DD153123A5

DD153123A5 - Verfahren zur herstellung einer penam-1,1-dioxid-verbindung

Info

Publication number: DD153123A5
Application number: DD80224128A
Authority: DD
Inventors: Wayne E Barth
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1979-09-26
Filing date: 1980-09-25
Publication date: 1981-12-23
Also published as: DE3035995C2; FR2465736B1; IE50506B1; FI67552B; IE801998L; JPS5657788A; SU959628A3; LU82795A1; EG14888A; FI840367L; SE461528B; PL226868A1; IT8024920A0; CA1150242A; KR840000796B1; JPS6016958B2; FR2465736A1; IT1132754B; SE449865B; ZA805132B

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Penam-1,1-dioxid-Verbindung fuer die Anwendung als Arzneimittel. Bei der Verabreichung der erfindungsgemaess hergestellten Verbindung zusammen mit einem beta-Lactam-Antibiotikum wird die antibakterielle Wirksamkeit des beta-Lactam-Antibiotikums gesteigert. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Verbindungen mit verbesserter beta-Lactamase hemmender Wirksamkeit. Erfindungsgemaess werden Penam-1,1-dioxid-Verbindungen der Formel I hergestellt oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung, worin R&exp1! Wasserstoff oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer esterbildender Rest ist, beispielsweise 2beta-Acetoxymethyl-2alfa-methyl-(5R)penam-3alfa-carbonsaeure-1,1-dioxid.

Description

Berlin, den 26„2.1981

AP C 07 G/224 128 58 150/12

Verfahren zur Herstellung einer Penam«l_#l«dioxid«Verbindung

Amvendun.qspebiet ,„der Erfindung .

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Penam-l^l-dioxid-Verbindung, insbesondere von Acetoxymethyl-penam-Verbindung*

Die erfindungsgeraäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, insbesondere als ß»Lactamase« Inhibitoren»

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

»—» II ι im iiw Ίΐ ii .ιι>ι—|ί iir~--i 1Ί11Τ un ' ι ίιι — Γΐι mw iwi iWinmiii i laiiiniHiiiiiiiiii— um Γ rnniliini

Eine der bekanntesten und am meisten verwendeten Klassen antibakterieller Mittel ist die Klasse der als ß~Lactam~ Antibiotika bekannten Verbindungen« Sie zeichnen sich dadurch aus, daß sie einen Kern aufweisen« der aus einem 2«Azetidinon(ß«-Lactam)«Ring mit entweder einem Thiazolidin- oder einem Dihydro»!_f3~thiazin-Ring besteht«. Enthält der Kern einen Thiazolidin-Ring, werden die Verbindungen gewöhnlich gattungsmäßig als Penicilline bezeichnet, während für den Fall, daß der Kern einen Dihydrothiazin-Ring auf~ weist, die Verbindungen als Cephalosporine bezeichnet werden* Typische Baispiele für Penicilline* die gewöhnlich klinisch eingesetzt werden, sind Benzylpenicillin (Penicillin G), Phenoxymethylpenicillin (Penicillin V), Ampicillin und Carbenicillin; typische Beispiele für gewöhnliche Cephalosporine sind Cephalothin, Cephalexin und Cefazolin» -

26_β2_β1981

. . AP C 07 G/224 128 2 2 A 1 2 B ~ 2 « . . 58 150/12

Mehrere Penicillin-Derivate wurden als mögliche ß-Lactamase-Inhibitoren von Chaikovskaya et al», Antibiotika* 13^ 155 (1968) getestet; Benzylpenicillin»!,l~dioxid erwies sich ale inaktiv« Penam-Verbindungen mit einer Acetoxytnethylgruppe in 2~Stellung werden von Morin et al_e, Oournal of the American Chemical Society 9I₁, 1401 (1969), und von Barton et al_ö, Oournal of the Chemical Society (London) Teil P, 1683 (1970)_e ebenda Teil C, 3540 (1971) offenbart* Desaminierung von 6->Aminopenicillansäure in Gegenwart von Essigsäure liefert 6 c* «Acetoxypenicillansäure_f die mit Diazomethan in ihren Methylester übergeführt wurde (Häuser und Si-gg, Helvetica Chimica Acta SJD, 1327 (1967))« Penicillansäure ist in der GB-PS 1 072 108 offenbart.

Die DE-OS 2 824 535 und die IR-PS 19 601 offenbaren Penicillansäure-lgl-dioxid und deren in vivo leicht hydrolysierbare Ester als antibakterielle Mittel und als ß-Lactamase«-Inhibitoren_e Penicillansäure-l^l-dioxid und deren in vivo.leicht hydrolysierbare Ester erhöhen die antibakterielle Wirksamkeit bestimmter Penicillin« und Cephalosporin-Verbindungen gegenüber bestimmten Bakterien«

Trotz der breiten Verwendung und der verbreiteten Annahme der ß~l_actam-»Antibiotika als wertvolle chemotherapeutische Mittel leiden sie unter dem Hauptnachteil, daß bestimmte Vertreter gegenüber gewissen Mikroorganismen nicht aktiv sind« Es wird angenommen, daß in vielen Fällen diese Resistenz eines bestimmten Mikroorganismus gegenüber einem gegebenen ß~Lactam~Antibiotikum auftritt/ weil der Mikroorganismus ß«-Lactamase produziert. Diese letzteren Substanzen sind Enzyme, die den ß-Lactam~Ring von Penicillinen und Cephalosporinen zu Produkten aufspalten_s denen anti-

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bakterielle Aktivität fehlt« Bestimmte Substanzen jedoch vermögen ß«Lactamasen zu hemmen, und wenn·ein ß-Lactamase« Inhibitor in Kombination mit einem Penicillin oder Cephalosporin verwendet wird_e kann er die antibakterielle Wirk« eamkeit des Penicillins oder Cephalosporins gegenüber bestimmten Mikroorganismen erhöhen oder verstärken« Eine Verstärkung antibakterieller Wirksamkeit kommt in Betracht, wenn die antibakteriell Aktivität einer Kombination einer ß-Lactamase-=hemmenden Substanz und eines ß-LactanwAnti« biotikums wesentlich größer ist als die Summe der anti« bakteriellen Aktivitäten der Einzelbestandteile_#

Z ie l_nr_ d θ_πγ_{τ i} E rfi, η d u rig

Ziel der Erfindung 1st die Bereitstellung von neuen Verbindungen, die verbesserte ß-Lactamase inhibierende Wirkung aufweisenβ

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit verbesserter ß-Lactamase inhibierender Wirkung aufzufinden und Verfahren zu deren Herstellung zur Verfugung zu stellen.

So werden erfindungsgemäß bestimmte neue chemische Verbindungen zur Verfugung gestellt, die starke Inhibitoren mikrobieller ß~Lactamasen sind* Insbesondere sind diese neuen chemischen Verbindungen 2ß-Acetoxymethyl~2o<.~methyl~ (5R)-penam-3*i«carbonsäuro-l,l-dioxid, deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Ester, die in vivo leicht hydrolysierbar sind* Außerdem werden Verfahren zur Verstärkung der Wirksamkeit von ß-Lactam-Antibiotika unter Anwendung der

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\ AP C 07 G/224 22 412 8 - 3β - . ' ' 58 150/12

neuen chemischen Verbindungen sowie diese enthaltend© Arzneimittel geschaffene Ferner werden erfindungsgemäß bestimmte als Zwischenstufen für die neuen ß~Lactamase~ Inhibitoren brauchbare Verbindungen zur Verfügung gestellt

Erfindungsgemäß werden neue Penam-Verbindungen der Formel

0 0

(I)

COOR^J

hergestellt und deren pharmazeutisch annehmbare Basensalzs*

1 worin R unter Wasserstoff und es'terbildenden_# in vivo

leicht hydrolysierbaren Resten ausgewählt ist« Die Ver~ bindungen der Formel I sind als ß«Lactamase-Inhibitoren brauchbar und erhöhen die Yi/irksamkeit verschiedener ß~Lactam«=Antibiotika gegenüber zahlreichen ß-Lactamaseproduzierenden Mikroorganismen*

2 24 128 -4-

Erfindungsgemäß werden auch Arzneimittel zur Verfügung gestellt, die eine Verbindung der Formel I oder deren pharmazeutisch annehmbares Basensalz und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen. ' _φ .

Erfindungsgemäß wird ferner auch ein Verfahren zur Steigerung der Wirksamkeit eines ß-Lactam-Antibiotikums in einer menschlichen Person geschaffen, bei dem zusammen mit dem ß-Lactam-Antibiotikum der Person eine die Wirksamkeit des ß-Lactam-Antibiotikums steigernde Menge einer Verbindung der Formel I oder deren pharmazeutisch annehmbaren Basensalzes verabreicht wird.

Ferner werden erfindungsgemäß neue Penam-Verbindungen der Formel·

HOO 0 :^Sv ^CH₀-O-C-CH,

CH₃ -(H)

COOR²

zur Verfügung gestellt, worin R eine herkömmliche Penicillincarboxy-Schutzgruppe ist. Die Verbindungen der Formel II sind als chemische Zwischenstufen für die Verbindungen der Formel I brauchbar.

Weiterhin werden erfindungsgemäß neue Penam-Verbindungen der Formel

0 Ii

⁰ COOR ^J

2 2 4 12

und deren Basensalze zur Verfügung gestellt, worin R unter Wasserstoff, esterbildenden, in vivo leicht hydrolysierbaren Resten und herkömmlichen Penicillincarboxy-Schutzgruppen ausgewählt ist. Die Verbindungen der Formel III sind als Zwischenstufen brauchbar.

Der Begriff "esterbildende, in vivo leicht hydrolysierbare Reste" soll hier nicht-toxische Esterreste bezeichnen, die im menschlichen Blut oder Gewebe unter Freisetzung der entsprechenden freien Säure rasch gespalten werden. Bevorzugte Beispiele für solche leicht hydrolysierbaren esterbildenden

13 Reste, die für R oder R eingesetzt werden können, sind 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl, v-Butyrolacton-4-yl,

R⁴ 0 R⁴ 0

I Il 6 I Il

-C-O-C-R und -C-O-C-O-R

'5 '5

R° R^D

IV V

worin R und R jeweils unter Wasserstoff und Methyl gewählt sind und R Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist. Besonders bevorzugte Beispiele einzelner leicht hydrolysierbarer esterbildender Reste sind Pivaloyloxymethyl (die Gruppe der Formel IV, worin R und R jeweils Wasserstoff und R t-Butyl sind) und 1-{Äthoxycarbonyloxy)äthyl (die Gruppe der Formel V, worin R Wasserstoff, R Methyl und R Äthyl ist). Typische herkömmliche Penicillincarboxy-Schutzgruppen sind Benzyl und substituiertes Benzyl, z.B. 4-Nitrobenzyl.

2 2 A 128

- ö —

Die erf indungsgeniäßen Verbindungen sind die der Formeln I, II und III. In der vorliegenden Beschreibung werden diese Verbindungen als Penam-Derivate bezeichnet, definiert von Sheehan et al./ Journal of the American Chemical Society 75, 3293 (1953) durch die Struktur

ι ι

(VI)

U O

Wenngleich die Bezeichnung "Penam" die Stereochemie am C₅ in der Struktur VI nicht angibt, leiten sich alle erfindungsgemäßen Verbindungen von natürlich vorkommenden Penicillin-Verbindungen ab. So werden unter Anwendung des Cahn-Ingold-Prelog-Systems der stereochemischen Bezeichnung die erfindungsgemäßen Verbindungen mit R-Konfiguration am C₅ als (5R)-Penam-Derivate bezeichnet. Vgl. ferner Cahn und Ingold, Journal of the Chemical Society (London), 612 (1951) und Cahn, Ingold und Prelog, Experientia J_2, 81 (1956).

Beim Aufzeichnen von Derivaten der Struktur VI wird das bicyclische Ringsystem als praktisch in der Papierebene liegend verstanden. Eine unterbrochene Verknüpfung einer Gruppe mit dem Ringsystem VI gibt an, daß die Gruppe von unterhalb der Papierebene her gebunden ist, und eine solche Gruppe wird als in α-Konfiguration stehend bezeichnet. Umgekehrt gibt eine ausgezogene Verknüpfung einer Gruppe zum Ringsystem VI an, daß die Gruppe über der Papierebene liegt, und diese Konfiguration wird als ß-Konfiguration bezeichnet".

Wie oben angegeben, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen solche der Formeln I, II und III und deren Basensalze. Wenn R oder R ein in vivo leicht hydrolysierbarer esterbildehder

2 24 12 8

Rest in einer Verbindung der Formel I oder III ist, so ist es eine Gruppierung, die sich gedanklich von einem Alkohol

1 3 1

der Formel R -OH oder R -OH ableitet, so daß der Rest COOR oder COOR zur Freisetzung einer freien Carboxylgruppe

1 3 (COOH) in vivo leicht gespalten wird. Das heißt R oder R ist eine Gruppe des Typs, daß, wenn eine Verbindung der Formeln I oder III, worin R oder' R ein in vivo leicht hydrolysierbarer, esterbildendar Rest ist, menschlichem Blut oder Gewebe ausgesetzt ist, die Verbindung der Formel I oder III, worin R oder R Wasserstoff ist, leicht entsteht. Solche Gruppen für R oder R sind auf dem Penicillin-Gebiet wohlbekannt. In den meisten Fällen verbessern sie die Absorptionseigenschaften der Penicillinverbindung. Außerdem sollte R öder R von solcher Art sein, daß sie einer Verbindung der Formeln I oder III pharmazeutisch annehmbare Eigenschaften verleihen und bei ihrer Spaltung in vivo pharmazeutisch annehmbare Fragmente freisetzen.

Wie oben angegeben, sind esterbildende, in vivo leicht, hydrolysierbare Reste gut bekannt und vom Fachmann auf dem Penicillingebiet leicht zu bestimmen. Vgl. z.B. die DE-OS

2 517 316. Typische Beispiele für solche Gruppen sind 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl, Y-Butyrolacton-4-yl und Gruppen der Formel

R⁴ 0 R⁴ 0

' " 6 I #i e

-C-O-C-R und -C-O-C-O-R

"5 " '5

R^D R^

(IV) (V)

worin R und R jeweils unter Wasserstoff und Methyl ausgewählt sind und R. Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist. Bevorzugte Gruppen für R sind jedoch A.lkanoyloxymethyl mit

3 bis 7 Kohlenstoffatomen und 1-(Alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen.

2 2 4 12 8

Wie zuvor angegeben, sind die ß-Lactamase-Inhibitoren ge-

maß der Erfindung Verbindungen der Formel I, worin R unter Wasserstoff und esterbildenden, in vivo leicht hydrolysierbaren Resten ausgewählt ist. Diese Verbindungen können durch Oxidation der entsprechenden Verbindung der

3 Formel III hergestellt werden, worin R unter Wasserstoff und esterbildenden, in vivo leicht hydrolysierbaren Resten ausgewählt ist. Außerdem kann die Verbindung der Formel I,

•j worin R Wasserstoff ist, durch Oxidation einer Verbindung der Formel III hergestellt werden, worin R eine herkömmliche Penicillincarboxyschutzgruppe ist, und zwar zu einer Verbindung der Formel II, worin R eine herkömmliche Penicillincarboxy-Schutzgruppe ist, worauf die Schutzgruppe abgespalten wird.

Zur Oxidation einer Verbindung der Formel III, worin R Wasserstoff oder ein esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest ist, zur entsprechenden Verbindung der Formel I und zur Oxidation einer Verbindung der Formel III, worin R eine Schutzgruppe ist, zur entsprechenden Verbindung der Formel II können zahlreiche auf dem Gebiet der Oxidation von Sulfiden in Sulfone bekannte Oxidationsmittel verwendet werden. Besonders bequeme Reagentien jedoch sind Metallpermanganate, wie Alkalimetallpermanganate und Erdalkalimetallpermangana-· te, und organische Peroxysäuren, wie organische Peroxycarbonsäuren. Angenehme Einzelreagentien sind Natriumpermanganat, Kaliumpermanganat, 3-Chlorperbenzoesäure und Peressigsäure.

Wenn eine Verbindung der Formel III, worin R unter Wasserstoff, in vivo leicht hydrolysierbaren esterbildenden Resten und herkömmlichen Penicillincarboxyschutzgruppen gewählt wird, zur entsprechenden Verbindung der Formel I oder II mit einem Metallpermanganat oxidiert wird, erfolgt die Umsetzung gewöhnlich durch Behandeln der Verbindung der Formel III mit etwa 0,5 bis etwa 5 Mol-Äquivalenten des Permanganats

rs η η η ": r

2 8' - a -

und vorzugsweise etwa 1 Mol-Äquivalent des Permanganats in einem geeigneten Lösungsmittelsystera» Ein angemessenes Lösungsmittelsystem ist ein solches, das mit dem Ausgangsmaterial oder dem Produkt nicht nachteilig in Wechselwirkung tritt, und gewöhnlich wird Wasser verwendet. Wenn gewünscht, kann ein mit Wasser mischbares CoTsolvens., das aber mit dem Permanganat nicht in Wechselwirkung tritt, wie Tetrahydrofuran, zugesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt normalerweise bei einer Temperatur im Bereich von etwa -20 bis etwa 50⁰C und vorzugsweise bei etwa 0⁰C. Bei etwa 0⁰C ist die Umsetzung normalerweise im wesentlichen in kurzer Zeit, z.B. innerhalb 1 Stunde, beendet. Wenngleich die Umsetzung unter neutralen, basischen oder sauren Bedingungen erfolgen kann, wird bevorzugt unter praktisch neutralen Bedingungen gearbeitet, um eine Zersetzung des ß-Lactam-Rin"gsystems der Verbindung der Formel I oder II zu verhindern. In der Tat ist es häufig von Vorteil, den pH-Wert des Reaktionsmediuns •um den Neutralpunkt herum zu puffern. Das Produkt wird nach herkömmlichen Techniken gewonnen, überschüssiges Permanganat wird gewöhnlich mit Natriumbisulfit zersetzt, und wenn dann das Produkt nicht mehr in Lösung ist, wird es durch Filtrieren gewonnen. Es wird vom Mangandioxid durch Extrahieren in ein organisches Lösungsmittel und Verdampfen des Lösungsmittels abgetrennt. Ist andererseits das Produkt gegen Ende der Umsetzung noch in Lösung, wird es nach der üblichen Arbeitsweise der Solvens-Extraktion isoliert.

Wenn eine Verbindung der Formel III, worin R unter Wasserstoff, esterbildenden, in vivo leicht hydrölysierbaren Resten und herkömmlichen Penicillincarboxy-Schutzgruppen ausgewählt ist, zur entsprechenden Verbindung der Formel. I oder II mit einer organischen Peroxysäure, z.B. einer Peroxycarbonsäure, oxidiert wird, erfolgt die Umsetzung gewöhnlich

2 2 4 12 8 - w

durch Behandeln der Verbindung der Formel III mit etwa 2 bis etwa 5 Mol-Äquivalenten, vorzugsweise etwa 2,2 Äquivalenten des Oxidationsmittels in einem inerten organischen Lö-' sungsmittel. Typische Lösungsmittel sind chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und 1,2-Dichloräthan, sowie, Äther, z.B. Diäthylather, Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyäthan. Die Umsetzung erfolgt normalerweise bei einer Temperatur von etwa -20 bis etwa 50⁰C, vorzugsweise bei etwa 25°C. Bei etwa '25⁰C werden gewöhnlich Reaktionszeiten von etwa 2 bis etwa 16h angewandt. Das Produkt wird normalerweise durch Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum isoliert. Das Produkt kann nach herkömmlichen, auf dem Fachgebiet gut bekannten Methoden gereinigt werden.

Wird eine Verbindung der Formel III zu einer Verbindung der Formel I oder II unter Verwendung einer organischen Peroxysäure oxidiert, ist es zuweilen vorteilhaft, einen Katalysator, wie ein Mangansalz, z.B. Manganacetylacetonat, zuzusetzen.

Wenn die Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff .ist,

durch Abspalten der Schutzgruppe R von einer Verbindung der

Formel II erhalten wird, worin R eine Penicillincarboxy-Schutzgruppe ist, ist die Identität der Carboxyschutzgruppe unkritisch. Die einzigen Forderungen an die Carboxy-Schutzgruppe sind folgende: (i) Sie muß während der Oxidation der Verbindung der Formel III stabil sein und (ii) sie muß von der Verbindung der Formel II unter Bedingungen ab-. spaltbar sein, unter denen das ß-Lactam praktisch intakt bleibt. Typische Beispiele sind die Tetrahydropyranyl-, Benzyl-, substituierte Benzyl- (z.B. 4-Nitrobenzyl-), Benzhydryl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, t-Butyl- und Phenacyl-Gruppe. S. ferner: dieUS-PS'en 3 632 850 und 3 197 466,

Al

die GB-PS 1 041 985, Woodward et al., Journal of the American Chemical Society SQ, 852 (1966), Cbauvette, Journal of Organic Chemistry 3S_, 1259 (1971), Sheehan et al., Journal of Organic Chemistry 29_, 2006 (1964) und "Cephalosporin and Penicillins, Chemistry and Biology", K.E. Flynn, Academic Press, Inc., 1972.

Die Penicillincarboxy-Schutzgruppe wird in für diese Gruppe herkömmlicher Weise unter Berücksichtigung der Labilität

des ß-Lactam-Ringsystems abgespalten. Wenn R eine Benzyl-, substituierte Benzyl- oder Behzhydryl-Gruppe ist, kann sie bequem durch katalytische Hydrogenolyse abgespalten werden. .In diesem Falle wird eine Lösung der Verbindung der Formel II, worin R Benzyl, substituiertes Benzyl oder Benzhydryl ist, unter einer Wasserstoffatmosphäre oder unter Wasserstoff im Gemisch mit einem inerten Verdünner, wie Stickstoff oder Argon, in Gegenwart einer katalytischen Menge Pd/C als Katalysator gerührt oder geschüttelt. Für diese Hydrogenolyse angemessene Lösungsmittel sind niedere Alkanole, wie Methanol, Äther, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, niedermolekulare Ester, wie Äthylacetat und Butylacetat, Wasser sowie Gemische dieser Lösungsmittel. Gewöhnlich jedoch werden Bedingungen gewählt, unter denen das Ausgangsmaterial löslich ist. Die Hydrogenolyse erfolgt gewöhnlich bei Raumtemperatur und bei einem Druck von etwa 0,5 bis.etwa 5 kg/cm . Der Katalysator ist gewöhnlich in einer Menge von etwa 10 Gew.-%, bezogen auf das Ausgangsmaterial, bis zu einer Menge entsprechend dem Gewicht des Ausgangsmaterials,.zugegen, wenngleich größere Mengen verwendet werden können. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich etwa 1 h, worauf die Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist, durch einfaches Filtrieren und anschließendes Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum gewonnen wird.

Die Verbindungen der Formel III, worin R unter esterbildenden, in vivo leicht hydrolysierbaren Resten und herkömmlichen

2 2 4 12

Penicillincarboxy-Schutzgruppen gewählt ist, werden aus 'einer Verbindung der Gruppe ' ·

: η % Ή?

^CH3 und

er cooR⁷ o^—" _ΐοΟΕ7

' VII ' VIII

oder eines Gemischs von diesen, worin R unter esterbildenden, in vivo leicht hydrolysierbaren Resten und herkömmlichen Penicillincarboxy-Schutzgruppen gewählt ist, hergestellt.

Die Umwandlung einer Verbindung der Formel VII oder VIII oder deren Gemischs in eine Verbindung der Formel III erfolgt normalerweise durch Behandeln der Verbindung der Formel VII oder VIII oder ihres Gemischs mit Essigsäureanhydrid. Diese Umwandlung erfolgt normalerweise unter Erwärmen der Verbindung der Formel VII und/oder VIII mit einem großen Überschuß an Essigsäureanhydrid in einem inerten Lösungsmittel. Gewöhnlich wird ein etwa 20- bis 100-facher molarer Überschuß an Essigsäureanhydrid verwendet. Das für diese Umwandlung verwendete inerte Lösungsmittel ist gewöhnlich ein verhältnismäßig nicht-polares Lösungsmittel, das keine reaktiven funktioneilen Gruppen hat und einen Siedepunkt über etwa 80⁰C aufweist. Typische verwendete Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Xylol und Naphthalin, chlorierte aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, aromatische Äther, wie Anisol, Phenetol und Diphenylather, und aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Decalin. Die Umsetzung erfolgt normalerweise bei einer Temperatur im Bereich von etwa 80 bis etwa 130⁰C, vorzugsweise bei etwa 110 bis 115°C. Bei einer Temperatur von etwa 110⁰C erfordert die Umsetzung gewöhnlich etwa 1 h bis zu ihrem praktischen Abschluß. Das Produkt wird nach Standard-Techniken für ß-Lactam-Verbindungen isoliert. Es kann nach Standard-Techniken für ß-Lactam-Verbindungen, wenn gewünscht, ge-

reinigt oder direkt ohne Reinigung verwendet werden. Die herkömmlichen, für R. eingesetzten Penicillincarboxy-Schutzgruppen sind die gleichen Gruppen, die früher für die Ver-. wendung bei der Oxidation einer Verbindung der Formel III zu einer Verbindung der Formel II beschrieben wurden. Besonders brauchbare Gruppen sind Benzyl, substituiertes Benzyl und Benzhydryl·,, insbesondere Benzhydryl.

Die Verbindung der Formel III, worin R Wasserstoff ist, wird aus einer Verbindung der Formel III .erhalten, worin R eine herkömmliche Penicillincarboxy-Schutzgruppe ist, und zwar durch Abspalten der Schutzgruppe. Die Schutzgruppe wird in für die besondere, verwendete Schutzgruppe normaler Weise abgespalten. Beispielsweise werden Benzyl, substituiertes Benzyl und Benzhydryl bequem durch Hydrogenolyse unter Anwendung der früher für die Abspaltung dieser Gruppen aus einer Verbindung der Formel II beschriebenen Bedingungen abgespalten.

Die Verbindungen der Formeln VII und VIII sind bekannte Verbindungen, die unter Anwendung der -veröffentlichten Arbeitsweisen hergestellt werden (DE-OS 2 824 5.35) . Die Verbindungen der Formel I, worin R ein esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest ist, können direkt aus der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist, durch Verestern hergestellt werden. Die speziell gewählte Methode hängt natürlich von der genauen Struktur des esterbildenden Restes ab, aber eine angemessene'Methode ist vom Fachmann leicht auszuwählen. Für R mit einer der Bedeutungen 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl, Y-Butyrolacton-4-yl und der Gruppen der Formel IV und V, worin R , R^ und R wie zuvor definiert sind, können sie durch Alkylieren der geeigneten Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist, mit einem 3-Phthalidyihalogenid, einem 4-Crotonolactonylhalogenid, einem γ-Butyrolacton-4-ylhalogenid oder einer Verbindung der Formel

22412.8 -

R⁴ O .R-O

' » 6 · I 'Ι 6

Q-C-O-C-R und Q-C-O-C-O-R

'5 '5

IX X

worin Q" Halogen i'st, und R , R und R wie zuvor definiert sind, hergestellt werden. Die Ausdrücke "Halogenid" und "Halogen" sollen Derivate des Chlors, Broms und Jods bedeuten. Die Umsetzung erfolgt bequemerweise durch Lösen eines Salzes der Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist, in einem geeigneten polaren organischen Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylfor:rtamid, und anschließende Zugabe von etwa 1 Mol-Äquivalent des Halogenids. Wenn die Umsetzung praktisch abgelaufen ist, wird das Produkt nach Standardtechniken isoliert. Häufig reicht es aus, das Reaktionsmedium einfach mit einem Überschuß Wasser zu verdünnen und dann das Produkt in ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel zu extrahieren und anschließend durch Verdampfen des Lösungsmittels zu gewinnen. Salze des Ausgangsmaterials, die gewöhnlich verwendet werden, sind Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, und tert.-Aminsalze, wie Triäthylamin-, Äthyldiisopropylamin-, N-Äthylpiperidin-, N,N-Dimethylanilin- und N-Methylmorpholin-Salze. Die Umsetzung erfolgt bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 100⁰C, gewöhnlich bei etwa 25 C. Die zur Beendigung erforderliche Zeitdauer variiert mit zahlreichen Faktoren, wie der Konzentration der Reaktionskomponenten und der Reaktivität der Reagentien. So reagiert das Jodid als Halogenverbindung schneller als das Bromid, das wiederum schneller reagiert als das Chlorid. Tatsächlich ist es zuweilen von Vorteil, bei Verwendung einer Chlorverbindung bis zu 1 Mol-Äquivalent eines Alkalimetalljodids zuzusetzen. Dies beschleunigt die Umsetzung. Unter Berücksichtigung der vorstehenden Faktoren werden gewöhnlich Reaktionszeiten von etwa 1 bis etwa 24 h angewandt.

Αβ

Die Verbindungen dsr Formel I und IJi, worin R bzw. R Wasserstoff sind, sind sauer" und bilden, mit basischen Mitteln Salze. Diese Salze können nach Standardtechniken hergestellt werden, wie durch Zusammenbringen der sauren und basischen Komponenten, gewöhnlich in stöchiometrischem Verhältnis, in einem wässrigen, nicht-wässrigen oder teilweise wässrigen Medium, je nach Eignung. Sie v/erden dann durch Filtrieren, durch Fällung mit einem Nichtlösungsmittel und anschließendes Filtrieren, durch Verdampfen des Lösungsmittels oder im Falle wässriger Lösungen durch Lyophilisieren, je nach Eignung, gewonnen. Basen, die bei der Salzbildung in geeigneter Weise eingesetzt werden, gehören sowohl zu den organischen als auch zu den anorganischen Basen und umfassen Ammoniak, organische Amine, Alkalialkoxide sowie Erdalkalihydroxide, -carbonate, -hydride und -alkoxide. Repräsentative Beispiele für solche Basen sind primäre Amine, wie n-Propylamin, n-Butyiamin, Anilin, Cyclohexylamin, Benzylamin und Octylamin, sekundäre Amine, wie Diäthylamin, Morpholin, Pyrrolidin und Piperidin, tertiäre Amine, wie Triäthylamin, N-Äthylpiperidin, N-Methylmorpholin und 1,5-Diazabicyclo[4,4,0]non-5-en, Hydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid und Bariumhydroxid, Alkoxide, wie Natriumäthylat und Kaliumäthylat, Hydride, wie Calciumhydrid und Natriumhydrid, Carbonate, wie Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat, Bicarbonate, wie Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat, und Alkalimetallsalze langkettiger Fettsäuren, wie Natrium-2-äthylhexanoat.

Die Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist, ist ein starker Inhibitor für mikrobielle 3-Lactamasen und steigert die antibakterielle Wirksamkeit von ß-Lactam-Antibiotika (Penicillinen und Cephalosporinen) gegenüber zahlreichen Mikroorganismen, die eine ß-Lactamase produzieren, sowohl in vitro als auch in vivo. Die Verbindungen der Formel I,

2 24 128 - ^-

worin R ein esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest ist/ sind starke Inhibitoren mikröbieller ß-Lactaiaasen und steigern die antibakterielle Wirksamkeit von ß™ Lactam-Antibiotika (Penicillinen und Cephalosporinen) gegenüber zahlreichen Mikroorganismen, die eine ß-Lactamase ._ produzieren, in vivo. Die Art und Weise, in der die Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist, die Wirksamkeit eines ß-Lactam-Antibiotikums in vitro steigern, kann durch Experimente abgeschätzt werden, in denen die Mindesthemmkonzentration (MHK) eines gegebenen Antibiotikums alleine und der Verbindung der Formel I alleine gemessen wird. Diese MHK-Werte werden dann mit den MHK-Werten verglichen, die niit einer Kombination des gegebenen Antibiotikums und der Verbindung der Formel.I erhalten werden. Wenn die antibakterielle Stärke der Kombination wesentlich größer ist als aus den Wirkungsstärken der Einzelverbindungen vorauszusagen gewesen wäre, wird dies als eine Aktivitätsverstärkung angesehen. Die MHK-Werte von Kombinationen werden unter Anwendung der von Barry und Sabath in "Manual of Clinical Microbiology", Lenette, Spaulding und Truant, 2. Auflage, 1974, American Society for Microbiology , beschriebenen Methode gemessen.

Die Verbindungen der Formel I und deren Salze verstärken die antibakterielle Wirksamkeit von ß-Lactam-Antibiotika in vivo, d.h., sie senken die Menge an Antibiotikum, die zum Schutz von Mäusen gegen eine sonst tödliche Beimpfung mit bestimmten ß-Lactamase-produzierenden Bakterien nötig ist.

Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I und deren Salzen, die Wirksamkeit eines ß-Lactam-Antibiotikums gegenüber ß-Lactamase-produzierenden Bakterien zu verstärken, macht sie für gemeinsame Verabreichung mit ß-Lactam-Antibiotika bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen des Menschen wertvoll. Bei der Behandlung einer Bakterieninfektion kann die Verbindung der Formel I mit dem ß-Lactam-Antibiotikum gemeinsam vermischt werden und beide Mittel können daher

Ί8

gleichzeitig verabreicht werden. Andererseits kann die Verbindung der Formel I im Verlauf der Behandlung mit einem ß-Lactair,-Antibiotikum getrennt verabreicht werden. In man- . chen Fällen ist gs von Vorteil, die Person mit der Verbindung der Formel I vorher zu versorgen, bevor die Behandlung mit einem ß-Lactam-Aritibiotikum aufgenommen wird.

Wenn eine Verbindung der Formel I oder deren Salz zur Ver-Stärkung der Wirksamkeit eines ß-Lactam-Antibiotikums in einer menschlichen Versuchsperson verwendet wird, kann sie alleine oder gemischt mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln verabreicht werden. Sie kann oral oder parenteral, d.h. intramuskulär, subkutan oder intraperitoneal, verabreicht werden. Der Träger oder das Verdünnungsmittel wird auf der Grundlage der beabsichtigten Verabreichungsweise ausgewählt. Beispielsweise kann, wenn der orale Verabreichungsweg in Betracht gezogen wird, eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel I in Form von Tabletten, Kapseln, verschiedenen Pastillen, Pulvern, Sirupen, Elixieren, wässrigen Lösungen und Suspensionen und dgl. entsprechend pharmazeutischer Standardpraxis verwendet· werden. Im Falle von Tabletten für orale Verwendung sind gewöhnlich verwendete Träger z.B. Lactose, Natriumeitrat und Salze der Phosphorsäure. Verschiedene den Zerfall begünstigende Mittel, wie Stärke, und Gleitmittel, wie Mägnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, werden gewöhnlich in Tabletten verwendet. Für die orale Verabreichung -in Kapselform sind brauchbare Verdünnungsmittel Lactose und hochmolekulare Polyäthylenglykole, z.B. Polyäthylenglykole mit Molekulargewichten von 2000 bis 4000. Werden für die orale Verwendung wässrige Suspensionen gefordert, wird, der aktive Bestandteil mit emulgierenden und suspendierenden Mitteln kombiniert. Wenn gewünscht, können'bestimmte Süßungs- und/oder Aromatisierungsmittel zugesetzt werden. Für parenterale Verabreichung, wozu die intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane und intravenöse Verwendung gehört, werden gewöhnlich sterile Lösungen

2 2 A 1 2

des aktiven Bestandteils hergestellt, und der pH der Lösungen wird geeignet eingestellt und gepuffert. Für die intravenöse Verwendung sollte die Gesamtkonzentration gelöster Stoffe gesteuert werden, um das Präparat isotonisch zu ma-" chen. Ein eine erfindungsgemäße Verbindung enthaltendes Arzneimittel enthält normalerweise etwa 20 bis etwa 95 Gew.-% der Verbindung der Formel I.

Wenn eine Verbindung der Formel I in Kombination mit einem weiteren ß-Lactam-Antibiotikum verwendet wird, kann sie oral oder parenteral, d.h. intramuskulär, subkutan oder intraperitoneal, verabreicht werden. Wenngleich der verschreibende Arzt letztlich über die bei einer menschlichen Person anzuwendende Dosierung entscheiden wird, liegt das Verhältnis der Tagesdosen der erfindungsgemäßen Penam-Verbindung und des ß-Lactam-Antibiotikums normalerweise im Bereich von etwa 1:3 bis 3:1. Außerdem liegt, wenn eine erfindungsgemäße Verbindung in Kombination mit einem weiteren ß-Lactam-Ahtibiotikum verwendet wird, die tägliche orale Dosierung einer jeden Komponente normalerweise im.Bereich von etwa 10 bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht, und die tägliche parenterale Dosierung für jede Komponente liegt' normalerweise bei etwa 10 bis 400 mg/kg Körpergewicht. Diese Werte dienen jedoch lediglich der Veranschaulichung, und in manchen Fällen kann es nötig sein, Dosismengen außerhalb dieser Grenzwerte zu verwenden.

Typische ß-Lactam-Antibiotika, mit denen eine Verbindung der Formel I oder Salze oder in vivo leicht hydrolysierbare Ester gemeinsam verabreicht werden können, sind:

6-(2-Phenylacetamido)penicillansäure, 6- (2-Phenoxyacetamido)penicillansäure, 6- (2-Phenylpropionamido)penicillansäure, 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)penicillansäufe, 6-(D-2-Amino-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)penicillansäure,

6- (D~2"Ätni_liO-2~ ϊ 1 , 4-cyclohexaäiGnyl] acetamido) penicillansäure,

6- (I-Arninocyclohexancarboxamidb) penicillansäure, 6- (2=-Carboxy-2-phcnylacetamido) penicillansäure, 6-(2-Carboxy-2-[3-thienyl]acetamido)penicillansäure, 6-(D-2-[4-Äthylpipefazin-2,3-dion-i-carboxamido]-2-

phenylacetamido)penicillansäure, .

6-(D-2-[4-Hydroxy-T,5-naphthyridin-3-carboxamido]-2-

phenylacetamido)penicillansäure, 6- (D-2-Sulfo-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-(D-2-Sulfoamino-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-(D-2-[Imidazolidin-2-on-1-carboxamido]-2-phenylacetamido)-

penicillansäure, 6- (D- [S-Methylsulfonylimidazolidin^-on-i-carboxamido] 2-phenylacetamido)penicillansäure,

6-([Hexahydro™1H-azepin-1-y1]methylenamino)penicillansäure, Acetoxymethyl-6-(2-phenylacetamido)penicillanat, ' A.cetoxymethyl-6- (D-2-amino-2-phenylacetamido)penicillanat, Acetoxymethyl-6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)-penicillanat,

Pivaloyloxymethyl-6-(2-phenylacetamido)penicillanat, Pivaloyioxymethyl-6-(D-2-amino-2-phenylacetamido)-penicillanat,

Pivaloyloxymethyl-6-(D-2-amino~2-[4-hydroxyphenyl]acetamido) penicillanat,

1-(Äthoxycarbonyloxy)äthyl-6-(2-phenylacetamido)penicillanat, 1- (Äthoxycarbonyloxy)äthyl-6-(D-2-amino-2-phenylacetamido)-

penicillanat, 1-(Äthoxycarbonyloxy)äthyl-6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphenyl] acetamido)penicillanat,

3~Phthalidyl-6- (2^-phenylacetamido) penicillanat, 3-Phthalidyl-6-(D-2-amino-2-pheny!acetamido)penicillanat, 3-Phthalidyl-6-(D-2-aminö-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)-penicillanatf . ·

SiA

2 4 128 - »

6-(2-Phenoxycarbonyl-2-phenylacet^mido)penicillansäure,

6- ^-Tolyloxycarbonyl-ä-phenylacetamido)penicillansäure, 6- (2- [5~Indanyloxycarbonyl] -2-phenylacetaraido) penicillansäure , . .

6-(2-Phenoxycarbony1-2-[3-thienyl]acetamido)penicillansäure, ·

6-(2-Tolyloxycarbonyl-2-[3-thienyl]acetamido)penicillansäure,

6-(2-[5-Indanyloxycarbonyl]-2-[3-thienyl]acetamido)-penicillansäure,

6-(2_/2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidinyl)-penicillansäure,

6-(D-2-[3-Furfurylidinamino-2-oxoimidazolidin-1-carboxamido]-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)penicillansäure,

7-(D-2-Formyloxy-2-phenylacetamido)-3-([1-methyl-5-tetrazolyl]thiomethyl)-S-desacetoxymethylcephalosporansäure,

7-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-3-chlor-desacetoxymethylcephalosporansäure,

7-(D-2-Amino-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)desacetoxycephalosporansäure,

7-(2-[2-Amino-4-thiazolyl]-2-[methoxyimino]acetamido)-cephalosporansäure,

7-(2-[2-Thienyl]acetamido)cephalosporansäure,

7- (2- [1-Tetrazolyl] acetamido-3- ([5-methyl-1 ,3 ,4-thiadiaz.ol

2-yl]thiomethyl)-S-desacetoxymethyl-cephalosporan-

säure, "

7-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)desacetoxycephalosporan-

säure, 7-alpha-Methoxy-7-(2-[2-thienyl]acetamido)-3-carbamoy1-

oxymethyl-3-desacetoxymethylcephalosporansäure, 7-(2-Cyanoacetamido)cephalosporansäure,

7-(D-2-Hydroxy-2~phenylacetamido)-3-([1-methyl-5-tetrazolyl] thiornechyl) -S-desacetoxymethylcephalosporan-

7r (2- [4-PyridyIthio] acetamido) cephalqsporansäure, 7-(D-2-Amino-2-[1,4-cyclohexadienyl]acetamido)cephalosporansäure,

7-(D-2-Amino-2-phenylacetämido)cephalosporansäure, 7-(D-2-[4-Äthylpiperazin-2,3-dion-1-carboxamido]-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)-3-([i-methyl-5-tetrazolyl] thiomethyl)-"3-desacetoxymethylcephalosporan-

säure und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

Wie der Fachmann erkennen wird, sind einige der obigen ß-Lactam-Verbindungen bei oraler oder parenteraler Verabreichung wirksam, während andere nur bei parenteraler Verabreichung wirksam sind. Wenn eine Verbindung der Formel I oder ein Salz oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer Ester von ihr gleichzeitig (d.h. im Gemisch) mit einem ß-Lactam-Antibiotikum, das nur parenteral wirksam ist, verwendet werden soll, ist eine für parenterale Verwendung geeignete Kombinationszusammenstellung erforderlich. Wenn eine Verbindung der Formel I oder deren Salz oder Ester gleichzeitig (im Gemisch) mit einem ß-Lactam-Antibiotikum, das oral oder parenteral wirksam ist, verwendet werden soll, können für entweder orale oder parenterale Verabreichung geeignete Kombinationen hergestellt werden. Außerdem können Präparate der Verbindung der Formel I oder deren Salzes oder Esters oral verabreicht werden, während gleichzeitig ein weiteres ß-Lactam-Antibiotikum parenteral verabreicht wird; und es können auch Präparate der Verbindung der Formel I oder deren Salzes oder Esters parenteral verabreicht werden, während gleichzeitig das weitere ß-Lactam-Antibiotikum oral verabreicht wird.

Die folgenden Beispiele dienen lediglich der Veranschaulichung. Infrarot (IR)-Spektren wurden als Kaliumbromidpreßlinge

26.2,1981 .

£3 AP C 07 G/224

2 2 4 1 2 B ~ 22 « 58 150/12

(KBr-Preßlinge) gemessen, und Diagnose-Absorptionsbanden sind in Wellenzahlen (cm" ) angegeben. Kernmagnetische Resonanzspektren (NMR-Spektren) wurden bei 60 MHz mit Lösungen in Deutorochloroform (CDCl-) oder in Perdeuterodimethylsulfoxid (DMS0-d₆) aufgenommen, und Peak-Lagen sind in Teilen pro Million (ppm) nach niederem Feld hin von Tetramethylsilan wiedergegeben« Die folgenden Abkürzungen für Peakforraen werden verwendet:· s für Singulett, d für Dublett, q für Quadruplett und m für Multiplett»

Ausfuhrun9sbeispiel

Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert,

Beispiel 1

Benzyl-2ß~acetoxymethyl~2<^<-rnethyl-(5R)penam-3aC -carboxylatljl-dioxid

Eine gerührte Lösung von 3,49 g Benzyl~2ß-acetoxymethyl~ 2<^-methyl-(5R)penam-3ii-carboxylat in 35 ml Chloroform wurde auf 0 ⁰C gekühlt, und 5 g 85 % reine 3-Chlorperbenzoesäure wurde in zwei Anteilen im Abstand von 15 min zugesetzt. Das Kühlbad wurde entfernt, und das Gemisch wurde über Nacht ohne Kühlung gerührt» Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 0 C zurückgekühlt, und 70 ml Wasser und 70 ml Äthylacetat wurden zugegeben* Die organische Schicht wurde entfernt und dann nacheinander mit wäßriger Natriumsulfitlösung, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen* Die (über Na₂SO.) getrocknete organische Schicht wurde im

26,2.1981

AP C 07 G/224 128

58 150/12

Vakuum zu 4,8 g eines braunen öls_ff das langsam kristall!« , sierte, eingeengt«

Das obige Produkt wurde in 35 ml Chloroform gelöst und mit 5 g 85 % 3-Chlorperbenzoesäure 19 h weiter oxydiert« Das Reaktionsgemisch wurde wie zuvor aufgearbeitet und lieferte das rohe Titelprodukt« Dieses Rohprodukt wurde in Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wurde mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen« Magnesiumsulfat und entfärbende Kohle wurden der Methylenchloridlösung zugesetzt _t und dann wurde die filtrierte Methylenchloridlösung im Vakuum

2412

eingeengt. Dies lieferte 3,0g (79 % Ausbeute) der Titelverbindung. Pas NMR-Spektrum (CDCl₃) des Produktes zeigte Absorptionen bei 1,25 (s, .3 H), 2,00 (s, 3 H), 3,40 (d, 2H), 4,55 (m, 4 H), 5,15 'fs, 2 H) und 7,30 (s, 5 H) ppm.

Beispiel 2 '

2ß-ⁱAcetoxymethyl-2a-methyl- (5R) -penam-Sa-carbonsäure-1,1-dioxid

Zu einer Lösung von 84,5 g Benzyl-2ß-acetoxymethyl-2a-methyl-(5R)-penam-Sct-carboxylat-i, 1-dioxid in 1,1 1 Äthylacetat wurden 44 g 5 % Pd/C gegeben. Das Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei ca. 3,4 bar Überdruck (ca. 50 psig) 2 h geschüttelt, dann wurde der Katalysator abfiltriert.

Das obige Filtrat wurde mit dem entsprechenden Filtrat aus einem Doppelversuch kombiniert, und das Volumen wurde auf 1,5 1 reduziert. Zu dieser Lösung wurden langsam 1,7 1 Hexan gegeben. Das Volumen wurde auf ca. 2 1 reduziert, und der Feststoff, der sich abschied, wurde abfiltriert und in Hexan aufgeschlämmt, um 98 g (76 % Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben. Das NMR-Spektrum (CDCl₃ + DMSO-dg) zeigte Absorptionen bei 1,65 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 3,55 (d, 2 H) und 4,65 (m, 4 H) ppm. Das IR-Spektrum des Produkts (KBr-Preßling) zeigte Absorptionen bei 1785, 1330, 1225 und 119 0 cm .

Analyse:

ber. für C₁₀H₁₃NO₇S: C 41,2, H 4,49, N 4,80, S 11,00 %

gef.: C 41,34,H 4,55, N 4,81, S "11,08 %.

4.128 .· .·-

Beispiel 3 ·

Benz^i^ß-acetoxymethyl-^a-methyl- (5R)penam-3a-carboxylat

Ein Gemisch aus 68 ml Essigsäureanhydrxd und 10 ml Toluol wurde auf 112°C in einem Rundkolberi, ausgestattet mit einem Destillationskopf und einem Kühler in Destillationsstellung, erwärmt. Als die Temperatur 112°C erreichte, begann Flüssigkeit zu destillieren, und dann wurde vorerwärmtes Toluol (von ca. 100⁰C) dem Rundkolben mit der gleichen Geschwindigkeit zugeführt, mit der Destillat aufgefangen wurde. Langsame Destillation und Zufuhr vorerwärmten Toluols wurden 20 min fortgesetzt. Nun wurden 10 g Benzyl-2,2-dimethyl-(5R)penam-3a-carboxylat-1a-oxid zu der Flüssigkeit im Rundkolben gegeben. Sofort entstand eine Lösung. Langsames Destillieren der Lösung :Ua Rundkolben und Zugabe vorerwärmten Toluols wurden weitere 15 min fortgesetzt. Während der gesamten Arbeitsweisen wurde die Temperatur im Rimdkolben bei 112°C gehalten. Nun wurde die Flüssigkeit im Rundkolben auf Raumtemperatur gekühlt und dann im Vakuum eingeengt. Dies lieferte ein braunes öl, das. zwischen 100 ml Äthylacetat und 100 ml Wasser verteilt wurde. Der pH der wässrigen Phase wurde auf 7,9 eingestellt und die organische Schicht entfernt. Diese wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet und mit Natriumsulfat und entfärbender Kohle entfärbt. Einengen im Vakuum lieferte 10,1 g rohe Titelverbindung.

Beispiel 4

Benzyl-2ß-acetoxymethyl-2a-methyl-(5R)penam-3a-carboxylat

Die Arbeitsweise des Beispiels 3 wurde mit dem Faktor 10 wiederholt, mit der Ausnahme, daß die Innentemperatur bei 115°C

3fr

24 128 -2S

gehalten wurde, nachdem der Benzylester zugesetzt war/ und 1 h nach dem Zusatz weiter erwärmt wurde. Die Ausbeute an roher Titelverbindung war 122 g.

Das Produkt dieses Beispiels wurde mit dem des Beispiels 3 vereinigt und dann an 4 kg Kieselgel chromatographiert. Die Säule wurde mit 1:9 Äthylacetat/Chloroform eluiert, wobei 500 ml-Fraktionen aufgefangen wurden. An die Chromatographie schloß sich eine Dünnschichtchromatographie an, und mehrere Fraktionen wurden zu drei Hauptschnitten vereinigt. Schnitt 1 war 7,0 g eines Öls und wurde verworfen. Schnitt 2 war 67,5 g eines Feststoffs, der praktisch reine Titelverbindung war. Schnitt 3 war 21,7 g eines Feststoffs, der ebenfalls praktisch reine Titelverbindung war. Die Kombination von Schnitt 2 und 3 stellt 72 % Ausbeute dar.

Schnitt 2 wurde in 450 ml Isopropylalkohol bei 60⁰C gelöst. Die Lösung konnte sich langsam abkühlen, dann wurde das Produkt abfiltriert. Es wurden 34,1 g kristallisiertes Material gewonnen. Das NMR-Spektrum dieses Materials (CDCl₃) zeigte Absorptionen bei 1,30 (s, 3 H), 2,10 (s, 3 H), 3,05 (d eines d, 1H), 3,55 (d eines d, 1 H), 4,05 (q, 2 H), 4,80 (s, 1 H)/ 5,20 (s, 2 H), 5,30 (m, 1 H) und 7,30 (s, 5 K) ppm,

Beispiel 5

Benzyl-2ß-acetoxymethyl-2a-methyl-(5R)penam-3a-carboxylat

Eine Lösung von 31 g Benzyl-2,2-dimethyl-(5R)penam-3acarboxylat-1a-oxid in 210 ml Essigsäureanhydrid und 320 ml Toluol wurde bis zum Siedepunkt erhitzt. Flüssigkeit konnte langsam destillieren, und Toluol wurde zugetropft, um ein konstantes Volumen im Reaktionskolben aufrechtzuerhalten. Nach 30 min wurde eine Probe entnommen und NMR-spektrc -

5,8

- 25

skopisch untersucht. Dies ergab, daß das Reaktionsgemisch Benzyl-2,2-dimethyl-(SRjpenam-Sa-carboxylat-ia-oxid, Benzyl-2,2-dimethyl-(5R)penam"3a-carboxylat-1ß-oxid und Benzyl-2ß-acetoxymethyl-2a-methyl-(5R)penam-3a-carboxylat in einem Verhältnis von etwa 1:4:4 enthielt. Die langsame Destillation und Zugabe frischen Toluols wurden weitere 25 min fortgesetzt, und dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Äthylacetat verteilt. Der pH der wässrigen Schicht wurde auf 3,0 eingestellt und die Schichten 15 mirf gerührt. Der pH wurde auf 8,0 erhöht und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser von pH 8,0 und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Einengen der organischen Schicht im Vakuum lieferte ein Öl, das säulenchromatographisch an Kieselgel mit 9:1 Äthylacetat/Chloroform als Elutionsmittel gereinigt wurde. Die Säule wurde dünnschichtchromatographisch überwacht, und die Fraktionen, die praktisch reines Produkt zu.enthalten schienen, wurden vereinigt und eingeengt. Dies lieferte 17 g der Titelverbindung. Eine kleine Probe dieses Materials wurde in Äther aufgeschlämmt und als weißer Feststoff filtriert

Analyse:

ber. für C₁₇H₁₉NO₅S: C 58,40, H 5,48, N 4,01 % gef.: C 58,38, H 5,55, N 3,99 %.

Die frühen Säulenfraktionen wurden erneut chromatographiert, und zusätzlich erhaltenes Produkt wurde mit dem oben erhaltenen Material vereinigt. Das vereinigte Material wurde mit Äther aufgeschlämmt und lieferte ein Endgewicht von 18 g (50 % Ausbeute) an Benzyl^ß-acetoxymethyl^a-methyl-(5R)penam-3a-carboxylat.

9h

224128 -,»

Beispiel 6 .

Natrium-2ß-aceto'xymethyl-2α-methyl-(5R)penam-3α-carboxylat-1 ,1-dioxid

Zu einer gerührten Suspension von 50 g 2ß-Acetoxymethyl-2a-methyl(5R)penam-3a-carbonsäure-1,1-dioxid in 1000 ml Wasser wurde 1 η Natronlauge gegeben, bis ein stabiler pH von 5/0 erhalten wurde.· Die so erhaltene wässrige Lösung wurde lyophilisiert und lieferte 50 .g (92 % Ausbeute) des obigen Natr.iumsalzes , [α] = 109,4 (H₂O, c = 1). Das NMR-Spektrum (DMSO-dg) zeigte Absorptionen bei 1,50 (s, 3 H), 2,10 (s, 3 H), 3,35 (q, 2H), 3,90 (s, 1 H), 4,55 (q, 2 H) und 5,00 (m, 1 H). Das IR-Spektrum (KBr-Preßling) zeigte Absorptionen bei 1785, 1625, 1325 und 1240 cm" .

Herstellung A

Benzyl-2,2-dimethyl-(5R)penam-3a-carboxylat-1a-oxid

Zu einer Lösung von 1756 g Benzyl-6,6-dibrom-2,2-dimethyl-(5R)penam-3a-carboxylat-1a-oxid in 13,2 1 Tetrahydrofuran wurden 9,4 1 Wasser, dann 755 g Kaliumbicarbonat und 1756 g 5 % Pd/Calciumcarbonat gegeben. Dieses Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre von ca. 3,4 bar überdruck (ca. 50 psig) 1 h geschüttelt. Nun wurde das Reaktionsgemisch' mit .3/8.1 Äthylacetat und 3,8 1 Wasser verdünnt und dann filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Äthylacetat gewaschen und die Äthylacetatschicht zum Filtrat gegeben. Die organische Schicht v/urde entfernt, und dann wurde sie mit 7 1-Wasser, anschließend mit 7 1 gesättigter wässriger·Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde mit 450 g Natriumsulfat und 280 g.entfärbender Kohle getrocknet-und dann im Vakuum zu 833 g (72 % Ausbeute) der Titelverbindung eingeengt. Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorptionen bei

2 4128 r -

1,35 (s, 3 H), 1,60 <s, 3 H), 3,50 (m, 2 H), 4,50. (s, 1 H), 4,65 (m, 1 H), 5,25 (s, 2 H) und 7,40 (s, 5 H)

ppm. . "

Herstellung B

Benzyl-6,6-dibrom-2,2-dimethyl(5R) penam-3cx-carboxylat-1a-oxid

Eine gerührte Lösung von 1777 g Benzyl-6',6-dibrom-2,2-dimethyl-(5R)penam-3a-carboxylat in 7,5 1 Chloroform unter Stickstoff wurde auf 0⁰C gekühlt. Zu dieser Lösung wurden dann portionsweise über 35 min 7 96 g 85 % reine 3-Chlorperbenzoesäure gegeben. Die Temperatur wurde während der gesamten Zugabe bei 0⁰C gehalten. Es wurde weitere 15 min bei 0⁰C gerührt, dann wurde das Reaktionsgemisch über Nacht ohne Kühlung gerührt. Nun wurde der Feststoff, der ausgefallen war, abfiltriert, und die Chloroformlösung wurde dreimal mit 3,7 1 5%iger wässriger Natronlauge gewaschen. Zu der Chloroformlösung wurden dann 126 g entfärbende Kohle gegeben. Das Gemisch wurde 10 min gerührt, und dann wurde die Kohle abfiltriert. Die Chloroformlösüng wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann mit Natriumsulfat getrocknet. Die Chloroformlösung wurde im Vakuum bei 25 bis 29 Ausbeute) der Titelverbindung eingeengt.

formlösung wurde im Vakuum bei 25 bis 29°C zu 1756 g (95 %

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) einer Probe der Titelverbindung, erhalten nach einem analogen Versuch, zeigte Absorptionen bei 1,35 (s, 3 H), 1,60 (s, 3 H), 4,65 (s, 1 H), 1,15 (m, 3 H), 4,65 (s, 1 H), 1,15 (m, 3 H) und 7,55 (s, 5 H) ppm.

₂·2Λ128. - »·-

Herstellung C

BenzVl-6/6-dibrom~2,2-dimethyl- (5R)penam-3-carboxylat

Zu einer gerührten Lösung von 1646 g 6,6-Dibrom-2,2-dimethyl-(5R)penarn-3a-carbonsäure in 10,1 1 Ν,Ν-Dimethylacetamid wurde« 709 ml Triäthylamin über 10 min bei ca. 0⁰C gegeben. Die Temperatur wurde auf 10 C eingestellt, und 602 ml Benzylbromid wurden in 4 min zugegeben. Zu diesem Reäktionsgemisch wurden dann 941 g 4A-Molekularsiebe gegeben, und dann wurde das Reaktionsgemisch über Nacht ohne äußere Kühlung gerührt. Nun wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat zu einem Gemisch aus 44 1 Eiswasser und 14 Äthylacetat gegeben. Der pH der wässrigen Phase wurde mit 6 η Salzsäure auf 2,0 eingestellt und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit weiterem Äthylacetat extrahiert und die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden nacheinander mit 14 1 gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und 14 1 gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die Äthylacetatlösung wurde (über Na^SO^) getrocknet und dann im Vakuum bei 25°C eingeengt. Der Rückstand wurde in- 5,5 1 Isopropylalkohol bei 60⁰C gelöst, und dann wurde die Isopropylalkohollösung langsam unter'Rühren gekühlt. Der Feststoff, der sich abschied, wurde durch Filtrieren gewonnen, mit kaltem Isopropylalkohol gewaschen und dann luftgetrocknet. Dies lieferte 1777 g (85 % Ausbeute) der Titelverbindung). Das NMR-Spektrum . (CDCl₃) zeigte Absorptionen bei 1,40 (s, 3 H), 1,55 (s, .3 H), 4,55 (s, 1 H), 5,20 (s, 2 H), 5,75 (s, 1 H) und 7,35 (s, 5 H) ppm.

Eine zweite, 110 g wiegende Ausbeute wurde aus den Isopropylalkohol-Mutterlaugen erhalten.

22 4 128 - -m

Herstellung D .

2 / 2-Dimethyl- {5R) penain-Scx-carbonsäure-1 a-oxid

Zu 1,4 g vorhydriertem 5 % Pd/CaCO₃ in 50 ml Wasser wurde eine Lösung von 1,39 g Benzyl-6,6-dibrom-2,2-dimethyl-(5R)-penam-3a-carboxylat-1a-oxid in 50 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei ca, 3,1 bar (45 psi) und 25°C 1 h geschüttelt und dann filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um die Masse des Tetrahydrofurans zu entfernen, und dann wurde die wässrige Phase mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden im Vakuum eingeengt und lieferten 0,5 g Material, das größtenteils Benzyl-2,2-dimethyl-(5R)penam-3a-carboxylat-1aoxid zu sein schien.

Das obige Benzyl-2,2-dimethyl-(5R)penam-3a-carboxylat-1aoxid wurde mit weiteren 2,0 g Benzyl-6,6-dibrom-2,2-dimethyl-(5R)penam-3a-carboxylat-1a-oxid vereinigt und in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wurde zu 4,0 g 5 % Pd/CaCCU in 50 ml Wasser gegeben und das erhaltene Gemisch unter einer Wasserstoffatmosphäre bei ca. 3,1 bar (ca. 45 psi) und 25°C über Nacht geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden im Vakuum eingeengt und der Rückstand chromatographisch an Kieselgel unter Eluieren mit Chloroform gereinigt. Dies lieferte 0,50 g Material.

Dieses letztere Material wurde bei ca. 3,1 bar (ca. 45 psi) bei 25°C in Wasser/Methanol (1:1) mit 0,50 g 5 % Pd/CaCO₃ 2 h hydriert. Nun wurden weitere 0,50 g 5 % Pd/CaCO₃ zugesetzt und die Hydrierung bei 3,1 bar (45 psi) und 25°C über Nacht fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, mit Äther extrahiert und die Extrakte verworfen. Die zurück-

2 2 4 12

bleibende wässrige Phase wurde auf 1 ,.5 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert.. Die Äthylacetat-Extrakte wurden (über Na₃SO₄) getrocknet und dann im Vakuum zu 0,14 g der Titelverbindung eingeengt. Das NMR-Spektrum (CDCl^/ DMSO-dg) zeigte Absorptionen bei 1,4 (s, 3 H), 1,64 (s, 3 H), 3,60 (m, 2 H), 4,3 (s, -1 H) und 4,54 (m, 1 H) ppm. Das IR-Spektrum des Produkts (KBr-Preßling) zeigte Absorptionen bei 1795 und 1745 cm" .

Herstellung E

2,2-Dimethy1-(5R)penam-Sa-carbonsäure-1ß-oxid

Zu einer gerührten Suspension von 2,65 g (12,7 mMol) 2,2-Dimethyl-(5R)penam-3a-carbonsäure in Chloroform" bei 0 C wurden 2,58 g 85 % reine 3-Chlorperbenzoesäure gegeben. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das FiI-trat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge Chloroform gelöst. Die Lösung wurde langsam eingeengt, bis ein Niederschlag aufzutreten begann. Nun wurde mit dem Einengen aufgehört und das Gemisch mit Äther verdünnt. Der Niederschlag wurde abfitriert, mit Äther gewaschen und getrocknet und lieferte 0,615 g Penicillansäure-1ß-oxid, Schmp. 140-143⁰C. Das IR-Spektrum des Produkts (CHCl,-

-1 Lösung) zeigte Absorptionen bei 1775 und 1720 cm . Das NMR-Spektrum (CDCl-j/DMSO-dg) zeigte Absorptionen bei 1,35 (s, 3 H), 1,76 (s, 3 H), 3,36 (m, 2 H), 4,50 (s, 1 H) und 5,05 (m, 1 H) ppm. Nach dem NMR-Spektrum schien das Produkt ca. 90 % rein zu sein.

Eine Prüfung der Chloroform/Äther-Mutterlauge zeigte, daß sie weiteres 2,2-Dimethyl-(5R)penam-3a-carbonsäure-1ßoxid und auch etwas 2,2-Dimethyl-(5R)penam-Sa-carbonsäure-1ct-oxid enthielt.

Claims

Erfiηdunqsanspruch » Verfahren zur Herstellung einer Penam-r,l-dioxid-Verbindung der Formel 0 0 CH2-O-C-CH3 (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes dieser

1
Verbindung, worin R Wasserstoff oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer esterbildender Rest ist, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel

CH₂-O-C-CH₃

(III)

COOR-

oder ein Salz dieser Verbindung, worin R Wasserstoff, ein in vivo leicht hydrolysierbarer esterbildender Rest oder eine herkömmliche Penicillincarboxy-Schutzgruppe ist, mit einem Oxydationsmittel zur praktisch vollständigen Oxydation zu einer Verbindung der Formel

2 24 12

- SS -

26,2,1981

AP C 07 G/224 128

58 150/12

0 0

CH₀-O-C-CH,

COOR

oder deren Salz, worin R wie oben definiert ist, umgesetzt wird, und, wenn nötig, die Carboxy-Schutzgruppe abgespalten, und, wenn gewünscht, ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist, durch Umsetzen mit einer Base gebildet wird»

Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es

für R in der Bedeutung Wasserstoff, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl, i~~Butyrolacton-4-yl,

R⁴ O
-C-O-C-R*

R⁵

oder

R⁴ O

-c-O-C-O-R

3* Verfahren nach Punkt 1 oder 2_t gekennzeichnet dadurch, daß, wenn R die Carboxy-Schutzgruppe ist, es für die Bedeutung Tetrahydropyranyl, Benzyl, 4-Nitrobenzyl, Benzhydryl, 2,2,2-Trichloräthyl, t-Butyl oder Phenacyl durchgeführt wird«

26.2,1981

4» Verfahren nach einem der Punkte 1 bis Z_t gekennzeichnet dadurch, daß als Oxydationsmittel ein Alkalimet^llpermanganat, ein Erdalkalimetallpermanganat oder eine organische Peroxysäure verwendet wird»

4 5
worin R und R jeweils Wasserstoff oder Methyl sind und R Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, durchgeführt wird.

5* Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung der Formel III mit Kaliumpermanganat oxydiert wird,

5« Verfahren nach einem- der Punkte 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der .Formel III mit 0,5 bis 5 Mol-Äquivalenten eines Alkalimetallpermanganats oder eines Erdalkalimetallpermanganats in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis 50 ⁰C oxydiert wird«

^₆ AP C 07 G/224 128

224128 - SW - ' ' 58 150/12

7, Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel III mit 2 bis 5 Mol-Äquivalenten einer organischen Peroxysäure in einem gegenüber der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis 50 ⁰C oxydiert wird*

8* Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung der Formel III mit 3-Chlorperbenzoesäure oxydiert wird.