat einen Schmelzpunkt von   225     bis   227"C    nach Umkristallisation aus Isopropanol.



   In gleicher Weise, aber unter Verwendung einer äquivalenten Menge Kalium-l-äthylindol-3-äthyl-thiosulfat wird die Titelverbindung ebenfalls erhalten.



   Nach dem Verfahren der Beispiele 132, 133, 134 oder 135 und unter Verwendung eines geeigneten Ausgangsmaterials der Formel II zusammen mit dem geeigneten   Aminoketon,    werden andere Verbindungen der Formel I, z.B. solche, wie sie in den Beispielen 54 bis 64 und 106 bis 128 beschrieben sind, erhalten.



   Beispiel 136    3-Methylindol-I-äthanol   
A. 3,05 Mol handelsübliches n-Butyllithium in Hexan werden mit 1000 ml tockenem Tetrahydrofuran verdünnt.



  Zu dieser auf   -10"    bis   0 C    gekühlten Lösung wird die Indolvorstufe der Formel 8, Skatol (393 g, 3,0 Mol) in 1000 m trockenem Tetrahydrofuran, tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei der gleichen niedrigen Temperatur während 1 Stunde gerührt. Dann gibt man 300 ml Aethylenoxyd in 300   ml    trockenem Tetrahydrofuran zu dem Gemisch. Die Temperatur lässt man auf Zimmertemperatur ansteigen. Danach wird das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt.



   Das Tetrahydrofuran wird verdampft, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und mit konzentrierter Salzsäure gewaschen. Die Methylenchloridlösung wird dann mit   10- %igem    Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und anschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet.



  Das Lösungsmittel wird verdampft und das Produkt unter vermindertem Druck zur Titelverbindung destilliert, Siedepunkt   124"C/0,25    mm Hg.



   B. 35 g (0,276 Mol) der Indolvorstufe von Formel   VIII,    Skatol, in 300 ml Dimethylformamid werden tropfenweise zu einem gerührten Gemisch von 14,0 g Natriumhydrid (55- %ige Oeldispersion) in 325 ml Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wird zwei Stunden bei   40"C    erhitzt.



  Nach dem Kühlen in einem Eiswasserbad werden 116,5 g (0,7 Mol) Aethylbromacetat tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur unter 200C gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird das Rühren 5 Minuten fortgesetzt und dann vorsichtig Wasser zugesetzt, um etwa vorhandenes überschüssiges Hydrid   ni    zerstören. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Wasser und Aether geteilt. Die Aetherschicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.



   Der Rückstand,   3-Methyl-indol-1-essigsäureäthylester,    wird in 900 ml Methanol gelöst, worauf 90 g Kaliumhydroxyd in 400 ml Methanol/Wasser (1:1) zugesetzt werden. Das Gemisch wird   1l/2    Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.



  Der Methanol wird unter vermindertem Druck verdampft.



  Der Rückstand wird in 800 ml Wasser gelöst und dreimal mit Aether extrahiert. Nach Ansäuerung der wässrigen Phase mit 6n-HC1 erhält   rnan    3-Methylindol-l-essigsäure, Schmelzpunkt   174"    bis   176"C.   



   47,5 g (0,25 Mol) der letzteren Verbindung in 1000 ml Aether werden langsam in ein gerührtes Gemisch von 12,5 g Lithiumaluminiumhydrid (0,32 Mol) in 700 ml Aether eingebracht. Das Reaktionsgemisch wird mittels eines Eiswasserbades unter   15"C    gehalten. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten nach der Zugabe gerührt, das überschüssige   Hydrid    mit Wasser zerstört und der Niederschlag gesammelt.



  Das   Aetherfiltrat    wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter   vermindertem    Druck zu einem Oel eingedampft. Nach Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 15-%igem Aethylacetat in Benzol als Eluierungsmittel erhält man die Titelverbindung, die mit dem Produkt von A identisch ist.



   Nach der Arbeitsweise A des vorliegenden Beispiels können andere Indol-l-äthanol-Zwischenprodukte der   Formel II (B    = B2), zB. diejenigen, die in den Beispielen 146 und 148 aufgeführt sind, durch geeignete Wahl des Indols der Formel   VIII    und des Aethylenoxyd-derivats erhalten werden. Wenn man   zB.    Skatol und Aethylenoxyd durch äquivalente Mengen   3,7-Dimethylindol,    R. Robinson et al., a.a.O., und 3,3-Dimethyl-1,2-epoxybutan, V. Franzen und H.E. Driesen, a.a.O., ersetzt, wird ein Gemisch von   ss-Isopropyl- ,3,7-trimethylindol-1-äthanol    und   a-Isopropyl-ss,3,7-trimethylindol-1-äthanol    erhalten.

  Solche Gemische von Stereoisomeren können durch fraktionierte Destillation, fraktionierte Umkristallisation oder Chromatographie getrennt werden. In gleicher Weise wird durch den Ersatz von Skatol durch   3-Isopropylindol,    R. Robinson et al., a.a.O., bei der Arbeitsweise A   3-Isopropylindol-l-äthanol    erhalten.



   Nach der Arbeitsweise B des vorliegendes Beispiels können andere Indol-1-äthanol-Zwischenprodukte der Formel II, worin R2 und R3 Wasserstoff sind, durch geeignete Wahl des Indols der Formel   WI    und   a-Halogenessigsäureniederalkyl-    ester der Formel   LCR4R5COO-(niederalkyl),    worin L Halogen und R4 und R5 Wasserstoff oder Niederalkyl sind, hergestellt werden. Wenn man z.B. Skatol und Aethylbromacetat durch äquivalente Mengen 3-Aethylindol, R. Robinson et al., a.a.O., und 2,3-Epoxybutan, F.G. Bordwell und P.S. Landis, J. Amer. Chem. Soc., 79, 1593, (1957) ersetzt, fällt   a,l3-Dimethyl-3-äthylindol-1-äthanol    an. In gleicher Weise wird durch den Ersatz des Skatols durch 3-Butylindol, R.

  Robinson et al., a.a.O., bei der Arbeitsweise B 3-Butylindol   -l-äthanol    erhalten.



   Beispiel 137    3-Methylindol-1-äthanthiol   
A. 9,0 g   N,N-Dicyclohexalcarbodiimid    werden zu einer gekühlten gerührten Lösung von 3,0 g 3-Methylindol-l äthanol in 30 ml Dimethylsulfoxyd/Benzol (2:1), die 0,6 ml Trifluoressigsäure und 1,12 ml Pyridin enthält, zugegeben.



  Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 300 ml Aether verdünnt. Anschliessend erfolgt die tropfenweise Zugabe von 3,78 g Oxalsäure in   llml    Methanol.



  Nach 30 Minuten werden 300 ml Wasser zugegeben und das unlösliche Material gesammelt. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser, 2mal mit   5- %igem    wässrigem Natriumbicarbonat und nochmals zweimal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird die organische Phase eingedampft und ergibt 3-Methylindol-lacetaldehyd. Die letztere Verbindung wird dann mit Schwefelwasserstoff in ihr entsprechendes gem-Dithiol umgewandelt und mit Lithiumaluminiumhydrid gemäss dem Verfahren von T.L. Carins et al, J. Amer. Chem. Soc., 74, 3982 (1952) reduziert. Man erhält die Titelverbindung,   VCaH"Cl3    = 2570   cm-1.   

 

   B. Zu einer gerührten Lösung von 7,2 g 3-Methylindol   -l-äthanol,    wie in Beispiel 136 beschrieben, in 500 ml trockenem Aether (Eisbad) werden langsam 1,2 ml Phosphortribromid in 100 ml trockenem Aether zugegeben.



  Ein dunkelroter öliger Komplex scheidet sich ab.



  Das Reaktionsgemisch wird 36 bis 48 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit Eis und Wasser zersetzt. Die abgetrennte   Aetherschicht    wird schnell mit einer   10obigen    Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Calciumchlorid während 2 Minuten  getrocknet, dekantiert und 30 Minuten über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Filtrat ergibt nach dem Eindampfen 1   -(2-Bromäthyl)-3-methyl-indol.   



   Eine Lösung von 10,4 g   Natriumthlosulfat    in 60 ml Wasser und 100 ml Aethanol wird auf 8,6 g l-(2-Bromäthyl) -3-methylindol gegossen. Das Reaktionsgemisch wird gerührt und 31/2 Stunden unter   Rücküuss    erhitzt, abkühlen gelassen und zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird in siedendem Isopropanol gelöst, mit einem hydratisierten Alkalialuminiumsilikat (Molekularsiebe) getrocknet und filtriert. Nach schnellem Abkühlen des Filtrats erhält man 6,4 g Natriumindoläthylthiosulfatderivat als Niederschlag.



  Dieses Material wird durch Filtrieren gesammelt und mit Aether gewaschen. Das isolierte Zwischenprodukt wird unter Rückfluss mit einer Lösung von 9 g Natriumhydroxyd, 60 ml Wasser und 140 ml Aethanol 3 Stunden erhitzt.



  Das Aethanol wird unter vermindertem Druck entfernt, der wässrige Rückstand mit Wasser verdünnt und mit drei Portionen Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte werden mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Filtrat ergibt nach dem Eindampfen   Bis-[2-(3-methylindol-l-yl)    äthyl]disulfid.



   1,4 g des letzteren Produkts in 100 ml trockenem Aether wird in eine gerührte Suspension von 600 mg Lithiumaluminiumhydrid in 80 ml trockenem Aether eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter   Rückfluss    erhitzt und dann 15 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten. Die Zersetzung mit 2,8 ml Wasser erfolgt in einem Stickstoffstrom. Nachdem man 60 Minuten gerührt hat, wird ein weisser Niederschlag unter Absaugen abfiltriert, der Kuchen mit Aether gewaschen und das Filtrat über Magnesiumsulfat getrocknet. Die klare Aetherlösung wird zur Titelverbindung eingedampft.



   Andererseits können 6,4 g des gesammelten Natriumindolyläthylthiosulfatderivats in 100 ml   50- /00iger    Phosphorsäure und 35 ml Aether suspendiert werden. Das Gemisch wird
18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Aetherschicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht mit 35 ml frischem Aether 18 Stunden bei   40"C    gerührt. Danach werden die vereinigten Aetherschichten über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Titelverbindung eingedampft.



   Nach der Arbeitsweise A oder B des vorliegenden Beispiels können andere   Indol-l -äthanthiol-Zwischenprodukte    der Formel II, z.B. die in den Beispielen 143 und 144 beschriebenen, durch geeignete Wahl des Indol-1-äthanol Zwischenprodukts der Formel II hergestellt werden. Wenn man z.B. 3-Methylindol-l-äthanol durch eine äquivalente Menge   ss-Isopropyl-a,3,7-trimethyl-1-äthanol    ersetzt, erhält man   ss-Isopropyl-a,3,7-trimethylindol-1-äthanthiol.   



  In gleicher Weise erhält man bei Verwendung einer äquivalenten Menge   3-Isopropylindol-1-äthanol    anstelle von   3-Methylindol-1 -äthanol-34sopropylindol-1 -äthanthiol.   



   Beispiel 138   1,10-Dimethyl-3,4-dihydro-1H,1,4-oxazino [4,3-a]-indol-1-    essigsäure
Ein Gemisch von 26,5 g (10,15 Mol) des Ausgangsmaterials der Formel II, 3-Methylindol-l-äthanol, beschrieben in Beispiel 136, in 600 ml Toluol, 36 g (0,20 Mol) Aethylacetacetat und 2,0 g p-Toluolsulfonsäure wird unter Verwendung eines Wasserabscheiders 6 Stunden unter   Rückfluss    erhitzt.



  Die Toluollösung wird mit Wasser,   5-  /Oiger    Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen. Sie wird dann über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter   vermindertem    Druck verdampft. Man erhält ein Oel,   däs    der Chromathographie auf Silicagel unterworfen wird.



  Nach Eluieren mit   10- %igem    Aethylacetat in Benzol und Konzentrieren des Eluats erhält man den Ester, 3,4-Dihydro    1,10-dimethyl-lH-1,4-oxazino[4,3-a]indol-1-essigsäureäthylester    als ein Oel,   VmFioImx    1725   cm-l.   



   Die Hydrolyse dieses Esters zur Titelverbindung wird wie folgt durchgeführt: 39,9 g des Esters werden in 800 ml Methanol, das 22,5 g KOH in 20   ml    Wasser enthält, gelöst.



  Nach fünfstündigem Rühren bei   50"C    und 12stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, zweimal mit Aether gewaschen, mit   6n-HCl    angesäuert und mit Aether extrahiert. Die Aetherlösung wird einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der'erhaltene Feststoff wird aus Petroläther umkristallisiert und ergibt die Titelverbindung, Schmelzpunkt   138     bis   139"C,    Kernresonanzspektrum   (CDC1o) 8 1,75    (s, 3H), 2,86 und 3,18 (d, J = 14,5 cps., 2H), 4,07 (m,   4EI).   



   Bei der Arbeitsweise dieses Beispiels kann eine äquivalente Menge Methylacetacetat das Aethylacetacetat ersetzen.



  In diesem Falle erhält man   3,4-Dihydro-1,10-dimethyl-lH-      -1 ,4-oxazino[4,3-a]indol-1 -essigsäuremethylester.   



   Wenn man eine äquivalente Menge Propylacetacetat anstelle von Aethylacetacetat bei der Arbeitsweise dieses Beispiels verwendet, erhält man als Ester   3,4-Dihydro-1,10-       dimethyl-1 H-1 ,4-oxazino [4, 3-a]-indol-l -essigsäurepropylester.   



   Beispiel 139    1,10-Diinethyl-3,4-dihydro-1H-1,4-oxazino [4,3-a]indol-1-    propionsäure
A. Ein Gemisch von 29,7 g (0,17 Mol) des Ausgangsmaterials der Formel II,   3-Methylindol-1 -äthanol,    beschrieben in Beispiel 136, 26,96 g (0,187 Mol) Lävulinsäureäthylester und 2,25 g p-Toluolsulfonsäure in 650 ml trockenem Benzol wird mit hydratisiertem Alkalialuminiumsilikat (Molekularsiebe Nr. 4) unter Rühren 12 Stunden unter   Rückfluss    erhitzt. Die Benzollösung wird mit 5- %igem wässrigem NaHCOs und anschliessend mit Wasser gewaschen.

  Nach Konzentrieren der Lösung erhält man einen Rückstand, der durch eine Silicagelsäule unter Verwendung von 15- %igem Aethylacetat in Benzol geleitet wird, der den Ester,   3,4-Dihydro-1,10-dimethyl-lH-      1 ,4-oxazino[4, 3-a]indol-1 -propionsäureäthylester    als ein Oel ergibt,   VCaHCl3    = 1370   cm-l.   



   41,9 g dieses Esters werden in 650 ml Methanol, das 23 g KOH in 50   ml    Wasser enthält, gelöst und 1 Stunde bei   50"C    erhitzt. Das Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Das wässrige Gemisch wird zweimal mit Aether gewaschen, mit 6n-HC1 angesäuert und dreimal mit Aether extrahiert. Die Aetherlösung wird einmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und ergibt einen Feststoff, der nach Umkristallisation aus Aethylacetat-Petroläther die Titelverbindung ergibt, Schmelzpunkt   115     bis   116"C,    Kernresonanzspektrum   (CDC13)      8 1,62    (s,   3in),    2,30 (m, 7H), 4,04 (4H), 7,21 bis 7,52 (m,   4H),    10,93 (1H).

 

   B. Eine Mischung von 500 mg des Ausgangsmaterials der Formel II, 3-Methylindol-1-äthanol, 580 mg Lävulinsäure, 75 ml Benzol, 1,7 g Phosphorpentoxyd und etwa 0,5 g Diatomeenerde ( Celite ) wird 15 Minuten bei Zimmertemperatur und dann 11/2 Stunden bei   70"C    magnetisch gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat  dreimal mit Sn-NaOH gewaschen. Die vereinigte wässrige Phase wird zweimal mit Aether gewaschen und dann mit kalter   50- /Oiger    Salzsäure angesäuert. Die wässrige Phase wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.



  Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Aethylacetat/ Petroläther erhält man die Titelverbindung, die mit dem Produkt von A dieses Beispiels identisch ist.



   Die Arbeitsweise von Beispiel 138 und 139 (A) wird zur Herstellung anderer Zwischenprodukte der Formel   IV    verwendet, worin B = B2 und Z   COLOR'9,    oder   Alkl-COORl9    wo-bei   R19    und   Alkldie    zuerst angegebene Bedeutung haben, sind. Beispiele solcher Verbindungen sind in den Tabellen XV und XVI aufgeführt. In jedem Fall werden das darin angegebene Ausgangsmaterial der Formel II und der Ketoester in einer äquivalenten Menge zum Ausgangsmaterial der Formel II und zum Ketoester, die in den Beispielen 138 und 139 (A) genannt sind, verwendet. Es sei bemerkt, dass in jedem Fall   ein    Ester vor der Hydrolyse erhalten wird. Dieser Ester ist das entsprechende Zwischenprodukt der Formel   1V.   



   In gleicher Weise kann die Arbeitsweise von Beispiel 139 zur Herstellung der in den Tabellen XV und XVI aufgeführten Verbindungen verwendet werden, mit der Ausnahme, dass in diesem Fall eine äquivalente Menge der entsprechenden Ketosäure der Formel m anstelle des in der Tabelle genannten Ketoesters verwendet wird.
EMI21.1     


<tb>



  Beispiel <SEP> Ausgangsmaterial <SEP> der <SEP> Formel <SEP> II <SEP> Ketoester <SEP> der <SEP> Formel <SEP> m <SEP> Produkt: <SEP> (Präfix)-3,4-Dihydro
<tb>  <SEP> (B <SEP> = <SEP> B2 <SEP> umd <SEP> Y <SEP> = <SEP> OH) <SEP> O <SEP> lH-1,4-oxazino <SEP> [4,3-a]
<tb>  <SEP> II <SEP> iudol-l-(Sufflx)]
<tb>  <SEP> Rl-C-A1kl-cO-oRt9
<tb>  <SEP> R2 <SEP> Rs <SEP> R4 <SEP> Rs <SEP> R18 <SEP> R17 <SEP> R1 <SEP> Allcl-CO <SEP> Rl9 <SEP> Präfix//Sutlix
<tb>  <SEP> 140 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> n-C3H7 <SEP> CHaCO <SEP> C2HS <SEP> 10-Methyl-l-propyl//Essigsäure,
<tb>  <SEP> Smp. <SEP> 146-1480C
<tb>  <SEP> 144 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> CH2CH2CO <SEP> C2H5 <SEP> 10-Aethyl-1-methyl//
<tb>  <SEP> Proprionsäure, <SEP> Smp.

  <SEP> 119-121"C
<tb>  <SEP> 142 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> (CH2)3CO <SEP> C2H5 <SEP> 1,10-Dímethyl//Buttersäure,
<tb>  <SEP> Smp. <SEP> 104-106 C
<tb>  TABELLE XVI
EMI21.2     


<tb> Beispiel <SEP> Ausgangsmaterial <SEP> der <SEP> Formel <SEP> II <SEP> Ketoester <SEP> der <SEP> Formel <SEP> III <SEP> Produkt: <SEP> (Prltix)-3,4Dihydro
<tb>  <SEP> (B-B2undY=S11) <SEP> O <SEP> B2 <SEP> uns <SEP> Y <SEP> = <SEP> 1H4 <SEP> 0 <SEP> 1H-1,4-thiazino <SEP> [4,3-a]
<tb>  <SEP> ll <SEP> indol-l-(Suffix)
<tb>  <SEP> Rl-C-AlkI-CO-ORt 
<tb>  <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R15 <SEP> R17 <SEP> R1 <SEP> ALtcl-CO <SEP> R15 <SEP> Präfix//Suffix
<tb>  <SEP> 143 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> n-C3H7 <SEP> CH2CO <SEP> CH3 <SEP> 10-Methyl-1-propyl//Essigsäure,
<tb>  <SEP> Smp.

  <SEP> 146-148"C
<tb>  <SEP> 144 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> CH2CH2CO <SEP> CH3 <SEP> 10-Aethyl-1-methyl//
<tb>  <SEP> Propionsäure
<tb> 
Beispiel 155    N,1,10-Trimethyl-3,4-dihydro-1H-1,4-oxazino [4,3-a]indol-1-    acetamid
6 g Triäthylamin und 5 g Chlorameisensäureäthylester werden zu einer auf   -5 C    gekühlten Lösung von 10 g 1,10 Dimethyl-3,4-dihydro-1H-1,4-oxazino[4,3a]indol-1-essigsäure, wie in Beispiel 138 beschrieben, in 150 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nachdem die Suspension zwei Stunden bei   10 C    gerührt worden ist, wird, sie weiter auf ca.   -10 C    gekühlt, mit 66 ml Methylamin   (40- /Oige    Wasserlösung) behandelt und eine weitere Stunde bei der gegebenen Temperatur gerührt.

  Der grösste Teil des Tetrahydrofurans wird verdampft und der Rückstand zwischen Aether und Wasser geteilt.



  Die Aetherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Feststoff konzentriert. Dieser wird aus Aethylacetat   umliristallisiert    und ergibt die Titelverbindung vom Schmelzpunkt   131"    bis   133"C.   



  Wenn man in gleicher Weise arbeitet, die   40- V0ige    wässrige   Methylaminlösung durch eine äquivalente Menge der Amine der Formel   HNR3R9,    konzentriertes Ammoniumhydroxyd, 30-   %ige    wässrige Dimethylaminlösung, 20-%ige wässrige n-Hexylaminlösung,   30- V0ige    wässrige Diäthylaminlösung, 40- %ige wässrige Isopropylaminlösung,   70- %ige    wässrige Aethylaminlösung,   50- 0Äige    wässrige Pyrrolidinlösung, Piperidin, Morpholin, N-Methylpiperazin ersetzt, erhält man   1 ,10-Dimethyl-3,4-dihydro-lH-l ,4-oxazino[4,3-a]indol-l -    acetamid, Schmelzpunkt   156     bis 157 C Kernresonanz spektrum   (CDC1s) 8    1,69 (3H), 2,33 (3H), N,N,

   1,1   O-Tetramethyl-3,4-dihydro-l H-l    ,4-oxazino [4,3-a] indol-1-acetamid, Kernresonanzspektrum (CDECl3)    8 1,78    (3H), 2,33 (3H), 2,95 (6H),    1,1 O-Dimethyl-N-hexyl-3,4-dihydro-l H-1,4-oxazino[4, 3-a]    indol-1 -acetamid, N,N-Diäthyl-1,10-dimethyl-3,4-dihydro-1H-1,4-oxazino  [4,3-a]indol-1-acetamid, 1,1 0-Dimethyl-N-isopropyl-3 ,4dihydro-1H-1 ,4-oxazino  [4,3-a]indol-1-acetamid,    1,1 O-Dimethyl-N-äthyl-3,4-dihydro-l H-1,4-oxazino[4, 3-a]    indol-1-acetamid,

   Schmelzpunkt 114  bis 116 C,
1-[(1,10-Dimethyl-3,4-dihydro-1H-1,4-oxazino[4,3-a]indol-4-yl) acetyl]-pyrrolidin,
10-Dimethyl-3,4-dighydro-1H-1,4-oxazino[4,3-a]indol-1-yl)    acetyl]piperidin,    10-Dimethyl-3,4-dihydro-1H-1,4-oxazino[4,3-a]indol-1-yl) acetyl]morpholin und 1-Methyl-4-[(1,10-dimethyl-3,4-dihydro-1H-1,4-oxazino    [4,3 -a]indol-l -yl]acetyl]piperazin.   



   Nach dem Verfahren des vorliegenden Beispiels, aber unter Verwendung einer äquivalenten Menge einer der Säureverbindungen der Formel IV, wie in den Beispielen 139 bis 144 beschrieben, als Ausgangsmaterial anstelle von 1,10-Dimethyl -3,4-dihydro-1H-1,4-oxazino[4,3-a]indol-1-essigsäure und unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines geeigneten Amins, wie Ammoniak oder eines primären oder sekundären Amins erhält man die entsprechenden Amidverbindungen der Formel IV. Beispiele solcher Amide sind als Produkte in den Tabellen XVII, XVIII, XIX und XX zusammen mit dem geeigneten Ausgangsmaterial und Amin, das für die Herstellung des Amids verwendet wird, aufgeführt. In jedem Fall ist das Ausgangsmaterial mit der Zahl des-Beispiels versehen, in welchem es hergestellt worden ist.



   TABELLE XVII Beispiel Nr. des Beispiels, in welchem Amin Produkt : [(Präfix)-3,4-Dihydro-1H-1,4-oxazino[4,3-a]
Ausgangsmaterial hergestellt wird indol-1-(Suffix)]
Präfix//Suffix
146 139 CH3NH2 N,1,10-Trimethyl//Orppionamid, Smp. 147-149 C
147 139 NHs 1,10-Dimethyl//Propionamid, Smp. 97-98 C
148 139   (CH3)2NH      N,N,1,10-Tetramethyl//Propionamid,    NMR   (CDC13)       8 1,64    (3H), 2,33 (3H), 2,88 (6H)
149 139 C2H5NH2 1,10-Dimethyl-N-äthyl//Propionamid, Smp. 104-106 C
150 139   (C2H 5)2NH    N,N-Diäthyl-1,10-dimethyl//Propionamid
VmaxCHCl3 1660 cm-1
151 140   CHaNHs    N,10-Dimethyl-1-propyl//Acetamid, Smp. 96-98 C
152 140 (CH3)2NH   1-Propyl-N,N,10-trimethyl//Acetamid,    Smp.

   84-86 C
153 140   (C3Hs)aNH      N,N-Diäthyl-10-methyl-1 -propyl//Acetamid,   
VmaxCHCl3 1680 cm-1
154 140 C2H5NH2   N-Aethyl-1 0-methyl-1 -propyl //    Acetamid,
VmaxCHCl3 1680 cm-1
155 141   CH3NH2    N,1-Dimethyl-10-äthyl//Propionamid, Smp. 138-139 C
156 142 CH3NH2 N,1,10-Trimethyl//Butyramid, Smp. 164-166 C
157 142 (CH3)2NH N,N,1,10-Tetramethyl//Butyramid, VmaxCHCl3 1680 cm-1
TABELLE XVIII Beispiel Nr. des Beispiels, in welchem Amin Produkt: 

   [(Präfix)-3,4-Dihydro-1H-1,4-oxazino[4,3-a]-
Ausgangsmaterial hergestellt wird indol-1-(Suffix)]
Präfix//Suffix
158 139 Pyrrolidin 1-[(1,10-Dimethyl//propionyl)]-pyrrolidin
159 139 Piperidin   1-[(1,10-Dimethyl//propionyl)]-piperidin   
160 139 Morpholin 4-[(1,10-Dimethyl//propionyl)]-morpholin,
Smp. 160-162 C
161 139 N-Methylpiperazin   1-Methyl-4-[(1,10-dimethyl//propionyl)]piperazin     
TABELLE XIX Beispiel Nr. des Beispiels, in Welchem Amin Produkt: [(Präfix)-3,4-Dihydro-1H-1,4-thiazino[4,3-a]
Ausgangsmaterial hergestellt wird indol-1-(Suffix)]    Prätix//Stsmx   
162 143 CH3NH2   N,10-Dimethyl-1-propyl//Acetamid   
163 144   (CH3)2N      10-Aethyl-N,N, 1-trimethyl//Propionamid   
TABELLE XX Beispiel Nr. des Beispiels, in welchem Amin Produkt:

   [(Präfix)-3,4-Dihydro-1H-1,4-thiazino[4,3-a]
Ausgangsmaterial hergestellt wird indol-1-(Suffix)]    Präfix//Suffix   
164 143 Piperidin 1-[(10-Methyl-1-propyl//acetyl)]piperidin
165 144 Morpholin 1-[(10-Aethyl-1-methyl//Propionyl)]morpholin
Beispiel 166    1,10-Dimethyl-1-[2-    (methylamino)   äthyl]-3,4-dihydro-iH-   
1,4-oxazino-[4,3-a]indol
11,0 g des Amids   N,1,10-Trimethyl-3,4-dihydro-lH-1,4-    oxazino[4,3-a]indol-1-acetamid, wie in Beispiel 145 beschrieben, in 200   ml    Tetrahydrofuran werden tropfenweise zu einem gerührten Gemisch von 6,3 g   Lithiumaluminium-    hydrid in 200   ml    Tetrahydrofuran zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter   Rücldiuss    erhitzt und gekühlt.



  Das überschüssige Hydrid wird mit Wasser zerstört.



  Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft.



  Der Rückstand wird in Aether aufgenommen, mit Wasser gewaschen und die Lösung zur Titelverbindung eingedampft, Kernresonanzspektrum   (CDCl3) #    1,62 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).



   Das entsprechende Bromwasserstoffsäureadditionssalz, 1,10-Dimethyl-1-[2-(methylamino)äthyl]-3,4-dihydro-1H,1,4oxazino-[4,3-a]indolhydrobromid, hat einen Schmelzpunkt von   249     bis 251 C, nach Umkristallisation aus Isopropanol.



   Wenn man   m    gleicher Weise arbeitet, das Lithiumaluminiumhydrid jedoch durch eine äquivalente Menge Lithiumaluminiumhydrid/Aluminiumchlorid, Aluminiumhydrid/Aluminiumchlorid, Diboran oder Natriumborhydrid/Aluminiumchlorid ersetzt, wird die Titelverbindung ebenfalls erhalten.



   In gleicher Weise, aber unter Ersatz des N,1,10-Trimethyl3,4-dihydro-1H-1,4-oxazino[4,3-a]indol-1-acetamids durch eine äquivalente Menge der folgenden in Beispiel 145 beschriebenen Amide.



  1,10-Dimethyl-3,4-dihydro-1H-1,4-oxazino [4,3-a]indol-1 acetamid, N,N,1,10-Tetramethyl-3,4-dihydro-1H-1,4-oxazino[4,3-a]indol  -1-acetamid,    1, 10-Dimethyl-N-hexyl-3,dihydro-1H-1,oxazino [4, 3-a] indol-1-acetamid,    N,N-Diäthyl-1,10-dimethyl-3,4-dihydro-1H-1,4-oxazino[4,3-a] indol-1-acetamid, 1,10-Dimethyl-N-isopropyl-3,4-dihydro-1H-1,4-oxazino[4,3-a]    indol-1-acetamid, 1, lO-Dimethyl-N-äthyl-3,4-dihydro-1H-l ,4-o-xazino(4,3-a]    indol-1-acetamid, 1-[(1,10-Dimethyl-3,4-dihydro-1H-1,4-oxazino[4,3-a]indol-1-Yl) acetyl]pyrrolidin, 1-[(1,10-Dimethyl-3,4-dihydro-1H-1,4-oxazino[4,3-a]indol-1-Yl) acetyl]piperidin,

   4-[(1,10-Dimethyl-3,4-dihydro-1H-1,4-oxazino[4,3-a]indol-1-Yl) acetyl]morpholin und 1-Methyl-4-[(1,10-dimethyl-3,4-dihydro-1H-1,4-oxazino[4,3-a]    indol-1-yl)acetyl]piperazin,    werden folgende Verbindungen erhalten:    1-(2-Ammoäthyl]-l,10-dimethyl-3,4-dihydro-lH-1,4-oxazino       [4,3-a]-indol,    Kernresonanzspektrum   (CDC13) 8    1,62 (3H),
2,34 (3H) 1,10-Dimethyl-1-[(2-dimethylamino)äthyl]-3,4-dihydro-1H-1,4 oxazino[4,3-a]indol, Kernresonanzspektrum (CDC13)    s    1,60 (3H), 2,30 (3H), das entsprechende Salzsäureadditionssalz (Hydrochlorid) hat einen Schmelzpunkt von   237     bis 239 C nach Umknstallisation aus Methanol/Aether,

   1,10-Dimethyl-1-[2-(hexylamino)äthyl]-3,4-dihydro-1H-1,4 oxazino-[3,4-a]indol,    1-[2-(Diäthylamino)äthyl]-1 , 10-dimethyi-3,4-dhydro-1H-1,4    oxazino[4,3-a]indol, Kernresonanzspektrum (CDCl3)    s    1,60 (3H), 2,30 (3H), das entsprechende Bromwasserstoffsäureadditionssalz  (Hydrobromid) hat einen Schmelzpunkt von 191  bis 193 C nach Umkristallisation aus Isopropanol/Aether, 1,10-Dimethyl-1-[2-(isopropylamino)äthyl]-3,4-dihydro
1H-1,4-oxazino[4,3-a]indol, 1,10-Dimethyl-1-[2-(äthylamino)äthyl]-3,4-dihydro-1H-1,4 oxazino-[4,3-a]indol, Kernresonanzspektrum   CD Cl 3)       8    1,58 (3H), 2,32 (3H), das entsprechende Bromwasserstoff säureadditionssalz hat einen Schmelzpunkt von   196     bis
198 C nach Umkristallisation aus Isopropanol-Aether,

   1,10-Dimethyl-1-[2-(1-pyrrolidinyl)äthyl]-3,4-dihydro-1H-1,4 oxazino[4,3-a]indol, Kernresonanzspektrum (CDCl3)
8 1,60 (3H), 2,30   (311),    das entsprechende Salzsäureaddi tionssalz hat einen Schmelzpunkt von   223     bis 225 C nach
Umkristallisation aus Isopropanol-Aether,   1,I0-Dimethyl-1-(2-piperidinoäthyl)-3,4-dihydro-lH-1,4-    oxazino[4,3-a]indol, Kernresonanzspektrum (CDC13)    8      1,61 (3H),    2,33 (3H), das entsprechende Bromwasserstoff säureadditionssalz hat einen Schmelzpunkt von   253     bis
255 C nach Umkristallisation aus Methanol,   1,10-Dimethyl-1-(2-morpholinoäthyl)-3,4-dihydro-lH-1,4-    oxazino(4,3-a]indol,

   Kernresonanzspektrum   (CDCl3)       8    1,60 (3H),   2,31 (3H),    das entsprechende Salzsäureaddi tionssalz hat einen Schmelzpunkt von   234     bis 236 C nach    Umkristallisation    aus Isopropanol-Aether, und 1,10-Dimethyl-1-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)äthyl]-3,4-dihydro  
1H-1,4-oxazino[4,3-a]indol, Kernresonanzspektrum    (CDC1-3)      s    1,62 (s,   311),    2,32 (s, 3H), das entsprechende
Maleinsäureadditionssalz (Dimaleinsäureester) hat einen
Schmelzpunkt von   196     bis 198 C nach Umkristallisation aus Methanol.



   Nach des Arbeitsweise des vorliegenden Beispiels, bei der man aber als Ausgangsmaterial eine äquivalente Menge einer der Amidverbindungen der Formel IV, wie sie in den Beispielen 156 bis 165 beschrieben sind, anstelle von N,1,10    Trimethyl-3,4-dihydro-lH-1 ,4-oxazino[4,3-a]indol-l-acetamid    verwendet, erhält man die entsprechenden Verbindungen der Formel I. Beispiele solcher Verbindungen der Formel I sind als Produkte in den Tabellen XXI und   XXII-    zusammen mit dem geeigneten Ausgangsmaterial angeführt. In jedem Fall wird das Ausgangsmaterial mit der Zahl des Beispiels versehen, nach welchem es hergestellt worden ist.



   TABELLE XXI Beispiel Nr. des Beispiels, Produkt:   (Präfix)-3,4-Dihydro.   



   in welchem lH-1,4-oxazino[4,3-a]-indol
Ausgangsmaterial hergestellt wird
167 146 1,10-Dimethyl-1-[3-(dimethylamino) propyl], NMR   (CDCl3)       s    1,62 (3H), 2,32 (3H).



   entsprechendes Salzsäure
Additionssalz hat Smp. 193-195 C nach Umkristallisation aus
Isopropanol-Aether 168 147 1-(3-Aminopropyl)-1,10-dimethyl, NMR   (CDC13) ô    1,58 (3H), 1,90   (2H),    entsprechendes Salzsäure-Additionssalz hat Smp. 204-206 C, nach Umkristallisation aus Methanol Aether 169 148 1,10-Dimethyl-1-[3-(dimethylamino) propyl], NMR   (CDC13)       8    1,64 (3H), 2,33 (3H), 2,35 (4H), entsprechendes Salzsäure
Additionssalz hat Smp. 200-2010C, nach Umkristallisation aus
Methanol-Aether 170 149 1,10-Dimethyl-1-[3-(äthylamino) propyl], NMR   (CDCl3)       8      1,61 (3H),    2,33 (3H), entsprechendes Salzsäure
Additionssalz hat Smp.

   220-2220C, nach Umkristallisation aus
Aethanol-Aether 171 150 1-[3-(Diäthylamino)propyl]-1,10 dimethyl, NMR (CDCls)
8 0,94 (t, 6H) 1,58 (s, 3H), entsprechendes Bromwasserstoff säure-Additionssalz hat
Smp. 174-176 C, nach
Umkristallisation aus Isopropanol 172 151   1 0-Methyl-1-[2-(methylamino)     äthyl]-l-propyl, NMR   (CDCl3)       8    0,84 (t, 3H), 2,30 (s, 3H),
4,03 (m, 4H), entsprechendes
Hydrochlorid-Additionssalz hat
Smp. 229-230 C
TABELLE XXI (Fortsetzung) Beispiel Nr. des Beispiels,   Produkt:

   (Präfix)-3,4-Dihydro-    in welchem 1H-1,4-oxazino[4,3-a]-indol
Ausgangsmaterial hergestellt wird
173 152   1 -[2-(Dimethylamino)äthyl)-1 0-    methyl-1-propyl, NMR (CDCls)    8    1,64 (3H), 2,34 (3H), entsprechendes Bromwasserstoff säure-Additionssalz hat
Smp. 196-1970C, nach
Umkristallisation aus Isopropanol
174 153   1 -[2-(Diäthylamino)äthyl)-10-    methyl-1-propyl, NMR (CDCls)    8    1,62 (3H), 2,33 (3H), entsprechendes Bromwasserstoff säure-Additionssalz hat
Smp. 165-167 C, nach
Umkristallisation aus Isopropanol
175 154   1 - [2-(Aethylamino)äthyl]-l 0-    methyl-1-propyl, NMR   (CDCl3)       8    0,84 (t, 3H), 1,26 (t, 3H),
2,30 (s, 3H), 4,03 (m, 3H), entsprechendes Salzsäure
Additionssalz hat Smp.

   212-214 C
176 155   10-Aethyl-1-methyl-1-[3-(methy-1    amino)-propyl], NMR   (CDCla)       8    1,22 (t, 3H), 1,62 (s, 3H),
3,98 (m, 4H), entsprechendes
Salzsäure-Additionssalz hat
Smp. 157-159 C
177 156 1,10-Dimethyl-1-[4-(methylamino) butyl], NMR   (CDCl3)       8    1,54 (s, 3H), 2,28 (s,   311),    4,00  (m, 4H), entsprechendes
Hydrochlorid-Additionssalz hat
Smp. 166-168 C
178 157 1,10-Dimethyl-1-[4-(dimethylamino) butyl], NMR   (CDCl3)       8    1,59 (s, 3H), 2,28 (s, 3H),
3,98 (m, 4H), entsprechendes
Hydrochlorid-Additionssalz hat Smp. 

   194-196 C
179 158 1,10-Dimethyl-1-[3-(1-pyrrolidinyl) propyl], NMR (CDCl3)    8 1,61    (s, 3H), 4,03 (4H), entsprechendes Bromwasser stoffsäure-Additionssalz hat
Smp. 154-156 C, nach
Umkristallisation aus Isopropanol
180 159 1,10-Dimethyl-1-(3-piperidino propyl), NMR   (CDCl3)       8    1,60 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), entsprechendes Bromwasser stoffsäure-Additionssalz hat
Smp. 205-207 C, nach
Umkristallisation aus Isopropanol
181 160   1, 10-Dimethyl-l-(3-morpholino-    propyl), NMR (CDCl3)    8    1,60 (s, 3H), 4,02 (4H), entsprechendes Salzsäure
Additionssalz hat Smp. 210-212 C, nach Umkristallisation aus
Isopropanol  
TABELLE XXI (Fortsetzung) Beispiel Nr. des Beispiels, Produkt :

   (Präfix)-3,4-Dihydro in welchem 1H-1,4-oxazino [3,4-a]-indol
Ausgangsmaterial hergestellt wird
182 161   1,10-Dimethyl-1-[3-(4methyl-1-       piperazinyl)propyl], NMR (CDC13)       8    1,63 (s, 3H), 2,31 (3H), entsprechendes Bromwasser stoffsäure-Additionssalz  (Dihydrobromid) hat
Smp. 260-262 C, nach
Umkristallisation aus Methanol
TABELLE XXII Beispiel Nr. des Beispiels, Produkt:

  :   (Präfix)-3,SDihydro-    in welchem   lH-1,Sthiazino[4,3-a]-indol   
Ausgangsmaterial hergestellt wird
183 168   (1 0.Methyl-1-[2-(methylamino)       äthyl]-1 -propyl   
184 169   1- [(3-Diäthylamino)propyl)-10-     äthyl-1-methyl
185 170   1-10-Methyl-1-propyl-1-(2-    piperidinoäthyl)
186 171 10-Aethyl-1-methyl-1-(3 morpholinopropyl)
Beispiel 187    1,10-Dimethyl-3,4.dihydro-1H-1,4-oxazino [4,3-a]indol-1-    acetamid
Nach dem Verfahren von Beispiel 139 (B) unter Verwendung einer äquivalenten Menge Acetacetamid anstelle von Lävulinsäure erhält man die Titelverbindung, die mit dem Produkt gleichen Namens, das im Beispiel 151 beschrieben ist, identisch ist.



   In gleicher Weise, aber unter Verwendung einer äquivalenten Menge des geeigneten Ausgangsmaterials der Formel   I1    anstelle von 3-Methylindol-l-äthanol zusammen mit dem geeigneten a-,   ss-,      Y-    oder   8-Ketamids    werden die in Beispiel 145 und in den Tabellen XVII, XVIII,   XIX    und XX aufgeführten Produkte erhalten.



   Beispiel 188
1,10-Dimethyl-3,4-dihydro-1H-1,4-oxazino[4,3-a]indol-1 propanol
A. 10,4 g des Säurezwischenprodukts der Formel V, 1,10 Dimethyl-3,4-dihydro-1H-1,4-oxazino[4,3-a]indol-1-propionsäure, das in Beispiel 139 beschrieben ist, in 100 ml Tetrahydrofuran werden langsam zu einer gerührten Mischung von 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird durch ein Eiswasserbad bei   0 C    gehalten. Nach Zugabe der Säure wird das überschüssige Hydrid mit Wasser zerstört und der Niederschlag auf einem Filter gesammelt. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand in Aether aufgenommen, die Aetherphase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zu einem Oel eingedampft.

  Nach Chromatographie des Oels auf Silicagel unter Verwendung eines Gemisches von Aethylacetat-Chloroform im Verhältnis 1:1 erhält man die Titelverbindung,   VCzXCl3    = 3610, 3450, 1080   cm¯l.   



   B. Anderseits kann die Titelverbindung auch nach der Arbeitsweise von Beispiel 139 (A) erhalten werden, wenn man den Lävulinsäureäthylester durch eine äquivalente Menge des Ketoalkohol-niederalkylesters, 5-Acetoxypentan-2 -on, ersetzt. Es sei bemerkt, dass die Arbeitsweise des genannten Beispiels die Hydrolyse des als Zwischenprodukt erhaltenen Esters einschliesst.



   Beispiel 189    1,10-Dimethyl-1-[3-(methylamino)propy0-3,4dEhydro-lH-   
1,4-oxazino-[4,3-a]indol
9,5 g des in Beispiel 188 beschriebenen   1,10-Dinsethyl-    3,4-dihydro-1H-1,4-oxazino[4,3-a]indol-1-propanols werden in 20   ml    trockenem Pyridin gelöst. 7,4 g p-Toluolsulfonyl chlorid werden zu der kräftig gerührten und gekühlten Lösung portionsweise zugegeben. Das Gemisch wird eine weitere Stunde bei   0 C    gerührt, Eis und Wasser werden dann eingebracht und das wässrige Gemisch wird mit Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte werden mit 10- %iger eiskalter Salzsäure, Wasser, 5- %iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.



  Nach Konzentrieren der Extrakte wird,   1,10-Dimethyl-3,      dihydro-lH-1,4-oxazino[4, 3-a]indol-1-propyltosylat    erhalten,   vC3Hcí3 =    1600, 1370, 1190 und 1170 cm-1.



   12,3 g des letzteren Tosylats werden in 100 ml trockenem Aceton gelöst und die erhaltene Lösung wird mit 15 gNatriumjodid behandelt. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der grösste Teil des Acetons wird bei vermindertem Druck entfernt, Wasser und Eis zugesetzt und die erhaltene braune Lösung mit Aether extrahiert Die vereinigten Aetherextrakte werden mit   10- (·iger    Thiosulfatlösung und Wasser gewaschen und anschliessend über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft, worauf ein gelbes Oel anfällt. Dieses wird der Chromatographie auf Silicagel unterworfen und mit Benzol eluiert.

  Nach Konzentrieren des Eluats erhält man   1, 10-Dimethyl-1-(3-jodpropyl)-3,4-dihydro-      1 ,4oxazino [4, 3-a]indol,    Kernresonanzspektrum   (CDC13)      8 1,59    (3H), 3,13 (2H).



   10,2 g eines Gemisches der letzteren Verbindung in 100   ml    Tetrahydrofuran und 199 ml 40-%igem wässrigem Methylamin werden 6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der grösste Teil des Tetrahydrofurans wird unter vermindertem Druck entfernt, die milchige wässrige Lösung mit Aether extrahiert und mit Wasser gewaschen, bis das Wasser neutral ist.

 

  Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Titelverbindung eingedampft, die mit dem Produkt von Beispiel 167 identisch ist.



   Nach der Arbeitsweise von Beispiel 188 und des vorliegenden Beispiels in Aufeinanderfolge, aber unter Verwendung einer äquivalenten Menge des geeigneten Esterzwischenprodukts von Formel IV als Ausgangsmaterial in Beispiel 188 (A) oder eines geeigneten Ausgangsmaterials der Formel II und eines geeigneten Ketoalkoholniederalkylesters der Formel m, wie oben beschrieben (im Falle von B) und unter anschliessender Verwendung eines geeigneten Amins der Formel   UNR6R7,    z.B. der in Beispiel 156 bei der Arbeitsweise des vorliegenden Beispiels beschriebenen Amine, erhält man die entsprechenden Verbindungen der Formel I, z.B. diejenigen die in den Beispielen 166 bis 186 beschrieben sind.  



   Nach dem Verfahren von Beispiel 188 (A), unter Ersatz von   1,10-Dimethyl-3,4-dihydro-lH-1,4-oxazino    [4,3-a]indol-1propionsäure durch 1,10-Dimethyl-3,4-dihydro-lH-1,4oxazino[4,3-a]indol-1-buttersäure, wie sie in Beispiel 142 beschrieben wird, erhält man   l,10-Dimethyl-3,4-dihydro      lH-l,4-oxazino[4,3-a]indol-l-butanol,      VCaHCl3    = 3600 und 3460   cnsl,    Darauf wird die letztere Verbindung in ihr entsprechendes Tosylat umgewandelt,   VCaHyCl3    = 1600, 1370, 1190, 1170   cm-'.   



  das seinerseits mit Natriumjodid behandelt wird und   1, 10-Dimethyl-1 -(4-j odbutyl)-3,dihydro-l H-1 ,4oxazino     [4,3-a]indol ergibt, Schmelzpunkt   60     bis   62"C.    Die anschliessende Behandlung der letzteren Verbindung mit Aethylamin liefert   1,10-Dimethyl-1-[4-(äthylamino)butyl]-3,4-dihydro-lH-      1 ,4-oxazino [4,3-a]indol,    Kernresonanzspektrum   (CDC13)      61,54    (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,98 (m, 4H), dessen entsprechendes Salzsäureadditionssalz einen Schmelzpunkt von   1440    bis   146"C    besitzt.



   Beispiel 190
1,10-Dimethyl-1-[3-(äthylamino)propyl]-3,4-dihydro-1H-1,4    oxazino [4,3-a]indol   
Ein Gemisch von 4,2 g 3-Methylindol-1-äthanol und 3,7 g N-(4-Oxopentyl)acetamid, wie es von L.P. Kuhn u.Mitarb., J. Am. Chem. Soc. 89, 3858 (1967) beschrieben wird, in 300 ml trockenem Benzol wird gerührt und auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Wasser wird in einem   Dean-Stark-wasserabschei-    der gesammelt. Nach Entfernung des Wassers werden 5 Tropfen   Bortrifiuoridätherat    zugegeben und das Gemisch 30 Minuten unter wiederholter Verwendung des Wasserabscheiders auf   Rücküusstemperatur    erhitzt. Nach Rühren bei Zimmertemperatur über Nacht wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft.

  Der feste Rückstand wird in Chloroform gelöst und nacheinander mit   10-/Oigem    wässrigem Natriumbicarbonat, Wasser und konzentrierter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zum 1-[3-(Aceta   mido)-pro-pyl]-l, lO-dimethyl3 ,4-dihydro-l H-1,4-oxazin o      14,3-a]indol    eingedampft,   VmaHXCl3    = 1650 cm-l.



   2,6 g der letzteren Verbindung in 80 ml trockenem Tetrahydrofuran werden zu einer Suspension von Lithiuma   luminiumhydrid    in 200 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wird gerührt und 2 Stunden unter   Rückfiuss    erhitzt und geküht. Darauf gibt man 2,4 g Lithiumaluminiumhydrid zu. Das Gemisch wird 16 Stunden auf   Rückflusstemperatur    erhitzt und dann mit 22,4 ml Wasser, das während 3 Stunden unter Rühren und Kühlen des Gemisches tropfenweise eingebracht wird, zersetzt. Der Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt. Das Filtrat wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man die Titelverbindung, die mit dem Produkt von Beispiel 170 identisch ist.



   Nach der Arbeitsweise des vorliegenden Beispiels, indem man aber als Ausgangsmaterial eine äquivalente Menge des geeigneten Ausgangsmaterials der Formel II, z.B. die in den Beispielen 136 bis 144 beschriebenen, und eine äquivalente Menge eines geeigneten Ketoamids der Formel
EMI26.1     
 wie oben beschrieben, verwendet, dann erhält man die entsprechenden sekundären Aminverbindungen der Formel I.



   Beispiel 191
1,10-Dimethyl-1-[3-   (methylamino)propyQ-3.4-dEhydro-lH-   
1,4-oxazino[4,3-a]indol Zu einer Lösung von 2,28 g p-Toluolsulfonsäure in 40 ml Toluol werden 1,6 g des Ausgangsmaterials der Formel II,
3-Methylindol-1-äthanol, und 1,3 g des Aminoketons
5-(Methylamino)-2-pentanon zugesetzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand 45 Minuten unter Stickstoff bei   1300C    (Badtemperatur) gerührt. Das Gemisch wird gekühlt, 20 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird mit 5 ml   5- %iger    Schwefelsäure und 5 ml Wasser gewaschen. Die wässrige Phase, die em dunkles schweres Oel enthält, wird mit den wässrigen Waschflüssigkeiten vereint.



  Konz.   NH40H    (10 ml) wird zugefügt und das Gemisch einmal mit 10 ml und zweimal mit je 5 ml Toluol extrahiert.



  Die vereinigte Toluollösung wird zweimal mit je 5 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck zur Titelverbindung eingedampft, die mit dem Produkt des Beispiels 167 identisch ist.



   In gleicher Weise, aber indem man 3-Methyl-indol-l äthanol durch eine äquivalente Menge Natrium- oder   Kalium-3-methylindol-l -äthylthlosulfat    ersetzt, erhält man die Titelverbindung ebenfalls.



   Wenn man nach der Arbeitsweise des vorliegender Beispiels vorgeht, als Ausgangsmaterial jedoch eine äquivalente Menge des geeigneten Ausgangsmaterials der Formel II, z.B. solche, wie sie in den Beispielen 136 bis 144 beschrieben sind, und eine äquivalente Menge des geeigneten Aminoketons der Formel   RlCO-Alk-NR6R7,    worin   R1,    Alk, R6 und R7 die im ersten Fall angegebene Bedeutungen haben, werden die entsprechenden Oxazinoindole der Formel I erhalten.



   Beispiel 192    Inden-3-äthanthiol   
17 g 3-(2-Bromäthyl)-inden, hergestellt aus Inden-3-äthanol nach einem dem Beispiel 137 (B) analogen Verfahren, werden 3 Stunden mit einer Lösung von 13,3 g Natriumthiosulfat in   109    ml Wasser und 2000 ml Aethanol unter   Rückfluss    erhitzt. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt und ergeben das entsprechende Natriumindenäthylthiosulfatderivat (2, B = B3, R2, R3, R4,   R3    und   Rl8    = H und Y = -S-SO3Na). Das letztere Derivat wird in einer Lösung von 15 g NaOH in 100 ml Wasser gelöst. 300 ml Aethanol werden zugegeben. Die Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abkühlen gelassen und mit drei Portionen Aether extrahiert.

  Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und konzentriert. Der Rückstand wird durch eine-mit Silicagel gefüllte Säule geleitet und mit Benzol-Hexan (1:3) eluiert. Man erhält   Bis-[69-(3-Indenyl)äthyl]disulfid,    Kernresonanzspektrum   (CDCl3) 8    3,02 (s, 8H), 3,33 (m, 4H), 6,25 (m, 2H), 7,30 (m, 8H) als ein Oel. 12 g der letzteren Verbindung in wasserfreiem Aether werden tropfenweise unter kräftigem Rühren zu einer Suspension von 2,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Aether zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, mit 10 ml Wasser zersetzt und der Niederschlag auf einem Filter gesammelt. 

  Das Filtrat wird über Magnesiumsulfat getrocknet, und nach Eindampfen der Lösung erhält man die Titelverbindung, Kernresonanzspektrum   (CDCl3) 8    1,48 (t, 1H), 2,83 (m, 4H), 3,32 (m, 2H), 6,25 (m, 1H), 7,30 (m, 4H).



   Andererseits kann das oben beschriebene Natriumindenäthylthiosulfatderivat mit Salz- oder Phosphorsäure in analoger Weise zur Säurebehandlung des Natriumindolyläthylthiosul  fatderivats in Beispiel 137 (B) behandelt werden und ergibt dann direkt die Titelverbindung.



   Nach der Arbeitsweise dieses Beispiels werden andere Ausgangsmaterialien der Formel II (B = B3 und Y = SH) durch geeignete Wahl des geeignet substituierten 3-(2-Bromäthyl)indenderivats, welches aus seinem entsprechenden Ausgangsmaterial der Formel II (B = B3 und Y = OH) durch Behandlung mit Phosphortribromid in Tetrachlorkohlenstoff hergestellt wird, erzeugt.



   Wenn man z.B. bei der Arbeitsweise dieses Beispiels 3-(2-Bromäthyl)-inden durch eine äquivalente Menge 3-(2-Bromäthyl)-5-methoxyinden ersetzt, erhält man 5-Methoxyinden-3-äthanthiol. In gleicher Weise kann beim Ersatz von   3-(2-Bromäthyl)-inden    durch 3-(2-Brom-1-methylpropyl)inden   a,ss-Dimethylinden-3-äthanthiol    erhalten werden.



   Beispiel 193    I-Methyz-1,3,4,9-tetrahyduoindeno 2,l-clpyran-I-essigsaure   
Zu einer Lösung von 8 g Inden-3-äthanol und 6 g Methylacetacetat in 250 ml trockenem Benzol, der etwa 2 g hydratisiertes Alkalialuminiumsilikat (Molekularsiebe Nr. 4) enthält, wird 1   ml    Bortrifluoridätherat zugegeben und das Gemisch 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. 1 weiterer ml Bortrifluoridätherat wird eingebracht, das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt und dann 1 Stunde bei Rückflusstemperatur erhitzt. Das hydratisierte Alkalialu   miniumsilikat    wird gesammelt und das Filtrat mit 10-   %iger    Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen.

  Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Benzol unter   vermindertem    Druck entfernt, und man erhält 1-Methyl-1,3,4,9   -tetrahydroindeno [2, 1-c]pyran-1 -    essigsäuremethylester,   vom    = 1724   cm-'.   



   Die Hydrolyse dieses Esters zur Titelverbindung wird wie folgt durchgeführt: 11,5 g des letzteren Esters werden in 400   ml    Methanol gelöst und die Lösung mit einer Lösung von 12 g Natriumhydroxyd in 100 ml Wasser gemischt.



  Das erhaltene Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gehalten, Methanol wird durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt. Die wässrige Lösung wird wiederholt mit Aether extrahiert und mit 6n-Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet,   filtriert    und konzentriert. Der Rückstand wird aus Benzol kristallisiert und ergibt die Titelverbindung, Schmelzpunkt   179     bis   1800C,    Kernresonanzspektrum   (CDCla)      8 1,45    (s, 3H), 2,51 (m,   2E5),    2,73 (s,   2H),    3,25 (t, 2H), 4,02 (t, 2H) 7,26 (m,   4H),    9,80 (breit, 1H).



   Eine äquivalente Menge Aethylacetacetat kann bei dem Verfahren dieses Beispiels Methylacetacetat ersetzen. In diesem Fall wird 1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno[3,1-c]pyran-1essigssäureäthylester erhalten.



   Eine äquivalente Menge Propylacetacetat kann Methylacetacetat bei der Arbeitsweise dieses Beispiels ersetzen.



  In diesem Fall erhält man 1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno   [2,1 -c]pyran-1-essigsäurepropylester.   



   Beispiel 194
1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno[2,1-c]pyran-1-propionsäure
Ein Gemisch von 15 g Inden-3-äthanol, 300 ml trockenem Benzol, 22,6 g Lävulinsäure, 3 ml   Bortrifluoridätherat    und hydratisiertem Alkalialuminiumsilikat (Molekularsiebe Nr. 4) wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.



   Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat dreimal mit Sn-NaOH gewaschen, die vereinigte wässrige Phase zweimal mit Aether gewaschen und dann mit kalter verdünnter
Salzsäure-angesäuert. Die wässrige Schicht wird mit
Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Aether-Hexan kristallisiert und liefert die Titelverbindung, Schmelzpunkt   970    bis   99 -C,      vCaHcla    = 1700 cm-1,
Kernresonanzspektrum   (CDCli) 8 1,4    (s, 3H), 2,2 (m, 4H),
2,5 (m, 2H), 3,25 (t, 2H).



   Beispiel 195
1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno[2,1-c]pyran-1-essigsäure
Ein Gemisch von 8,0 g Inden-3-äthanthiol, 6 g Methylacetacetat und 0,8 g p-Toluolsulfonsäure in 200   ml    Benzol wird 5 Stunden bei   Rückflusstemperatur    unter Verwendung eines Wasserabscheiders erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit   10- /iger    Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Das Benzol wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand ist der entsprechende Methylester der Titelverbindung, 1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno[2,1-c]thiopyran-1-essigsäuremethylester,   vmH:'3    = 1730 cm-1.



   Der letztere Ester wird in 200 ml Methanol gelöst, und
100   ml    1,25n-NaOH werden zugegeben. Nach dreistündigem Rühren unter   Rücküuss    wird das Methanol durch Verdampfen entfernt und der wässrige Rückstand mit Aether extrahiert.



  Die wässrige Schicht wird mit 6n-Salzsäure angesäuert und mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird über
Magnesiumsulfat getrocknet,   filtriert    und zur Trockne emgedampft. Der Rückstand wird aus Aether kristallisiert und liefert die Titelverbindung, Schmelzpunkt   119     bis 121 C,   vmaHXCl3    = 3000, 1700   cm 1.   



   Man arbeitet nach dem Verfahren des Beispiels 193 und stellt andere Verbindungen der Formel IV her, worin A = A3, wie im ersten Fall angegeben,   R1,    R2, R3, R4, R5 und X die im ersten Fall angegebene Bedeutung haben, und Z = COOR19 und AlKÚ0COOR19 ist, worin   R19    und Alk' die oben angegebene Bedeutung haben. Beispiele solcher Verbindungen der Formel IV sind in den Tabellen   XXtII    und XXIV zusammen mit den erforderlichen Ausgangsmaterialien der Formel II und III aufgeführt. Es sei bemerkt, dass bei jedem dieser Beispiele der vor der Hydrolyse erhaltene Ester der entsprechende Ester des darin erhaltenen Produkts ist.

 

   In ähnlicher Weise kann das Verfahren von Beispiel 194 zur Herstellung der in den Tabelle XXIII und XXIV genannten Produkte verwendet werden. In diesem Fall wird eine äquivalente Menge der entsprechenden Ketosäure anstelle des Ketoesters der Formel II   verwendet      TABELLE XXIII
EMI28.1     


<tb> Beispiel <SEP> Ausgangsmaterial <SEP> der <SEP> Formel <SEP> II <SEP> Ketoester <SEP> der <SEP> Formel <SEP> III <SEP> Produkt: <SEP> (Präíix)-1,3,4,9
<tb>  <SEP> tB <SEP> = <SEP> B3 <SEP> und <SEP> Y <SEP> = <SEP> OH) <SEP> O <SEP> Tetrahydroindeno-[2,1-c]
<tb>  <SEP> pyran-1-(Suffix)
<tb>  <SEP> Rl-C-Alkl-CO-ORlD
<tb>  <SEP> R3 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R15 <SEP> R1 <SEP> Alkl-CO <SEP> R15 <SEP> Präfix//Suffix
<tb>  <SEP> 196 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CO <SEP> C3H3 <SEP> 1-Methyl//Carbonsäure,
<tb>  <SEP> Smp.

  <SEP> 141-143"C
<tb>  <SEP> 197 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> n-C3H7 <SEP> CH2CO <SEP> C3H5 <SEP> 1-Propyl//Essigsäure,
<tb>  <SEP> Smp. <SEP> 131-1330C
<tb>  TABELLE XXIV
EMI28.2     


<tb> Beispiel <SEP> Ausgangsmaterial <SEP> der <SEP> Formel <SEP> II <SEP> Ketoester <SEP> der <SEP> Formel <SEP> III <SEP> Produkt:

  <SEP> (Pränx)-1,3,4,9
<tb>  <SEP> (B <SEP> = <SEP> B3 <SEP> und <SEP> Y <SEP> = <SEP> OH) <SEP> O <SEP> Tetrahydroindeno-[2,1-c]
<tb>  <SEP> II <SEP> thiopyran-1-(Suffix)
<tb>  <SEP> Rl-C-Alkl-CO-ORl 
<tb>  <SEP> R5 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> Rs <SEP> R13 <SEP> R1 <SEP> Alkl-CO <SEP> R15 <SEP> Präfix//Suffix
<tb>  <SEP> 198 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CO <SEP> CsH3 <SEP> 1-Methyl//Carbonsäure
<tb>  <SEP> 199 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH5 <SEP> CH2CO <SEP> CsHs <SEP> 1-Aethyl//Essigsäure
<tb> 
Beispiel 200
N,N,1-Trimethyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno[2,1-c]pyran-1 acetamid
12,0 g Triäthylamin und dann 13 g Chlorameisensäure äthylester in 50 ml Tetrahydrofuran werden zu einer auf   -5 C    gekühlten Lösung von 97 g 1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno [2,1-c]-1-essigsäure, die in Beispiel 193 beschrieben ist,

   in 150 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nachdem das Gemisch 90 Minuten gerührt worden ist, wird es weiter auf etwa   -10 C    gekühlt, mit 230 ml einer 40-%igen wässrigen Dimethylaminlösung behandelt und weitere 30 Minuten bei   -10 C    gerührt. Der grösste Teil des Tetrahydrofurans wird verdampft und der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser geteilt.



  Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Man erhält die Titelverbindung als ein Oel,   vCaHcl3    = 1625, 1400, 1075 cm Kernresonanzspektrum   (CDCl3)      8    1,55 (s,   311),    3,07, 2,53 (m, 2H), 2,74 (s, 2H), 2,92 und 3,07 (s, 6H), 3,42 (m, 2H), 3,96 (t, 2H), 7,25 (m,   4H).   



   Wenn man in gleicher Weise vorgeht, die   40- %ige    wässrige Dimethylaminlösung jedoch durch eine äquivalente Menge der Amine der Formel   HNRR7,    Ammoniumhydroxyd (konzentriert) oder eine   40- /00ige    wässrige Methylaminlösung ersetzt, so erhält man   l-Methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno    [2,1-c]pyran-acetamid, Schmelzpunkt   87     bis 88 C,   VCaHXCI3    = 3460, 3340, 1670   cm-',    und N,1-Dimethyl-1,3,4,9-   tetrahydroindeno[2,1-c]pyran-l-acetamid,    Schmelzpunkt   90     bis 91 C,   vmaHCl3    = 3460, 3395, 1665 cm-l.



   Beispiel 201   
N,N, 1-Trimethyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno [2,1-c]thiopyran-1- acetamid   
4,0 1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno[2,1-c]thiopyran   l-essigsäure,    hergestellt gemäss Beispiel 195, werden in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Diese Lösung wird mit 4,7 g Tnäthylamm bei   -5 C    behandelt. 5,0 g Chlorameisensäureäthylester in 30 ml Tetrahydrofuran werden tropfenweise zu der Lösung zugesetzt und das erhaltene Gemisch 90 Minuten bei   -5 C    gerührt. 60 ml einer 40- %igen wässrigen Dimethylaminlösung werden eingebracht und das Rühren
30 Minuten bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und die verbleibende Suspension zwischen Chloroform und Wasser geteilt.

  Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert.



  Sie liefert die Titelverbindung als einen Feststoff,
Kernresonanzspektrum   (CDCl3) 8    1,75 (s, 3H), 2,95 (breit m,   1211),    3,50 (t, 2H), 7,26 (m,   4H).   



   Wenn man in gleicher Weise arbeitet, die 40- %ige wässrige Dimethylaminlösung jedoch durch eine äquivalente Menge der Amine der Formel HNR6R7, Ammoniumhydroxyd  (konzentriert) oder durch eine 40- %ige wässrige Methyla minlösung ersetzt, so erhält man l-Methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno[2,1-c]thiopyran-1-acetamid und N,1-Dimethyl 1,3,4,9-tetrahydroindeno[2,1-c]thiopyrano-1-acetamid.



   Nach dem Verfahren von Beispiel 200 oder dieses Beispiels aber indem man als Ausgangsmaterial eine äquivalente Menge einer der Säureverbindungen der Formel IV (A = A3), z.B.



  diejenigen, die in den Beispielen 194 bis 199 beschrieben sind, anstelle von 1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno[2,1-c]pyran1-essigsäure oder sein Thioanalogon und eine äquivalente Menge eines geeigneten Amins, z.B. Ammoniak oder ein primäres oder sekundäres Amin, wie in Beispiel 200 beschrieben, verwendet, so wird die entsprechende Amidverbindung der Formel IV erhalten.



   Beispiele solcher Amide sind als Produkte in den Tabellen XXV und XXVI zusammen mit dem geeigneten Ausgangsmaterial der Formel II mit dem für die Herstellung des Amids verwendeten Amin aufgeführt. In jedem Fall ist das Ausgangsmaterial mit der Nummer des Beispiels bezeichnet, in welchem es hergestellt worden ist.  



   TABELLE XXV Beispiel Nr. des Beispiels, in welchem Amin Produkt: [(Präfix)-1,3,4,9-Tetrahydroindeno[1,1-c]
Ausgangsmaterial hergestellt wird pyran-1-(Suffix)]    Präíix//Suffix   
202 194 (CH3)2 NH N,N,1-Trimethyl//Propionamid, NMR (CDCl3)   #    1,40  (3H), 2,14 (4H), 2,47 (2H), 2,85 und 2,89 (6H), 3,30 (2H),
3,95 (2H), 7,25 (4H)
203 196 (CH3)2NH   N,N,1-Trimethyl//Carboxamid,    NMR   (CDCls)       8    1,68 (s, 3H), 2,65 (m,   211),    3,12 (s, 6H), 3,54 (m, 2H),
4,08 (m, 2H), 7,28 (m,   4H)   
TABELLE XXVI Beispiel Nr. des Beispiels, in welchem Amin Produkt:

   [(Präfix)-1,3,4,9-Tetrahydroindeno[2,1-c]-
Ausgangsmaterial hergestellt wird   thiopyran-l-(Sumx)]       Präfix//Suffix   
204 198 NH3 l-Methyl//Carboxamid
205 199   NHa    l-Aethyl//Acetamid
Beispiel 206
N,N,1-Trimethyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno[2.1-c]pyran-1  äthylamin
6,0 g des in Beispiel 200 beschriebenen Amids,   N,N,1-Trimethyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno    [2,1-c]pyran -l-acetamid, in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran werden tropfenweise zu einem gerührten Gemisch von 3,0 Lithium   aluminiumhydrid    in 50 ml Aether zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt.



  Das überschüssige Hydrid wird mit 24   ml    Wasser zersetzt.



   100   ml    Tetrahydrofuran werden eingebracht, das Gemisch filtriert, das Filtrat über Magnesiumsulfat getrocknet,   filtriert    und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird eingedampft und liefert die Titelverbindung, Kernresonanzspektrum   (CDCl3) # 1,42    (s, 3H), 1,70 bis 2,80   (611),    2,22 (s, 6H),
3,30 (t,   2E1),    3,97 (t,   211),    7,30 (m, 4H).



   Das entsprechende Salzsäureadditionssalz, N,N,1-Trimethyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno[2.1-c]äthylaminhydrochlorid, hat einen Schmelzpunkt von   266     bis 268 C nach Umkristallisation aus Aethanol.



   In gleicher Weise, aber indem man Lithiumaluminium hydrid durch eine äquivalente Menge Lithiumaluminiumhydrid-Aluminiumchlorid,   Aluminiumhydrid-Aluminium-    chlorid, Diboran oder   Natriumborhydrid-Alumlniumchlorid    ersetzt, wird die Titelverbindung ebenfalls erhalten.



   In gleicher Weise, aber indem man N,N,1-Trimethyl1,3,4,9-tetrahydroindeno[2.1-c]pyran-1-acetamid durch eine  äquivalente Menge der folgenden in Beispiel 200 beschriebenen
Amide, 1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno[2.1-c]pyranl-1 acetamid oder N,1-Dimethyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno[2.1-c] pyran-1-acetamid ersetzt, erhält man 1-Methyl-1,3,4,9tetrahydroindeno[1,1-c]pyran-1-äthylamin bzw. N,1-Dimethyl1,3,4,9-tetrahydroindeno[2.1-c]pyran-1-äthylamin.



   Beispiel 207
N,N,1-Trimethyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno[2.1-c]thiopyran-1  äthylamin
2,7 g des in Beispiel 201 beschriebenen Amids,    N,N,1-Trimethyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno[2,1-c]thiopyran-1-    acetamid in 200 ml wasserfreiem Aether werden tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml wasserfreiem Aether zugegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt.



  Ueberschüssiges Hydrid wird mit 4 ml Wasser zersetzt.



  Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Titelverbindung konzentriert, Kernresonanzspektrum   (CDC13) 6    1,45 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 7,32 (m, 4H).



   Das entsprechende Salzsäureadditionssalz,    N,N, 1 -Trimethyl-1 , 3,4,94etrahydroindeno[2, 1-c]thiopyran-1-      äthylaminhydrochlorid,    hat einen Schmelzpunkt von 2650 bis 267 C nach Umkristallisation aus Aethanol.



   In gleicher Weise, aber unter Verwendung einer äquivalenten Menge   Lithiumaluminiumhydrid-Aluminium-    chlorid,   Aluminiurnhydrid-Alummiumchlorid,    Diboran oder   Natriumborhydrid-Aluminiumchlorid    anstelle von   Lithlumaluminiumhydrid    wird die Titelverbindung ebenfalls erhalten.

 

   In gleicher Weise, indem man aber anstelle von    N,N, 1-Trimethyl-l , 3,4,9-tetrahydroindeno[2, 1-c]thlopyran-l -    acetamid eine äquivalente Menge des in Beispiel 201 beschriebenen geeigneten Amids verwendet, erhält man die folgenden entsprechenden Identhiopyran-alkylamine :   1-Methyl-1 ,3,4,9-tetrahydroindeno[2, 1 -c]thlopyran-1-    äthylamin und N,1-Dimethyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno[2.1-c]   tbiopyran-l -äthylamin.   



   Wenn man bei der Arbeitsweise von Beispiel 206 oder dieses Beispiels als Ausgangsmaterial eine äquivalente Menge einer der Amidverbindungen der Formel IV, z.B. diejenigen, die in den Beispielen 202 bis 205 beschrieben sind, anstelle von N,N,1-Trimethyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno[2.1-c]pyran-1acetamid oder seines Thioanalogon verwendet,   erhält man    die  entsprechenden Verbindungen der Formel I. Beispiele solcher Verbindungen der Formel I sind als Produkte in den Tabellen XXVII und XXVIII zusammen mit dem geeigneten Ausgangsmaterial aufgeführt. In jedem Fall ist das Ausgangsmaterial mit der Nummer des Beispiels versehen, in welchem es hergestellt worden ist.



   TABELLE   XXI    Beispiel Nr. des Beispiels, Produkt:   [(Prätix)-l 3,4,9-    in welchem Tetrahydroindeno [2,1-c]
Ausgangsmaterial   thiopyran-l-(Sufflx)]    hergestellt wird    Präíix//Suffix   
208 202   N,N, l-Trimethyl//Propylamin,   
NMR   (CDCl3) # 1,42    (s, 3H),
3,30 (m, 2H), 3,94 (t,   2EI),    entsprechendes Salzsäure
Additionssalz hat Smp. 210-2120C, nach
Umkristallisation aus Isopropanol
209 203 N,N,1-Trimethyl//methylamin,
NMR   (CDC13)      61,45    (s, 3H),
3,35 (m,   4H),    3,94 (m, 2H);

   entsprechendes Salzsäure
Additionssalz hat Smp.   250-251"C,    nach
Umkristallisation aus Isopropanol
TABELLE   XXVIII    Beispiel Nr. des Beispiels, Produkt:   [(Präfix)-1,3,4,9-    in welchem Tetrahydroindeno [2,1-c]
Ausgangsmaterial   thiopyran-l-(Suffix)]    hergestellt wird    Präfix//Suffix   
210 204 1-Methyl//Methylamin
211 205   1-Aethyl//Aethylamin   
Beispiel 212    N,N,1-Trimethyl-1,3,4,9-tetrakydroindeno [2,1-c] pyran-1-    carboxamid
Ein Gemisch von   500-mg    Inden-3-äthanol, 580 mg   N,N-Dimethylbrenztraubensäureamid,    wie es in der am 28.

  Oktober 1947 veröffentlichten USA-Patentschrift Nr. 2 429 877 beschrieben ist, -1,7 g Phosphorpentoxyd, 0,5 g Diatomeeenerde ( Celite ) in 75 ml Benzol wird 15 Minuten bei Zimmertemperatur und dann 1 1/2 Stunden bie 705C gerührt Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.



  Man erhält die Titelverbindung, die mit dem Produkt von Beispiel 203 identisch ist.



   In gleicher Weise erhält man, wenn man anstelle von   Inden-3-äthanol    eine äquivalente Menge des geeigneten Ausgangsmaterials der Formel II zusammen mit dem geeigneten a-,   ss-,      y-    oder   bKetoamid    verwendet, die in den Tabellen XXV und XXVI und in den Beispielen 200 und 206 aufgeführten Produkte.



   Beispiel 213
1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno[2.1-c]pyran-1-methanol
A. 10,4 g des Säurezwischenprodukts der Formel IV, 1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno[2.1-c]pyran-1-carbonsäure, wie sie in Beispiel 196 beschrieben ist, in 100 ml Tetrahydrofuran werden langsam zu einer gerührten Mischung von 2 g   Lithiumaluminiutnhydrid    in 100 ml Tetrahydrofuran zugesetzt.



  Das Reaktionsgemisch wird mittels eines Eiswasserbades bei   0 C    gehalten. Nach Zugabe der Säure wird das überschüssige Hydrid mit Wasser zerstört und der Niederschlag auf einem Filter gesammelt. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand in Aether aufgenommen, die Aetherphase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält ein Oel, das nach Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Chloroform die Titelverbindung liefert,   vmC3iax3    = 3580, 3440, 1470, 1120, 1095, 1075, 1050   cm,    Kernresonanzspektrum   (CDC13)      8    1,32 (s, 3H), 2,02 (breit, 1H) 2,49 (m, 2H), 3,26 (t, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,95 (t, 2H), 7,21 (m, 4H).



   B. Andererseits kann die Titelverbindung auch nach der Arbeitsweise von Beispiel 193 hergestellt werden, indem man anstelle von Methylacetacetat eine äquivalente Menge des Ketoalkoholniederalkylesters, Acetoxyaceton, verwendet.



  Es sei betont, dass die Arbeitsweise des besagten Beispiels die Hydrolyse des als Zwischenprodukt erhaltenen Esters einschliesst.



   Beispiel 214    N,N,I-Tuimethyl-1,3,4,9-tetvahyduoindeno [2,1-c]pyran-1-    methylamin
9,0 g des in Beispiel 213 beschriebenen 1-Methyl-1,3,4,9   tetrahydroindeno[2,1-c]pyran-1-methanols    werden in 20 ml trockenem Pyridin gelöst. Zu der kräftig gerührten und gekühlten Lösung gibt man 7,4 g p-Toluolsulfonylchlorid.



  Das Gemisch wird 1 weitere Stunde bei   0 C    gerührt, dann wird Eis und Wasser eingebracht und das wässrige Gemisch mit Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte werden mit   10-%iger    eiskalter Salzsäure, Wasser,   5-%iger    Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Konzentrieren der Extrakte erhält man 1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno[2.1-c]pyran-1-methyltosylat.



   11,7 g des letzteren Tosylats werden in 100 ml trockenem Aceton gelöst und die erhaltene Lösung mit 15 g Natriumjodid behandelt. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der grösste Teil des Acetons wird bei vermindertem Druck entfernt, Wasser und Eis zugefügt und die erhaltene braune Lösung mit Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte werden mit 10- %iger Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft, und man erhält ein gelbes Oel. Es wird auf Silicagel chromatographiert und mit Benzol eluiert. Nach dem Konzentrieren des Eluats fällt   1-(3-Jodmethyl)-1-methyl-      1 ,3,4,9-tetrahydroindeno [2, 1-c]pyran    an.

 

   Ein Gemisch von 11,7 g der letzteren Verbindung in 100 ml Tetrahydrofuran und 199 ml   40-%igem    wässrigem Dimethylamin wird 6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der grösste Teil des Tetrahydrofurans wird unter vermindertem Druck entfernt, die milchige wässrige Lösung mit Aether extrahiert und mit Wasser gewaschen, bis das Wasser neutral ist. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält die Titelverbindung, die mit dem Produkt von Beispiel 209 identisch ist.



   Wenn man nacheinander nach der Arbeitsweise des Beispiels 213 und dieses Beispiels arbeitet, als Ausgangsma  terial in Beispiel 213 jedoch eine äquivalente Menge des geeigneten Esterzwischenprodukts der Formel IV (im Falle der Arbeitsweise A) oder ein geeignetes Ausgangsmaterial der Formel II und den geeigneten   Ketoalkoholniederalkylester    der Formel m, wie er oben beschrieben ist (in dem Fall der Arbeitsweise B), und ein geeignetes Amin der Formel HNR6R7, z.B. die im Beispiel 200 beschriebenen, bei der Arbeitsweise des vorliegenden Beispiels   verwendet,    so erhält man die entsprechenden Verbindungen der Formel I, zB.



  diejenigen, die in den Beispielen 206 bis 212 beschrieben sind.



   Beispiel 215
1-Methyl-1-   (3-nitropropyl)    -1,3,4,9-tetrahydroindeno [2,1-c] pyran
Zu einer Lösung von 352 mg Inden-3-äthanol und 273 mg des Nitroketons, 5-Nitro-2-pentanon, H. Shechter und Mitarb., a.a.O., in 100 ml Benzol werden 5 Tropfen   Bortrifluorid-    ätherat und 3 Tropfen Trifluoressigsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird gerührt und bei Rückfiusstemperatur unter einem Wasserabscheider 18 Stunden erhitzt. Die Benzollösung wird gekühlt, mit 10-%iger Natriumbicarbonatlösung, Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand auf Silicagel chromatographiert. Nach Eluieren mit Chloroform erhält man die Titelverbindung,   vC=3    = 1550   cm--l.   



   Wenn man die letztere Verbindung mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, erhält man 1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno [2,1-c]pyran-1-propylamin, Kernresonanzspektrum (CDCl3)   8 1,51    (s. 3H), 3,32 (m, 2H), 7,28 (m, 4H).



   Wenn man nach dem Verfahren des vorliegenden Beispiels arbeitet und auch die Reduktion vornimmt, als Ausgangsma   terial jedoch    eine äquivalente Menge des geeigneten Ausgangsmaterials der Formel II, z.B. diejenigen, die in den Beispielen 193 bis 199 beschrieben sind, und eine äquivalente Menge eines geeigneten Nitroketons der Formel
0
II   Rl-C-AlkNO2,    wie oben beschrieben, verwendet, werden die entsprechenden primären Aminverbindungen der Formel I erhalten.



   Beispiel 216    N,N,1-Trimethyl-1,3,4,9-tetrakydroindeno[2,1-c]pyran-1-     äthylamin
Zu einer Lösung von 1,0 g   1-Dimethylamino-3-butanon,    das in 10 ml Toluol gelöst ist, werden 1,3 g p-Toluolsulfonsäure eingebracht. Die Suspension wird 10 Minuten gerührt. Dann werden 1,0 g Inden-3-äthanol in 5 ml Toluol zu der Suspension zugegeben und die erhaltene Lösung 2 Stunden gerührt. Anschliessend werden 0,25 ml   Bortrffluo-    ridätherat zusammen mit etwa 0,5 g hydratisiertem Alkali Aluminiumsilikat zugesetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 80 C erhitzt, dann gekühlt und mit Wasser verdünnt.



  Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht mit Toluol extrahiert. Die organischen Schichten werden mit Wasser gewaschen. Die vereinigte wässrige Phase wird mit konz.   NH4OH    alkalisch gemacht und mit Toluol extrahiert. Der letztere Extrakt wird mit Aktivkohle behandelt und dann konzentriert. Man erhält die Titelverbindung, die mit der im Beispiel 206 beschriebenen Verbindung gleichen Namens identisch ist.

 

   Wenn man nach der Arbeitsweise des vorliegenden Beispiels arbeitet, als Ausgangsmaterial aber eine äquivalente Menge des geeigneten Ausgangsmaterials der Formel II, z.B. die in den Beispielen 193 bis 199 beschriebenen, und eine äquivalente Menge des geeigneten Aminoketons der Formel   R'CO-Alk-NR6R7,    worin   R1,    Alk, R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben, verwendet, erhält man die entsprechenden Indenopyran- und   IndenochropyranaLkylamine    der Formel I.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I EMI31.1 worin RÚ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; R2, R3, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; R5 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring; Alk CR8R9, CR8R9CRloRll, CR8R9CR'0R"CR12R'3 oder CR8R9CR10R11CR12R13CR14R15, worin R8, R9, R10, R11 R'2, R13, R14 und R15 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen; X Sauerstoff oder Schwefel;
    und A einen divalenten Rest der Formel EMI31.2 worin R16 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R13 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R18 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Halogen darstellen, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II B-CR4R5CRêR Y (II), worin B einen monovalenten Rest der Formel EMI32.1 und Y Hydroxy, Mercapto, -S-SO3Na oder -S-SO3-K darstellt, bedeutet, mit einer Verbindung der Formel m RÚCO-Z (III), worin Z a) Alk-NR6R7; b) CONR6R7 oder AlkÚ-CONR6R7, wobei Alk' CR8R9 CR10R11 oder CR8R9CR10R11CR12R13 darstellt;
    oder c) Alk NR6COR21, worin R21 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, bedeuten, in Gegenwart eines Säurekatalysators zu einer entsprechenden Verbindung der Formel IV EMI32.2 umsetzt, und falls man von einer Verbindung der Formel m ausgegangen ist, worin Z die unter (b) oder (c) genannte Bedeutung hat, die Verbindung der Formel IV reduziert.
    UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin die Gruppe -NR6R7 ein 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, 4-Niederalkyl-l-piperazinyl- oder 4-(Hydroxyniederalkyl)-1-piperazinylrest bedeutet.
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