SU902668A3 - Способ получени производных 9-хлорпреднизолона - Google Patents
Способ получени производных 9-хлорпреднизолона Download PDFInfo
- Publication number
- SU902668A3 SU902668A3 SU792764204A SU2764204A SU902668A3 SU 902668 A3 SU902668 A3 SU 902668A3 SU 792764204 A SU792764204 A SU 792764204A SU 2764204 A SU2764204 A SU 2764204A SU 902668 A3 SU902668 A3 SU 902668A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- dione
- chloro
- pregnadien
- hydroxy
- dihydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 abstract description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 abstract description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 abstract 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- BQFPCTXLBRVFJL-UHFFFAOYSA-N triethoxymethylbenzene Chemical compound CCOC(OCC)(OCC)C1=CC=CC=C1 BQFPCTXLBRVFJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- -1 1-ethoxy-benzylidenedioxy Chemical group 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SIKHQNIGPLUJDX-ZEQQQVMLSA-N [2-[(8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-3-oxo-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] propanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 SIKHQNIGPLUJDX-ZEQQQVMLSA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC(=O)CCCC DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- HDDPEOCLXKUHHO-HUJIQXBTSA-N (8R,9R,10R,13S,14R,17S)-17-acetyl-8-hydroxy-10,13-dimethyl-7,9,11,12,14,15,16,17-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O[C@@]12[C@@H]3CC[C@H](C(C)=O)[C@]3(CC[C@@H]2[C@]2(C=CC(C=C2CC1)=O)C)C HDDPEOCLXKUHHO-HUJIQXBTSA-N 0.000 description 1
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TYNLGDBUJLVSMA-UHFFFAOYSA-N 4,5-diacetyloxy-9,10-dioxo-2-anthracenecarboxylic acid Chemical compound O=C1C2=CC(C(O)=O)=CC(OC(C)=O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2OC(=O)C TYNLGDBUJLVSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAIJIHDWAKJCBX-BULBTXNYSA-N 9-Fluoroprednisolone Chemical class O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WAIJIHDWAKJCBX-BULBTXNYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BUXDDNQBJRGXTB-DVFHKXEWSA-N CC(=O)[C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CCC4=CC(=O)C=C(O)[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C Chemical compound CC(=O)[C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CCC4=CC(=O)C=C(O)[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C BUXDDNQBJRGXTB-DVFHKXEWSA-N 0.000 description 1
- 241001391944 Commicarpus scandens Species 0.000 description 1
- QIEPWCSVQYUPIY-LEKSSAKUSA-N Delta(1)-progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QIEPWCSVQYUPIY-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010012455 Dermatitis exfoliative Diseases 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 1
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 1
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- OJAGAAVUZKMVGX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;pyridine Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=NC=C1 OJAGAAVUZKMVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- DAPZDAPTZFJZTO-UHFFFAOYSA-N heptanoyl heptanoate Chemical compound CCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCC DAPZDAPTZFJZTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002973 irritant agent Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003096 thymolvtic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
- C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 9-ХЛОРПРЕЛ1ШЗОЛОНА
Изобретение относитс к способу получени новых производных 9-хлорпреднизолона - известного кортикоида с сильным системным противовоспалительным действием - общей формулы
СНоХ
J
но
- -ORi 7
где R - алканоильна группа X - атом хлора, алканоилоксигруппа Cji-C, или бензилоксигруппа.
Известен способ получени производных 9-фторпреднизолона, заключающийс в том, что 21-оксипроизводное галоидируют или этерифицируют с помощью тионилхлорида, ангидридами или хлорангидридами кислот при температуре от 0°С до комнатной в среде органического растворител l .
Использование известной в химии отероидов реакции позвол ет получать новые производные. 9-хлорпреднизолона, обладающие ценными фармакологическими свойствами.
Цель изобретени - расширение асслртимента .производных 9-хлорпреднизолона .
Указанна цель достигаетс тем, что 9-хлорпроизводное фopмyJПJ
CHjOH
С 0 тНО
г-о 1 о
где R имеет вышеуказанное значение подвергают взаимодействию с тионштхлоридом , ангидридом кислот или хлоридами кислот с последующим выделением целевого продукта. Пример 1. А. 5,0 г 9 оС -хлор-II р , 17 оС , 21-тригидрокси-1 ,4-прегнадиен-3,20-дион смешивают с 500 мл бензола, 40 мл диметилформ М114а и 500 мл абсолютного пиридинтоэилата . Полученную смесь нагревают, дистиллируют при температуре бани 130 С 50 мл раствора, добавл ют к дистилл ту 60 мл ортобензокислотного триэтилэфира..и дистиллируют в течение 2 ч. 30 мин оставшийс бензол. Остаток смешивают с 2,4 мл пиридина 1 онцентрируют под вакуумом и получают 1 7 0 , 21-(.1-этокси-бензилидендиокси )-9 оС -хлор-11 -гидрокси-1,4 -прегнадиен-3,20-дион в виде масл нистого продукта. В, Полученный сырой продукт смешивают с 150 мл метанола, 54 мл 0,1 н, водной уксусной кислоты и 6 мл О, 1 н водного раствора ацетата натри и нагревают в течение 90 мин с . обратным холодильником. После этого сгущают реакционную смесь под вакуумом , смешивают остаток с водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сгущают под вакуумом, остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем, перекристаллизовывают из смеси ацетона с гексаном, после-чего получают 3,7 г 17 оС бензоилокси-9 оС-хлор-11 Р , 21-дигидрокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона с т.пл. 216°С Сразложение}. -Пример 2. 0,5г17сС -бензо илокси-9 оС -хлор-11.р , 21-дигидрокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона перемешивают с 10 мл муравьиной кислоты при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем вьшивают реакционную смесь в лед ную воду, экстрагируют с помощью дихлорметана, промывают органическую фазу, сушат ее над суль фатом натри ,. сгущают, в вакууме и по лучают 400 мг 17 оС -бензоилокси-9 хлор-2 -формилокси-1 1 (3 -гидрокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона в виде застывшей стеклообразной массы. CotJo + 58 (хлороформ). Пример 3. 1,5г17 ; /-бензоилокси-9 оС - хлор-1 Ь I , 21-дигидрокеи-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона смешивают с 17 мл пиридина и 8,0 мл ацетангидрида и перемешивают в течение 1 ч при . Затем реакционную смейь выливают в лед ную воду, отфильтровывают выделившийс продукт, раствор ют его в дихлорметане, промывают органическую фазу, высушивают ее с помощью сульфата натри и сгущают под вакуумом. Остаток пропускаетс через хроматографическую колонку с силикагелем вместе с метиленхлоридацетоном , перекристаплизовывают из смеси ацетона и гексана , после чего получают 2,2 г 21-ацетокси-1 7 оС -бензоилокси-9 рС -хлор-1 jj -гидрокси-1,4-прегнадиен-3 ,20-диона с т.пл. 221 С (разложение ) . Пример 4. 1,5 г 17 оС-бензоилокси-9 о -хлор-11 |J , 21-дигидрокси 1 ,4-прегнадиен-З,20-диона смешивают с 17 мл пиридина и 0,0 мл ангидрида пропионовой кислоты и в течение 1 ч перемешивают при 0°С. Обрабатывают реакционную смесь как в примере 3 и получают 960 мг 17 -бензоилокси-9- с -хлор-П jJ -гидрокси-21-пропионилокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона с т.пл. 226°С (разложение). Пример 5.2,3г 17 оС-бе зоилокси- об-хлор-1 I , 2 1-дигидрокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона смешивают с 50 мл пиридина и 25 мл ангидрида масл ной кислоты и перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре . Обрабатывают реакционную смесь по методике, описанной в примере 3, и получают 2,0 г 17йС -бензоилокси-21-бутирилокси-9 -хлор-1 j3-гидрокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона с т.пл. 226°С (разложение). Пример 6. 2,3г17с -бензоилокси-9 о 1-хлор-1 i , 21-дигидрокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона смешивают с 50 мл пиридина и 25 мл ангидрида валериановой кислоты и в течение 16 ч перемешивают при комнатной температуре . Обрабатывают реакционную смесь по методике, изложенной в примере 3, и получают 1,63 г зоилокси-9 оС-хлор-11 -гидрокси-21валерилокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона с т.пл. . Пример 7. 2,3 г 17оС-бензоилокси-9 -хлор-11 р, 21-дигидрокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона смешивают с 50 мл пиридина и 25 мл чриметилангиДрида и в течение 16 ч перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывают по методике, изложенной в примере 3, и получают 1 ,72 г 17 оС-бензоилокси-9 - отор-1i -гидрокси-21-триметилацет- окси-1,4-прегнадиен-З,20-диона с т.пл. . Пример 8. 2,Зг17«С -бензоилокси-9 оС-хлор-11 jj , 21-дигидрокси-1 ,4-прегнадиен-3,20-диона смешивают с 50 мл пиридина и 25 мл ангидрида изобутиловой кислоты и пере мешивают при комнатной температуре в течение 16ч. Реакционную смесь обрабатывают по;методике, изложенной в примере 3, и получают 2,1 г 1 7 сзС -бенэоилокси-9 сК -хлор- 1 р -гидрокси-21-изобутилокси-1 ,4-прегна диен-3,20-диона в виде стеклообразной массы сС + 68 (хлороформ) Пример 9. 2, бензоилокси-9 об -хлор-11 f , 21-дигидрокси-1 ,4-прегнадиен-3,20-диона смешивают с 50 мл пиридина и 20 мл хло рида изовалериановой кислоты и пере мешивают в течение 2 ч при сРС. Реакционную смесь обрабатывают по методике , изложенной в примере 3, и получают 2,1 г 17о -бензоилокси-9 -хлор-1Ij3 -гидрокси-2i-изовалерилок си-1,4-прегнадиен-3,20-диона с т.пл 197С. Пример 10, 2,3 г 17 ЬС -бен зоилокси-9 оС -хлор-11 , 21-дигидрокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона смешивают с 50 мл пиридина и 30 мл ангидрида энантовой кислоты и перемешивают при комнатной температзгре в течение 16ч. Реакционную смесь выливают в лед ную воду , нагревают и удал ют избыток энантовой кислоты посредством дистилл ции с вод ным паром. Затем экстрагируют дихлорметаном, обрабатывают органическую фазу по методике изложенной в примере 3, и получают 2,03 г 17 оС - бензоилокси-9 « -хлор-21-гептаноилокси-11 -гидроксч . -1,4-прегнадиен-З,20-диона в виде масл нистого продукт а. Lo о + 64° (хлороформ). Пример 11. 2,3 г 17 сзС-бензоилокси-9оС (3 21-дигидрокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона перемешивают с 45 мл пиридина и 1 мл бен зоилхлорида в течение 1 ч. при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 3 и получают 2,5 г 1 7оС-21-дибензоилокси-9 ;(-хлор 11 8-гидрокси-1,4-прегнадиен-З,20диона с т.пл. . Пример 12. А. 7,5г9 оС-хлор -11(3, 17 об, 21-тригидрокси- ,4-прег надиен-З, 20-диона обрабатывают триэтиловым эфиром ортоуксусной кислоты 86 по методике примера 1А. таким образом получают ПсС/, 21-(1-этокси-этилидeндиoкcиJ-9 аС -хлор-11 и-гидрокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-дион в виде масл нистого сырого продукта. В. Полученный сьфой продукт обрабатывают по методике примера 1В и таким образом получают 5,2 г 17оС-ацетокси-9 (Х-хлор-1 1 j3- 21-дигидрокси-1 ,4-прегнадиен 3,20-диона с т.пл. 205 С (разложение). Пример 13. 1,0г 17 сС -ацетокси-9 Г С-хлор- 1 I , 21-дигидрокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона смешивают с 20 мл пиридина и 5 мл уксусного ангидрида и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливают в лед ную воду, отсасывают отделившийс продукт, раствор ют его в дихлорметане , промывают органическую фазу и конденсируют ее под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают из смеси ацетона и гексана и получают 860 г 7 о(;, 2 1-диацетокси-9 о -хлор-11 -гидрокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-йиона с т.пл. (разложение). Пример 14. В услови х примера 4 обрабатывают 1,0 г 17 -ацетокси-9об-хлор-11 р , 21-дигидрокси-1- ,4-прегнадиен-З,20-диона ангидридом пропионовой кислоты, при этом получают 940 мг 1 7 |7 -ацетокси-9 - хлор-11 -гидрокси-21-пропионилокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-ди6на с т.пл. (разложение). Пример 15. В услови х примера 61,0 г 1 7 1з(-ацетокси-9 (С-хлор-11/3 , 21 -дигидрокси-1 ,4-прегнадиен-3 ,20-диона обрабатывают ангидридом вглериановой кислоты, при этом полу ают 660 -мг 1 7 сС-ацетокси-9 о -хлор-11 И -гидрокси-21-валерокси-1,4-прегнадиен-З , 20-диона с т.пл. (разложение) . Пример 16. А. В услови х примера 1А 7 г 9 Х1-хлор-11 р, 17, 21-тригидрокси-1,4-прегнадиен-З,20диона обрабатывают тризтиловым эфиром ортопропионовой кислоты, после чего получат 7 с 21-0 этoкcипpoпилидeндиoкcи )-9(Xl-xлop-l 1 -гидрокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-дион в виде сырого продукта. В. Полученный неочищенный сырой продукт обрабатывают в услови х примера 1В, после чего получают 2,9 г 9 0 -хлор-11 Р , 21-дигидрокси-1 Пропионилокси-1,4-прегнадиен-З,20диона с т.пл. 181 С (разложение . Пример 17. В услови х, описанных в примере 2,1,2 г 9оС-хлорН 1 |i , 21-ДИГИДРОКСИ-1 7с)С-пропиЬнилоксн-1 ,4-прегнадиен-3,20-диона обрабатывают муравьиной кислотой, после чего получают 400 мг маслообразного 9(1 -xлop-21-фop шлoкcи-l 1 р-гйдрокси - 17дС -Пропионилокси-,4-прегнадиен-3 ,20-диона и по методике примера 3 обрабатывают, его уксусным ангидридом после чего получают 320 мг 21-ацетокси-9 о -хлор- 1 |3 - гидрокси-11 с -пропинилокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона с т.пл. 2}0С. Пример 18.700 мг. 9с{;-хлор-11 5 2 -дигидрокси-1 пропионил окси-1,4-прегнадиен-3,20-диона по ме тодике примера 4 обрабатывают ангидридом пропионовой кислоты, после чего получают 420 мг 9о -хлор-11 гидрокси-17оС 21-дипронионилокси-1 ,4-прегнадиен-3,20- диона,с т.пл. 21 5° С (разложение) . Пример 20. 650 мг 9(7С-хлор-11 и , 21-ДИГИДРОКСИ-17оС-Пропионилокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона в. услови х примера 5 обрабатывают ангидридом масл ной кислоты, после чего получают 360 мг 2 -бутирилокси 9 оС-хлор-1 1 р -гидрокси-1 7(рС-пропионилокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона с .т.пл. (разложение). 21. В услови х примера 6 700 мг 9оС-хлор-11 р, 21-дигидрокси-1 7(С -Пропионилокси-1 ,4-пре надиен-З, 20-диона обрабатывают ангидридом валериановой кислоты,после чего получают 520 мг 9 оС-хлор-1 1 j3 гидрокси-17оС-Пропионилокси-21-валерилокси-1 ,4-прёгнадиен-3,20-диона с т.пл. (разложениеJ. Пример 22. 10мл триамида гексаметилфосфорной кислоты обрабатывают при 1,3 мл тионилхловида и перемешивают в течение 30 мин. Затем к смеси добавл ют 800 мг 1IcL ацетокси-9о -хлор-11 , 21-дигидрокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона и про должают перемешивание в течение 5 ч 30 мин при ... Обраоатывают смесь как описано в примере 3 и получают 540 мг 17 э -ацетокси-9 ot, 21-дихлор-11 Р -гидрокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона с т.пл. (разложение). Пример 23. В услови х прим ра 22 1,2 г 9 с -хлор-11 , 21-гидр 8 окси-1 7гтС-Пропионилокси-1,4-прегнадиен-З , 20-диона обрабатывают тионилхлоридом и получают 860 мг 9йС, 21-дихлор-11 р-гидрокси-17й -Пропионилокси- 1,4-прегнадиен-З,20-диона с т.пл. . Пример 24. В услови х примера 22 8,5 г 17 -бензоилокси-9й1хлор-11 , 21-дигидрокси-1,4-прегнадиен-З , 20-диона обрабатывают и получают 4,1 г 17 (jC-бензоилокси-9 о, 21-дихлор-11 р -гидрокси-1,4-прегнадиен-З , 20-диоиа с т.пл. . Фармакологические свойства соединений проверены путем экспериментов, A.Противовоспалительные свойства при местном применении в уши крыс. Провер емое вещество раствор етс в раздражающем средстве, состо щем из 4 ч. пиридина, Г ч. дистиллированной воды, 5 ч. эфира и 10 ч 4%-ного раствора кротонового масла в эфире . Этим экспериментальным раствором пропитывают полоски войлока, которые удерживают внутренними сторонами пинцета , а затем при легком нажиме выдерживают в течение 15 с на правом ухе самца крысы массой 100-160 г. Левое ухо служит контролем и обработке не подвергаетс . Через 3 ч после применени животные умерщвл ютс и из правого уха вырезаютс кружки диаметром 9 мм. Разница массы кружков из правого и левого ушей вл етс показателем образовавшегос отека. Определ ют дозу провер емого вещества , при которой через 3 ч наблюдаетс 50%-нов торможение образовани отека. B.Противовоспалительные свойства при субкутанном применении в лапу крысы. Крысам SPF массой 130-150 г дл создани очага воспалени в заднюю правую лапу инъецируют 0,1 мл 5%-ного расвтора суспензии Mycobacterium bytyricum ( получена от американской фирмы Difko). Перед инъекцией измер ют объем лапы крысы. Через 24 ч после инъекции объем апы дл определени размера отека измер ют вторично. Затем крысам инъецируют субкутанно различные количества провер емых веществ, растворенных в смеси из29% бензилбензоата и 71% касторового масла. Через следующие 24 ч снова измер ют объем лапы. Контрольные животные подвергают аналогичной обработке с той разницей,
, что им инъекцируют смесь бензилбензоата с касторовым маслом без провер емого вещества.
Из получаемых объемов лап обычным путем определ ют количество провер емого вещества, которое необходимо дл 50%-ного заживлени отеков лап.
С. Тимолитическое действие после орального применени .
У крысы SPF массой 70-110 г под действием наркоза нарушаетс работа адреналинового аппарата. 6 животных в каждом случае образуют экспериментальную группу, которой через 3 дн перорально вводитс провер емое вещество . На 4-й день животных умерщвл ют и определ етс масса тимуса. Контрольные животные обрабатываютс
1-9 о(.-Хлор-П , 17 х. , 21-тригидроксиI ,4-прегнадиен-3,20-дион
21-Ацетокси-9 еС-хлор-11 -17 -дигидрокси1 ,4-прегнадиен-3,20-дион
90(-11 Р-Гидрокси-16 Р -метил-17 сС, 21-дипропионилокси-1 ,4-прегнадиен-3,20-дион
17 с -Ацетокси-9 (-хлор-1 1 , 21-дигидрокси-I ,4-прегнадиен-З,20-дион
9 ni -Хлор-1 1 j3 , 21 -дигидрокси-17 сС -пропионилокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-дион
21 -Ацетокси-9 оС-хлор-11 )3-гидрокси17 оС -пропионилокси-1,4-прегнадиен-З,20-дион
21 -Ацетокси-17 cL -бензоилокси-9 сС -хлор1 1 j3 -гидрокси-1 ,4-прегнадиен-З, 20-дион
17 оС-Бензоилокси-9 с -хлор-1 1 -гидрокси-21-пропионилокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-дион
Аналогичные результаты получены при вы снении фармакологического действи предлагаемых производных . 9-хлорпреднизолона с помощью вазоконструкционных экспериментов с удер:Й1 ванием в организме натри и кали .
таким же способом, но получают только смесь бензилбензоата и касторового масла без провер емого вещества. Из полученных данных о массе тимуса обычным путем определ ютс количества провер емого вещества, при котором наблюдаетс 50%-ный тимолиз.
В качестве сравнительного вещества в этих экспериментах используют
структурный аналог 9-хлорпреднизолонй и его 21-ацета;т, а также беклометазон-17 , 21-дипрош10нат -(9 с -хлор-П -гидрокси-16 р-метил-1 7(Х1, 21дипропионилокси- ,4-прегнадиен-3,20дион ).
Полученные в этих экспериментах данные приведены в таблице.
0,4
6,3
1,4
0,6
6,0
1.5
2,0
30
1.А
0,16 30
9,5
4,8
30
0,45
4,8
0,026 25
30
1,5
30
1,5
Предлагаемые соединени пригодны в комбинации с используемыми в фармакологии носител ми дл местной обработки контактных дермативов, экземы различных видов, невродерматозов , эритродерм, ожогов. 9 1 1 изобретени Формула Способ получени производных 9 клорперднизолона общей формулы 1 где RV - алканоильна группа, содер жаща 2-5 атомов у-глерода, X - атом юра, алканоилоксигруппа, содержа 2-7 атомов углерода, или бензилоксигруппа , отличающийс 812 тем, что 9-хлорпроизводное общей 4 ормулы 1а(JjIgX где R имеет вышеуказанное значение , подвергают взаимодействию с тионилхлоридом , ангидридами кислот или хлоридами кислот с последующим вьзделением целевого продукта. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Патент СССР по за вке № 2590251/23-04, кл. С 07 J 5/00, 21.03.77.
Claims (1)
- Формула изобретенияСпособ получения производных 9 хлорперднизолона общей формулы 1 где ГЦ - алканоильная группа, содержащая 2-5 атомов углерода, X - атом орг, алканоилоксигруппа, содержавшая 2-7 атомов углерода, или бензилоксигруппа, отличающийся тем, что 9-хлорпроизводное общей фор ние, подвергают взаимодействию с тионилхлоридом, ангидридами кислот или хлоридами кислот с последующим выделением целевого продукта.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2645105A DE2645105C2 (de) | 1976-10-04 | 1976-10-04 | Derivate des 9-Chlorprednisolons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltendes pharmazeutisches Präparat |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU902668A3 true SU902668A3 (ru) | 1982-01-30 |
Family
ID=5989829
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU792764204A SU902668A3 (ru) | 1976-10-04 | 1979-05-04 | Способ получени производных 9-хлорпреднизолона |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU518954B2 (ru) |
| BE (1) | BE859345A (ru) |
| CA (1) | CA1100943A (ru) |
| DD (1) | DD132348A5 (ru) |
| DE (1) | DE2645105C2 (ru) |
| ES (3) | ES471733A1 (ru) |
| PL (1) | PL112152B1 (ru) |
| SU (1) | SU902668A3 (ru) |
| ZA (1) | ZA775914B (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2932165A1 (de) * | 1979-08-06 | 1981-02-26 | Schering Ag | Neue derivate des 9-chlorprednisolons, ihre herstellung und verwendung |
| DE3227312A1 (de) * | 1982-07-19 | 1984-01-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 6,16-dimethylkortikoide, ihre herstellung und verwendung |
-
1976
- 1976-10-04 DE DE2645105A patent/DE2645105C2/de not_active Expired
-
1977
- 1977-09-30 PL PL1977214009A patent/PL112152B1/pl unknown
- 1977-10-04 BE BE181431A patent/BE859345A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-10-04 DD DD7700201347A patent/DD132348A5/xx unknown
- 1977-10-04 CA CA288,063A patent/CA1100943A/en not_active Expired
- 1977-10-04 AU AU29310/77A patent/AU518954B2/en not_active Expired
- 1977-10-04 ZA ZA00775914A patent/ZA775914B/xx unknown
-
1978
- 1978-07-14 ES ES471733A patent/ES471733A1/es not_active Expired
- 1978-07-14 ES ES471732A patent/ES471732A1/es not_active Expired
- 1978-07-14 ES ES471734A patent/ES471734A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-05-04 SU SU792764204A patent/SU902668A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DD132348A5 (de) | 1978-09-20 |
| DE2645105C2 (de) | 1986-03-13 |
| CA1100943A (en) | 1981-05-12 |
| DE2645105A1 (de) | 1978-04-06 |
| ZA775914B (en) | 1978-05-30 |
| AU518954B2 (en) | 1981-10-29 |
| BE859345A (fr) | 1978-04-04 |
| PL112152B1 (en) | 1980-09-30 |
| ES471733A1 (es) | 1979-02-01 |
| ES471732A1 (es) | 1979-02-01 |
| ES471734A1 (es) | 1979-02-01 |
| AU2931077A (en) | 1979-04-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI80888C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande steroida karboxylsyraestrar. | |
| GB2247680A (en) | Acetals and esters of 16alpha-hydroxyprednisolone and fluocinolone | |
| US5972922A (en) | Steroids which inhibit angiogenesis | |
| EP0072547B1 (de) | Neue 6-alpha-Methylprednisolon-Derivate ihre Herstellung und Verwendung | |
| US3529060A (en) | Betamethasone 17-benzoate and its use as an anti-inflammatory | |
| US4567172A (en) | 6α-Methylprednisolone derivatives | |
| JPH0415239B2 (ru) | ||
| JPS59106500A (ja) | 新規６α―メチルコルチコイド及びその製法 | |
| SU902668A3 (ru) | Способ получени производных 9-хлорпреднизолона | |
| US4243664A (en) | Novel corticoids | |
| US5082835A (en) | Novel steroid diols, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| SU751327A3 (ru) | Способ получени производных 9-хлорпреднизолона | |
| EP0141684B1 (fr) | 17-oxo-21-thioesters d'hydrocortisone, leur préparation et leurs applications comme médicament | |
| BG60440B2 (bg) | Нови стероидни производни,фармацевтични състави,които ги съдържат,и метод за получаването им | |
| EP0149222A2 (de) | Neue 6alpha, 16alpha-Dimethylkortikoide | |
| EP0003341A2 (de) | 11,17-substituierte Pregnane, ihre Herstellung und Verwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten | |
| DE1125422B (de) | Verfahren zur Herstellung von 6-Fluor-í¸-3-ketosteoriden | |
| JPS6246557B2 (ru) | ||
| KR820002025B1 (ko) | 하이드로 코르티죤 유도체의 제조방법 | |
| US3450722A (en) | Preparation of bisnorcholanic acid derivatives | |
| US3467677A (en) | 17alpha-oxa-d-homo-pregnanes and methods for their manufacture | |
| AT373604B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen derivaten des 9-chlorprednisolons | |
| GB1603281A (en) | Derivatives of 9-fluoroprednisolone | |
| US3462423A (en) | Cyano-derivatives of steroids | |
| AP157A (en) | Novel steroid derivatives. |