SU793404A3

SU793404A3 - Способ получени производных винциновой кислоты или их солей или их четвертичных солей

Info

Publication number: SU793404A3
Application number: SU782640249A
Authority: SU
Inventors: Лоринц Чаба; Сас Кальман; Спорни Ласло; Карпати Эгон
Original assignee: Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Р.Т. (Фирма)
Priority date: 1977-07-27
Filing date: 1978-07-26
Publication date: 1980-12-30
Also published as: FR2398747B1; FR2398747A1; BE869274A; GB2001974B; NL7807948A; SE7808072L; IT1097445B; HU177498B; GB2001974A; DE2832645A1; JPS5436297A; IT7826172A0

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ВИНЦИНОВОЙ КИСЛОТЫ или их СОЛЕЙ или их ЧЕТВЕРТИЧНЫХ Изобретение относитс к способу получени новых синтетических произ водных класса алкалоидов vinca, а именно производных винциновой кислоты общей формулы 1. :RZ clzHj где R - этил, u -ОКСИЭТИЛ, R - гидроксильна группа и R2 водород , если R. - й-оксиэтил R-J и Rj BMecTe образуют углерод-углеродную св зь, или их солей, или их четвертичных солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Использование известного метода этерификации карбоновых кислот алкил галогенидами или алифатическими спир тами в присутствии водоотнимающих средств (I) позвол ет получать новые производные винциновой кислоты, об- ладающие фармакологической активностью ГЯ. Цель изобретени - расширение ассортимента синтетических производных винкаминовых алкалоидов, обладающих

(Ч . СОЛЕЙ ценными фармакологическими свойствами . Цель достигаетс описываемым способом получени производных винциновой кислоты формулы 1 или их солей, или четвертичных солей, заключающимс в том, что винциновую кислоту подвергают взаимодействию с этиленгалоидгидрином или с этиловым спиртом в присутствии водоотнимающих средств, предпочтительно серной или уксусной кислоты или уксусного ангидрида, после чего целевые продукты выдел ют в свободном виде, в виде солей или четвертичных солей известными методами . ..Пример 1. Винцинова кислота 1 г (0,0026 моль винцина раствор ют в 50 мл безводного метанола и раствор перемешивают с 0,56 г СО,01 мол )гидроокиси кали . Смесь в течение 5 ч кип т т с обратным холодильником , затем охлаждают до 2025С и с помощью лед ной уксусной кислоты довод т до рН 6-7, после чего винцинова кислота сразу же начинает выдел тьс в виде кристаллов. Смесь с целью достижени полной кристаллизации продукта выдерживают в течение 8-10 ч при 0-2°С, затем кристалличесий продукт отфильтровывают, промыват с 10 мл метанола и сушат. Таким бразом получают 0,95 г хроматограически гомогенной вИнциновой кислоы С98%); т.пл. 214°С.

Вычислено,%: с 68,09, Н 7,07, 7,56.5

Ci5%604.Найдено ,: С 68,ОГ, Н 7,49, 7,58.

d О (0,1 н) - NaOH, с 1).

Rf (на силикагеле, растворитель: Ю :6:20:11 смесь этилацетата, лед ной ксусной кислоты, пиридина и воды) . 0,31.

ИК-спектр: 3700-3200 см (VOH), 3100-2880 см- ( СН2.СНЗ ), 1630 см 15 V С-С), 781, 738 см- (у СЕ).

Пример 2. Винцинова кислота - -гидроксиэтилэфир. 4 г (0,01 мол ) ВИНЦИНОВОЙ кислоты перемешивают с. .0,48 г (о,012 мол ) твер- 20 дои гидроокиси натри и 40 мл этиленхлоргидрина и смесь.кип т т с обратным холодильником в течение 5 ч. Течение реакции наблюдают с помощью тонкослойной хроматографии (адсор- 25 бент: силикагель растворитель смесь:этилацетат:лед на уксусна кислота:пиридин:вода 60:6:20:11. После завершени реакции реакционную смесь охлаждают до 20-25 С, перемешивают со 100 мл водного раствора серной кислоты, затем дл достижени рН 8-9 добавл ют 20%-ный водный раствор, едкого натра. Из содержащего осадок раствора продукт экстрагируют с хлороформом 3 X 50 мл, экс- 35 тракты хлороформа соедин ют, сушат над безводным карбонатом кали , фильтруют и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток после выпаривани раствор ют в 15 мл смеси 40 бензол:этанол 95:5 и раствор хроматографир1тот на колонне, содержащей 30-кратное количество силикагел по отношению к весу продукта выпаривани ( размер частиц силикагел ле 0,05-0,2 мм). Отбирают фракции элюата по 200 мл кажда . Дл фракции с 1 по 7 в качестве элюата примен ют смесь бензола и этанола 95:5 и дл фракции с 8 по 15 примен ют смесь бензола и этанола 90:10. Отдельные 5U фракции идентифицируют с помощью тонкослойнойхроматографии; фракции с с 7 по 15, содержащие необходимый Й-гидраксиэтилэфир винциновой кислоты , соедин ют и выпаривают при по- 55 ниженвом давлении. Остаток после выпаривани кристаллизуют из 15 мл эфира. Таким образом получают 2,2 г -оксизфилэфира винциновой кислоты (49%); 1б6-168 с.40

Ri 0,5( на силикагеле, растворитель: 60:6:20:11 смесь этилацетата , лед ной уксусной кислоты, пириАина и воды

Cw 63,9 (с 1, в,пиридине).

ИК: 3700-3000 см (V ОН, V СН ароматическа , 3000-2800 (V CHiCHj), 1725 см (V ) , 1220 см-(} сое), 1180 см ( V СОС) 810 ( У СН )

Вычислено,%: С 66,7; Н 7,2 iN 6,7.

C HjoOsNi.

Найдено, %: С 66,8, Н 7,1, N 6,6.

Пример 3. Винцинова кислота- -оксиэтилэфировый метилйодид 0,2 г (0,00048 мол ) ;б -гидроксиэтилового эфира виндиновой кислоты раствор ют в 5 мл метанола и перемешивают с 0,1 г (0,0007 мол ) метилиодида. Смесь в течение 5 ч выдерживают при, 20-25 С, контролиру реакцию с помощью тонкослойной хроматографии (адсорбент-силикагель, растворитель-смесь хлороформ : этил ацетат:метанол 8:1:1). После завершени образовани четвертичной соли реакционную смесь выдерживают в течение 9 ч при 0-2°С с целью выкристиллизовывани продукта. Затем кристаллы отфильтровывают, промывают 4-5 мл охлажденного ацетона и осушают . Таким образом получают 0,23 г гидроксиэтилового эфира винциновой кис.л§ты (85,7%; , 239-243°С. РЗ Г) +27,6° (с 0,08 в метаноле

Пример 4. Этиловый эфир аповинциновой кислоты.

1 г (0,0027 мол ) винциновой кислоты перемешивают с 50 мл безводного этанола добавл ют 3 мл концентриро ванной серной кислоты и смесь кип т т в течение 8 ч с обратным холодильником . Течение реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии . После завершени реакции реакционную смесь охлаждают до 2О-25 С и при пониженном давлении сгущают до объема 6-8 мл. Концентрат разбавл ют водой до 150 мл и добавлением 20%-ного раствора едкого натра довод т рН до 8-9. Из содержащего осадок раствора продукт экстрагируют с помощью 6x50 мл дихлорметана. Органические экстракты соедин ют, сушат над безводным карбонатом кали , отфильтровывают и при пониженном давлении выпаривают . Остаток выпаривани раствор ют в 5 мл бензола и хроматографируют на колонке, содержащей дес тикратное количество окиси алюмини (111) по отношению к весу остатка выпаривани . Колонка элюируетс бензолом и отбирают фракции по 10 мл кажда . Содержащие продукт фракции 1-3 соедин ют и при пониженном ДЕШлении выпаривают. В остатке получают 0,63 г этилэфира аповинциновой кислоты Сб1% от теоретического. . DKI5 +56,40 Сс 0,7, в пиридине)

Claims

Rf 0,77 адсорбент, силикагель , растворитель: 8:2:1 смесь лорофррма , этилацетата и метанола . ЙК-спектр: 3100-3000 см ( СН ароматическа ., 3000-2800 см (VCHjC 1728 (, 1635 см ( ), 1265 (VCOC), 1168 ), 817 (VCH). Пример 5. Тартрат этилэфира аповинциновой кислоты. К 0,63 г (0,0016 мол этилэфира аповинциновой кислоты добавл ют насыщенный винной кислотой этиловый эфир до рН 4-5. Реакционную смесь выдерживают в течение 8-10 ч при дл кристаллизации продукта, затем кристаллы отфильтровывают, про мывают охлажденным до этиловым эфиром и осушают. Таким образом получают 0,45 г тартрата этилэфира аповинциновой кислоты С51%), т.пл. 98-104с. -. рч . +52,7 (с 1, в пиридине). RX адсорбент, силикагель, растворитель 8:2:1 смесь хлороформа, этилацетата и метанола) 0,77. Пример 6. Аповинцинова кис лота - этиловый эфир - гидросульфат натри . 0,23 г (0,006 мол ) этилового эфи ра аповинциновой кислоты раствор ют в 5 мл бензола. Из 11,5 гидросульфата натри и 15-20 мл бензола подготавливают хроматографическую колонку и заполн ют бензольным раствором эти лового эфира аповинциновой кислрты. Образованную таким образом соль элюируют хлороформом, причем собирают фракции по 10 мл кажда . Содержащие целевой продукт фракции 1-7 соедин ют и при пониженном давлении выпаривают . Остаток после выпаривани пере мешивают с 6 мл эфира и вьадерживают в течение 8 ч при 0-2°С с целью крис таллизации. Таким образом получают 0,24 г гидросульфата натри этилового эфира аповинциновой- кислоты (79% от теоретического), т.пл. 123-127°С. f (адсорбент: силикагель, раство ритель: 8:2:1 смесь хлороформа, этил ацетата и метанола) 0,72. W 40,3° ИК-спектр: 3000-2800 см ( V 2700-2300 cM-.(vlc(OH)) . . 1740 см С0 1230 , 1075 см (vJjO,) 848 см (с-0)Бьшо установлено, что новые соеди нени общей формулы 1 обладают.избирательным мозговым, сосудорасшир ющим дeйcтвиeм по своей эффективности они превосход т большинство описанных соединений. Фармакологичес кое исследование этих соединений про вод т на наркотизируемых с помощью хлоралозуретана (Ch1ога1ose-Urethan) собаках. Кровоснабжение конечностей измер ют на бедренной артерии, мозговое кровоснабжение - на внутренней сонной и на позвоночной артерии, сопротивление кровообращени в сосуда вычисл ют из кров ного давлени и из соответствузощих величин кровоснабжени . Активные вещества во врем этих исследований ввод т внутривенно в дозах 1 мг/кг. Изменени , обраруженные по сравнению с замеренными до ввода активных веществ величинами, оценивают в процентном отношении и средние величины, полученные дл шес ти животных приведены в таблице. Дл сравнени были указаны в таблице также результаты экспериментальных исследований , полученные с помощью успешно примен емого в насто щее врем в терапии виикамина. Средние величины полученных с по-; мощью внутривенно вводимых доз в 1 мг/кг активного вещества, вы«1исленных в %% изменений. Активное вещество А Винцинова кисло-2 +2 +5 +5 та -Оксиэтиловый эфир винциновой -8 +2 +6 +41 кислоты -19 -17 +19 +1 Винкамин Обозначени в отдельных столбиках таблицы: А - кров ное давление (мм рт.ст.); В - частота пульса; С - кровоснабжение в конечност х (мл/мин); D - мозговое кровоснабжение ( мл/мин). .Из приведенных в таблице результатов видно, что-йбвьовающее мозговое кровообра1дение действие оказывает особенно заметно Й -оксиэтиловый эфир, который по своей эффективности в несколько раз превосходит эффективность винкамина. Стимулирование кровоснабжени в конечност х менее заметно , в первую очередь увеличиваетс кровоснабжение мозга. Однако, обгчее воздействие на кровообращение также более значительно чем у известного винкамина. Изготовл еьаое по изобретению новые соединени благодар своим фармакологическим свойствам можно примен ть при различных.сосудистых заболевани х, при лечении атерюскЛероза, а также при лечении гипертонии. Формула изобретени 1. Способ получени производных винциновой кислоты общей формулы ЬгН5 где И. этил , i-оксиэтил;

t - гидроксил на группа и водород , если Д - -оксиэтил; Я и и R. вместе образуют углеродуглеродн )йо св зь, или их солей , или их четвертичных солей, отличающийс тем, что винциновую кислоту подвергают взаимодействию с этиленгалоидгидрином или в присутствии водоотнимакмцих средств с этиловым спиртом и полученный целевой продукт вьадел ют в свободном виде, в виде солей или четвертичных солей.
2. Способ по п. 1, отличающийс тем, что в качестве водоотнимающего средства используют серную или уксусную кислоту или уксусный ангидрид.

Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., 1968, с. 343-348.