SU820663A3 - Способ получени замещенных 2-винилхромоновили иХ СОлЕй - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых соединений - замещенных 2-винилхромонов формулы (Т) (Г) где R ,- атом водорода или алкил , незамещенный или замещенный группой формулы -NR4R5 4 В - атом водорода или алкил С( R. - алкил Сг-С4 или алкенил R - атом водорода или метил; R « группа форглулы где Rfe и R-f независимо друг от друг атом водорода или галогена или груп формулы -(О) где п - целое чис ло, равное О или 1, и Rg - алкил незамещенный или Зс1мещенный низшей алкоксигруппой, или их солей Эти соединени  обладают антиаллергической активностью. Cпocoб основан на известной в органической химии реакции циклизации j о-окси-05-метоксиацетофеноноЕ в присутствии кислоты tl Целью изобретени   вл етс  получение новых замещенных 2-винилхромонов , обладающих ценными биологически активными свойствами. Эта цель достигаетс  тем, что соединение формулы (Н ) , 0-CH-R, ОН CO-CRi CH-R3, А-де R, R, R, и R имеют вышеуказанные значени , подвергают циклизации при кип чении в присутствии кислоты, такой как муравьина  или сол на , в среде инертного растворител , такого как алифатический спирт, диоксан, тетрагидрофуран , уксусна  кислота или диметилформамид , и выдел ют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. Соединени  формулы (jf) облёщают антиаллергической активностью, это подтверждаетс  тем фактом, что они про вл ют активность при пассивной кожной анафилаксии (ПКА) при испытани х на крысах. Таким образом, их можноиспользовать дл  предотвращени  И при лечении бронхиальной астмы аллергического ринита, сенной лихо .радки, крапивницы и дерматозов. . Предлагаемые соединени  обладают также свойствами высокоактивных анти аллергических агентов также при приеме per OS. В таблице даны величины активност некоторых соединений в сравнении с активностью 6-карбокси-2-транс-стирилхромона (К 10210), т. е. наиболее активнодействующего соединени  винилового р да, причем антиаллергическа  активность этого соединени  вз та за обычную единицу. Антиаллергическую активность определили по ингибированию ПКА, вы- . званной ЗдЕ в соответствии с методикой Гуза Дж. и Блера- А.М.Дж.Н с использованием гомоцитотропных антител выращенных в крысах в соответствии с методикой Мота, Испытываемые соединени  вводили в организм peros за 15 мин до введени  антитела на уровне 3 или большего числа доз. Дл  каж дой дозы использовали по меньшей мер по 8 животных. Степень антиаллергической активности рассчитывали в соответствии с методикой Филне  Д.Дж. предпочтительной ежедневной дозировки от 0,25 до 15 мг/кг, или ингал цией , предпочтительно при ежедневной дозировке 0,25-100 мг, более предпочтительно 0,5-25 мг, или при местном нанесении. Природа фармацевтических композиций , которые включают в себ  предлагаемые соединени  совместно с фармацевтически приемлемыми наполнител ми (носител ми) или разбавител ми,зависит от жела емого способа их введени  3 организм. Такие композиции могут быть приготовлены по обычным методам с использованием обычных компонентов. Та например, соединени  (1) можно вводить в организм в виде водных или масл ных растворов или суспензий, аэрозолей, а также в виде порошков, таблеток, пилюль, желатиновых капсул , сиропов или кремов, лосьонов дл  местной обработки. Так, например дл  введени  peros по предпочтительному варианту фармацевтические композиции, которые содержат соединени  (I), следует использовать в виде таблеток, пилюль или желатиновых капсул, которые помимо активнодействующего вещества . включают в себ  разбавители, в частности лактозу, декстрозу, сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозу, смазывающие добавки, например двуокись крем ни , тальк, стеариновую кислоту, сте арат магни  или кальци  и или поли , этиленгликоли, св зывающие вещества в частности крахмалы, желатину, меилцеллюлозу , карбоксиметилцеллюлоу , аравийскую камедь, трагакант, оливинилпирролидон, дезинтегрируюие агенты, например крахмалы, альиновую кислоту, альгинаты, натрийликол т крахмала, газовыдел ющие меси, красители, подсластители; мачивающие агенты, в частности лецитин , полисорбаты, лаурилсульфаты, а также возможные нетоксичные и фарацевтически неактивные вещества, оторые обычно д1римен ют в фармацевтических композици х. Указанные фарацевтические препараты могут быть приготовлены по обычным методам, например посредством смешени , желатинизации , таблетировани , глазировани  сахаром или по методам нанесени  пленочного покрыти . Дл  лечени  аллергической астмы соединени  формулы {) можно также примен ть путем ингал ции. Дл  этой цели подход щие композиции могут включать в себ  суспензию или раствор активнодействующего компонента, предпочтительно в форме соли, например в виде натриевой соли в воде, дл  введени  в организм посредством распьолител . По другому варианту такие композиции могут представл ть собой суспензию или раствор активнодействующего компонента в обычном сжиженном пропелленте, в частности в дихлордифторметане или дихлортетрафторэтане , дл  использовани  с подачей из наход щегос  под давлением аэрозольного распылител . В том случае , когда медикамент не раствор етс  в пропелленте, может оказатьс  необходимым добавление сорастворител , в частности этанола, дипропиленгликол ,изопропилмиристата, и или поверхностно-активного агента в композицию с целью суспендировани  медикаментов в среде пропеллента, причем Б качестве такого поверхностно-активного агента можно использовать любой обычно используемый дл  этой цели продукт, например неионогенные поверхностно-активные агенты, в частности лецитин. Соединени  (I) можно также вводить в организм в форме порошков с помощью соответствующего прибора дл  вдувани , причем в этом случае частицы тонкодисперсных порошков активнодействующих компонентов можно смешивать с разбавл ющим материалом, в частности с лактозой.. Более того, соединени  (I) можно также вводить в организм подкожными или внутривенными инъекци ми обычным путем. Помимо введени  внутрь организма соединени  (|) могут найти применение в препаратах местного нанесени , например в кремах, лосьонах или пастах , примен емых дл  дерматологических процедур, С этой целью композиции активнодействующего компонента могут быть смешаны с обычными масл  нистыми или эмульгирующими инертными наполнител ми. Пример 1. Провод т реакцию 14 г метил-3-бутирил-З-оксибензоата (т.пл. 54-55с) , растворенного в 80 мл диоксана, содержащего 20 мл пиридина, с транс-циннсу оилхлоридом прикомнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавл ют водой, подкисл ют до величины рН 4 добавлением 23%-ной сол ной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Выделенную органическую фазу промывают 5%-нъ1М раствором бикарбоната натри  и водой, а.затем выпаривают до состо ни . 24 г полученного остатка раствор ют в 240 мл метилэтилкетона , добавл ют 62 г безводно го карбоната кали  и смесь подверга ют интенсивному перемешиванию при к п чении с обратным холодильником в течение Зч. После охлаждени  смесь разбавл ют 250 мл циклогексана и фильтруют. Собранный продукт раствор ют в воде и осаждают добавление избытка 20%-ной лимонной кислоты. После фильтровани , промывки водой и сушки получают 17,8 г сырого 1-(2-окси-5-карбометоксибензоил)-1-транс-циннамоилпропана , который ра вор ют в 50 мл 99%-ной муравьиной кислоте и нагревают с обратным холо дильником в течение 20 мин. После охлаждени  смесь разбавл ют смесью воды со льдом и фильтруют. После кристаллизации из этанола получают 9,7 г 6-карбометокси-3-этил-2-транс стирилхромона с т.пл. 194-195с ,который обрабатывают 190 мл 1%-ного раствора гидрата окиси кали  в 95%ном этаноле при кип чении с обратным холодильником в течение 30 мин.После охлаждени  смесь подкисл ют 23%-ной сол ной кислотой до величины рН 4,а осадок фильтруют,промывают этанолом и водой до нейтральной реакции,в результате чего получают 8,4 г 6-карбо си-З-этил-2-транс-стирилхромона с т.пл. 282-284 С. По аналогии с вышеизложенным и с использованием приемлемых промежуточ ных продуктов получают нижеследующие соединени : . 6-карбокси-3-пропил-2-транс-стирилхромон , т.пл. 270-272 С; 6-карбокси-3-изопропил-2-транс-стирилхромон , т.пл. 271-273®С 6-карбокси-3-бутил-2-транс-стирил хромон, т.пл. 261-2t2C; 6-карбокси-З-стил-2-транс-(2-метилстирил ) -хромон , т.пл. 270-271®С; 6-карбокси-3-пропил-2-транс-(4-метилстирил )-хромон, т.пл. 266-267 6-карбокси-3-пропил-2-транс-(3-метилстирил )-хромон, т.пл. 246-, 247Сг 6-карбокси-3-пропил-2-транс-(2-этилстирил )-хромон , т.пл. 232-233°С 6-карбокси-3-пропил-2-транс-(2-метоксистирил )-хромон, т.пл. 263264 0 6-карбокси-3-пропил-2-транс-(2-этоксистирил )-хромон, т.пл. 270271°С; 6-карбокси-3-пропил-2-транс(-3-метоксистирил )-хромон, т.пл, 231232°С; 6-карбокс 1-3-пропил-2-транс- (2, 5-диметилстирил)-хромон, т.пл. 263264°С; 6-карбокси-3-пропил-2-транс-(2-фторстирил )-хромон, т.пл. 254-255 С; 6-кар6окси-3-пропил-2-транс-(4-фторстирил )-хромон, т.пл. 295-297°С; 6-карбокси-3-этил-2-транс-(4-метилстирол )-хромон, т.пл. 305-307°С; 6-карбокси-3-этил-2-транс-(2-метоксистирил )-хромон, т.пл. 280-281 С; 6-карбокси-3-этил-2-транс-С2-(2-этохсиэтокси )-стирилТ-хромон, т.пл. 225-227С; 6-карбокси-3-этил-2-транс-(-(2фурил-5-метил )-винилД-хромон, .пл. 270-271°С; 6-карбокси-3-этил-2-транс- Я- 2тиенил )-винил -хромон, т.пл. 268700С; 6;-карбокси-3-этил-2-транс- р-(2пиридил )-винил -хромон, т.пл. 28386«С; 6-карбокси-3-пропил-2-транс- р (2-фурил)-винил1-хромон, т.пл. 220г 6-кар6окси-3-пропил-2-транс- р (2-тиенил)-винил1-хромон, т.пл.24345С; 6-кар6окси-3-пропил-2-транс- р (2-пиридил)-винил -хромон, т.пл. 78-280 0; 6-карбокси-3-пропил-2-транс- Л (3-пиридил)-винил -хромон, т.пл. 08-3090С; 6-карбокси-3-пропил-2-транс- В (2-фурил-5-метил)-винил -хроон , т.пл. 244-247 С; 6-карбокси-3-про.пил-2-транс- (2-тиенил-5-метил)-винилТ-хрюон , т.пл. 254-255°С; 6-карбокси-3-пропил-2-транс- | (2-пиридил-6-метил)-винил -хроон , т.пл. 253-255°С. Пример 2. Аналогично приеру 1 и с использованием в качестве сходных реагентов приемлемых ot-меил-транс-циннамоилхлоридов полуают нижеследующие соединени : 6-карбокси-3-этил-2-транс-(оС-меилстирил )-ХЕЮмон, т.пл. 193-194 С; 6-карбокси-3-пропил-2-транс-1Лметилстирил )-хромон, т.пл. 176-178 С; 6-карбокси-3-этил-2-транс-(ai, 2иметилстирил )-хромон;. 6-карбокси-3-пропил-2-транс-(ос, -диметилстирил)-хромон, т.пл. 173740G . Пример 3. 38 г (2-окси-5арбометоксибензоил )-транс-циннамоилметана с т.пл. 138-l40°C получают в ходе проведени  процесса в соответствии с примером 1 с использованием в качестве исходных реагентов 3-ацетил-4-оксибензоата и транс-циннамоилхлорида , после чего продукт раствор ют в 400 мл диоксана и 80 мл диметилформамида и провод т реакцию с 26 мл аллибромида в присутствии 32,4 г безводного карбоната кали  при температуре 80-с при перемешивают в течение 20 ч. После охлаждени  реакодионную смесь разбавл ют водой со льдом и подкисл ют лимонной кислотой Осадок отфильтровывают и промывают водой. После кристаллизации из смеси дихлорэтана с этилацетатом получают 23 г 6-карбометокси-3-аллил-2-транс .стирилхромона с т.пл. 215-217 С, который обрабатывают 450 мл 1%-ного раствора гидрата окиси кали  в 95%ном этаноле при кип чении с обратным холодильником в течение 30 мин. Посл охлаждени  раствор подкисл ют 23%-но сол ной кислотой до рН 4, осадок отфильтровывают и промывают этанолом и водой до нейтральной реакции с получением , таким образом, 20,2 г 6-карбокои-З-аллил-2-транс-стирилхромона с т.пл. 270-273 0. В ходе проведени  аналогичного эк перимента с использованием приемлемых замещенных циннамоилхлоридов получают нижеследующие соединени : б-карбокси-З-аллил-2-транс-(2-ме тилстирил)-хромон с т.пл. 2G7-269 С. 1 Пример 4. Провод т реакцию 12 г 6-карбокси-3-пропил-2-транс-сти рилхлоромона с 4 мл тионилхлорида в 80 мл дихлорэтана при температуре интенсивного испарени  (с обратным холодильником в течение 2ч. После охлаждени  реакционную смесь выпаривают до сухого состо ни  и провод т реакцию с избытком безводного этано ла при температуре 50°С в течение 1 ч. Эту смесь концентрируют до мало

Соединение

6-Карбокси-З-этил-2-транс-стирилхромон

6-Карбокси-З-пропил-2-транс-стирилхромон

6 Карбокси-3-аллил-2-транс-стирилхромо

6-Карбокси-З-пропил-2-транс- (2 -метилстирил )-хромон

б-Карбокси-З-этокситранс-стирилхром

Антиаллергическа  активность(К 10210 1 )

9,85

(13,999-29,133)

(19.316-42,308)

27,95

(20,038-47,823) 29,90

(47,174-144,857)

78,48

(13,851-32,890) 20,96 о остаточного объема и разбавл ют одой с получением после фильтроваи  9,6 г 6-карбэтокси-3-пропил-2транс-стирилхромона с т.пл. 15456 0 . В ходе проведени  аналогичных кспериментов получают нижеследующие оединени : 6-карбэтокси-3-пропил-2-транс-(2-метилстирил )-хромон, т.пл. 152153 С; 6-карбэтокси-3-пропил-2-транс-Гр- (2-фуриЛ-5-метил)-винилJ-xpoмон , т.пл. 135-1370С. Пример 5. Провод т реакцию 5 г 6-карбокси-3-пропил-2-транс-(2-метилстирил )-хромона при температуре с 1,25 г бикарбоната натри  в 25 мл воды, защища  реакционную среду от действи  света, до завершени  процесса растворени . При охлаждении раствора до 5°С выдел ют осадок , котоЕйлй затем отфильтровывают и промывают водой со льдом с получением 4,4 г натриевой соли 6-карбокси-З-пропил-2-транс- (2-метилстирил )-хромона, т.пл. 300 С. Пример 6. 6,2г 3-пропил-2-транс-стирилхромон-6-карбонилхлорида , полученного согласно примеру 4, раствор ют в 40 мл диоксана, после чего провод т реакцию с 2 мл 2-диэтиламиноэтанола в присутствии 1 мл триэтиламина при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавл ют водой и фильтруют. Собранный продукт раствор ют в 200 мл ацетона и обрабатывают стехиометрическим количеством концентрированной сол ной кислоты. Полученный таким образом осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и раствор ют в воде. После подщелачивани  водного раствора карбонатом кали  и фильтровани  получают 4,5 г диэтиламиноэтилового эфира 6-карбокси-З-пропил-2-транс-стирилхромона с т.пл. 89-91 С.

Соединение

Claims (1)

1. 6-Карбокси-З-пропил-2-транс- В-(2-тиенил)-винил ) -хромрн , Формула изобретени  1. Способ получени  замещенных 2-винилхромонов формулы (J) О CRj CH-Rj, где R - атом водорода или алкил , незамещенный или з мещенный группой формулы , где R4 и Rj - ато водорода или алкил алкил Сп-С4 или алкенил С4-С4; атом водорода или метил; R - группа формулы где R и независимо друг от д га атом водорода и галогена или группа формулы -(Olp-Rg, гд

   Продолжение таблицы

   Антиаллергическа 

   Доверительные активноеть(К 10210« пределы дл  1) Р 0,95

   (14,554-38,654)

   23,19 п - целое число, равное ,О или 1, и R 8 алкил . , незамещенный или замещенный низшей алкоксигруппой или их солей, отличающийс   тем, что соединение (формулы (и ) -CH-R, № СО-СЙа«СН-Й5 где R, R Rg и Rg имеют вышеуказанные значени , подвергают циклизации при кип чении в присутствии кислоты такой, как муравьина  или сол на , s среде инертного растворител  такого, как алифатический спирт, диоксан, тетрагидрофуран , уксусна  кислота или диметилформамид , и вьиел ют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Эльдерфильд Р. Гетероцикличес- кие соединени . М. ИЛ, 1954, т.II, с. 182.