SU799663A3 - Способ получени производных1,4-циКлОАлКАНООКСАзЕпиНА илииХ СОлЕй - Google Patents

Description

где n,Aj,A,AgH А имеют указанные значени , подвергают восстановлению алюмогидридом лити  в инертном рас ворителе и получают соединение фор мулы W К где п,А,А, A(j имеют указанн значени , которое обрабатывают аци лирующим агентом (г логенангидрйд или ангидрид кислоты, содержащей 2-16 атомов углерода, или бензойно или фенилуксусной кислоты) и обра зующеес  производное 1-ацилоксазеп восстанавливают агаомогидридом лити соединени  формулы f обладают биологически активными свойствгичи Цель изобретени  - получени  но соединений, расшир к цих арсенгил средств воздействи  на живой орган Поставленна  цель достигаетс  с ( получени  производных 1,4-ци апханоаксазепина общей формулы Т их срлей, который заключаетс  в то что соединение общей и 1 где R - атом водорода или гшкоксн группа с 1-4 атомами угле . рода, R - углеводородный ргшикал с 1-3 атомами углерода или бензильна  группа, п и X - имеют указанные значени  подвергают восстановлению алюмогидридом лити , с последующей, в случае необходимости, заменой алко ксила на оксигруппу или ацилокси группу и/или бензила на углеводородный радикал, и выделением целе вого продукта в свободном виде или в виде соли. Соединени  формулы Т содержат два асимметричных атома углерода. так что они принципиально могут образовать два диастереомерных р да. Изобретение относитс  лишь к таким соединени м, в которых оба кольца соединены друг с другом в цис-положении . Новые соединени  можно получать как в виде их рацематов, так и в виде антиподов. Дл  восстановлени  соединений формулы 1 используют сильные восстановители , предпочтительно алюмогидрид лити . В качестве растворител  примен ют тетрагидрофуран, а также диметоксиэтан, диоксан или прюстой эфир. Восстановление провод т при повышенной температуре, предпочтительно при температуре кипени  растворител  . Бензиловый радикал в 4 положении удал ют путем каталитического гидрировани . При этом гидрирование можно проводить в спиртах (например, метаноле или этаноле), или уксусной кислоте в качестве растворител , предпочтительно при комнатной температуре с высококачественными металлами восьмой главной группы периодической системы, предпочтительно с палладием на угле. Полученнь1й таким образом вторичный амин можно алкилировать алкилгалогенидом в присутствии св зующего кислоту агента (карбонат щелочного металла , гидроокись щелочного металла или третичный амин в растворителе), например , метилизобутилкетоне при 0-1500с, предпочтительно около . Алкилирювание можно также осуществл ть путем взаимодействи  с карбоновой кислотой и последующим восстановлением группы С«0 алюмогидридом лити . Замену метоксигруппы на оксигруппу можно осуществл ть, например, метилмеркаптидом натри  в дипол рном . апротонном растворителе (триамид гекса1«1етилфосфорной кислоты, или димётилсульфоксид, или диметилформамид ) при 50-200с, предпочтительно 80-150°С. Дл  ацилировани  свободных гидроксильных групп практически могут примен тьс  все известные способы. Простейшим  вл етс  реакци  с ангидридом или галогенангидридом кислоты при повышенной температуре. Необходшлые дл  получени  новых соединений формулы I исходные вещества формулы и  вл ютс  новыми. Примеры получени  исходных соединений формулы Ё . Пример. Гидрохлорид 2-{N-бензилметиламино )-метил-циклопентанона . 87,5 г (0,55 моль) гидрохлорида N-бензиметиламина нагревают с 84 г (1,0 моль) циклопентанона, 45 г парафоЕ альдегида (1,5 моль формальдегида ) и 500 мл этанола в течение 1ч с обратным холодильником до темпвра /туры кипени , при этом получают раст вор. После охлаждени  растворитель отгон ют под вакуумом, масл нистый (Остаток раствор ют в 100 мл изопроп нола и затем смешивают с 500 мл эти лового эфира уксусной кислоты, причем ncf истечении определенного времени продукт выкристаллизовываетс . Выход 75 г (54% теории), т.пл. 129-13000. Аналогично получают соединени  ф мулы СГ H/CHi представленные в табл 1. Таблица 1 П р и м е р 2. 2-(N-Бензилметиламино ) метил-1-(3-мeтoкcибeнзил)-циклoгeкcaнoл . В раствор Гринь ра, полученный из 110 г (0,7 моль) 3-метоксибензилхлорида 16,8 г магни  и 700 мл сухого сложного эфира, добавл ют при перемешивании и охлаждении в течение 30 мин 67 г (0,25 моль) 2-(М-бензилметиламино )-метилциклогексанон-гидрохлорида (полученного аналогично примеру 1), дополнительно перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре , реакционную смесь подвергают разложению избытком концентрированного раствора хлористого аммони , отдел ют слой сложного эфира, сушат сульфатом натри , перегон ют сложный эфир и остаток отдел ют в вакууме. Выход 60 г (68% теории), т.кип, 200-2050с/0,007 мбар. Аналогично получают соединени  обшей формулы ( представленные в табл.2. Таблица2

-циклогексанола. Из раствора 150 г (0,44 моль) 2Ч N-бенэилметиламино)-метил- -(3-метокси-фенил )-циклогексанала и 168г (0,44 моль)моногидрата L (-)-0,0-дибензоилвинной кислоты в 100 мл изопропанола выкристаллизовываетс  ди бензоилтартрат левовращающего основани . После дальнейшей двухкратной перекристаллизации из трехкратного количества изопропанола получают 130 г (86% теории) продукта с посто нным показателем вращени . Сп цифическое значение вращени : -777 метанол,С 27 мг/мл. Из соли получают обычным образом основание со специфическим значением вращени : аб -89°/метанол, С 22 мг/ Если дл  расщеплени  используют О (+)-О,О-дибенэоилвинную кислоту, правовращающего основани  со специфическим значением вращени  aiJ °+77 и основание со специфическим значе : Мием вращени  .0 +89. Пример 3.(Бензилг1мино)метил-1- (3-метоксифенил)-циклогексанол. 43,0 г (0,103 моль) 2-дибензиламинометил-1- (3-метоксифенил)-циклогексанола (полученного согласно примеру 2) раствор ют в 300 мл метанола и гидрируют с 10 г 5%-ного катализато1 а паллади  на угле при нормальном давлении и комнатной температуре. После поглощени  одного эквивалента водорода гидрирование прекращают. Затем отсасывают катализатор, выпаривают раствор и отгон ют продукт под вакуумом. Выход 25 г (73% теории), Т 180190 0/0 ,07 мбар.

Аналогично получают соединени  общей фоЕЯлулы

( представленные в табл.3. Та блица П р и м е р 4. 2-(м-Хлорацетнл1 метиламинометил-1 - (3-метокси енил ) циклогексанол. К раствору из 30 г (0,12 моль) 2-метиламинометил-1- (метоксифенил циклогексанола в 300 мл сложного эфира добавл ют 100 мл 2н натрового щелока. Затем прикапывают в течение 15 мин при перемешивании 17г (0,15 моль) хлорацетилхлорида. Нагревают в течен ие 30 мин, охлаждают отдел ют слой сложного эфира, сушат сульфатом натри  и отгон ют раствор тель. Остаток дальше используют в сыром виде. Выход около 100% теории. Аналогичным образом получают соединени  общей формулы

оКм/ о 2се, I Т и

(CHi «

представленные в табл.4. Таблица 4

Продолжение табл, 4

примеры получени  целевых продуктов формулы т. П р и м е р 5. 4-Метил-9а-(3-метоксифенил )-пергидро-1,4-бензоксазепин-З-он . 16 г (0,05 моль) описанного в примере 3 2-(Н-хлорацетил)-метиламиномег тил-1-(3-метоксифенил)-циклогексанола раствор ют в 200 мл диметилсульфоксида при перемешивании и в течение 30 йин. при легком охлаждении при добавл ют порци ми 10 г третбутилата кали . Затем нагревают в течение 30 мин до и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре . Затем диметилсульфоксид отгон ют под вакуумом,остаток обрабатывают водой, экстрагируют хлористым метиленом, отдел ют органическую фазу , сушат и выпаривают раствор. Остаток перекристаллизовывают из 2 частей изопропанола. Выход 8,5 г (65% теории), Т. 1201210с , Т f, 295-200°С/0,07 мбар. Аналогично получают соединени  общей формулы приведенные в табл.5. ( fii) СН21Г - 2 R ТаблицаБ П р и м е р 6. 4-Метил-9а-(3-метоксибензил )-пергкдро-1,4-бёнзоксазепин . 40,8 г (0,14 моль) сырого 4-мети 9а-(3-метоксибензилпвргидро-1,4Ленэоксавепин-З он , раствор ют в 100 мл абсолютного тетрагидрофурана и при температуре флегмы медленно добавл ют капл ми к кип щей суспензии 9,5 г (0,25 моль) алюмогидрида лити  в 250 мл тетрагидрофурана. За тем смесь подцерживеиот при кипении под азотом в течение 6 ч, охлаждают смешивают с небольшим количеством воды   после отгонки растворител  получают сырое основание, которое подвергают перегонке. Чистое основание-перевод т в его ггедрохлорид действием раствора сол ной кислоты в изопропаноле. Выход основани  24,5 г (60% тео 190-210С С/0,27 мбар, Гидрохлорид имеет Т р, 220-221 С Аналогично получают вещества фо мулы ( I) (СНг-)х Ct ( СНг1Г-« представленные в табл.6. Таблиц Пример 12. 4-Метил-9а-{З-оксифенил -пергидро-1,4-бензок зепин. Из 2,3 г (0,1 моль) натри , 10 абсолютного этанола и 6,2 г (0,1 моль) этилмеркаптана получают эт нольный раствор метилмёркаптида н три , затем отгон ют под вакуумом спирт, добавл ют 50 мл сухого диметилформамида и 5,5 г (0,02 моль 4-метил-9а-(3-метоксифенил)-перги -1,4-бензоксазепина (полученного а логично примеру 6) и нагревают в чение 34 час до 140°С. Затем разб л ют 500 мл воды, нейтрализуют ук ной кислотой и раствор многократн одвергают экстрагированию хлорисым метиленом. После удалени  расторител  остаток обрабатывают 100 мл ложного эфира и выдел -;от вещество в виде гидрохлорида обработкой хлористый водородом. Перекристаллизовывают из изопропанола. Выход 4.6 г (77% теории) Тр. . 4-метил-9а-(3-ацетоксифенил) -nep-v ( гидро-1,4-бензоксазепин. 3,0 г (0,1 моль полученного вещества нагревают с 50 мл ангидрида уксусной кислоты в течение 3 ч до кипени  с обратньм холодильником. Затем избыточный ангидрид уксусной кислоты отгон ют при пониженном давЛении и остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Получают вещество в виде гидрохлорида.Q Выход 2,8 г (82% теории), Т.ЗЮС. Пример 13. 9а-(3-Метоксифенил )-пергидро-1,4-бензоксаэепин. 16 г(0,045 моль),полученного аналогично примеру 6, 4-бензил-9а-(3метоксифенил )-пергидро-1,4-бензоксазепина (Т.у-цп 240-260°С/0,07 мбар) подвергают гидрированию на палладии на угле (5 г 5%-ного паллади  на угле) в лед ной уксусной кислоте, причем после фильтрации и перегонки получают 8,8 г (75% теории) 9а-(3метоксифенил )-пергидро-1,4-бензоксазепина с Т.,n. 180-185°С/О, 01 мбар, 4-аллил-9а-(3-метоксифенил)-пергидро-1 , 4-бензоксазепин. Полученное таким образом соединение нагревают с 80 мл метилизобутилкетона , 3,2 г аллилбромида и 3,6 г порошкообразного карбоната кали  в течение 6 ч до кипени . Затем смешивают с 100 мл воды,отдел ют органический слой, удал ют растворитель , раствор ют в простом эфире 1и вещество выдел ют в виде гидрохлорида путем введени  газо ,образного хлористого водорода. После перекристаллизации из изопропанола получают 6,4 г (57% теории ) гидрохлорида с Т .j-j 225-с. Подобным образом получают 4-зтил-9а- (3-метоксифенил)-пергидро-1,4-бензоксазепин при использовании этилбромида. 195-19б°С. Выход 52% теории, Т. Пример14. (+) -и (- )-4-Метил-9а- (3-метоксифенил)-пергидро-1,4-бензоксазепин . Аналогично полученному согласно 2 ( + ) - и (-) -2 (N-бензил-метиламино)- метил-1- (3-метоксифенил) -циклогексаиолу получают при последующем проведении способов примеров 3,4 и 5 и способа примера 6 оба оптических антипода 4-метил-9а-(3-метоксифенил)-пергидро-1 ,4-бензоксазепина. Специфические значени  вращени  (измеренные Е метаноле С 20 мг/мл). Основани  5°, гидрохлориды +35°. Т.пл 190-191°С.

Соединени  формулы Т обладают рСвзболивающим действием,

Дл  испытани  обезболивающего действи  провод т так называемый опыт по Дамуру и Смису. При этом опыте используемые вегдества (водные растзоры, инъекционный объем 10 мл/кг) ввод т внутрибрюшинно ил орально группгии самок мышей (кажд группа состоит из 10 животных) весом 20-22 г.

Реакцию на боль вызывают термическим раздражением (фокусное термическое облучение хвоста животног галогенной лампой в течение максимально 30 с) до и по истечении 30 мин после аппликации вещества.

Врем  до рефлекторного отдергивани  хвоста из облучаемой зоны называетс  временем реакции. При

670 неинъецированных животных это врем  составл ет 6,,29 с.

Вещества с обезболивающим действием продлевают врем  реакции в зависимости от дозы. Между логарифмами г доз (мг/кг) и относительным продлением реакционного времени (Д%) имеетс  линейное отношение, из которого при помощи анализа определ ют дозу ЕД 100%, повьлиающую врем  реакции в

два раза. При облучении (максимально

в течение 30 с) самое большое продление реакционного времени составл ет около 360%.

Как при внутрибрюшинной, так и при оральной аппликации может быть показано завис щее от дозы обезболивающее действие. Болеутол юща  активность предлагаемых соединений показана в табл. 7.

r

Id.

a

s

ч

о

(в

н По сравнению с известным обеэ ;|К}ливаю1Дим средством Nefopam-(5тМвтил-1-фенил-3 ,4,5,6-тетрагидро 4-Н-2 ,5-бензоксазоцином) - новые веще ства про вл ют лучшее обезболивающее действие, в частности, при фармакстерапевтически важной оральной аппликации. Предлагаемые вещества отличаютс  2-5-кратным действием. Более высокое оральное действие в зано с повьшением относительного кишечного действи ,  вл ющегос  важ ным дл  безопасности применени . Ки шечное действие выражаетс  коэффициентом из действующей дозы (ЕД 100 при внутрибрюшинной и оральной аппл кации. Дл  новых веществ оно состав л ет 0,35-0,96 и таким образом в 2,1-5,6 раза больше, чем дл  Nefopa При услови х проведени  опыта с фокальным лучом времени реакции мож но продлевать новыми соединени ми при температуре аппликации до 275416% (внутрибрюшинно) или до 280279% (орально) без умерщвлени  мыш из-за токсичного действи  вещества В противоположность этому дл  Nefopam максимальное продление составл ет лишь 192% (21,5 мг/кг внутрибрюшинно) или 93% f46,4 мг/к орально). Более высокие дозы (46,4 мг/кг внутрибрюшинно) или 100 мг/кг. (орально действуют летально и умер вл ют 60% опытных животных. В табл. Я представлены данные о токсичности соединений Т. Таблицав

Сравнительно низкую токсичность новых соединений можно получить из острой летательной дозы (ЛД) при внутрибрюшиннной аппликации. Значени  ЛДсо примерно в 90-240% больше, чем дл  Nefopam

Новые соединени  можно вводить обычным образом орально или парентерально .

Доза зависит от возраста, состо ни  и веса больного, а также от вкла

,1

R - атом водорода, оксигруппа, алкоксигруппа или ацилоксигруппа с числом атомов углерода , 1-4;

Дуглеводородный радикал с числом атомов углерода 1-3. число 1,2 или 3; число о или 1, их солей, отличающий с   что соединение общей формулыН

,R5

(WzV

д:н)пГ о «

Claims (2)

1. й |аппликации. Как правило, дневна  доза вещества составл ет 0,1-2,0мг/кг веса тела при оральном введении и примерно 0,05-1,0 мг/кг веса тела при парентеральном введении. Обычно достигают удовлетворительных результатов при дневной дозе 0,3-1,5 мг/кг орально и 0,1-0,5 мг/кг парентерально . Новые соединени  можно использовать в о.бычных формах в твердом или жидком состо нии, например, в виде таблеток, капсул, порошка, гранул ов , драже, растворов или суппозито рий . Их получают обычным образом. При этом активные вещества можно перерабатывать с обычными вспомогательными веществами, как, например, св зывающими таблетки агентами, наполнител ми , консервирующими средствами м гчител ми, смачивающими агентами, диспергаторами, эмульгаторами , растворител ми и т.д. Новые вещества можно также вводить в виде их солей с физиологически переносимыми кислотами. Такими кислотами  вл ютс , например сол на , серна , фосфорна , винна , лимонна  фумарова , уксусна  , муравьина ,  нтарна , малеинова , молочна  и ами- досульфонова  кислоты. Формула изобретени  Способ получени  производных 1,4-циклоалканооксазепина общей формулы ( cCtn

   где ...R - атом водорода или алкоксигруппа с 1-4 атомами угле . рода,

   R - углеводородный радикал с 1-3 атомами углерода или бензильна  группа,

   к и п - имеют указанные значени , подвергают восстановлению алюмогидридом лити  с последующей, в случае необходимости, эаменной алкоксила на оксигруппу или ацилоксигруппу

   и/или бензила на углеводородный ра дикал, и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

   Источники информации, 5 прин тые во внимание при экспертизе 1.Физар Л,, Физер М, Реагенты дл  органического синтеза . М., Мир, 1970, т.2, с.171-172,
2. 2.Патент СЯПА 3598808, to кл. С 07 d 87/54, опублик. 1971.