TH102898A - อนุพันธ์พีร์โรโล[3,4-c]ไพราโซลซึ่งมีฤทธิ์เป็นสารยับยั้งไคเนส, กระบวนการสำหรับการเตรียมสารดังกล่าวและองค์ประกอบทางเภสัชกรรมที่ประกอบรวมด้วยสารดังกล่าว - Google Patents

Abstract

DC60 (24/09/47) อนุพันธ์พีร์โรโล[3,4-c]ไพราโซลตามสูตร (I) และเกลือซึ่งเป็นที่ยอมรับทางเภสัชกรรมของ สารดังกล่าวดังกำหนดในข้อกำหนดนี้, กระบวนการในการเตรียมสารดังกล่าว และสารผสมทาง เภสัชกรรมที่ประกอบรวมด้วยสารดังกล่าว สารประกอบตามการประดิษฐ์นี้อาจมีประโยชน์, ในการ บำบัดในการรักษาโรคที่เกี่ยวข้องกับแอคติวิตีของโปรตีนไคเนสที่ถูกกำกับควบคุมอย่างผิดปกติ อย่าง เช่นมะเร็ง อนุพันธ์พีร์โรโล[3,4-c]ไพราโซล(pyrrolo[3,4-c]pyrazole derivives) ตามสูตร (I) และเกลือซึ่งเป็นที่ยอมรับทางเภสัชกรรมของสารเหล่านั้น ดังกำหนดไว้ในรายการปรดิษฐ์,กระบวนการในการเตรียมสารดังกล่าว และองค์ประกอบทางเภสัชกรรมที่ปรกอบรวมด้วยสารดังกล่าว สารประกอบตามการปรดิษฐ์นี้อาจทีปรโยชน์,ในการบำบัด,ในการรักษาโรคที่เกี่ยวโยง กับแอคติวิตีของโปรตีนไคเนสที่ถูกกำกับควบคุมอย่างผิดปกติ อย่างเช่น มะเร็ง

Claims (24)

1. การใช้สารปรกอบตามสูตร (I) (สูตรเคมี) (I) โดยที่ R เป็นไฮโดรเจนหรือเมทิล; R1 เป็นไฮดรอกซีหรือหมู่ C1-C3 แอลคิลหรือแอลคอกซีชนิดเส้นตรงหรือกิ่ง; R2 เป็นไฮโดรเจนหรือฮาโลเจนอะตอม; X เป็นหมู่ไควาเลนท์ที่ถูกคัดเลือกจากเมทิลีน (-CH2-) หรือฟลูออโรเมทิลีน (-CHF-) หรือเป็นเฮเทอโรอะตอมหรือหมู่ เฮเทอโรอะตอมิกที่ถูกคัดเลือกจากออกซิเจน (-O-) หรือ ไนโตรเจน (-NR'-) โดยที่ R' เป็นไฮโดรเจนอะตอม, หมู่ C1-C4 แอลคิลชนิดเส้นตรงหรือกิ่ง หรือหมู่ C1-C6 ไซโคลแอลคิล; หรือเกลือซึ่งเป็นที่ยอมรับทางเภสัชกรรมของสารเหล่านั้น สำหรับการผลิตยา เพื่อรักษาความผิดปกติที่มีการเพิ่มจำนวนของเซลล์ที่มีสาเหตุจาก และ/หรือ เกี่ยวกับแอคติวิตีที่เปลี่ยนแปลงของโปรตีนไคเนส ซึ่งประกอบรวมด้วย การใช้ยากกับสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่ต้องการสิ่งเหล่านั้นในปริมาณที่มีของสารประกอบนั้น

2. วิธีการตามข้อถือสิทธิ 1 สำหรับรักษาความผิดปกติที่มี การเพิ่มจำนวนของเซลล์ที่มีสาเหตุ จากและ/หรือเกี่ยวกับแอ คติวิตีที่เปลี่ยนแปลงของออโรราไคเนส

3. วิธีการตามข้อถือสิทธิ 2 โดยที่ออโรราไคเนสคือออโรรา 2

4. วิธีการตามข้อถือสิทธิ 1 โดยที่ความผิดปกติที่มีการ เพิ่มจำนวนของเซลล์ถูกคัดเลือกจากกลุ่ม ที่ประกอบด้วย มะเร็ง, โรคอัลไซเมอร์, การติดเชื้อไวรัส, โรคภูมิต้านตนเอง และความผิดปกติที่มีการ เสื่อมของประสาท

5. วิธีการตามข้อถือสิทธิ 4 โดยที่มะเร็งถูกคัดเลือกจาก กลุ่มที่ประกอบด้วยคาร์ซิโนมา, คาร์ซิโนมาของสควอมัสเซลล์, เนื้องอกสร้างเม็ดเลือดที่สืบสายจากไมอีลอยด์หรือ ลิมฟอยด์, เนื้องอก ที่มีต้นกำเนิดจากมีเซนไคมา, เนื้องอกของ ระบบประสาทส่วนกลางและส่วนปลาย, เมลาโนมา, เซมิโนมา, เทอรา โทคาร์ซิโนมา, ออสทีโอซาร์โคมา, เซโรเดอร์มาพิกเมน โทซัม, เคราโตแซนโทมา, มะเร็งของไทรอยด์ฟอลลิคิวลาร์ และคาโป ซีส์ซาร์โคมา

6. วิธีการตามข้อถือสิทธิ 1 โดยที่ความผิดปกติที่มีการ เพิ่มจำนวนของเซลล์ถูกคัดเลือกจากกลุ่ม ที่ประกอบด้วยภาวะ เจริญเกินของต่อมลูกหมากแบบไม่ร้ายแรง, แฟมิเลียลแอดีโนมาโท ซิส โรคติ่ง เนื้อเมือกมาก, เนื้องอกเส้นประสาทอักเสบ, โรค สะเก็ดเงิน, การเพิ่มจำนวนเซลล์เรียบของหลอดเลือด ที่เกี่ยว ข้องกับโรคท่อเลือดแดงและหลอดเลือดแดงแข็ง, ภาวะเกิดพังผืด ในปอด, ข้ออักเสบ, โกลเมอรูลัสของไตอักเสบ และภาวะตีบ และภาวะตีบซ้ำหลังการผ่าตัด

7. วิธีการตามข้อถือสิทธิ 1 ซึ่งประกอบรวมเพิ่มเติมด้วยการ ให้สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่จำเป็นต้อง ได้รับการรักษาดัง กล่าวได้รับรังสีบำบัดหรือเคมีบำบัดตามข้อกำหนด ร่วมกับสาร ที่ยับยั้งการเจริญ เติบโตของเซลล์หรือสารที่มีความเป็นพิษ ต่อเซลล์อย่างน้อยหนึ่งชนิด

8. วิธีการตามข้อถือสิทธิ 1 โดยที่สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่ จำเป็นต้องได้รับการรักษาดังกล่าวคือ มนุษย์

9. วิธีการในการยับยั้งแอคติวิตีของออโรรา 2 ไคเนส ซึ่ง ประกอบรวมด้วยการให้ไคเนสดังกล่าว สัมผัสกับสารประกอบดัง กำหนดในข้อถือสิทธิ 1 ในปริมาณที่มีประสิทธิผล

10. สารประกอบตามสูตร (I) (สูตรเคมี) (I) โดยที่ R เป็นไฮโดรเจนหรือเมทิล R1 เป็นไฮดรอกซีหรือหมู่ C1-C3 แอลคิลหรือแอลคอกซีชนิดเส้น ตรงหรือกิ่ง R2 เป็นไฮโดรเจนหรือฮาโลเจนอะตอม X เป็นหมู่ไควาเลนท์ที่ถูกคัดเลือกจากเมทิลีน (-CH2-) หรือฟลูออโรเมทิลีน (-CHF-) หรือเป็น เฮเทอโรอะตอมหรือหมู่ เฮเทอโรอะตอมิกที่ถูกคัดเลือกจากออกซิเจน (-O-) หรือ ไนโตรเจน (-NR'-) โดยที่ R' เป็นไฮโดรเจนอะตอม, หมู่ C1-C4 แอลคิลชนิดเส้นตรงหรือกิ่ง หรือหมู่ C3-C6 ไซโคลแอลคิล หรือ เกลือซึ่งเป็นที่ยอมรับทางเภสัชกรรมของสารดังกล่าว

11. สารประกอบตามสูตร (I) ตามข้อถือสิทธิ 10 โดยที่ R เป็น ไฮโดรเจนหรือเมทิล; R1 ถูก คัดเลือกจากไฮดรอกซี, เมทิล หรือเมทอกซี; R2 เป็นไฮโดรเจนหรือฟลูออรีนอะตอม; X ถูกคัด เลือก จากเมทิลีน, ฟลูออโรเมทิลีน, -O- หรือ -NR' โดยที่ R' เป็นดังกำหนดในข้อถือสิทธิ 10

12. สารประกอบตามสูตร (I) ตามข้อถือสิทธิ 1 ซึ่งอาจอยู่ใน รูปของเกลือซึ่งเป็นที่ยอมรับทาง เภสัชกรรมของสารดังกล่าว ซึ่งถูกคัดเลือกจากกลุ่มที่ประกอบด้วย ; (1) N-{5-[(2R)-2-เมทอกซี-2-เฟนิลเอทาโนอิล]-1,4,5,6-เตตรา ไฮโดรพีร์โรโล[3,4- c] ไพราโซล-3-อิล}-4-(4-เมทิลพิเพอรา ซิน-1-อิล)เบนซาไมด์ (2) N-{5-[(2R)-2-เมทอกซี-2-เฟนิลเอทาโนอิล]-1,4,5,6-เตตราไฮโดรพีร์ โรโล[3,4- c]ไพราโซล-3-อิล}-4-(4-เอทิลพิเพอรา ซิน-1-อิล)เบนซาไมด์ (3) N-{5-[(2R)-2-เมทอกซี-2-เฟนิลเอทาโนอิล]-1,4,5,6-เตตราไฮโดรพีร์ โรโล[3,4- c]ไพราโซล-3-อิล}-4-(4-ไอโซโพรพิลพิเพอรา ซิน-1-อิล)เบนซาไมด์ (4) N-{5-[(2R)-2-เมทอกซี-2-เฟนิลเอทาโนอิล]-1,4,5,6-เตตราไฮโดรพีร์ โรโล[3,4- c]ไพราโซล-3-อิล}-4-(4-ไซโคลโพรพิลพิเพอรา ซิน-1-อิล)เบนซาไมด์ (5) 4-(3,4-ไดเมทิลพิเพอราซิน-1-อิล)-N-{5-[(2R)-2 -เมทอก ซี-2-เฟนิลเอทาโนอิล]- 1,4,5,6-เตตราไฮโดรพีร์โรโล[3,4-c] ไพราโซล-3-อิล}เบนซาไมด์ (6) N-{5-[(2R)-2-เมทอกซี-2-เฟนิลเอทาโนอิล]-1,4,5,6-เตตรา ไฮโดรพีร์โรโล[3,4- c] ไพราโซล-3-อิล}-4-พิเพอริ ดิน-1-อิลเบนซาไมด์ (7) 4-(4-ฟลูออโรพิเพอริดิน-1-อิล)-N-{5-[(2R)-2-เมทอก ซี-2-เฟนิลเอทาโนอิล]-1,4,5,6- เตตราไฮโดรพีร์โรโล[3,4-c] ไพราโซล-3-อิล}เบนซาไมด์ (8) N-{5-[(2R)-2-เมทอกซี-2-เฟนิลเอทาโนอิล]-1,4,5,6-เตตราไฮโดรพีร์ โรโล[3,4- c]ไพราโซล-3-อิล}-4-มอร์โฟลิน-4-อิลเบนซาไมค์ (9) 4-(4-เทิร์ท-บิวทิลพิเพอราซิน-1-อิล)-N-{5-[(2R)-2-เม ทอกซี-2-เฟนิลเอทาโนอิล]- 1,4,5,6-เตตราไฮโดรพีร์โรโล [3,4-c]ไพราโซล-3-อิล}เบนซาไมด์ (10) N-{5-[(2R)-2-ไฮดรอกซี-2-เฟนิลเอทาโนอิล] -1,4,5,6-เตตราไฮโดรพีร์โรโล[3,4- c]ไพรา โซล-3-อิล}-4-(4-เมทิลพิเพอราซิน-1-อิล)เบนซาไมด์ (11) N-{5-[(2R)-2-เมทิล-2-เฟนิลเอทาโนอิล]-1,4,5,6-เต ตราไฮโดรพีร์โรโล[3,4- c]ไพราโซล-3-อิล}-4-(4-เมทิลพิเพ อราซิน-1-อิล)เบนซาไมด์ (12) N-{5-[(2R)-2-เมทิล-2-เฟนิลเอทาโนอิล]-1,4,5,6-เต ตราไฮโดรพีร์โรโล[3,4- c]ไพราโซล-3-อิล}-4-(4-เอทิลพิเพ อราซิน-1-อิล)เบนซาไมด์ (13) N-{5-[(2R)-2-เมทิล-2-เฟนิลเอทาโนอิล] -1,4,5,6-เต ตราไฮโดรพีร์โรโล[3,4- c]ไพราโซล-3-อิล}-4-(4-ไอโซ โพรพิลพิเพอราซิน-1-อิล)เบนซาไมด์ (14) N-{5-[(2R)-2-เมทิล-2-เฟนิลเอทาโนอิล]-1,4,5,6-เต ตราไฮโดรพีร์โรโล[3,4- c]ไพราโซล-3-อิล}-4-(4-ไซโคลโพรพิลพิ เพอราซิน-1-อิล)เบนซาไมด์ (15) 4-(3,4-ไดเมทิลพิเพอราซิน-1-อิล)-N-{5-[(2R)-2-เฟนิล เอทาโนอิล] -1,4,5,6- เตตราไฮโดรพีร์โรโล[3,4-c] ไพราโซล-3-อิล)เบน ซาไมด์ (16) N-{5-[(2R)-2-เฟนิลเอทาโนอิล]-1,4,5,6-เตตราไฮโดร พีร์โรโล[3,4-c]ไพราโซล-3- อิล}-4-พิเพอริดิน-1-อิลเบน ซาไมด์ (17) 4-(4-ฟลูออโรพิเพอริ ดิน-1-อิล)-N-{5-[(2R)-2-เมทิล-2-เฟนิลเอทา โนอิล]-1,4,5,6- เตตราไฮโดรพีร์โรโล[3,4-c]ไพรา โซล-3-อิล}เบนซาไมด์ (18) N-{5-[(2R)-2-เมทิล-2-เฟนิลเอทาโนอิล]-1,4,5,6-เต ตราไฮโดรพีร์โรโล[3,4- c]ไพราโซล-3-อิล}-4-มอร์โฟ ลิน-4-อิลเบนซาไมด์ (19) 4-(4-เทิร์ท-บิวทิลพิเพอรา ซิน-1-อิล)-N-{5-[(2R)-2-เฟนิลโพรพาโนอิล)-1,4,5,6- เตตรา ไฮโดรพีร์โรโล[3,4-c] ไพราโซล-3-อิล}เบนซาไมด์

13. กระบวนการในการเตรียมสารประกอบตามสูตร (I) และเกลือ ซึ่งเป็นที่ยอมรับทางเภสัชกรรม ของสารดังกล่าวตามข้อถือ สิทธิ 10 โดยกระบวนการประกอบรวมด้วย ; a) การนำสารประกอบตามสูตร (II) ไปทำปฏิกิริยากับสารประกอบ ตามสูตร (III) (สูตรเคมี) (II) (สูตรเคมี) (III) โดยที่ R และ X เป็นดังกำหนดในข้อถือสิทธิ 10, Q เป็นหมู่แอลคิลที่ต่ำกว่า, t-Bu แทนเทิร์ท-บิวทิล และ Z เป็นไฮดรอกซีหรือหมู่อำลาที่เหมาะสม เพื่อให้ได้สาร ประกอบตามสูตร (IV) (สูตรเคมี) (IV) b) การทำปฏิกิริยาสารประกอบตามสูตร (IV) ภายใต้สภาวะที่ มีความเป็นกรดเพื่อให้ได้สารประกอบ ตามสูตร (V) (สูตรเคมี) (V) c) การนำสารประกอบตามสูตร (V) ไปทำปฏิกิริยากับสารประกอบ ตามสูตร (VI) (สูตรเคมี) (VI) โดยที่ R1 และ R2 เป็นดังกำหนดในข้อถือสิทธิ 10 และ Z' แทนไฮดรอกซีหรือหมู่อำลาที่เหมาะสม เพื่อให้ได้ สารประกอบตามสูตร (VII) (สูตรเคมี) (VII) d) การทำปฏิกิริยาสารประกอบตามสูตร (VII) ภายใต้สภาวะที่ มีความเป็นเบสเพื่อให้ได้ สารประกอบตามสูตร (l) ที่สอดคล้อง กัน และถ้าต้องการ แปลงสารประกอบนั้นให้เป็นเกลือซึ่งเป็น ที่ ยอมรับทางเภสัชกรรมของสารดังกล่าว

14. กระบวนการตามข้อถือสิทธิ 13 โดยที่ภายในสารประกอบตาม สูตร (II) Q แทนหมู่ C1-C4 แอลคิลชนิดเส้นตรงหรือกิ่ง

15. กระบวนการตามข้อถือสิทธิ 14 โดยที่ Q เป็นเมทิลหรือ เอทิล

16. กระบวนการตามข้อถือสิทธิ 13 โดยที่ภายในสารประกอบตาม สูตร (III) และ (VI) Z และ Z' ต่างเป็นไฮดรอกซีหรือฮาโลเจน อะตอมโดยอิสระ

17. กระบวนการตามข้อถือสิทธิ 16 โดยที่ฮาโลเจนอะตอมเป็น คลอรีน

18. กระบวนการตามข้อถือสิทธิ 13 โดยที่ขั้นตอน (b) ดำเนิน การภายใต้สภาวะที่มีความเป็นกรด โดยมีกรดไฮโดรคลอ ริก, ไตรฟลูออโรอะซีติก หรือมีแทนซัลโฟนิกอยู่ด้วย

19. กระบวนการตามข้อถือสิทธิ 13 โดยที่ขั้นตอน (d) ดำเนิน การภายใต้สภาวะที่มีความเป็นเบส โดยมีโซเดียม, โพแทสเซียม หรือลิ เทียมไฮดรอกไซด์อยู่ด้วย หรือมีเทอเชียรเอมีนอยู่ด้วยอย่าง เช่น ไตรเอทิลามีน

20. สารผสมทางเภสัชกรรมที่ประกอบรวมด้วยปริมาณที่มี ประสิทธิผลของสารประกอบตาม สูตร (I) หรือเกลือซึ่งเป็นที่ ยอมรับทางเภสัชกรรมของสารดังกล่าวดังกำหนดในข้อถือสิทธิ 10 และ ตัวแทรกเนื้อยา, แคริเออร์ และ/หรือสารเจือจางซึ่งเป็น ที่ยอมรับทางเภสัชกรรมอย่างน้อยหนึ่งชนิด

21. สารผสมทางเภสัชกรรมตามข้อถือสิทธิ 20 ซึ่งประกอบรวม เพิ่มเติมด้วยสารเคมีบำบัดหนึ่ง ชนิดหรือมากกว่า

22. ผลิตภัณฑ์หรือชุดใช้งานซึ่งประกอบรวมด้วยสารประกอบตาม สูตร (I) หรือเกลือซึ่งเป็นที่ ยอมรับทางเภสัชกรรมของสารดัง กล่าวดังกำหนดในข้อถือสิทธิ 10 หรือสารผสมทางเภสัชกรรมของ สารดังกล่าวดังกำหนดในข้อถือสิทธิ 20 และสารเคมีบำบัดหนึ่ง ชนิดหรือมากกว่า ในรูปของ เภสัชภัณฑ์ที่ใช้ร่วมกันในเวลา เดียวกัน, แยกกัน หรือต่อเนื่องกันในการบำบัดเพื่อต้าน มะเร็ง

23. สารประกอบตามสูตร (I) หรือเกลือซึ่งเป็นที่ยอมรับทาง เภสัชกรรมของสารดังกล่าว ดัง กำหนดในข้อถือสิทธิ 10 สำหรับ ใช้เป็นยา

24. การใช้สารประกอบตามสูตร (I) หรือเกลือซึ่งเป็นที่ยอม รับทางเภสัชกรรมดังกำหนดในข้อถือ สิทธิ 10 ในการผลิตยาซึ่ง มีแอคติวิตีต้านเนื้องอก