SU959628A3 - Способ получени 1,1-диоксидов 2-ацетоксиметил-2-метилпенам-3-карбоновой кислоты или ее солей с щелочными металлами - Google Patents

Description

подвергают окислению путем обработки органической надкислотой в инертном растворителе при температуре от ОС до комнатной с последующим сн тием группы , защищающей карбоксигруппу, такой как бекзильна , гидр ore нолиаом и вьщеле нием целевого продукта в виде свободной кислоты или переводом ее в соль с щелочшлм металлом путем обработки основанием . В качестве органической надкислоты предпочтительно используют- 3-хлорнад- бензойную кислоту,. Реакцию обычно осуществл ют с помошью обработки соединени  формулы И 1римерно 2-5 моль.-экв. предпочтительно 2,2 экв., окисл ющего агента в органическом растворителе, инертном по от ношению к реакции. Типичными растворител ми  вл ютс  хлорированные углеводороды , такие как дихлор метан, хлоро4юрм или 1,2-дихлорэтан, и простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тет- рагидрофуран или 1,2-диметоксиэтан. Реакцию обычно осуществл ют при температуре предпочтительно примерно При температуре около 2. обычно используют продолжительность реакции примерно от 2 до 16 ч. Продукт обычно выдел ют с помощью удалени  растворител  упариванием в вакууме. При окислении соединени  формулы О в соединение формулы Т иногда удобно добавл ть катализатор, такой кал соль марганца, например ацетилацетонат марганца . Дл  сн ти  защитной группы R,, такой как бензильна , с помощью катали- тн,ческого гидрогенолиза раствор соединени  (1юрмулы 1, в которой F - бензил, перемешкванэт или встр хивают в атмост фере водорода или водорода, смешанного с инертным разбавителем, таким как азот или аргон, в присутствии каталитического количества палладиевого катализатора на угле. Удобными растворител к )н дл  данного гидрогенолиза  вл ютс  низший алканол, такой как метанол, простой эфир, такой как метанол, простой эфир, такой как тетрагидрофуран или диоксап, сложный эфир с низким молекул рным весом, такой как этилацетат или бугнл«иетат, вода иди смеси этих растворителей . Гидрогенолиз обычно осуществл ют при комнатной температуре и п давлением примерно от 0,5 до 5 кг/см . Кпталноагор обычно присутствует в ко; ичеч-тпо примерно от 10% по весу в pacifi-t но исходного вещества до оличества, равного весу исходного маериала , но могут использоватьс -и больие количества. Реакци  обычно идет 1 ч, после чего соединение формулы 1, которой R - атом водорода, выдел ют помощью фильтрации с последующим далением растворител  в вакууме. Соединени  формулы t и их сопи с щелочными металлами усиливают антибактериальную эффективность р -лактамных антибиотиков (и Vivo, т, е. они снижают количество антибиотика, которое необходимо дл  защиты, нащжмер, мышей от летального заражени  некоторыми бактери ми , продуцирующими р -лактамазу. Способность соединений I и их солей увеличивать эффективность л - лактамных антибиотиков против бактерий, продуцирующих р -лактамазу, делает их . ценными средствами дл  совместного назначени  с |Ь,-лактамными антибиотиками при лечении бактериальных заражений человека. При лечении бактериального зар жени  указанное соединение может смешиватьс  с -лактамным антибиотиком , и. два агента ввод тс  одновременно. Альтернативно указанное соединение формулы .1 может назначатьс  как отдельный агент во врем  лечени  ft -лактамным антибиотиком, В некоторых случа х следует дать некоторую дозу соединени  формулы 1, прежде чем начать лечение пациента. р -лактамным антибиотиком. При использовании соединени  формулы 1 или его соли дл  увеличени  эффективности р) -лактамного антибиотика в организме .человека оно может вводитьс  одно или может быть смешано с фармацевтически приемлемыми носител ми или разбавител ми. Оно может назначатьс  орально или парэнтерально, т,е. внутримышечно , подкожно или внутрибрющинно. Носитель или разбавитель выбираетс  в зависимости от предполагаемого способа назначени . Фармацевтическа  композици  обычно должна содержать примерно от 2О до 95% по весу соединени  формулы I, При использовании соединени  формулы I в сочетании с другим р) -лактамным антибиотиком соединение может назначатьс  орально или парэнтербшьно, т.е, внутримышечно, подкожно или внутрибрюшинно . Обычно соотношение суточных дози ровок пенама формулы 1 и f, -лактамног антибиотика находитс  в интервале, примерно , от 1:3 до 3:1; суточна  орпльна  доза каждого компонента - п илтервл ле примерно от 10 до 200 мг ка килг грамм веса тела, а суточна  парэнтераль на  - примерно от Ю до 40О MF на кил грамм веса -тела. Рри необходимости мож но использовать дозировки, выход щие за эти пределы., Можно назначать препараты соединен формулы 1 или его еоли орально и одно ёменно дополнительный р -лактамный антибиотик - парэнтерально, а также мож но назначать гфепараты соединени  фор . мулы I или его соли парэнтерально и одно еменно дополнительный -лактамный антибиотик - орально. ИК-спектры измер ют на дисках из 6poiv«KCToro кали  (КВг-диски). ЯМР-спектры измер ют при 60 мГц дл , растворов в дейтерохлороформе (CD СЕ, ) или ДМСО-d, позипионные пики выражены в миллионных дол х в нижнюю область от тетраметилсилана. Пример 1. 1,1-Диоксид бензилового эфира 2 р.-ацетоксиметил-2о{.-метил-/5Р/-пенам-За1-карбоновой кислоты . Перемешиваемый раствор 3,49 г бензнл-2 -ацетоксиметил-2 о.-метил- (51)-пенам-ЗвС-карбоксилата в 35 мл хлороформа охлаждают до О°С и двум  порци ми с 15-минутным перерывом добавл ют 5 г 3-хлорпербензойной 85%ной чистоты кислоты. Охлаждающую баню удал ют и смесь перемешивают в течени ночи без охлаждени . Реакционную смесь затем охлаждают снова до О С добав-л ют 7О мл воды и 70 мл этилацетата. Органический слой удал ют, а затем про мывают последовательно водным раствором сульфита натри , насыщенным водным раствором бикарбоната натри  и насыщенным водным раствором хлористого натри . Высушенный срганический слой (N02.504 ) упаривают в вакууме и получают 4,8 г коричневого масла, которое медленно кристаллизуетс . Указанный выше гфодукт раствор ют в 35 Мл хлороформа, а затем окисл ют с использованием 5 г 85%-ной 3-хлорпербензойной кислоты в течение 19 ч. Реакционную смесь обрабатывают, как указано ранее, получа  неочищенный целевой Продукт. Этот продукт раствор ют в дихлсрметане и раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбона та натри . К дихлорметановому раствору добавл ют сульфат магни  и обесцвечива ющий уголь, а затем отфильтрованный дихлорметановый раствор упаривают в вакууме. Получачмт 3,О г (79%-ный выход ) нелепого соединени . Спектр ЯМР (CD се 7,) продукт показывает поглощение при 1,25 (с, ЗН), 2,ОО (с, ЗН), 3,4О (д, 2Н), 4,55 (м, 4Н, 5,15 (fc, 2Н) к 7,ЗО (с, 5Н), Пример 2. 1,1-Диокись 2 Л ацетоксиметил-2 оС-метил-( 5К)-пенак -3 « карбоновой кислоты. К раствору 84,5 г 1,1-диокиси бензилового эфира 2 p-aцeтoкcимeтил-2cC-метил (5р)-пенам-3о1.-карбоновой кислоты в 1,1 л этилацетата добавл ют 44 г 5% паллади  на угле. Смесь встр хивают в атмосфере водорода при добавлении приблизительно 3,515 кг/см в течение 2 ч, а затем К(атализатор удал ют с помощью фильтровани . Указанный выше фильтрат объедин ют с соответствующим фильтром от повторного эксперимента и объем снижают до 1,5 л. К данному раствору медленно да. .; бавл ют 1,7 л гексана. Объем уменьшают гфиблизительно до 2 л и твердое вещество , которое выпадает в осадок, отдел ют фильтрованием и суспендируют с гекса- ном, получа  98 г (76%-ный выход) целевого продукта. Спектр ЯМР (CDCe + ДМСО - Л ) показывает поглощение при It6 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН), 3,55 (д, 2Н) и4,65 (м, 4Н). ИК-спектр продукта (КВг -диск) покач зывает поглощение при 1785, 133О, 1225 и 1190 см - . Вычислено, %; С 41,2; Н 4,49; N 4,80; S 11,00 Найдено, %: С 41,34; Н 4,55; Ы4,81; S 11,08. Пример 3. Бензиловый эфир 2р)-aцeтoкcимeтил-2oi-мeтил-(5R)-пeнaм-3ot-карбоновой кислотьь Смесь 68 мл уксусного ангидрида и 10 мл толуола нагревают до II2 С в {фуглодонной колбе, снабженной насадкой дл  перегонки и конденсатором в положении перегонки. Когда температура достигает .112°С и жидкость начинает перегон тьс , в круглодонную колбу добавл ют предварительно подорретый толуол (приблизительно до с той. же скоростью, с котсрой собкраетс  дистилл т . Медленную перегонку и добавление предварительно подогретого толуола продолжают 2О мин. В это врем  добавл ют к жидкости в крутлодонной колбе Юг lci -oKHCH бензилового эфира 2,2-димеTHui- (5R) пенам-3 ot-карбоновой кислоты. Немедленно образуетс  раствор. Медлен ную перегонку раствора в круглолонной

колбе и добавление гфедварителыю подогретого толуола продолжают еще 15 мин. На прот жении всей этой процедуры температуру в круглЬдонной колбе поддерживают при 112° С. Затем жидкость в круглодонной колбе охлаждают до комнатной температуры и упаривают в вакууме. Получают коричневое масло, которое рас- IpeдeJ  ют между 100 мл этилацетата и 1ОО мл воды, рН водной фазы довод т до 7,9 и органический слой удал ют. Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным водным хлористым натрием, а затем сушат и обесцвечивают с использованием сульфата натри  и обесцвечивающего- угл . Упаривание в вакууме дает 10,1 г неочищенно:го целевого продукта.

Пример 4. Бензиловый эфир 2р -ацетоксимвтил-2 сз -метил-(51)-Зо6-карбоновой кислоты.

Процесс провод т аналогично примеру 3, использу  Ю-кратное количество исходных веществ. Внутреннюю температуру поддерживают при 115 С, после того, как добавл ют сложный бензиловый эфир, нагревание продолжают еще в течение 1 ч. Выход сьгрого продукта составл ет 122 г.

Продукт данного примера объедин ют с продуктом примера 3, хроматографируют на 4 кг силикагел , колонку элюируют смесью этилацетата и хлороформа 1:9 при отборе 500 мл фракций. Хроматографи , сопровождаетс  тонкослойной хроматографией . Собирают три основных фракции: фракцию 1 из 7,0 г масла отбрас1 вают; фракци  2 из 67,5 г твердого вещества - практически чистый целевой продукт; фракци  3 из 21,7 г твердого вещества - также практически чистый целевой продукт. Объединив 4ракции 2 и 3, получают выход 72%.

Фракцию 2 раствор ют в 45О мл изо г цропанола при , раствор медленно ох таждают и продукт фильтруют. Выход пос.ле перекристаллизации 34,1 г.

Спектр ЯМР (С1) С€д, ) дает поглоще1ше при 1,ЗО (с, ЗН), 2,1О (с, ЗН), 3,05 (два дублета, 1Н), 3,55 (два дублета , 1Н), 4,05 (к, 2Н), 4,80 (с, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 5,ЗО (м, 1Н) и 7,ЗО (с, 5Н).

Г р и м е р 5. Бензиловый эфир 2ft-41ио окснметШ1-2о4 .-метил-(5Р)-пенам-: .оС-кар6оиовой кислоты.

PacTiiop 31 г 1 о -окиси бензилового л|нфл 2,2 дйметил-(5Н)-пена.м-3сА-кар1н мо1м:п1 киоготы в 210 мл уксусного

ангидрида и 32О мл толуола нагревают до точки кипени , жидкости дают возможность медленно отгон тьс  и по капл м добавл ют толуол дл  поддержани  посто нного объема в реакционном сосуде . Спуст  30 мин отбирают пробу и провер ют с помощью ЯМР-спектроскопии Анализ показывает, что реакционна  смес содержит 1 о -окись б«1зилового эфира 2,2-диметил-( 5Н)-пенам-3 х1-карбоновой кислоты, 1р -окись бензилового эфира .. 2,2-диметил-(5)-пенам-3 ot-карбоновой кислоты и бензиловый эфир 2 f -ацетоксиметнл-2 о6-мвтил-( 5R )-пенам-3 о.-карбоновой кислоты в соотнощении приблизительно 1:4:4. М едленную neperofacy и добавление свежего толуола хфодолжают еще в течение 25 мин, а аатем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры . Растворители удал ют упариванием в вакууме. Остаток распредел ют между водой и этилацетатом. Величину рН ВОДНОГО сло  довод т до 3,О и слои перемещивают в течение 15 мин. Величину рН поднимают до 8,0 и слои разде- . л ют. Органический слой промывают последовательно водой при рН 8,0 и насы. щенным водным раствором хпорнстого натри , а затем сушат с исполь-зованием сульфата натри . Упаривание в вакууме органического сло  дает масло, которое очищают с помощью хроматографии, на колонке из силикагел  с использованием смеси этилацетата и хл оформа 9 : 1 в качестве элюента. Колонку про вл ют с помощью тонкослойной хроматографии и фиксацнИ( которые  вно содержат по существу чистый продукт, собирают и упаривают . Получают 17 г целевого соединени . Небольшую пробу данного материала суспендируют с эфиром и отдел ют с помощью фильтровани  в ввде белого твердого вещества.,

Вычислено, %: - С58.,4О;Н5,48; W4,O1.

Ь.о N055

Найдено, %: С 58,38; Н 5,55; N 3,99

Более ранние фракции с колонки повторно зфоматографируют и полученный дополнительный продукт объедин ют с веществом, полученным ранее. Объединенный материал суспендируют с эфиром, получа  18 г (5О%-иый выход) бензилового эфира 2|Ь-ацетокс11метил-2о -метил- (5К)-пенам-Зо6 -карбоновой кисЛОТЬ1 .

Пример 6. 1,1-Диокись 2 Л-ацеоксимвтил-2 о -метил-( 5R)-пеил м.-.Чо -KOJбоксилата :натри .

к перемешиваемой суспензии 50 г 1,1-аио1СИси 2 fi -ацето ссиметил-2 о(.-меТШ1 (5К)-пенам-За -кврбоновой кислоты в 10ОО мл водыдобавл ют 1 н. гидроокись натри  до тех пор пока не псиучитс  стабильна  величина рН 5,0. Полученный таким образом водный pactBop ЛИОФШ1ИЭ1ФУЮТ и получают 5О г (92%ный выход) целевого продукта.

109,4 (, с 1).

Спектр ЯМР (AMCO-dg) показывает поглощение 1,50 (с, ЗН), 2,10 (с, ЗН), 3,35 {к, 2Н), 3,90 (с, 1Н), 4,55 , (к, 2Н) и 5,ОО (м, 1Н).

ИК-спектр (КВг-диск) показывает пог глощение той 1785, 1625, 1325 н 1240 CM-I

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   «.Способ получени  1,1-диоксидов 2-ацтоксиметкл-2-метилпенам-3-карбоновой кислоты или ее солей с щелочными металлами формулы I

   1 f i

   .

   ,

   оCOOK

   где R - атом водорода или щелочного металла,

   отличающийс  тем, что производное 2-ацетоксиметил-2-метилпенам -3-карбоновой кислоты (П)