SU867314A3

SU867314A3 - Способ получени оптически активных производных оксазафосфорина

Info

Publication number: SU867314A3
Application number: SU792769753A
Authority: SU
Inventors: Сато Тадао
Original assignee: Оцука Фармасьютикал Ко.Лтд (Фирма)
Priority date: 1978-05-29
Filing date: 1979-05-25
Publication date: 1981-09-23
Also published as: CA1108175A; NL183141B; NL183141C; AU516429B2; DE2921057B2; US4239709A; DE2921057A1; SE446189B; NL7904215A; FR2427339A1; DE2921057C3; SE7904595L; CH646710A5; BE876578A; AU4747779A; FR2427339B1; IT1120976B; IT7968144A0; JPS5761360B2; GB2021591B

Description

Изобретение относитс к химии гетероциклических фосфорорганически соединений, а именно к способу полу чени новых оптически активных производных оксазафосфорина общей формулы Р-СИ-К Г где R - фенил; R - низший алкил или фенилзамещенный низший алкил, которые могут быть использованы в качестве полупродуктов дл получени оптически активных производных цикло фосфамида, вл ющихс ценными терапевтичёскими средствами при лечении фолликул рной лимфоаденопатии. Известны способы получени циклических эфиров или амидов фосфорной кислоты взаимодействием диодов или диаминов с хлорокисью фосфора или ее органическими производными 1. Известно также получение цикличес ких эфироамидов фосфорной кислоты, например циклофосфана, формулы СНг-0 0 . / CHf- №Г KfcHaCHjd-b из соответствующего аминоспирта и хлорангидрида фосфорной кислоты, обладающего противоопухолевой активностью 12 . Однако оптически активные производные оксазафосфорина формулы Т и способы их получени в литературе не описаны. Цель изобретени - разработка доступного способа получени циклических эфироамидов фосфорной кислоты общей формулы I. Поста&ленна цель достигаетс предпаг амЕШ способом получени оптически активных производных оксазафосфорина формулы I, заключающимс в том, что оптически активный аминоспирт общей формулы к-сн-к I ЙН П

где R - фенил; R - низший алкил или фенилзамещенный низший алкил, подвергают взаимодействию с хлорокисью фосфора при температуре от минус 70 до плюс 50°С.

Процесс ведут в среде инертного органического растворител - насыщенного углеводорода, галоидированного алифатического углеводорода, ароматического углеводорода или простого эфира, предпочтительно в присутствии основного соединени - третичного амина или неорганического основного соединени - безводного карбоната кали или натри .

В реакции соединени общей формулы ГГ с хлорокисью фосфора соотношение обоих примен емых соединений не ограничено и может быть выбрано в широком диапазоне. Обычно примен ют соотнс ение, по меньшей мере, 1 моль последнего соединени на 3 моль первого соединени , предпочтительно 1 моль последнего на 1,5 моль первого . Реакци может быть осуществлена или в присутствии растворител или без него. В качестве последнего может .быть применен любой известный растворитель, не оказывающий негативного действи на ход реакции, например , галогенуглеводород (метиленхлорид , хлороформ или 1,2-дихлорэтан ) , ароматический углеводород, например бензол, толуол или ксилол, простой эфир, например диметиловый, диэтиловый или изопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан , диглим, триглим и т.п., насыщенный углеводород, например н-гептан, н-гексан, циклогексан, изооктан и т.п.

Предпочтительно реакцию осуществл ют в присутствии соединени основного характера, но она может проходить и без него. В качестве основного соединени может быть применено любое из известных, не оказывающее на ход реакции негативного действи , предпочтительно третичный амин, например триэтиламин, триизопропиламин, N N-диметиланйлин, пиридин, или хинолин, неорганические соединени основного характера, на- пример безводные карбонаты кали , натри . Количество основного соединени не ограничено и может быть выбрано в широком диапазоне. Обычно примен ют 2-5 моль, предпочтительно 2-3 моль основного соединени на 1 моль соединени общей формулы 1Г. Реакцию провод т при температуре от -70 до +50°С за период от 10 мин до 10 ч.

Полученное таким образом соединение общей формулы I может быть легко выделено и очищено перекристаллизацией ..

Так как в молекуле соединени общей формулы Т содержитс один

асимметричный атом фосфора и один асимметричный атом углерода, то оно включает производное R,R-oKca3aфосфорина , производное R-S-оксазафосфорина , производное S-R- оксазафосфорина и производное S-S-оксазафосфорина . Символы R и S, сто щие первыми,показывают абсолютную конфигурацию асимметричного атома фосфора , а символы, сто щие на втором месте - абсолютную конфигурацию асимметричного атома углерода.

Если в качестве исходного вещества из 1соединений общей формулы: TI выбран R-аминоспирт, т© из соединеНИИ общей формулы Г могут быть получены только производные R-R-оксазафосфорина и S-R-оксазафосфорина,

, причем одно из них образуетс селективно в больших количествах (в общем случае 60% или более,., обычно 80% или более), чем другое. Если же в качестве исходного вещества из соединений общей формулы II выбран Sаминоспирт , то из соединений общей i формулы I могут быть получены только производные R-S-оксазафосфорина и S-S-оксазафосфорина, причем одноиз них образуетс в больших количествах (как правило, 60% или более, обычно 80% или более), чем другое. Это отражено в примерах.

Конфигураци асимметричного атома фосфора может быть изменена на обратную при пбмощи реакции типа SN,. ( молекул рное нуклеофильное замещение путем взаимодействи соединени . общей формулы Г с нуклеофильным реагентом (например, азид-ионом, цианидионом , п-нитрофеноксиионом, п-нитротиофеноксиионом или т.п.), который может быть легко уход щей группой в реакции по. схеме

R ca-ff

R-CH-fl

а

I уО -г

/N-P

О

0 1

Г

Ч/о

в которой NU - азидна , цианидна , п-нитрофеноксидна или п-нитротио| )еноксидна группы, а R и R имеют; дриведэнные значени .

В реакции замещени типа SN (реакци инверсии) отношение количества соединени общей формулы Г к количеству соединени нуклеофильного реагента не ограничено и может быть выбрано в широком диапазоне. Примен ют 1-5 моль нуклеофильного реагента , предпочтительно 1-2 моль последнего на 1 моль соединени общей формулы I.

о Реакци замещени типа SNj может быть успешно осуществлена путем применени спирта, например метанола, этанола, пропанола, бутанола и т.п., эфирного растворител , например.

5 диоксана,тетрагидрофурана,1,2-диометоксиэтана ,диглима,триглима и т.п. апротонного пол рного растворител например диметилформамида, диметилацетамида , диметилсульфоксида, N-Me тилпирролидона, гексаметилфосфорилтриамида .и т.п.Обычно реакцию прово д т при температуре от -30 до предпочтительно от -10 до 100°С.Реакци заканчиваетс обычно за перио от 30 мин до приблизительно 30 ч. Производное оксазафосфорина обще формулы Г может быть введено в опти чески активный диклофосфорамид обще формулы VI, как показано в следующе реакционной схеме Р-СН-R I(У ШССНа СНг ОЯ; Щ О. г. R-СЯ-R : J. ЩСН,,СН20Л)г Г1-0 D гч/в )(. op«p;- L..4 -7- Гидрогено из 0 -iiKCHjCH as) в реакции соединени общей форму I с диэтаноламином соотношение обои примен емых соединений не ограничен и может быть выбрано в широком диап зоне. Обычно примен ют 1-10 моль, предпочтительно 1-5 моль диэтанолам на на 1 моль соединени формулы 1. Реакцию осуществл ют в присутствии растворител или без него, в качест ве растворителей можно использовать воду, спирты, например метанол, этанол, пропанол, бутанол, и т.п., галогенуглёводороды, например метил хлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, и т.п., эфирные растворители, напри мер диэтиловый эфир, тетрагидрофуран , диоксан,- 1,2-диметоксиэтан, диглим, триглим, апротонные пол рные растворители, например диметилформамид , диметилацетамид, диметилсульфс ксид , N-мётилпирролидон, гекса метилфосфорилтриамид, и т.п. Реакци может быть осуществлена в присутстви соединени основного характера в реакционной системе или без него. В качестве примеров соединений основного характера могут быть использованы третичные амины, например, диэтиламин или N, N-диметиланилин. Реакци может быть проведена при Температуре от комнатной до., предпочтительно - от комнатной до . Обычно реакци заканчиваетс за период от 30 мин до 10 ч. Хлорирование соединени общей формулы IV осуществл ют при помощи обычной реакции хлорировани путем применени в качестве хлорирующих агентов тионилхлорида, трихлорида фосфора, хлорангидрида фосфорной кислоты, пентахлорида фосфора, сол ной кислоты, смеси сол ной кислоты и хлорида цинка, сол ной кислоты, смеси сол ной кислоты с ексаметилфосфорамидом , три фенилфосфорина с четыреххлористым углеродом, трифенилфосфордихлорида или рисдиметиламинфосфина с четыреххлористым углеродом . Количество примен емого хлорирующего агента может быть от 1 моль ,до избыточного; предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединени общей формулы IV. В качестве растворителей дл этой реакции могут быть применены обычные растворители, например галогенуглеводороды (хлороформ, метиленхлорид, 1,2-дихлорцетон), эфирные растворители , наприме| диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,3-диметоксиэтан , диглим, триглим. Реакци может, быть проведена при температуре, от комнатной до , предпочтительно - от комнатной до 50°С. Реакци заканчиваетс за период приблизительно от 30 мин до б ч. Гидрогенолиз соединени общей формулы V осуществл ют путем применени катализатора, например паллади . на угле, палладиевой черни, родиевого катализатора, никел Рене , и т.п. ,в услови х каталитического гидрировани , которое может быть осуществлено в растворителе, например в воде, метаноле или этаноле, при температуре от комнатной до , предпочтительно от комнатной до 60°С. Обычно реакци заканчиваетс за период . от 30 мин до приблизительно 30 ч, предпочтительно от 30 мин до 20 ч. Давление газообразного водорода под-. держивают обычно на уровне от атмос-; ферного до 150 атм, предпочтительно I от атмосферного до 100 атм. По окон-: чании реакции полученный таким образом циклофосфамид общей формулы VI отдел ют от реакционной смеси фильтрованием дл удалени нерастворимых веществ, и растворитель отгон ют с целью получени продукта и перекристаллизации его из подход щего растворител , выбранного из группы, состо щей из эфира,смеси эфир - гексан, изопропилового эфира, смесей бензол гексан , четыреххлористый углерод гексан , бензол - изооктан и т.п. Полученный таким образом циклофосфаМИД общей формулы VI содержит (S)-{-J ,-циклофосфамид и (R)-(+)-циклофосфамид .(S)-(-)-циклофосфамид известен как соединение, обладающее замечательной фармакологической активность по сравнению с (R)-(+)-циклофосфамидом .

При правильном осуществлении реакций можно получить S-(-)-циклофосфамид из оптически активного оксазафосфорина общей формулы I. Так, S-(-)-циклофосфамид может быть получен любым из следующих способов.

1.Соединение формы S-S общей формулы Г превращают путем применени реакции типа SNj (бимолекул рное нуклеофильное замещение) в соединени общей формулы г , затем привод т

его во взаимодействие с этаноламиноф общей формулы ГГГ, с целью получени соединени формы R-S общей формулы

IV,Затем соединение формы R-S общей формулы IV хлорируют дл получени соединени формы R-S общей формулы

V,после чего его подвергают гидрогенолизу дл .получени 3-{-)-циклрфосфамида .

2.Соединение формы R-S общей формулы Т сначёша привод т во взаимодействие с этаноламином общей формул

1ГГ с целью получени соединени формы R-S общей формулы IV, затем его хлорируют с целью получени соединени формы R-S общей формулы V, которое гидрогенолизуют дл получени S-(-)-циклофосфамида.

3.Соединение формы R-R общей формулы I привод т во взаимодействие с этаноламином общей .формулы 1ГГ с целью получени соединени формы R-R общей формулы IV, затем его хлорируют дл получени соединений формы R-R общей формулы V, которое гидрогенолизуют дл получени S-(-)-дикло ,фосфамида.

4.Соединение формы S-R общей формулы Г превращают при помощи реакции

типaSN2 (бимолекул рное нуклеофильт вое замещение) в соединение общей формулы г , которое привод т во взаимодействие с этаноламином общей формулы Г11 с целью получени соединени формы R-R общей формулы IV, гидролизуемого затем дл получени 8-(-)-циклофосфамида.

Кроме того, R-(+)-циклофосфамид может быть получен из оптически активного производного оксазафосфорина общей формулы 1, полученного по предлагаемому способу. Так, R-(+)-цrfkлoфocфaмид может быть получен по любому из способов 5 - 8.

5.Соединение формы R--R общей формулы Т превращают в соединение общей формулы г путем применени реакции типа БЫл (бимолекул рное нуклеофильное замещение), затем его привод т во взаимодействие с этаноламином общей формулы ТГГ с целью получени соединени формы S-R общей

формулы IV, потом хлорируют с целью получени соединени формы S-R общей формулы V и подвергают гидрогенолизу дл получени R-(+)-циклофосфамида.

6.Соединение формы S-R общей формулы Г сначала привод т во взаимодействие с этаноламином-общей формуы III с целью получени соединени формы S-R общей формулы 1У, которое затем хлорируют дл получени соединени формы S-R общей формулы V, ко-торое подвергают гидрогенолизу дл получени R-(+)-циклофосфамида.

7.Соединение формы S-S общей формулы 1 привод т во взаимодействие

с этаноламином общей формулы III с целью получени соединени формы S-S общей формулы IV, которое затем хло-рируют дл получени соединени формы S-S общей формулы V. Последнее соединение гидрируют дл получени R-(+)-циклофосфамида.

8.Соединение формы R-S общей формулы Г превращают в соединение общей формулы г при помощи реакции типа SN (бимолекул рное нуклеофильное замещение), затем его привод т во взаимодействие с этаноламином общей формулы 111 с целью ; получени ; соединени формы S-S общей формулы IV, которое гидрогенизуют дл получени R-(+)-циклофосфамида.

Как указано выше, R-(+)-циклофосфамид может быть получен из любого из соединений общей формулы I.

S-(-)-циклофосфамид оказывает лучшее противоопухолевое действие по отношению к опухоли РСб, чем R-(+)-циклофосфамид и рацемическа форма циклофосфамида по отношению к опухол м hl210 и Р388 (у мышей). Однако при испытании противоопухолевого действи по отношению к опухоли hl210, котора вл етс другим типом опухоли, R-(+)-циклофосфамид про вл ет лучшее противоопухолевое действие , чем S-(-)-циклофосфамид и рацемическа форма циклофосфамида. Кроме того, R-(+)-циклофосфамид про вл ет меньшую острую токсичность (у мышей), чем S-(-)-циклофосфамид и р&цемическа форма циклофосфамида. Эти факты показывают, что R-(+)-циклофосфамид и S-(-)-циклофосфамид обладеиот лучше ;терапевтической эффективнос- ью , чем рацемическа форма циклофосфамида (в зависимости от типа опухоли).

При введении любого из R-(+)- и S-(-)-циклофосфамида можно ожидать замечательной противоопухолевой активности с меньшими побочными влени ми , чем при применении рацемической формы циклофосфамида.

Методика определени противоопуолевой активности.

Лимфоцитно-лейкемическую опухЪль идкого типа Р388 трансплантируют (1x10 клеток) в брюшную полость

.влшей-самцов BDF живым весом около 20 г. Активность оценивают по методу IhS (увеличение продолжительности жизни).

Аналогичным образом лимфоцитнолейкемическую опухоль твердого типа Р388 трансплантируют (1x1 О клеток) подкожно в область спины мышей-самцов BDF живым весом около 22 г. Мышей убивают через 10-11 сут после трансплантации, и подавл ющее действие на разрастание опухоли оценивают путем определени ее веса.

Лимфоидно-лейкемическую опухоль твердого типа 141210 трансплантируют (1x10 клеток) в подкожную область спины мышей-самцов BDF живым весом

Испытание на опухоли Ь 121-0

приблизительно 22 г. Мышей убивают через 10-11 сут после трансплантации и подавл ющее действие на разрастание опухоли оценивают путем определени её веса .

,

По 5, 10, 20, 50, 100 мг ипытуемйх-соединений раствор ют в физиологическом растворе хлорида натри ,(концентраци 5 мг/кг) и ввод т интраперитонально (ЭР) или орально (РО)..

0 Дл сравнени примен ют физлологи- . ческий раствор хлорида натри кон- : центрацией 5 мг/кг.

Полученные результаты представлены 5 в табл. 1 и 2.

Таблица

R- ( + )-Циклофосфамид

S-(-)-Циклофосфамид

Рацемическа форма Испытание на опухоли Р388

R-(+)-ЦиклофосфамидIP50,824,3

S-(-)-ЦиклофосфамидIP26,314,6

Рацемическа форма

циклофосфамидаIP- 39,71-69

Испытание острой токсичности.

Ниже приведены значени UDjorмг/кг (BDF мыши-самцы, IP) дл R-(+;-циклофосфамида , S-(-)-циклофосфамида и рацемической формы циклофосфамида. Испытуемое соединение Юдо.мг/кг

R-(+)-Циклофосфамид 550

S-(-)-Циклофосфамид 330

Рацемическа форма

циклофосфамида 440

Пример 1. 100 МП эфирного раствора, содержащего 7,8 хлорокиси фосфора, охлаждают льдом и к нему при перемешивании добавл ют раствор , полученный путем растворени 8,96 г 3-(-)-Ы-(3-оксипропил)-о1-фе24 32 29

76 104

95

44 143

Таблица

5Q нилэтиламина и 10,3 г триэтиламина в 50 мл эфира. Реакцию продолжают при той же температуре в течение 1 ч, затем отдел ют нерастворившийс хлористоводородный триэтиламин фильтрованием. Полученный фильтрат

55 упаривают досуха при пониженном давлении и получают 11 г смеси, состо щей из 2 (S)-3 (3)-е1-фенилэтил тетрагидро-2-хлор-2Н-1 ,3,2-оксазафосфорин-2-оксйда и 2 (R)-3-(3)-с1-фенил60 этил тетрагидро-2-хл6р-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида в виде бесцветных кристаллов. При помощи ЯМРспектра установлено, что соотношение в смеси первого компонента ко

65 второму составл ет 8:1. Указанную смесь перекристаллизовывают из смейи эфир - гексан и получают 8 г 2(3)-3-Пз)-А-фенилэтил тетрагидро-2-хлор-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида в виде бесцветных иг рподобных кристаллов. Т.пл. П5 WD + 51,5(с 8,2, этанол). Элементный анализ: Найдено,%: С 51,08; Н 5,80; N 5,18; се 13,72; Р 11,85. C H 5-CENO/j.P Вычислено, %: С 50,88-; Н 5,82; N 5,40; СР 13,65; Р 11,93. Маточный pacTBOD, полученный упом нутой перекристаллизации упаривают и перекристаллизовывают из изопропилового эфира. Получают 1,2 2 (R)-3- (S)-с(.-фенилэтил -тётрагидр -2-ХЛОР-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида в виде бесцветных призмати ческих кристаллов. Т.пл. 69-71 С. Mj, - 61,4 (с 3,01у этанол) . Элементный анализ: Найдено,%: С 51,00; Н 5,72; N 5,38; СЕ 13,68;. 11,90. (устодр Вычислено,%: С 50,88; Н 5,82; N 5,40; се 13,65; Р 11,93. Пример 2. 8,96 г (R)-(+)-N- (3-оксипропил)-с1л-фенил-1Ь- (4-мети фенил)-этиламина, 7,8 г хлорокиси фосфора и 10,3 г триэтиламина прим н ют по методике, описанной в прим ре 1, и получают 7,9 г 2(R)-3- Г(К -с1--фенилэтил тетрагидро-2-хлор-2Н-1 ,3,2-оксазафосфорин-2-оксида в виде бесцветных игольчатых кристал лов . Т.пл. 71-73°С. rd: - 51,6 (с 8,5, этанол). Элементный анализ: Найдено,%: С 50,98; Н 5,76; .N 5,45; се 13,68; Р 11,95. 5-CENOiP Вычислено,%: С 50,88; Н 5,82; N 5,-40; сг 13,65; Р11,93. По методике описанной в примере 1, получают i,,4 г 2 (S)-3- Г(К)-Л-фе нилэтил тетрагидро-2-хлор-2Н-1,3,2 -оксазафосфорин-2-оксида в виде бе цветных призматических кристаллов из маточного раствора, полученного п6ал е перекристаллизации.Т.пл.69-7 + 61,6 (с 6,83, этанол) . Элементный анализ: Найдено,%: С 51,01; Н 5,75; N 5,36; СВ 13,69; Р 11,91. I &1числено,%: С 50,88; Н 5,82; N 5,40; се 13,65; Р 11,93. Пример 3. 20 мл раствора хлористого метилена, содержащего 1,6 г хлорокиси фосфора, охлаждают льдом и при перемешивании к нему, прибавл ют раствор, приготовленный путем растворени 1,8 г (S)-(-)-N- (3-оксипропил) -oL-фенилэтиламина и 2,1 г триэтиламина в 10 мл хлорист го метилена. Реакцию ведут в течение 30 мин при 40-50с, после чего удал ют гидрохлорид триэтиламина путем отфильтровывани . Полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении, упарива его досуха, дл получени 2,1 г смеси, состо щей из 2(S)-3- (S)-oL-фeнилэтилJ-тeтpaгидро-2-хлЬр-2Н-1 ,3,2-оксазафосфорин-2-оксида и 2(R)-3- (5)-(1--фенилэтил)-тетрагидро-2-хлор-2Н-1 ,3,2-оксазафосфорин-2-оксида в форме бесцветных кристаллов. Полученную смесь определ ют при помощи спектра ЯМР и устанавливают , что отношение первого соединени ко второму составл ет 8:2. Указанную смесь перекристаллизовывают из простого гексанового эфира дл получени 1,5 г 2-оксида-2- (S) -З-Л-фенилэтил -тетрагидро-2-ХЛОР-2Н-1 , 3,,2-оксазафосфорина в форме бесцветных игольчатых кристаллов . Т.пл. 71 - 73°С. rci.|f 51,7 (с 9,1, этанол) . Маточный раствор, полученный при перекристаллизации, после этого концентрируют и перекристаллизовывают из изопропилового простого эфира дл получени 0,1 г 2-оксида-2-(R)-3- Г(3) -с(.-фенилэтилЗ -тетрагидро-2-хлор-2Н-1 ,3,2-оксазафосфорина в форме бесцветных призматических кристаллов. Т.пл. 69 - . - 61,2 (с 3,1, этанол). Пример 4. 50 мл раствора в циклогексане, содержащем 3,9 г хлорокиси фосфора, охлаждают льдом, к нему при перемешивании прибавл ют раствор, приготовленный, растворением 4,5 г (S)-{-)-N-3-(3-оксипропил)-(i .-фенилэтиламина и 10,3 г триэтиламина в 25 мл циклогексана. Реакцию продолжают вести при той же температуре в течение 1 ч..После завершени реакции растворитель удал ют из реакционной Смеси путем отгонки при пониженном давлении, довод смесь досуха. Полученный при этом остаток раствор ют в 100 мл диэтилового эфира и эфирный слой промывают водой, сушат при помощи безводного сульфата натри и фильтруют. Полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении досуха и получают 5,1 г смеси, состо щей из 2 (S)- (S)-oL-фeнилэтил -тeтpaгидpo-2-xлop-2H-l ,3,2-oкcaзaфocфopин-2-oкcидa и .2 (R)-3-(S)-(i-фeнил )-тетрагидро-2-хлор-2Н-1, 3,2-оксазафосфорин-2-оксида в форме бесцветных кристаллов. Полученную.смесь определ ют по спектру ЯМР и узнают, что отношение первого соединени ко второму.составл ет 8:1. Указанную смесь перекристаллиэовывают из простого гексанового эфира дл получени 3,7 г 2-оксида 2(8)- -3- Г(5)-с1-фенйлэтил}тетрагидро-2-ХЛОР-2Н-1 ,3,2-оксазафосфорина в форме бесцветных игольчатых кристал лов. Т. пл. 71 - . Cd-J + 51, (с 8,5, этанол). Полученный маточный раствор посл проведени перекристаллизации концентрируют и перекристаллизовывают из простого изопропилового эфира дл получени 0,5 г 2-оксида-2-(R)-3- Г(3)-а1-фенилэтил -2-ХЛОР-2Н-1 ,3,2-оксазафосфорина в форме бесцветных призматических кристаллов. Т. пл. 69 - 71°С Го1 - 61,6 ( с 3,2, этанол) Пример 5. 50NUi раствора в диэтиловом эфире, содержащем 3/9 г хлорокиси фосфора, охлаждают льдом и при перемешивании к нему прибавл ют pacfBOp, приготовленный растворением 4,5 г (S)-(-)-N-(3 -оксипропил)-i-фенилэтиламина и 9,3 пиридина в 25 мл простого диэтилово го эфира. Реакцию продолжают вести при той же температуре в течение 1 после чего нерастворимый, гидрохлорид пиридина отфильтровывают. Полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении досуха дл полу ени 5,7 г смеси, состо щей из 2 (S)-3- HS) -d-фенилэтил -тетрагидр -2-ХЛОР-2Н-1, 3,2-оксазафосфорин-2-оксида и 2(R)-3-C(S) «i- -фенил-г этил -тетрагидро-2-хлор-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида в форме бесцветных кристаллов. Полученную смесь определ ют методом ЯМР и уста навливают, что отношение первого соединени ко второму составл ет 8 Указанную смесь перекристаллизов вают из простого гексаного эфира дл получени 3,8 г 2-оксида-2(S)-3 - C(S) -о(,-фенилэтил -тетрагидро-2-хло -2Н-1,3,2-оксазафосфорина в формебесцветных игольчатых кристаллов. Т.пл. 71-73°С. + 51,7 (с 8,5, этанол). Полученный при описанной перекри таллизации маточный раствор концент рируют и перекристаллизовывают из простого изопропилового эфира дл п лучени 0,5 г 2-оксида-2-(К)-3- (S) -о1.-фенилэтил -тетрагидро-2-хлор-2Н-1 ,3,2-оксазафосфорина в форме бесцветных призматических кристаллов. Т. пл. 69 - 71° С. С«А. - 61,8° (с 3,0, эт,анол) Пример 6. 100 мл раствора в диэтиловом эфире, содержащего 3,9 хлорокиси фосфора, охлаждают льдом и прч-. перемешивании к нему прибавл ю . раствор, приготовленный растворением 4,5 г (8)-(-)-ы-(3-оксипропил)-с1-фенилэтиламина и 5,4 г безводного карбоната кали . Реакцию продолжают вести при той же температуре в течение 1. ч, после чего нерастворимые ве щества удал ют отфильтровыванием. Полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении досуха дл получени 5,3 г смеси, состо щей из 2 (S)-3- (8)- 1-фенилэтил} -тетрагидро-2-ХЛОР-2Н-1 , 3,2-оксазафосфор;ин-2-оксида и 2 (R)-3-(S)- i-фeнилэтилJ-тeтpaгидpo-2-xлop-2H-l , 3,2-оксазафосфорин-2-оксида , в форме бесцветных кристаллов. ЯМР-спектр полученной смеси показывает, что отношение первого соединени ко второму составл ет 8:1. Указанную смесь перекристаллизовывают из простого гексанового эфира дл получени 3,8 г 2-оксида-2(S)-3- (8)Ы-фенилэтил -тетрагидро-2-хлор-2Н-1 ,3,2-оксазафосфорина в форме бесцветных игольчатых кристаллов. Т. пл. 71 - 73С. UoL +51, 4° (с 8,1, этанол) . . Полученный при перекристаллизации маточный раствор после этого концентрируют и перекристаллизовывают из простого изопропилового эфира дл получени 0,5 г 2-оксида-2 (R)-3-(S)-dL-фeнилэтилJтeтpaгидpo-2-xлop-2H-l , 3,2-оксазафосфорина в форме бесцветных призматических кристаллов. Т.пл. 69 - 71°С. а. - 61,6 (с 3,4, этанол). Пример 7. 7,7 г хлорокиси фосфора раствор ют в 100 мл толуола и охлаждают льдом, после чего к этому раствору прибавл ют при перемешивании по капл м раствор 27 г R-(+)-N- (3-оксипропил) -(1-фенилэтиламина в 100 МП толуола. Реакцию продолжают вести при той же температуре в течение 30 мин . Реакционную смесь после Ьтого промывают 10%-ной сол ной кислотой , затем водой и сушат над безводным сульфатом магни . Толуол удал ют из полученной реакционной смеси путем отгонки при пониженном давлении дл получени 6,4 г смеси, состо щей из 2(R)-3-QR ) -с1-фенилэтил -тетрагидро-2-хлор-2Н-1 ,3,2-оксазафосфорин-2-оксида и 2 (S) -3- KR) -с1-фенилэтил -тетрагидро-2-хлор-2Н-1 ,3,2-оксазафосфорин-2-оксида . Полученную смесь перекристаллизовывают из диэтилгексанового простого эфира дл получени 5,1 г первого соединени в форме бесцветных игольчатых кристаллов. Т.пл. 71-73°С. , - 51,5° (с 8,0, этанол). Маточный раствор, полученный после перекристаллизации, очищают колоночной хроматографией на силикагеле . В качестве элюента используют смесь бензол - хлоро форм - ацетон 50:5:1). Получают 200 мг кристаллов первого и 700 мг второго соединени в,форме призматических кристаллов. Т. пл. 69 - 71°С. Гс). + (с 6,51, этанол). Пример 8. 18,3 г хлорокиси фосфораохлаждают примерно до -40 в бане со смесью сухой лед ацетон , после чего на затвердевшую хлорокись фосфора льют- по капл м пр перемешивании стекл нной палочкой раствор 26,9 г R-(+)-N - (3-оксипро пил)- 1-фенилэтиламина в 56 мл триэтиламина . Полученную смолообразную смесь перемешивают при 5 - в течение 30 мин, после чего к смеси прибавл ют 200 мл воды дл разло жени непрореагировавшей хлорокиси фосфора и экстрагируют толуолом. То луольный слой промывают 10%-ной сол ной кислотой (водный раствор), во дой, насьпценным водным раствором бикарбоната натри в указанной посл довательности, затем его отдел ют и сушат над безводным сульфатом маг ни .. После этого толуол удал ют отгонкой и получают 36 г темно-пурпур но-коричневогд масл нистого продукта , который очищают колЬнрчной хроматографией на силикагеле. В качест ве элюента используют смесь бензол хлороформ - ацетон (50:5:1). Получаю 2,7 г 2гоксида-2 (S)-3- (R)-aL-фенилэтилЗ-тетрагидр6-2-хлор-2Н-1 ,3,2-оксазафосфорина в форме бесцветных призматических кристаллов. Т.пл. 69 - 71°С. + 61,5° (с 8,7, этанол). Затем выдел ют 18,9 г 2-оксида-2 (R) -3- C(R) -Н1 Фенилэтил -тетрагидРО-2-ХЛОР-2Н-1 ,3,2-оксазафосфорина в форме бесцветных игольчатых кристаллов . Т. пл. 71 - 73°С. - 51,7 (с 8,5, этанол). Элементный анализ: Найдено,%: С 51,01; Н 5,75; |N 5,36; се 13,69; Р 11,91. C.HijCENOjP Вычислено, %: С 50,88; Н 5,82.;. N 5,40; се 13,65; Р 11,93. Пример 9. Получение циклофосфамида . . . а) 3,5 г 2 (S)-3- Г(S)-aL-фGнилэтилJ тeтpaгидpo-2-xлop-2.Ч-l , 3,2-оксазафосфорин 2-оксида раствор ют в 35 мл диоксана. Затем добавл ют 3 г диэтаноламина и нагревают с обратным холодильником в течение 2,5 ч. После отгонки диоксана при пониженном давлении полученный остаток раствор ют в метиленхлориде и раствор, промывают 15%-ным водным раствором сол ной кислоты в насьпденйом водном растворе хлорида натри . Органический слой отдел ют, сушат над безводным сульфатом магни и фильтруют. Полученный образом фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученные кристаллы кристаллизуют из этилацетата и получают 3,2. г 2(5)-Z-fSwe (2-оксиэтил) (S)-A-фенилэтил тетрагидро-2Н-1 ,3,2-оксазафосфорин-2-оксида в виде бесцветных пластинчатых кристаллов. Т.пл. 104 - ЮбС. Гв13| - 55,2° (с 6,54, этанол). Элементный анализ: Найдено,%: С 55,18; Н 7,53; N 8,42; Р 9,38. Вычислено,%: С 54,87; Н 7,67; N 8,53; Р 9,41. в) 3 г тионилхлорида раствор ют в 10 мл хлороформа и добавл ют по капл м раствор, содержащий 3 г 2(3)-2-Г5ис - (2-оксиэтиламин) -3- Г(8)-ot-фенилэтил Гтетрагидро-2н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида , полученного выше, при перемешивании при комнатной температуре , затем нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждени реакционной смеси хлороформный слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натри и водой. Затем хлороформный слой сушат над безводным сульфатом магни и фильтруют. Полученный фильтрат упаривают при пониженном давлении и получают 3,1 г 2-.(S) (2-хлорэтил ) aминJ-3 (3)-й1-фенилэтил}тетраГИДРО-2Н-1 ,3,2-оксазафосфорин-2-оксида в виде бесцветного масл нистого вещества. tcL - 62,4° (с 5,7, бензол). с) -7,3 г 2 (8)-2-Г5иь (2-хлорэтил)-амин -3- (S)-с -фенилэтил2тетрагидро2Н-1 , 3,2-оксазафосфорин-2-оксида раствор ют в 100 мл этанола и каталитически восстанавливают в присутствии 800 мг 10%-ного паллади на угле при давлении водорода 20 атм и температуре 40-45°С. По окончании реакции нерастворимые вещества отдел ют фильтрованием , фильтрат упаривают при пониженном давлении и получают 4,6 г неочищенных кристашлов R-(+)-циклофосфамида . Дл получени очищенного вещества его перекристаллизуют из смеси бензол - гексан. 1 + 2, (с 12,5, метанол). ИК-спектр и ЯМР-спектр этого соединени совершенно такие же, как у образцов, полученных ранее. При испытании смешанного образца понижение точки плавлени не наблюдаетс . Примерю. а) 3,5 г 2(R)-3- (R)- i-фeнилэтил тетрагидро-2-хлор-2Н-1 ,3,2-оксазафосфорин-2-оксида , полученного в примере 9, подвергают взаимодействию с диэтаноламином, как описано в примере 9, и получают 3,1 г 2 (К)-2-Г5ис (2-оксиэтил) (R)-eL-фенилэтил (тетрагидро-2Н-1, 3,2-оксазафосфорин-2-оксида в виде бесцветных пластинчатых кристаллов. Т. пл. 104 - 106С. Го.: + 56,1 (с 6,23, этанол). Элементный анализ: Найдено,%: С 55,15; Н 7,56; N 8,43; Р 9,39. C 5Ha5Na04P Вычислено,: С 54,87; Н 7,67; 8,53; Р 9,41. .

в) 3,0 г 2(R) (2-оксиэтил)-амин -3- (Е)-с1-фенилэтил тетра-J ГИДРО-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида , полученного в примере 9 а, привод т во взаимодействие с 3 г тионилхлорида по способу, описанному в примере 9 в, и .получают 3,2 г 2 (К)-2-Г5ис (2-хлорэтил) амик -3- QR)фенилэтил-3-тетрагидро-2Н-1 ,3,2-оксаэафосфорин-2-оксида в виде масл нистого вещества.

U3|5 + 63,4 ° (с 5,6 бензол) .

с) 7,3 г 2(К)-2-Г5мс(2-хлорэтил)амин -3-t (R)-(i-фeнилэтилJтeтpa .2H-l, 3,2-оксазафосфорин-2-оксида, полученного в примере 9 в, каталитически восстанавливают по способу, описанному в примере 9 с, и получают 4,5 г (8)-циклофосфамида в виде бесцветных призматических кристаллов Т .пл. 65-66,..

ГАЗ -2,08 (,5, бензол).

Claims

1. Способ, получени оптически активных производных оксазафосфорина общей формулы Т

flf-СН-R ,х«.

N,

где к - фенил; R - низший ал кил или фенилзамещенный низший алкил, заключающийс в том, что оптически активный аминоспирт общей формулы 11

-СНR

R

I .

да

хЛН

где R и R имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с хлор ,окисью фосфора при температуре от минус 70 до плюс .

5

2.Способ по п. 1, 3 а к л ю ч ак щ и и с в том, что процесс ведут в среде инертного органического растворител - насыщенного углеводорода, галоидированного алифатического угле0 водорода, ароматического углеводорода или простого эфира.

3.Способ по пп. 1 и 2, 3 а к л ючающийй в том, что процесс ведут в присутствии основного соединени - третичного амина или неорганического основного соединени - безводного карбоната кали или натри .

Источники информации, 0; прин тые во внимание при экспертизе

1.Пурдела Д. Вылчану Р. Хими органических соединений фосфора. М., Хими , 1972, с. 678-679.

2.Там же, с. 565.