JPS6035350B2 - 右旋性スピローヒダントイン - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は医化学分野での新規かつ有用な光学活性ヒダ
ントィン誘導体に関する。

より詳細には、糖尿病（たとえば糖尿病性白内障および
糖尿病性神経疾患）から生じる特定の慢性症状を効果的
に抑制する能力の点で特に価値がある特定の新規右旋性
スピローヒダントィン化合物に関する。過去において、
有機医化学の分野での多くの研究者によって種々の試み
がなされて新しいかつより良好な経口抗糖尿病薬を得た
。ほとんどの場合、これらの努力は、それまで新規かつ
入手できなかった種々の有機化合物、特にスルホニル尿
素を合成し、これを経口投与した場合血糖（すなわちブ
ドウ糖）レベルをかなり高度に低下させる能力を測定す
ることからなる。しかし、より新しくより有効な抗糖尿
病薬の開発において糖尿病疾患、たとえば糖尿病性白内
障、神経疾患および網膜症等のような糖尿病の特定の慢
性症状を予防または軽減する他の有機化合物の作用につ
いてはほとんど知られていない。しかしながら、Ｋ．Ｓ
ｅｓねｎｉ等は米国特許第３８２１３８３号において１
・３−ジオキソ−ＩＨ−ペンゾ〔ｄ・ｅ〕ーイソキノリ
ン‐２（汎）‐酢酸およびその密接に関連した誘導体の
ような特定のアルドース還元酵素阻害剤がこれらの目的
に有用であることを開示しているが、これらの特定化合
物が血糖低下作用を有することは知られていない。これ
らの特定のアルドース還元酵素阻害剤はすべて、人体内
におけるアルドース（グルコースおよびカラクトース等
）の相当するポリオール（ソルビトールおよびガラクチ
トール等）への還元の調節に対して第一に感応性である
アルドース還元酵素の活性を阻害する作用を有する。こ
のようにして、カラクトース血症患者の水晶体中のガラ
クチトールの望ましくない蓄積および種々の糖尿病患者
の水晶体、末梢神経素および腎臓中のソルビトールの蓄
積は予防され、さもなければ減少せしめられる。その結
果、これらの化合物は特定の慢性糖尿病の症状（眼の症
状も含む）を抑制するためのアルドース還元酵素阻害剤
として特に価値が高い。というのは、眼の水晶体にポリ
オールが存在すると必らず水晶体の透明性喪失を伴う白
内障になることはすでに当分野において知られているか
らである。この発明によれば、特定の新規右旋性スピロ
ーヒダントィン化合物は糖尿病患者において生じる慢性
症状の抑制のためにアルドース還元酵素阻害剤として治
療に使用すると非常に有用であることがわかった。

これらの新規右旋性異性体はすべて上記の点では相当す
るｄｌ−化合物よりはるかに活性であるが、同じｄｌ−
、ｄ−および１一体はすべて抗けいれん剤としてほとん
ど同じ効力を有する。詳細には、この発明の新規化合物
は次式の不整スピローヒダントィンの右旋性体およびそ
の医薬として適当な腸イオンとの塩基塩からなる群より
選択される：（式中Ｙは酸素または硫黄である。

）この発明によって包括される典型的化合物は、ｄ−６
ーフルオルースピロ−〔クロマンー４・４ーイミダゾリ
ジン〕一２・５−ジオンおよびｄ一６−フルオルースピ
ロ−〔イミダゾリジンー４・４′ーチオクロマン〕一２
・５−ジオンである。

これらの２つの特定化合物は両方ともアルドース還元酵
素阻害活性が非常に強く、さらに、糖尿病患者の座骨神
経および水晶体中のソルビトールレベルおよびガラクト
ース血症患者の水晶体中のガラクチトールレベルを非常
に有意に高度に低下せしめる点で同等の効果を有する。
この発明の新規右旋性化合物を製造する方法によれば、
上記式を有する相当するラセミまたはｄ１一スピローヒ
ダントィンを好ましくは低級アルカノールからなる群よ
り選択された適当な反応不活性有機溶媒中少くとも等モ
ル量の１−ブルシンまたはシンコニジンのような同様の
光学活性アルカロイドと接触させる。

次いで得られたジアステレオィソマー塩を分別結晶によ
って分離し、難溶性の方の塩を従来方法で酸で分解する
ことにより所望の光学活性スピローヒダントィンに転化
する。この発明の分割の方法をより詳細に検討すると、
ジアステレオィソマーの生成に導く第一段階は好ましく
は、炭素数１〜３の低級アルカノール溶媒中で１ーブル
シンを分割剤として選択して使用することにより行われ
る。実施にあたっては、費用を最小にし、生成物の純度
を最大にするためにラセミ化合物と分割剤を等モル量使
用することが通常好ましいが、少し過剰のアルカロイド
を使用しても塩形成段階の結果または得られた最終生成
物の性質に影響は認められない。いうまでもなく、この
点に関し反応時間は臨界的ではなく、出発化合物の性質
、溶液中でのその濃度および実際の温度に必然的に依存
する。塩形成段階完了後、所望のジアステレオィソマー
は通常分別結晶により混合物から分離するが、この発明
の目的のためには、約一２０００〜約６０００の結晶化
温度範囲内で約２時間〜約２独時間を必要とする。次い
でジアステレオィソマーは好ましくは塩形成段階で前に
使用したと同じタイプのアルカノール溶媒を使用して充
分な光学的純度が達成されるまで、すなわち、一定の融
点および一定の旋光性が達成されるまで再結晶すること
によってさらに精製される。このようにして得られたア
ルカロイドの塩を酸で分解、好ましくは標準的な酸加水
分解の技術を使用して分解するなどもっとも簡単な方法
で所望の光学活性ヒダソトィンに転化する。たとえば、
上記塩を水性媒体中硫酸、塩酸、臭酸またはョウ酸のよ
うな鉱酸または低級アルカン酸（酢酸など）またはハロ
ゲン化低級アルカン酸（８ークロルプロピオン酸または
トリクロル酢酸）のような有機酸で処理する。実際には
、この発明の目的には硫酸および塩酸など一般的にこの
種の酸成分として好適な酸の希水溶液を使用するのがも
っとも有利である。加水分解段階をさらに促進するには
、低級アルキルアルカン酸ェステル（酢酸エチル等）の
ような適当な水非混夫ロー性有機溶媒を好ましくは上記
酸の希水溶液媒体と組合せて使用して所望の光学活性ス
ピローヒダントィン化合物（すなわち、右旋性異性体）
を有機層に抽出して、その後従来方法により単離する。
この発明の分割方法に基質として使用されるｄ１一スピ
ローヒダントィン化合物は、最初に次式の相当する４−
クロマノンまたはチオクロマンー４ーオンのような適当
なカルボニル環式化合物（式中Ｙは前記定義のとおりで
ある。

）をアルカリ金属シアン化物（たとえばシアン化ナトリ
ウムまたはシアン化カリウム）と炭酸アンモニウムと縮
合して上記式の所望のスピローヒダントィン最終生成物
（すなわちラセミ化合物）を生成することによって容易
に合成される。

この特定の反応は通常反応体および試薬の両方が相互に
混和性である反応不活性極性有機溶媒の存在下に行われ
る。この用途に好適な有機溶媒はジオキサンおよびテト
ラヒドロフランのような環状ェーブル、エチレングリコ
ールおよびトリメチレングリコールのような低級アルキ
レングリコール、メタノール、エタノールおよびイソプ
ロパノールのような水混和性低級アルカノールならびに
Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ・Ｎ一ジエチルホル
ムアミドおよびＮ・Ｎ一ジメチルアセトアミドのような
Ｎ・Ｎージ（低級アルキル）低級アルカノアミド等であ
る。一般に、この反応は約２０ｏｏ〜約１２０℃の範囲
の温度で約２時間ないし約４日行われる。この反応に使
用した反応体および試薬の量はある程度変化させること
ができるが、収量を最大にするには、カルボニル環状化
合物（出発化合物）に対してわずかなモル過剰のアルカ
リ金属シアン化物試薬を使用するのが好ましい。反応完
了時、所望の生成物は従来方法により、たとえば、まず
反応混合物を水（必要ならば沸とうさせる）で希釈し、
得られた水溶液を室温に冷却し、酸性化して、特定のｄ
ｌ−スピローヒダントィン化合物を容易に回収し得る沈
殿の形で得ることによって容易に単離される。上記ｄｌ
−スピローヒダントイン化合物を製造するに要する出発
化合物はほとんど当業者がふつうの化学薬品から従来の
有機合成方法を使用して容易に合成し得る既知化合物で
ある。

たとえば、６−フルオルチオクロマン−４ーオンは既知
化合物であるが、６−フルオル−４−クロマノンは８一
（ｐーフルオルフェノキシ）プロピオン酸をボリ燐酸の
存在下に縮合することによって容易に得られる。この場
合出発化合物として使用されるこの有機酸は最終的には
市販の化合物から得られる。この発明で上記医薬として
適当な塩基塩を製造するために試薬として使用される塩
基はこの明細書で述べる酸性右旋光性スピローヒダント
ィン化合物、たとえばｄ−６−フルオルースピロー〔ク
ロマンー４・４−イミダゾリジン〕−２′・５ージオン
と無毒性塩を形成するものである。これらの特定の無毒
性塩基塩は広範囲の投与量にわたってその陽イオンが本
質的に無毒性であるといわれているような性質のもので
ある。そのような腸イオンの例はナトリウム、カリウム
、カルシウムおよびマグネシウム等の陽イオンである。
これらの塩は上記ｄ−スピローヒダントィン化合物を上
記医薬として適当な陽イオンの水溶液で処理し、次いで
得られた溶液を好ましくは減圧下に蒸発乾固することに
より容易に製造できる。別法として、上記酸性化合物の
低級アルカノール溶液を所望のアルカリ金属アルコキシ
ドと混合し、得られた溶液を上述のように蒸発乾園する
ことによっても製造できる。両方のいずれにおいても、
反応の完了を確実にし、所望の最終生成物の収量を最大
とするために化学量論量の試薬を使用しなければならな
い。上述のように、この発明の右旋性スピローヒダント
ィン化合物はすべて糖尿病患者の水晶体中ソルビトール
レベルを統計学的に有意な程度まで低下させる点で慢性
糖尿病の症状を抑制するアルドース還元酵素阻害剤とし
て治療用途に適用される。

たとえば、ｄ−６ーフルオルースピロ−〔クロマン−４
・４ーイミダゾリジン〕−２′・５ージオン、すなわち
、この発明の典型的かつ好適な薬剤は０．２５の９／ｋ
ｇ〜５．０雌／ｋ９の経口投与量で糖尿病ラットのソル
ビトール形成を毒性ある副作用を示すことなく有意に高
度に抑制（すなわち阻害）することがわかった。この発
明の他の化合物も同様の結果を示した。さりこ、この発
明の化合物はこの発明の目的のために経口または非経口
投与のいずれによっても有意な望ましくない薬理学的副
作用を示すことがない。一般に、これらの化合物は通常
約０．２５の９〜約５．０の９／ｋｇ（体重）／日の投
与量で投与されるが、患者の体重および状態および選択
された特定の投与経路に依って必然的に変化させること
ができる。この発明の右旋光性スピローヒダントィン化
合物を使用して糖尿病患者を治療するには、これらの化
合物を単独で、又は医薬用担体と組合せて上記いずれか
の経路により投与でき、この投与は一回に、または複数
回に分けて行うことができる。

より詳細には、この発明の化合物は広範囲の異なる投与
形態で投与できる。すなわち、これらの化合物は種々の
医薬用不活性担体と絹合せて、錠剤、カプセル、ロゼン
ジ、トローチ、硬質カプセル、粉末、噴霧剤、水性懸濁
液、注射液、ェリキシル、シロップ等にできる。そのよ
うな担体は、固体希釈剤または充填剤、滅菌水性媒体お
よび種々の無毒性有機溶媒等である。さらに、そのよう
な経口医薬配合物に適当に甘味および／または香味を付
けるために種々の通常使用されるタイプの薬剤を添加で
きる。一般に、この発明の治療上有用な化合物は組成物
全量の約０．５〜約９０重量％の濃度で上記製剤中に存
在する。この量は所望の単位投与量を与えるに充分であ
る。経口投与の目的には、クエン酸ナトＩＪウム、炭酸
カルシウムおよび燐酸カルシウムのような種々の補助剤
を含有する錠剤にでんぷん、好ましくはバレィショまた
はタピオカ、アルギニン酸および特定の複合珪酸塩のよ
うな種々の崩壊剤およびポリビニルピロリドン、麻糖、
ゼラチンおよびアラビアゴムのような結合剤を組合わせ
て使用することができる。

他には、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナト
リウムおよびタルクのような糟剤が錠剤化の目的に非常
に有用である。同様のタイプの固体組成物を軟質および
硬質充填ゼラチンカプセルに充填剤として使用できる。
この目的で好ましい材料は高分子ポリエチレングリコー
ル類である。水性懸濁液および／またはェリキシルが経
口投与に望ましい場合は、必須活性成分を種々の甘味ま
たは付香剤、着色剤または色素、および必要ならば、乳
化および／または懸濁化剤、および水、エタノール、プ
ロピレングリコール、グリセリンおよび種々のこれらの
組合せのような希釈剤と組成させることができる。非経
口投与のためには、ごま油または落花生油中又は水性プ
ロピレングリコール中特定のｄ−スピローヒダントィン
の溶液ならびに該化合物の前述の如き水溶性アルカリ金
属またはアルカリ士金属塩の滅菌水溶液を使用できる。

そのような水溶液は必要ならば適当に緩衝化し、液体希
釈剤はまず充分な生理塩水またはグルコースで等張化し
なければならない。これらの特定の水溶液は静脈内、筋
肉内、皮下および腹腔内注射の目的に特に適している。
この点で、使用される滅菌水性体はすべて当業者に周知
の標準的方法によって容易に得られる。さらに、上記ス
ピローヒダントィン化合物をこの発明の目的に適当した
点眼用の眼科用溶液として局所的に投与できる。この発
明の化合物の慢性糖尿病症状抑制剤としての活性は下記
の標準的生物学的および／または薬理学的試験の１つか
それ以上をうまくパスする能力によって測定する：‘１
｝単離されたアルドース還元酵素の酵素活性を阻害する
能力の測定；‘２１ストレプトゾトシン議導急性糖尿病
ラットの座骨神経におけるソルビトール蓄積を低減すな
わち阻害する能力の測定：【３｝慢性ストレプトゾトシ
ンー譲導糖尿病ラットの座骨神経および水晶体中のすで
に高いソルビトールレベルを低下させる能力の測定；■
急性ガラクトース血症ラットの水晶体中のガラクチトー
ル形成を防止または阻害する能力の測定：および‘５｝
慢性ガラクトース血症ラットの白内障形成を遅延させ水
晶体の不透明度を低下させる能力の測定。

製造例 Ａ ３．５夕（０．０１９モル）の８−フルオルフエノキシ
）プロピオン酸仲ｊｎ袋ｒｅｔａｌへＪｏｕｍａｌｏｆ
ｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉ
ｅｔｙ、Ｖｏｌ．８０、ｐ．９４（１９５９）〕および
４０夕のポリ燐酸からなる混合物の水蒸気裕上１０分間
加熱し、３００仇‘の氷水に注力０した。

得られた水性混合物を３つに分けた酢酸エチルで抽出し
、有機相をいつしよにし、希重炭酸ナトリウム水溶液お
よび水で続けて洗い、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し
た。乾燥剤を炉去し、溶媒を減圧蒸発後、最終的に残造
を得、これをエタノールから再結晶して２．９３夕（９
３％）の融点１１４−１１が０の純粋な６ーフルオルー
４ークロマノンを得た。元素分析値 Ｃ９日７Ｆ０２・０．２９日２０として 計算値：Ｃ、６３．３４：日、４．４３ 実測値：Ｃ、６３．２４；日、４．１５ 製造例 Ｂ ５０％エタノール水溶液３０００必中３９７夕（２．３
９モル）の６−フルオル−４−クロマノン（製造例Ａに
記載されたように製造）、２３３夕（３．５８モル）の
シアン化カリウムおよび９１７夕（９．５６モル）の炭
酸アンモニウム粉末からなる混合物を６５ｑｏで約６３
時間加熱した。

この反応混合物を室温（２５ｏｏ以下）に冷却し、２０
００の‘の水で希釈し、その後磯塩酸で酸性化した。得
られた淡い黄色結晶を吸引炉過によって集め、水でよく
洗い、その後州水酸化ナトリウム溶液に溶解させた。こ
の溶液を酢酸エチル１０００の‘ずつで３回抽出し、磯
塩酸で塩基性水性相を酸性化し、淡黄色結晶を得、これ
を再び水で洗い、風乾して一定重量とした。雛とうして
いるメタノール（当初容量９リットル５リットルに減少
）から再結晶して融点２３９−２４１℃の純粋なｄｌ−
６ーフルオルースピロ−〔クロマン−４・４−イミダゾ
リジン〕−２′・５ージオンを２７６夕（４４％）得た
。炉液から二番目の収量８２夕が結晶として得られ、こ
れにより純粋な生成物の収率が６４％となつた。製造例
Ｃ １９１夕（１．０５モル）の６ーフルオルチオクロマン
−４ーオン〔Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＡｂｓｔｒａｃｔＳ、
Ｖｏｌ．７０、ｐ．４７３３５８（１９６９）〕、１０
２夕（１．５７モル）のシアン化カリウムおよび３９１
夕（４．０８モル）の炭酸アンモニウム粉末を１０００
舷の５０％エタノール水溶液中６５℃（油裕使用）で約
６斑時間反応させた以外は製造例Ｂの方法を繰返した。

この反応混合物を１５００の‘の水に注加し、過剰の炭
酸アンモニウムを分解させるために１５分間沸とうさせ
た。室温に冷却後、これを濃塩酸で酸性化し、次いで製
造例Ｂにおいて相当する混合物につき述べた如くに処理
した。このようにして最終的には融点２００−２０〆０
の純粋なｄｌ−６′ーフルオルースピロー〔ィミダゾリ
ン−４・４ーチオクロマン〕一２・５−ジオン２２４夕
（８５％）が得られ、何ら再結晶する必要はなかった。
例１沸とうしているエタノール１．１８リットルに溶解
させた１２０夕（０．５０８モル）のｄｌ−６ーフルオ
ル−スピロ−〔クロマンー４・４−イミダゾリジン〕−
２・５−ジオン（融点２３９−２４１℃）および２３７
夕（０．５０８モル）の１−プルシン四水和物の溶液を
ゆっくり冷却し、沈殿した結晶風を吸引炉週により集め
、得られた炉液‘Ｂ’‘まとっておいた。

結晶凶をエタノールから再結晶後ｄ−６−フルオル−ス
ピロ−〔クロマン−４・４′ーイミダゾリジン〕−２′
・５−ジオンの１−フルシン塩を融点１１４−１１８午
０（分解）のェタノレートとして単離した。元素分析値
Ｃ，．日。

ＦＮ２０３・Ｃ２３日２６Ｎ２０４・Ｃ２日５０日とし
て計算値：Ｃ、６３．８８：日、６．１２；Ｎ、８．２
８実測値；Ｃ、６３．６０；日、６．０７；Ｎ、８．２
２この結晶凶をエタノール（１．５リットル）からさら
に再結晶後、上記ジアステレオィソマ−を１．０リット
ルの酢酸エチルおよび１．０リットルのＩＮ塩酸水溶液
で処理した。分離した有機層を次いで集め、無水の硫酸
マグネシウム上で乾燥し、炉週、真空濃縮して固体残留
物を得た。この残盤を１．０リットルのエタノールから
結晶化して４５夕の粗生成物、すなわち６−フルオルー
スピロ−〔クロマンー４・４ーイミダゾリン〕−２′・
５ージオンの右旋性異性体を得た。融点２４１一２４３
ｑｏ；〔Ｑ〕客ｏ十５４．０″（Ｃ：１ メタノール）
元素分析値Ｃ，．日９ＦＮ２０３として 計算値：Ｃ、５５．９３：日、３．８４；Ｎ、１１．８
６実測値；Ｃ、５５．５９；日、３．８８；Ｎ、１１．
５２次いでもとの炉液脚を７５の（の１０％塩酸水溶液
で処理し、沈殿した結晶を通常の方法で集めて１−６ー
フルオルースピロー〔クロマンー４・４ーイミダゾＩＪ
ジン〕一２・５ージオンの１−ブルシン塩を−塩酸塩二
水和物（融点１７２一１７４ｏｏ）として得た。

元素分析値 Ｃ，．日９ＦＮ２０３・Ｃ２３＆６０４・ＨＣ１・２日
２０として計算値：Ｃ、５８．０７；日、５．７３；Ｎ
、７．９７実測値；Ｃ、５８．０５：Ｅ、５．７９：Ｎ
、７．９８次いでこの特定のジアステレオィソマー（融
点１７２−１７４ｏｏ）を１．０リットルの酢酸エチル
と６００叫の１０％硫酸水溶液で処理して得られた有機
層を分離し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、炉過し
、真空濃縮して４１夕の粗１−異性体を得た。

この異性体を４００叫のェタールから再結晶して３４夕
（５２％）の純粋１−６−フルオルースピロー〔クロマ
ン−４・４−イミダゾリジン〕一２′・５ージオン（融
点２４１−２４３ｑｏ、〔Ｑ〕色５０ −５４．が（Ｃ
＝１ メタノール中））を得た。元素分析値 Ｃ，．日９ＦＮ２０３として 計算値：Ｃ、５５．９３；日、３．８４；Ｎ、１１．８
６実測値；Ｃ、５５．５９：日、３．８９；Ｎ、１１．
８０例２１２仇との沸とうエタノール中２．５２夕（０
．０１モル）のｄｌ−６ーフルオルースピロ−〔イミダ
ゾリジン−４・４−チオクロマン〕−２・５−ジオン（
融点２００−２０２ｏｏ）および４．３夕（０．０１モ
ル）の１ーブルジン二水和物の溶液をゆっくり冷却し、
沈殿した結晶凶を吸引炉週により集め、得られた炉液‘
Ｂ｝をとっておいた。

結晶凶を１００のとのェタノ−ルから２回再結晶してｄ
−６′−フルオルースピロ〔イミダゾＩＪジン−４・４
′ーチオクロマン〕−２・５−ジオンの純粋な１ーフル
シン塩２．１夕を融点１４７−１４９００のェタノレー
トとして単離した。元素分析値Ｃ，．日９ＦＮ２０２Ｓ
・Ｃ２３日数Ｎ２０４・Ｃ２日５０日として計算値：Ｃ
、６２．４０；日、５．９７：Ｎ、８．０９実測値：Ｃ
、６２．２２；日、６．２３：Ｎ、８．０６上記結晶■
を１００の‘の酢酸エチル及び２００の‘の鮒塩酸水溶
液とともに振とうしてジァステレオマーを相当する光学
活性ヒダントィンに転化した。

この方法で得られた有機層を分離し、無水の硫酸マグネ
シウムで乾燥し、炉遇し、得られた炉液を真空濃縮して
微細な残留物を得た。これを２０叫のエタノールが再結
晶して融点２２４−２２６℃：〔Ｑ〕客ｏ十７１．８ｏ
（Ｃ＝１ メタノール中）の純粋なｄ−６−フルオルー
スピロ−〔ィミダゾリジンー４・４−チオクロマン〕−
２・５−ジオン２３０の９（１８％）を得た。元素分析
値 Ｃ，．日９ＦＮ２０２Ｓとして 計算値：Ｃ、５２．３７；日、３．６０；Ｎ、１ｕｌ実
測値；Ｃ、５２．１９：日、３．４４：Ｎ、１０．９４
最初の炉液■を次いで真空濃縮して得られた結晶性残澄
を５０の‘のエタノールから再結晶して１．６夕の１−
６−フルオルースピロ−〔イミダゾリジン−４・４ーチ
オクロマン〕一２・５ージオンの純粋な１−ブルシン塩
を融点１２０−１２４ｑＣのェタノレートとして単離し
た。

元素分析値 Ｃ，．日９ＦＮ２０２Ｓ・Ｃ２３日数Ｎ２０４・Ｃ２日
５０日として計算値：Ｃ、６２．４０：日、５．９７；
Ｎ、８．０９実測値：Ｃ、６２．２１；日、５．９４：
Ｎ、８．０９この特定のジァステレオィソマー（融点１
２０一１２４００）を次いで１００仇‘の酢酸エチルと
２００のとのＩＮ塩酸水溶液とともに振とうし、得られ
た有機層を分離し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、
炉過し、減圧下に蒸発乾園した。

この残漁（１９０の９）を１０Ｍのエタノールから再結
晶し、最終的に酢酸エチルとｎ−へキサンの混合物から
再結晶して６４ｍ９（５．８％）の純粋な１−６−フル
オルースピロ−〔イミダゾリジンー４・４−チオクロマ
ン〕一２・５−ジオンを得た。融点２２３−２２５ｑｏ
；〔Ｑ〕答ｏ −７３８ｏ（Ｃ＝１ メタノール中）元
素分析値Ｃ，．日９ＦＮ２０２Ｓとして 計算値：Ｃ、５２．３７；日、３．６０：Ｎ、１１．１
１実測値：Ｃ、５２．３７；日、３．６６：Ｎ、１１．
００例３ｄ−６−フルオルースピロ−〔クロマン−４・
４ーイミダゾリン〕−２′・６ージオン（例１の生成物
）を等モル量の水酸化ナトリウムを含有する水に溶解さ
せ、この混合物を凍結乾燥することによって上記化合物
のナトリウム塩を製造した。

このヒダントィンの所望のアルカリ金属塩は水に自由に
溶解し得る無定形の粉末の形で得られた。同様に、カリ
ウム塩とりチウム塩が製造された。ｄ−６′ーフルオル
ースピロ−〔イミダゾリジンー４・４′−チオクロマン
〕一２・５−ジオン（例２の生成物）のアルカリ金属塩
すべていついても同様であった。例４ ｄ一６ーフルオルースピロ−〔イミダゾリジンー４・４
ーチオクロマン〕−２・５ージオン（例２の生成物）を
等モル量の水酸化カルシウムを含有する水に溶解させ、
次いでこの混合物を凍結乾燥させることによって上記化
合物のカルシウム塩を製造した。

同様に相当するマグネシウム塩を製造した。この化合物
の他のアルカリ士金属塩および例１の生成物であるｄ−
６−フルオルースピロー〔クロマンー４・４ーイミダゾ
ＩＪジン〕一２・５−ジオンのアルカリ士金属塩すべて
についても同様であった。例５ 下記材料を下記重量割合でブレンジすることにより乾燥
固体医薬組成物を製造した：ｄ一６ーフルオルースピロ
−〔クロマンー４・４−イミダゾリジン〕一２・５ージ
オン
５０クエン酸ナトリウム ２５ア
ルギン酸 １０ポリビニルピ
ロリドン １０ステアリン酸マグネ
シウム ５乾燥した組成物を徹底的にブレ
ンドした後、この混合物を打錠し、各錠剤が２００の９
の活性成分を含有するようなものとした。

適当量のヒダントィン化合物を使用することにより活性
成分を２５５０および１００の９含有する他の錠剤を各
々製造した。例６下記材料を下記重量割合で混合するこ
とにより乾燥固体医薬組成物を製造した：ｄ一６′ーフ
ルオルースピロ〔イミダゾＩＪジンー４・４ーチオクロ
マン〕一２・５ージオン
５０炭酸カルシウム
２０ポリエチレングリコール（平均分子量
４０００） ３０そのように製造した乾燥固体混合物を
徹底的に凝拝してあらゆる点で完全に均一な粉末生成物
を得た。

この医薬組成物を含有する軟質弾性ゼラチンカプセルお
よび硬質充填ゼラチンカプセルを充分量の材料を使用し
て製造して各カプセルが２５０の９活性成分を含有する
ようにした。例７製造例ＢおよびＣおよび例１〜２の下
記スピローヒダントィン化合物のアルドース還元酵素活
性低下または阻害作用をＳ．Ｈａｙｍｅｎｅｔａｌ．、
Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ 、 Ｖｏｌ．２４０、 ｐ．８７７（１９
６５）に記載されＫ．Ｓｅｓねｎｊｅｔａｌ．の米国特
許第３８２１３８３号によって修正された方法によって
試験した。

各場合において使用した酵素は子牛の水晶体からとった
部分的に精製されたアルドース還元酵素である。各化合
物について得られた結果は種々の濃度レベルにおける酵
素活性を阻害％として下表に示してある。例８ 製造例ＢおよびＣおよび例１−２の下記スピローヒダン
トィン化合物のストレプトゾトシン処理（すなわち糖尿
病）ラットの坐骨神経のソルビトール蓄積を低下させま
たは阻害する作用を米国特許第３８２１３８３号の方法
により試験した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式の不整スピロ−ヒダントインの右旋性異性体お
   よびその医薬として適当な陽イオンとの塩基塩からなる
   群より選択される化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｙは酸素または硫黄である） ２ Ｙが酸素である特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ３ Ｙが硫黄である特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ４ ｄ−６−フルオル−スピロ−〔クロマン−４・４′
   −イミダゾリジン〕−２′・５′−ジオン。 ５ ｄ−６′−フルオル−スピロ−〔イミダゾリジン−
   ４・４′−チオクロマン〕−２・５−ジオン。