SU795468A3 - Способ получени производныхуРАцилА - Google Patents

Способ получени производныхуРАцилА Download PDF

Info

Publication number
SU795468A3
SU795468A3 SU772521748A SU2521748A SU795468A3 SU 795468 A3 SU795468 A3 SU 795468A3 SU 772521748 A SU772521748 A SU 772521748A SU 2521748 A SU2521748 A SU 2521748A SU 795468 A3 SU795468 A3 SU 795468A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
fluorouracil
chloromethyl
pop
reaction
hydrogen atom
Prior art date
Application number
SU772521748A
Other languages
English (en)
Inventor
Озаки Соитиро
Ике Есимаза
Исикава Кацутоси
Тамура Харуки
Original Assignee
Мицуи Тоацу Кемикалз Инкорпо-Рейтед (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мицуи Тоацу Кемикалз Инкорпо-Рейтед (Фирма) filed Critical Мицуи Тоацу Кемикалз Инкорпо-Рейтед (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU795468A3 publication Critical patent/SU795468A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

чени , или выдел ют в качестве целевого , продукта, или гидролизуют действием кислоты или щелочи дл  получени  соединений формулы 1, где R- водород .
В качестве об -галоидалкилкарбоксилата формулы II предпочтительно используют, хлорметилацетат, пример хлорметилпропионат (или пропионилоксиметилхлорид ), хлорметилбутират, хлорметилкапронат, хлорметилкаприлат хлорметиллаурат,хлорметилпальмиат, хлорметилпивалат или хлорметилбензоат .
Реакцию предпочтительно провод т в присутствии св зывающего кислоту агента и нормально жидкого пол рного растворител , который инертен по отношению к реакции, но обладает способностью раствор ть исходные вещества . В общем случае 5-фторурацил и об -галоидалкилкарбоксилат смешиваютс  или легко раствор ютс  в подоб ном пол рном растворителе. Примерами пол рного растворител  могут быть такие, как N, N- диалкилкарбоксиламиды , диметилформамид, диметилацетамид , и такие диалкилсульфоксиды, как диметилсульфоксид. В качестве растворител  также можно примен ть ацетонитрил..
В качестве св зывающего кислоту агента используют предпочтительно неорганические основани , такие,как гидроокиси щелочных металлов,гидриды щелочных металлов, карбонаты и бикарбонаты щелочных металлов, и такие органические основани , как алифатические и ароматические третичные амины , .а также гидроокиси тетраалкиламмони . Предпочтительно примен ют гидрид натри , карбонат кали ,триэтиламинаи пиридин. Если реагенты растворимы в подобном алифатическом или ароматическом третичном амине, то в этом случае часть или весь,пол рный растворитель может быть заменен на такой третичный амин.
Реакцию предпочтительно провод т в температурном интервале от О до , лучше в температуры окружающего воздуха до . Врем  протекани  реакции зависит от выбранной температуры реакции и составл ет 120 ч, предпочтительно 2-10 ч.
По окончании реакции конденсации искомое вещество вьвдел ют и очищают общеизйестными методами, предпочтительно путем хроматографической обработки . Реакционную жидкость фильтруют с целью выделени  нерастворимых веществ, состо щих в основном из неорганической соли или гидрога логенида третичного амина, после чего примен емый растворитель удал ют дистилл цией, предпочтительно в услови х давлени  ниже атмосферного . Дистилл ционный остаток подвергают хроматографической обработке , проводимой в колонке с силикагелем в качестве набивки; в качестве про вительного растворител  служит смесь бензола и этилацетата. Этой обработкой достигаетс  отделе , ние сырого конечного продукта от 3замещенного изомера, образовавшегос  в качестве побочного продукта, и от непрореагировавших исходных веществ . Дистилл ционный остаток отбирают хлороформом и раствор в хлороформе фильтруют с целью отделени  нерастворимого 5-фторурацила, промывают водой и высушивают. После удалени  хлороформа дистилл цией получают сырой конечный продукт.в некоторых случа х продуктреакции может быть вылит в воду, в которой раствор етс  неорганическа  соль или гидрогалогенид третичного амина,образовавшийс  в ходе реакции конденсации, а водонерастворимые вещества, .включа  конечный продукт, высаживаютс . Полученный таким образом сырой конечный продукт может быть очищен путем перекристаллизации из бензола,
5 этанола или эфира, или путем растворени  сырого продукта в хлороформеи вливани  раствора в растворитель,в котором этот продукт не раствор етс .
Дл  гидролиза Nj(, замещенного
0 урацила формулы 1.1 I предпочтительно используют сильную неорганическую кислоту или ее водный раствор, или каустическую щелочь,или ее воднь1й раствор и процесс провод т предпочтительно при температуре от О до в течение 1-10 ч.
Сильна  неорганическа  кислота, така , как хлористоводородна  или серна , как и их водные растворы,которые могут содержать смешиваемый
с водой органический пол рный растворитель , может быть применена как кислота дл  гидролиза. Сильное неорганическое основание, такое, как едка  щелочь, может быть использована
5 в качестве .щелочи дл  гидролиз а. Особенно предпочтительно применение водного раствора едкой щелочи, например водного раствора едкого натра, который может содержать смешиваемый с
0 водой органический растворитель, например этанол.
Реакци  гидролиза в качестве необ зательной обработки обычно производитс  путем растворени  исходного
5 Двузамещенного продукта общей формулы (III) в растворителе, медленного добавлени  в раствор кислоты или . щелочи или их водного раствора с целью поддержани  величины рН жидкости в пределах 10-1,1 и перемешивани 
0 смеси до окончани  реакции гидролиза обычно при температуре от комнатной до , .в течение 1-8 ч, предпочтительно- 2-5 ч.
После .завершени  реакции гидролиза реакционную жидкость концентрируют предпочтительно в услови х пониженного давлени  и охлаждают, в результате чего высаживаетс  сырой продукт, который затем собирают в ходе фильтровани . Поскольку еврейпродукт содержит примеси, включа  многие побочные продукты, например 3-замещенннй изомер, то его выдел ют и очищают в соответствии с выше .укащанными способами обработки с использованием хроматографической обработки в колонке. Эта обработка может быть использована дл  превращени  N, М,,-двузамещенного вещества , полученного в виде побочного продукта в первой из указанных реакций конденсации, в конечный продукт
Новые производные урацила формулы I обладают высокой противораковой активностью при слабых побочных эффектах и хорошо растворимы в иньекционной среде, поэтому их можно принимать перорально и в виде иньекций .
Пример 1. В50 мл диметил .ацетамида раствор ют 6,50 г(О,05 моль) 5-фторурацила. Затем к раствору добавл ют 15,18 г (0,15 моль), хлорметилпропионата. Смеси выдерживают 2 ч, реакционную жидкость оставл ют сто ть ночь и затем фильтруют дл  удалени  осевшего хлористоводородного триэтиламина. Далее из фильтрата отгон ют диметилацетамид, остаток подвергают обработке в колонке с набивкой из силикагел  и при элюировании смесью бензола и . этилацетата (8:2-1:1) выдел ют неочищенный 1-пропионоксиметил 5-фторурадил .Неочищенный продукт перекристаллизовывают из бензола и получают 7,93г чистых белых кристаллов, т.пл. 105Юб С .- Выход 73,1%.
айдено,%: С 44,50; Н 4,03; F 8,39; N 12,92.
CH H,5FN204.
Вычислено,%: С 44,45; Н 4,ZO; F 8,79; N -12,96.
ЯМР-спектр (растворитель JlM-SO d) S 1,05(ЗН, t,l З.СНэ), 2,37(2Н,д, I 8 , СОСН/р) , 5,63(2Н,5,СН20) ,8,-18 (d,l 6,С/-Н) и 12,05{1Н, широка , NH).
ИК-спектр: 3420, 3200, 3080,2930, 1756, 1725, 1704, 1675, 1472, 1468, 1418, 1382, 1360. 1268, 1204, 1175, 1147, 1090, 1018,, 962, 900, 842, 812, 788 и 715cM-t
Пример2;в80 мл диметилформамида раствор ют 10,41 г (0,08 моль) 5-фторурацила. Затем к этому .раствору добавл ют 24,29 г (0,24 моль) триэтиламина. Далее к смеси в течение 15 мин по.капл мдобавл ют 10,93 г (0,08 моль) хлористого бутирилоксиметила. Смесь выдерживают 5 ч при комнатной температуре и реакционную жидкость фильтруют дл  удалени
осевшего хлористоводородного триэтиламина . После этого из фильтрата отгон ют растворитель, остаток обрабатывают в колонке с набивкой из силикагел  и элюированием смесью бензол-этилацетат (1:1) выдел ют неочищенный 1-бутирилоксиметил-5-фторурацил . Этот неочищенный продукт перекристаллизовывают из бензола и получают чистые белые кристаллы,т.пл. 96-98°С. Выход 86,9%.
0
Найдено,%: С 47,12; Н 4,73; F. 8,08; N 12,82.;
С(Н„ . Вычислено , %: с 46,96; Н 4,82; F 8,25; N 12,17.
5
ЯМР-спектр (растворитель ДMSO-d):
5 0,92 (3H,t,I 8,СНз), 1,60 (2Н, т,СН2), 2,35(2H,t.,l 8 , COCHj) , 5 , 6А (2H,S,OCH2), 8,17(lH,d, I 6,- Cx-H) и 12,02(1Н,широка , NHj.
ИК-спектр: 34iO, 3290,3080,2970,
0 2920, 2830, 1740 (s), 1665, 1472, 1420, 1380, 1350, 1320, 1268, 1250, 1195, 1180, 1145, 1115, 1095,1040
1000,- 900, 880, 790, 770 и 725 см.
Примерз. В 50 мл диметилфор5 мамида раствор ют 3,90 г (0,03 моль) 5-фторурацила-. Затем к этому раствору добавл ют 3,0 г триэтиламина и к смеси прикапывают 4,73 г(О,0237 моль) хлористого капроилоксиметила. Смесь
0 вьщерживают 3 ч при 50°С. По окончании реакции реакционную жидкость фильтруют дл  удалени  осевшего хлористоводородного триэтиламина и диметилформамид удал ют из.фильтрата от5 гонкой. Далее к остатку добавл ют 50 мл хлороформа, смесь перемешивают и отфильтровывают дл  удалени  нерастворимого непрореагировавшего 5-фторурацила. Хлороформную фазу
0 промывают водой, а затем сушат.После удалени  хлороформа отгонкой получают 3,0 г 1-каприлоксиметил-5-фторурацила в виде белых кристаллов, т.пл. 95-9бс.., Выход 38,7%.
Найдено,%:С. 50,42; Н 5,63;
5 F 7 , 1 7 ; N 1 О , 2 .
С„ H,5F .
Вычислено,%: С 51,16; И 5,85; F 7,36; N 10,85.
ЯМР-спектр (растворитель CDClg);
0 890(3H,t,l 6,СНз). I.SMAJ,-/ .) , 1 ,б2(2Н,т„.СОСН2СН) , 2,it6(2H,t, |6.,-СОСН,г-) , 5,68 (2Н, S,N-CH2-), 7,62(1H,d,I 6,) и 9,85(1Н, широка , NH).ИК-спектр:
5 3420, 3260, 3065, 2940, 2920,2850, 1720; 1684, 1655, 1463, 1408, 1368, 1255, 1200, 1168, 1137, 1108,972 и 780 см.
Пример4. В смеси 10 мл пиО ридина и 10 мл воды раствор ют 4р t (0,01 моль) 1 (бензоилоксиметил )-5-фторурацила. К раствору по капле при одновременном перемешивании добавл ют 5%-ный водный раствор каустической соды, полдержива  та5
КИМ образом величину рН жидкости 10-11. Смесь выдерживают .в течение 4 ч при 60®С,. в результате чего проходит «елочной гидролиз исходного 1, 3;-бис- (бeнз6йjf:6кcймeтйл) -5-фторурацила . По окончании гидролиза реакционна жидкость концентрируют при понижением давлении и охлахсдают.весь оставшийс  непрореагировавший 1j 3-бис (бензоилоксиметил)-5-Фторурацил осаждают и отфильтровывают, после чего фильтрат подвергают хроматографической обработке с использованием колонки, набитой силикагелем.Примен   смесь бензола и этилацетата (3:1) в качбстве элюента, искомый 1-бензоилокси-метил-5-фторурацил выдел ют в виде первого компонента элюировани . З-Б-ензоилоксиметил-5-фторурацил , полученный в виде побочного продукта, также вырел ют как второй компонент элюировани . Выход 1-бензоилоксиметил-гб-фторурацила и 3-бензоилоксиметил-5-фторурацила составл ет соответственно 0,92 (выход 35%) и О ,65 г. После перекристаллизации из бензола получают 1-бензоилоксиметил-5-фторурацил в виде белых кристаллов,т.пл. 179-180°С.
ЯМР-спектр .(растворитель flMSO-d) :1-бензоилоксиметил-5-фторурацила:3 5,87 (2H,S,-Cri2-) , 7, 8 , 1 (5Н ,m ,-©) S,27(IH,d,l 6,) и 12,00 (1Н, широка , NH).ИК-спектр: 3410,3385, 3365,3255 1730, 1720, 1700, 1659, 1597, 1463, 1449, 1408, 1372, 1272, 1260, 1242, 1200, 1165, 1144, 1106,
1091, 1068, 1041, 1023, 962, 778, 702 см.
Пример 5. В 100 мл диметилацетамида раствор ют 19,51 г (0,15 моль) 5-фторурацила и 75,90 г (0,75 моль) триэтиламина. К этой смеси добаЬл ют по капл м при комнатной температуре 41,05 г(0,165мол хло{эметиллаурата и смесь выдерживают 20 ч. После реакции триэтилами и диметилацетамид удал ют отгонкой и остаток выливают в 400 мл воды. Смесь перемешивают, профильтровывают , промывают водой и получают кристаллы , которые перекристаллизовывают из 200 мл этанола. Получают 38,06 г 1-лауроилоксиметил-5-фторурацила , т.пл. 113,7-114,. Выход 74,2%.
Найдено,%: С 59,94; Н 8,16; F 5,52; N 8,07.
С,7Н27РМг04.
Вычислено,%: С 59,63; Н 7,95; F 5.55; N8,19.
ЯМР-спектр (растворитель CDClg,): б 0,88 (3H,t,l a.C.Hj) , 1 ,24 (iBH.m, (-СН.)9-) ,2 ,38 (2H,t,l 8, СОСНд) , 5,бЗ(2Н,5,ОСНл) и 7,63(lH,d,l 6, ).
ИК-спектр: 3420,3200,2920 (S), 2850, 1755, 1710(5), 1б72,, 1450, 1372, 1360, 1325. 1267.1205. 1170, (s). 1090, ,1002, 99 980,972, 845, 790 и 720 см.
В табл. 1 приведены результаты синтеза производных урацила общей формулы 1, как описано в примерах 1-3 и 5.
Таблица 1
82,8
Н ,,
73,6
Н С-,Н |д
75,8
Н СдН,,
68,0
Н СдИ„ 38,3
CjH СН
12 57,0
сн ,
110 3410,2940,1730(5),1692
1463,1366,1254,1140 и 780
113 3420,2915,1728 (S) , 1693,
1462,1367,1255, 1140(5) И 782
112
3030, 292S, 1730(5) ,1695, 1468, 1372, 1260,1142(5) и 785
3060, 2910, 1720,1693(5) ,
116 1465, 1362, 1260,1140(5) И 780 176
3160, 3040, 1744, 1726, 1695, 1655, 1462, 1373, 1205(5) и 775
3170, 3055, 1739(5X1695,
0 1657, 1460, 1392,1265(5), 1170 и 1088(5)
Пример13, В70мл диметилацетамида раствор ют 2,60 г (0,02 моль)-5-фторурацила. Кэтому раствору добавл ют 0,96 г(0,02моль) 50%-ного гидрида натри  и затем раствор хлорметилацетата в 10 мл диметилацетамида . Смеси выдерживают 5,5 ч при комнатной температуре.По окончании реакции реакционную жидкость фильтруют дл  удалени  осадка и затем диметилацетамид, примен вшийс  в качеству растворител , удал ют из фильтрата отгонкой. Остаток извлекают в 100 мл эфира и эфирный раствор отфильтровывают дл  удалени  нерастворимых продуктов. Эфир удал ют отгонкой и остаток подвергают адсорбционной обработке в колонке с набивкой из силикагел . Адсорбированное вещество элюируют смесью (1:1)бензола и этилацетата и вьщел ют 180 мг 1,3-бис-(ацетоксиметил)-5-фторурацила с выходом 3,2%. Этот продукт - в зка  жидкость.
ИК-спектр: 3120, 2970, 1755(5), 1704(5), 1690(5), t7B. 1375,1285. 1230(5) , 1170, 1087, 1035(5) , 980, 8k2, 790 и 772см- .
П р и м е р 14. Аналогично примеру 13, но использу  вместо хлорме1илацетата 6,10 г (О, О2 моль)хлорметилпальмиата , получают 1,02 г 1,3-бис- (пальмитил+оксиметил)- 5-фторурацила , т.пл. 80-80,, выход 15,2%.
Найдено,%: С -68,10; Н 10,24; F 2 ,65; N ,б9.
СэеНб гмгОбВычислено ,%: С.68,43; Н 10,13; F 2,85; N Ц,20.
ЯМР-спектр (растворитель С ОС Ц): :6 0,87(6H,t ,CHg) 1 ,24(52H,m,CH2) , 2,30(,широка  - СОСН), 5,7l(2H, 5,СН20), 6,02(2H,SCH20) И 7,71 (lH,d,l 6, Сх-Н).
ИК-спектр: 2900, 2830, 1740(5), 1690(5), иб, 1355, 1280,. 11.62,956 864, 7бО и 72 .
Пример 15. В 40 мл диметилацетамида раствор ют 2,60 г (0,02 моль) 5-фторурацила. Затем к этому раствору добавл ют 1,52 г (0,011 моль) порошкового карбоната кали . К смеси прикапывают в течение 1 ч раствор 3,31 г(О,022 моль) хлорметилтриметилуксусной кислоты в 10 мл диметилацетамида.
Смесь вьщерживают 15,5 ч при комнатной температуре. По окончании реакции реакционную жидкость отфильтровывают дл  удалени  осадка и затем диметилацетамид, примен вшийс  в качестве растворител ,удал ют отгонкой. Остаток извлекают 30 мл эфира и после фильтрации дл  удалени  нерастворимых веществ эфирный- фильтрат концентрируют и получают- 2,52 г кристаллов. Последние перекристаллизовывают из эфира и получают 1,88 г 1,3-бис-(пивалоилоксиметил )-5- фторурацила с выходом 47,8% в виде белых кристаллов,т.пл. 113-114 С.
Найдено,%: С 54,02;н 6,69; 5 F А,99; N 7,72, C|6H23FN20.
Вычислено,%: С 53,62; Н 6,47; F 5,30; N 7.82.
ЯМР-спектр: 8 1,17 (9Н , 5 ,СНз),1.19 0 (9Н,5,). 5.63(2H,5,CHji), 5,83 (TH,5,CHj,) и 7,70(lH,d, 1,6, ).,
ИК-спектр: 3420, 2970, 1737(5), . 1685(5) ,, 470, , 1 366 , 1 268 , 1130(5), 1050, 1035, 980, 927,888,
5 855. 800,77 и 762 см-..
Пример 16. В 100 мл диметилформамида раствор ют 7,80 г(0,06моль) 5-фторурацила. Затем к раствору доб ,авл ют 10,24 г (0,06 моль) хлорметил .. бензоата. К этой смеси прикапывают
медленно раствор 6,07 г (0,06моль) триэтиламина в 10 мл диметилформамида . Смеси дают реагировать в течение 6 ч при комнатной температуре. По окончании реакции реакционную жидкость фильтруют дл  удалени  осевшего хлористоводородного триэтиламина и затем диметилформамид, примен вшийс  в качестве растворител , удал ют из фильтрата отгонкой. Остаток
0 раствор ют в 100 мл хлороформа и раствор фильтруют дл  удалени  нерастворимых веществ. Фильтрат промывают, сушат и хлороформ удал ют отгонкой. Остаток очищают ь колонке с силикаге5 лем и получают 2,73 г 1-бензоилоксиметил-5-фторурацила , т.пл.178180°С , и 8,43 г 1,3-бис-(бензоилоксиМетил )-5-фторурацила в виде в зкого масл нистого вещества с выходами соответственно 17,1 и 35,4%.
0
ЯМР-спектр (растворитель ДMSO-dg):
S 5,87(2Н,5,- СН/г-), 7,,1 (5Н,т, -О ). 8,27(IH,d,l 6,)и 12,00 (IН, широка  NH.
ИК-спектр: 3410, 3385, 3365,3255, 5 1730, 1720., 1700, 1659, 1597,, 1463, 1449, 1408,-.1372, 1272, 1260,1242,
1200, 1165,- 1144, 1106, 1091,1068, 1041,.1023, 962, 778 и 702 см .
ЯМР-спектр-(растворитель JJM50-d)
0 1,3-бис-(бензоилоксиметил)- 5-фторурацила: S 5,5 А. 6,4 (4Н,т,-СН2-) и 7,4 ,2(nH.m,-O ,-СН-).
И -спектр: 3110, 3078,3000,1768, 1755, 1743, 1707, 1608, 1591, 1462,
5 1381, 1229, 1270, 1190, 1169,1100, 1073, 1055, 1032, 984,770,714 и 692 см-.
Пример 17. В 20 мл хлороформа раствор ют 2,74 г (0,01 моль) 2 . -бис (триметилсилил) - 5 -фторурацила и 2,71 г (0,013 моль) бензальдиацетата . К этой смеси медленно доба вл ют по капл м раствор 2г четырекхлористого олова в 10 мл хлороформа.
После добавлени  -раствора хлороформ удал ют отгонкой и остаток экстраги руют водой. .ОстатЬк от экстракции раствор ют вХлороформе, обеспечивают к после этого хлороформ отгон ют . Остаток снова раствор ют в малом количестве хлороформа, к раствору добавл ют петролейный эфир и образовавшийс  осадок собирают йа фильтре. Таким образом получают 1,06 г 1-(й -ацетокси-е -фенил)-метил-5 фторурацила , т.пл. 172-17бс.
ЯМЕ-спектр(растворитель flMSO-d): 2,,CH2,) , 7,53(5H,S,© К 7,82(IH,S,CH) , 7,91(IH,d,l 6,)и 1 2 ,2 ( I Н , широка  NH).
ИК-сНектр: 3200, 3075, 2830,1765; 1732, 1700(S),:1657, 1467,1378,1256, 1200, IITIH-, 1020, 980,897,782,720 и 690 см.
Предлагаемые производные урацила испытаны по нижеприводимому методу дл  определени  их противоопухолевой активности как процента увеличени  жизни(ПУЖ)у широко прин того дл  оценки противоопухолевой активности. Результаты испытани  представлены в табл. 2.
В группе из шести мышей BDFy каждую мышь заражают впрыскиванием в брюшину 1x10 раковых клеток лимфатической лейкемии (штамм Национального института рака) Через 24 ч после заражени  мышам делают раз в день впрыскивание в брюшину или дают в нутрь определенное количество суспеЪйии каждого испытываемого соединени  в 6,5%-ном CMC.в течение 5 дней и записыв-ают число дней жизни. ПУЖ вычисл ют по следующему уравнению в зависимости от числа дней жизни контрольной группы мышей:
Т - число дней от первого дн 
назначени  испытываемого соединени  до дн  смерти зараженной группы мышей; С - число дней от первого дн 
заражени  до дн  смерти контрольной группы мышей, получивших плацебо.
Таблица
,
H-CgH
,.
CH-J
СН,
44 16
19 23 29
45 40
10
12
25
106
34
20 31
43 29
Из табл. 2 видно, что новые производные урацила обнаруживают высо- 25 кую противоопухолевую активность и поэтому пригодны в в качестве противоопухолевых агентов.
Сравнительный пример, В группе из б крыс каждой крысе ввод т впрыскива- 30
Примечание; 1. Соединени ,помеченные звез2 . Сокращение н.о. означает Из табл. 3.следует, что 1-ацетоксиметил-5-фторурацил в качестве известного соединени  при аналогичной
Продолжение табл. 2
нием в брюшинуиспытываемое вещество из расчета 50 мл/кг живого веса, после чего изучают изменени  концентрации испытываемого соединени  в крови за промежуток времени. Результаты этого исследовани  приведены в табл.3.
Таблица 3 дочкой, известны. не обнаружено. применении характеризуетс  сильной Т9ксичностью,быстрым уменьшением 45 концентрации в крови и слабым погло

Claims (10)

  1. Формула изобретения
    1. Способ получения производных урацила общей формулы (t) б
    F где'. R2 - атом водорода или группа формулы щефора го—
    Способ поп.1, отличайся тем, что реакцию провоприсутствии связывающего кис-CH-0-C-R^;
    I η и 2 R 0.
    R* - атом водорода, алкил С|-С^, или фенил);fi? - алкил С;-С ig(или фенил при; условии, что когда R^ и обозначают водород, R3 представляет собой фенил или алкил С^-С^ с прямой цепью, отличающийся тем, что 5-фторурацил подвергают взаимодействию с об -галоидалкилкарбоксилатом формулы
    О - с - R3 и
    указанные выше знаX - СН 12
    Rz
  2. 2 3 где R HR имеют чения и X представляет атом галоида, с последующим выделением целевого продукта или последующим гидролизом полученного Иц,ы^-щизамещенного цила формулы 0
    II к5- с - о - г
    II
    1 0
    CH-O-C-RS » 1 ч н к2 о ура45
    2 3 где R HR имеют указанные выше значения,действием кислоты или лочи для получения соединений мулы I, где R4' - водород.
    2. Способ по п.1, о т л и ч щ и й с я тем, что в качестве αό -галоидалкилкарбоксилата применяют хлорметилацетат, хлорметилпропио. нат', хлорметилбутират, хлорметилкапронат) хлорметилкаприлат, хлорметиллаурат, хлорметилпальмиат, хлорметилпивалат или хлорметилбен зоат.
  3. 3.
    ю щ и дят влоту агента и полярного·растворителя, инертного в этой реакции и способного растворять -5-фторурацил.
  4. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 0 до 100°С в течение 1-20 ч.
  5. 5. Способ поп.З, отличающийся тем, что в качестве связы- .вающего кислоту агента применяют алифатический или ароматический третичный амин.
  6. 6. Способ поп.З, отлич а говд и й с я тем, что в качестве связывающего кислоту агента применяют неорганическое основание.
  7. 7. Способ поп.1, отличающийся тем, что целевые производные урацила отделяют от реакционной смеси путем хроматографической обработки.
  8. 8. Способ поп.1, отличающийся тем, что в качестве кислоты применяют сильную неорганическую кислоту или ее водный раствор.
  9. 9. Способ по п.1, отлича ющ и ,й с я тем, что в качестве щелочи применяют каустическую щелочь или ее водный раствор.
  10. 10. I ю щ и й 'дят при течение
    Способ поп.1, отличаί с я тем, что гидролиз провоt температуре от 0 до 10 0® С в I 1-10 ч.
SU772521748A 1976-09-06 1977-09-06 Способ получени производныхуРАцилА SU795468A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10571476A JPS5331676A (en) 1976-09-06 1976-09-06 Uracil derivatives and their preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU795468A3 true SU795468A3 (ru) 1981-01-07

Family

ID=14414993

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU772521748A SU795468A3 (ru) 1976-09-06 1977-09-06 Способ получени производныхуРАцилА

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4267326A (ru)
JP (1) JPS5331676A (ru)
AU (1) AU513153B2 (ru)
CH (1) CH634567A5 (ru)
DE (1) DE2739912A1 (ru)
DK (1) DK142413B (ru)
FI (1) FI62071C (ru)
FR (1) FR2363563A1 (ru)
GB (1) GB1543467A (ru)
HU (1) HU177482B (ru)
NL (1) NL7709808A (ru)
PH (1) PH14000A (ru)
PL (1) PL108914B1 (ru)
SE (1) SE438856B (ru)
SU (1) SU795468A3 (ru)
ZA (1) ZA775361B (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5379879A (en) * 1976-12-23 1978-07-14 Mitsui Toatsu Chem Inc 1,3-substituted-5-fluorouracils and process for their preparation
JPS54122281A (en) * 1978-03-13 1979-09-21 Mitsui Toatsu Chem Inc 5-fluorouracil derivative and its preparation
JPS5668674A (en) * 1979-11-08 1981-06-09 Shionogi & Co Ltd 5-fluorouracil derivative
JPS5724369A (en) * 1980-07-19 1982-02-08 Tokyo Kinzoku Kogyo Kk Pyrimidine derivative and its preparation
JPS5738774A (en) * 1980-08-19 1982-03-03 Chugai Pharmaceut Co Ltd Uracil derivative and its preparation
US4704393A (en) * 1983-10-20 1987-11-03 Terumo Kabushiki Kaisha 1-substituted 5-fluorouracil useful for inhibiting the aggregation of platelets
DK197486A (da) * 1986-04-30 1987-10-31 Ferring Farma Lab 5-fluoruracilprodug
US6051576A (en) * 1994-01-28 2000-04-18 University Of Kentucky Research Foundation Means to achieve sustained release of synergistic drugs by conjugation
CA2937222C (en) 2009-06-25 2019-06-04 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of nh-acidic compounds
LT2445502T (lt) 2009-06-25 2017-09-25 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocikliniai junginiai, skirti neurologinių ir fiziologinių susirgimų gydymui
JP6654042B2 (ja) 2012-09-19 2020-02-26 アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド 貯蔵安定性が改善された医薬組成物
CN106132415A (zh) 2014-03-20 2016-11-16 奥克梅斯制药爱尔兰有限公司 具有增加的注射速度的阿立哌唑制剂
EP3761983A1 (en) 2018-03-05 2021-01-13 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
CN109761915B (zh) * 2019-03-05 2021-12-21 沈阳药科大学 靶向mct1转运体的5-氟尿嘧啶成酯前药

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5324952B2 (ru) * 1973-11-28 1978-07-24
JPS603071B2 (ja) * 1975-02-17 1985-01-25 三井製薬工業株式会社 １−（α−アシロキシアルキル）−５−フルオロウラシル類の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
CH634567A5 (de) 1983-02-15
DK394477A (ru) 1978-03-07
GB1543467A (en) 1979-04-04
FR2363563B1 (ru) 1980-06-20
SE438856B (sv) 1985-05-13
DE2739912A1 (de) 1978-03-09
FR2363563A1 (fr) 1978-03-31
DK142413B (da) 1980-10-27
SE7709942L (sv) 1978-03-07
FI772594A7 (fi) 1978-03-07
NL7709808A (nl) 1978-03-08
ZA775361B (en) 1978-07-26
AU2857177A (en) 1979-03-15
PL108914B1 (en) 1980-05-31
HU177482B (en) 1981-10-28
FI62071B (fi) 1982-07-30
JPS6114148B2 (ru) 1986-04-17
JPS5331676A (en) 1978-03-25
PH14000A (en) 1980-11-28
AU513153B2 (en) 1980-11-20
DK142413C (ru) 1981-03-23
US4267326A (en) 1981-05-12
FI62071C (fi) 1982-11-10
PL200685A1 (pl) 1978-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU795468A3 (ru) Способ получени производныхуРАцилА
KR930002492B1 (ko) 6-티오크산틴 유도체의 제조방법
EA007953B1 (ru) Способы получения 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила
US3238224A (en) Production of 6, 8-dithiooctanoyl amides
JPS62252780A (ja) 新規なインデノチアゾ−ル誘導体及びその製造法
DE69629341T2 (de) Pyrrolocarbazolderivate
EP0009608B1 (en) N-phenethylacetamide compounds, processes for their preparation and therapeutic compositions containing them
US3813398A (en) Benzenesulfonyl-semicarbazides and process for their manufacture
EP0223647B1 (fr) Alkylcarboxamides de pyridylalkylamines, leurs préparations et leur utilisation en tant que médicaments
EP0178073B1 (en) Amide compounds, process for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same
KR880001715B1 (ko) 1-푸릴-3,4-디하이드로이소퀴놀린의 제조방법
US2501858A (en) 4'(beta-ethyl)-morpholine ester of nicotinic acid and its production
EP0062068B1 (en) N-phthalidyl-5-fluorouracil derivatives
JP3009716B2 (ja) 新規なカンプトテシン誘導体
JPS6053039B2 (ja) Ｎ−アセチル／イラミン酸誘導体およびその製造方法
US4231933A (en) Novel 3-hydroxy-pyrrolin-2-one derivatives
KR880001105B1 (ko) 1-벤질-4-[4-(2-피리미디닐아미노)벤질]-2,3-디옥소피페라진 유도체의 제조방법
US3105834A (en) 2-(5-nitro-2-furyl)-imidazo [1, 2-alpha]-pyridine or-pyrimidine
KR950005737B1 (ko) 징코라이드 혼합물로부터 단성분의 분리방법
RU2733731C1 (ru) Способ получения промежуточных продуктов для синтеза каланолидов и их аналогов
JPS60190776A (ja) チオフエン化合物類及びその製造方法
JPH0674260B2 (ja) キノリン誘導体、そのエステルおよびその塩
SU440835A1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ХИНОЛИНОВ1Изобретение относитс к способу -получени новых соединений, которые могут найти применение ,в медицине.Известна высока реак1ционпа способность атомов галоида в положении 4 хинолинового дра по отношению к аминам. Предлагаетс способ получени р да новых соединений, обладающих ценной биологической активностью, с использованием известной в органической химии реакции.Описываемый способ получени замещенных хиноли'нов общей формулыR.-FlC^с-^ujruIFT^E,где Кз — водород или низший алкил, или Y — 4, 5-двузамещенные группы, производные 2-р-тиазолов формулы10
KR800001594B1 (ko) 5-플루오로 우라실 유도체의 제조법
JP2800939B2 (ja) 三環式化合物、そのエステルおよびその塩