TH19061A - อนุพันธ์ 1,5-เบนโซไดอะเซฟิน - Google Patents

Abstract

??????????????????????????????? ???? (????????) ??????????????????????????? (agonist activity) ???????????? CCK-A ????????????????????????? (modulate) ????????????? ????????????????? (CCK) ???????????????????????????????????????????????????? (anorectic agent) ????????????????????????, ??????????????????????????????????????? (maintenance of weight loss)

Claims (19)

1. สารประกอบสูตรทั่วไป (I) (สูตรเคมี) (I) และเกลือและโซลเวทที่ยอมรับได้ทางสรีรวิทยาของสารนั้นซึ่ง : X คือ ไฮโดรเจน, ไทรฟลูออโรเมธิล, แอลคิล , C1-4 แอกคิลไธโอ, -O(C1-4 แอลคิล) หรือเฮโลเจนอย่างใดอย่างหนึ่ง ; R1 คือสูตร II หรือ -NR4R5 อย่างใดอย่างหนึ่ง ; (สูตรเคมี) (II) R2 คือ ข้อใดข้อหนึ่ง : (1) เฮเทอโรไซเคิลซึ่งเชื่อมที่ตำแหน่งที่ 2 ของวงนั้นและเลือกจากพิโรล, เททระไฮโดรพิโรล, อินโดล, เบนโซฟิวแรน, ไธโอฟีน, เบนโซไธโอฟีน, อินโดลีน, ควิโนลีน หรือ 4-ออกโซเบนโซไพแรนและพิโรล, เททระไฮโดรพิโรล, อินโดลหรือ อินโดลีนดังกล่าวอาจเลือกถูกแทนที่บนไนโตรเจนของวงของหมู่นั้นโดยหมู่ R8 ตามนิยาม ข้างล่างนี้และอินโดล, อินโดลีน, ควิโนลีน, เบนโซฟิวแรน, เบนโซไธโอฟีน หรือ 4-ออกโซ-เบนโซไพแรนดังกล่าวอาจเลือกถูกแทนที่ในวงเบนโซของหมู่นั้นโดยหมู่ ตามนิยามข้างล่างนี้ หรือ (2) เฟนิลหรือเฟนิลที่ถูกแทนที่หนึ่งหรือสองหมู่อย่างเสรีด้วยเฮโลเจน, ไฮดรอกซิ, ไซแอโน, คาร์บอกซิ, -O(C1-4 แอลคิล), -O(CH2C6H5), -COO (C1-4 แอลคิล) , อะมิโน , ไดเมธิลอะมิโน , -NHR10 , 1-พิโรลิดินิลหรือเททระโซลิล, หรือ (3) พิริดีนหรือพิริดินิลที่ถูกแทนที่หนึ่งหรือสองหมู่อย่างเสรีด้วยเฮโลเจน , เมธิล, ไฮดรอกซิ , ไนโทร , ไซแอโน , คาร์บอกซิ , -O(C1-4) แอลคิล) , -O(CH2C6H5) , -COO(C1-4 แอลคิล) , อะมิโนหรือไดเมธิลอะมิโน ; หรือ (4) -NHR11 ซึ่ง R11 ตามที่นิยามข้างล่างหรือ R11 คือ 7-อินดาโซลิล ที่มีหมู่ R10 ที่ตำแหน่ง N-1 ; R3 คือ ไฮโดรเจน, C1-6 แอลคิล , C3-6 ไซโคลแอลคิล, เฟนิลหรือเฟนิลที่ถูกแทน ที่หนึ่งหรือสองหมู่อย่างเสรีด้วยเฮโลเจน ; R4 คือหมู่ที่เป็นอิสระต่อกันคือ C3-6 แอลคิล, C3-6 ไซโคลแอลคิล, C3-6 แอลเคนิล, เฟนิล , -(CH2)pCN หรือ -(CH2)pCOO (C1-4 แอลคิล) และ R5 คือหมู่เสรี C3-6 แอลคิล, C3-6 ไซโคลแอลคิล, C3-6 แอลเคนิล, เบนซิล เฟนิลหรือเฟนิลที่ถูกแทนที่ หนึ่งหรือสองหมู่อย่างเสรีด้วย C1-3 แอลคิล, ไซแอโน, ไฮดรอกซิ, ไดเมธิลอะมิโน -O(C1-4 แอลคิล) , -O(CH2C6H5), -NH(C1-4 แอลคิล) , -COO(C1-4 แอลคิล) -N(C1-4 แอลคิล)2, พิโรลิดิโน, มอร์โฟลิโนหรือเฮโลเจนหรือ R4 คือ C1-2 แอลคิลและ R5 คือ เฟนิลที่ถูกแทนที่ที่ตำแหน่ง 2- หรือ 4- ด้วยคลอโร , เมธิล , เมธอกซิ หรือเมธอกซิคาร์บอนิล ; R6 คือไฮโดรเจนหรือเมธิล ; R7 คือไฮโดรเจน, ไฮดรอกซิ , ฟลูออโร , ไดเมธิลอะมิโน , -O(C1-4 แอลคิล) หรือ -O(CH2C6H5) ; R8 คือ -(CH2)bCOOH ; R9 คือเมธิล, คลอโร , ไนโทร , ไฮดรอกซิ , เมธอกซิ หรือ -NHR10, R10 คือไฮโดรเจน, แอเซทิล, C1-4 แอลคิล, -SO3H, -SO2CH3, -SO2CF3 หรือ -SO2C6H5, C1-4 แอลคอกซิคาร์บอนิล ; R11 คือเฟนิลหรือเฟนิลที่ถูกแทนที่หนึ่งหรือสองหมู่อย่างเสรีด้วยฟลูออรีน, ไทรฟลูออโร เมธอกซิ , C1-4 แอลคิลไธโอ , -(CH2)cCOOH, -(CH2)cCOO (C1-4 แอลคิล) , -(CH2)cSCH3, -(CH2)cSOCH3, -(CH2)cSO2CH3, -(CH2)cCONH2, -SCH2COOH, -CONH(SO2CH3), -CONH(SO2CF3), -(CH2)cN (C1-4 แอลคิล)2, (CH2)cNH(SO2CF3), -(CH2)cN(SO2CF3) (C1-4 แอลคิล) , -(CH2)cSO2NHCO (C1-4 แอลคิล) , -(CH2)cSO2N (C1-4 แอลคิล) CO (C1-4 แอลคิล) , -(CH2)cCONHSO2 (C1-4 แอลคิล) , -(CH2)cCON (C1-4 แอลคิล) SO2 (C1-4 แอลคิล), -(CH2)cOR12(CH2)cNHR10 หรือเฟนิลที่ถูกแทนที่หนึ่งหมู่ด้วย -(CH2)c (เททระโซลิล) , -(CH2)c (คาร์บอกแซมิโดเททระโซลิล) , หรือ -(CH2)c (พิโรลิดินิล) หรือ R11 เลือกจาก พิริดีนหรือพิริดินิลที่ถูกแทนที่หนึ่งหรือสองหมู่อย่างเสรี ด้วย เฮโลเจน, เมธิล, ไฮดรอกซิ, ไนโทร, ไซแอโน, คาร์บอกซิ, -O(C1-4 แอลคิล), อะมิโน , ไดเมธิลอะมิโน , -NHR10 ; R12 คือไฮโดรเจน , C1-6 แอลคิล , C3-6 ไซโคลแอลคิล, -CH2C6H5, -CH2COOH, -CH2CONH2, -CH2CONH (C1-4 แอลคิล), -CH2CON (C1-4 แอลคิล)2 หรือ (สูตรเคมี) หรือ (สูตรเคมี) Z คือ 1 หรือ 2 ; n คือ 1 หรือ 2; p คือจำนวนเต็มจาก 1-4 ; b คือจำนวนเต็มจาก 0-3 , และ c คือ 0 หรือ 1

2. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่ง R1 แทนกลุ่มของสูตร (II) ซึ่ง R6 คือ เมธิล, R7 คือไฮโดรเจน, ไฮดรอกซิล , เมธอกซิหรือฟลูออรีนและ n คือ 1 หรือ R1 แทนหมู่ NR4R5 ซึ่ง R4 แทน C3-6 แอลคิล, ไซโคลเฮกซิลหรือ เฟนิล และ R5 แทน C3-6 แอลคิลหรือเฟนิลที่เลือกถูกแทนที่ในตำแหน่งพาราโดย ไฮดรอกซิ , ไดเมธิลอะมิโน , เมธอกซิ , ฟลูออรีน , พิโรลิดิโนหรือมอร์โฟลิโน

3. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1 หรือ 2 ซึ่ง R1 แทนหมู่ NR4R5 และ R4 แทนโพรพิลหรือไอโซโพรพิลและ R5 แทนเฟนิลหรือเฟนิลที่ถูกแทนที่ในตำแหน่ง พาราโดยหมู่ที่เลือกจากไฮดรอกซิ, เมธอกซิ , ไดเมธิลอะมิโน , ฟลูออรีนหรือมอร์โฟลิโน

4. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 3 ข้อใดข้อหนึ่ง ซึ่ง R2 แทนหมู่ ที่เลือกจากเฟนิล (เลือกถูกแทนที่โดยหนึ่งหรือสองหมู่ซึ่งอาจเหมือนหรือต่างกันและเลือก จากคลอรีน, ฟลูออรีน , อะมิโน , ไฮดรอกซิหรือคาร์บอกซิ) , หรือ NHR11 ซึ่ง R11 คือเฟนิล ( เลือกถูกแทนที่โดยฟลูออโร , ไฮดรอกซิ , อะมิโน , ไดเมธิลอะมิโน , ไทรฟลู ออโรเมธิลซัลโฟนิลอะมิโน, C1-4 แอลคิลธอกซิคาร์บอนิล , คาร์บอกซิ , 1 -เททระโซล -5-อิล , แอเซทิลอะมิโน หรือ OR12 ซึ่ง R12 ซึ่ง R12 แทนไฮโดรเจน, เมธิล , เบนซิล , (สูตรเคมี) , (สูตรเคมี) หรือ (สูตรเคมี) หรือ 7-อินดาโซลิลซึ่ง N-1 ถูกแทนที่คือไฮโดรเจน , หรือ R2 แทนหมู่อินโดยซึ่งไนโตร เจนอะตอมเลือกถูกแทนที่โดยหมู่ -CH2CO2H และวงเบนโซเลือกถูกแทนที่โดยหมู่ที่ เลือกจากคลอรีน , เมธิล , เมธอกซิ , ไนโทร , ไฮดรอกซิหรืออะมิโน

5. สารประกอบตาาข้อถือสิทธิข้อ 1-4 ข้อใดข้อหนึ่งซึ่ง R2 แทนหมู่ อินโดลซึ่งไม่ถูกแทนที่บนไนโตรเจนอะตอมและวงเบนโซของหมู่นั้นเลือกถูกแทนที่โดยหมู่ ที่เลือกจากคลอรีน , เมธิล , เมธอกซิ , ไนโทร , ไฮดรอกซิหรืออะมิโน

6. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-5 ข้อใดข้อหนึ่งซึ่ง R3 แทนไฮโดรเจน เมธิล , ไซโคลเฮกซิล , 2-ฟลูออโรเฟนิลหรือเฟนิล

7. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-6 ข้อใดข้อหนึ่งซึ่ง R3 แทนเฟนิล

8. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-7 ข้อใดข้อหนึ่งซึ่ง X แทนไฮโดรเจน

9. สารประกอบสูตร (1) ซึ่ง R1 แทน NR4R5 และ R4 แทนไอโซ โพรพิลและ R5 แทน p-เมธอกซิเฟนิล , R2 แทนหมู่ 2-อินโดลที่ไม่ถูกแทนที่, R3 แทน เฟนิลและ X แทนไฮโดรเจนและอิแนนซิโอเมอร์ของหมู่นั้น

10. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-9 ข้อใดข้อหนึ่งสำหรับใช้ในการรักษา ควบคุมความอยากอาหาร , การรักษาโรคอ้วน , การคงการลดน้ำหนัก และการรักษาโรคเบาหวาน

11. วิธีใช้สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-9 ข้อใดข้อหนึ่งในการผลิตยา สำหรับรักษาสภาวะซึ่งการปรับ (modulation) ผลของแก๊สทริคหรือ CCK เป็นประโยชน์ ทางการรักษา ควบคุมความอยากอาหาร, การรักษาโรคอ้วน, การคงการลดน้ำหนัก และการรักษาโรคเบาหวาน

12. วิธีการรักษาสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมรวมทั้งมนุษย์สำหรับสภาวะซึ่งการ ปรับผลของแกสทริคและ/หรือ CCK เป็นประโยชน์ทางการรักษา ควบคุมความอยากอาหาร, การรักษาโรคอ้วน , การคงการลดน้ำหนัก และการรักษาโรคเบาหวาน ประกอบด้วยการให้ปริมาณ ที่เกิดผลของสารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-9 ข้อใดข้อหนึ่ง

13. สูตรผสมทางเภสัชศาสตร์ที่ประกอบด้วยสารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-9 ข้อใดข้อหนึ่งในสารผสมกับพาหะหรือเอ็กซิเพียนท์ที่ยอมรับได้ทางเสรีรวิทยาหนึ่งชนิดหรือมากกว่า

14. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมสารประกอบตามที่นิยามในข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งประกอบด้วย (a) ทำปฏิกิริยาสารประกอบสูตร (III) ซึ่ง R1 , R3 , X และ Z มีความหมายตามที่นิยามในสูตร (I) (สูตรเคมี) (III) กับสารประกอบ R11Y (IV) ซึ่ง Y คือหมู่ -NCO, NHCOCI หรือ NHCORa ซึ่ง Ra คือหมู่เฟนอกซิที่ถูกแทนที่ด้วยไนโทรหรือหมู่ 1-อิมิดาโซล ซึ่ง R11 มีความหมายตามที่นิยามในสูตร (I) หรือหมู่ที่เปลี่ยนเป็นหมู่นั้น ได้ (convertible thereto) (b) ทำปฏิกิริยาสารประกอบสูตร (V) (สูตรเคมี) (V) ซึ่ง R1 , R3 , X และ Z มีความหมายตามที่นิยามข้างบนและ Y คือหมู่ -NCO, -NHCOCI หรือ NHCORa ซึ่ง Ra คือหมู่เฟนอกซิที่ถูกแทนที่ด้วยไนโทรหรือหมู่ 1-อิมิดาโซลกับแอมีน (VI) H2N-R11 (VI) ซึ่ง R11 มีความหมายตามที่นิยามในสูตร (I) และหมู่ที่เปลี่ยนเป็นหมู่นั้นได้ (c) ทำปฏิกิริยาสารประกอบสูตร (VII) ซึ่ง R3 , R11 , X และ Z มีความหมายตามที่นิยามในสูตร (I) (สูตรเคมี) กับสารประกอบสูตร (VIII) ซึ่ง R1 มีความหมายตามที่นิยามในสูตร (I) R1COCH2hal (VIII) ซึ่ง hal = Cl หรือ Br (d) ทำปฏิกิริยาสารประกอบสูตร (III) ซึ่ง R1 , R3 X และ Z มีความหมายตามที่นิยามในสูตร (I) (สูตรเคมี) (III) กับกรดสูตร (IX) หรืออนุพันธ์ที่ทำให้ว่องไวของหมู่นั้น HOOC-R2 (IX) ซึ่ง R2 มีความหมายตามที่นิยามในสูตร (I) หรือหมู่ที่เปลี่ยนเป็นหมู่นั้นได้ และหลังจากนั้น, ถ้าจำเป็นหรือต้องการ , การเปลี่ยนสารประกอบที่ ต้องการไปเป็นสารประกอบอีกชนิดหนึ่งของการประดิษฐ์นี้

15. วิธีการรักษาโรคอ้วนและโรคที่สัมพันธ์กันในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมซึ่ง ประกอบด้วยการให้สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ในปริมาณที่มีผลในทางรักษาแก่ สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมดังกล่าว , ซึ่งได้ผลการเบื่ออาหาร (anorectic effect) ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมดังกล่าว

16. วิธีสำหรับดัดแปลงการกินอาหารของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมซึ่งประกอบ ด้วยการให้สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ในปริมาณที่มีผลในทางรักษาแก่สัตว์เลี้ยงลูก ด้วยนมดังกล่าว, ซึ่งดัดแปลงการกินอาหารได้

17. วิธีสำหรับชักนำให้อิ่ม (saticty) ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมซึ่ง ประกอบด้วยการให้สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ในปริมาณที่มีผลในทางรักษาแก่ สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมดังกล่าว , ซึ่งชักนำให้อิ่มได้

18. วิธีสำหรับควบคุมความอยากอาหารในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมซึ่งประกอบ ด้วยการให้สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ในปริมาณที่มีผลในทางรักษาแก่สัตว์เลี้ยง ลูกด้วยนมดังกล่าว , ซึ่งควบคุมความอยากอาหารได้

19. สารประกอบสูตร (I) (สูตรเคมี) (I) และเกลือและโซลเวทที่ยอมรับได้ทางสรีรวิทยาของสารนั้น ซึ่ง : X คือ ไฮโดรเจน , ไทรฟลูออโรเมธิล , แอลคิล , C1-4 แอลคิลไธโอ , -O(C1-4 แอลคิล) หรือเฮโลเจนอย่างใดอย่างหนึ่ง ; R1 คือสูตร II หรือ -NR4R5 อย่างใดอย่างหนึ่ง ; (สูตรเคมี) (II) R2 คือข้อใดข้อหนึ่ง : (1) เฮเทอโรไซเคิลซึ่งเชื่อมที่ตำแหน่ง 2 ของวงนั้นและเลือกจากพิโรล , เททระไฮโดรทิโรล , อินโดล , เบนโซฟิวแรน , ไธโอฟีน , หรือ อินโดีน และพิโรล , เททระไฮโดรพิโรล , อินโดลหรืออินโดลีนดังกล่าวอาจเลือกถูกแทนที่บนวงไนโตรเจนของหมู่ นั้นโดย R8 ตามนิยามข้างล่างนี้และอินโดล , อินโดลีน หรือเบนโซฟิวแรนดังกล่าว อาจเลือก ถูกแทนที่ในวงเบนโซของหมู่นั้นโดยหมู่ R9 ตามนิยามข้างล่าง หรือ (2) เฟนิลหรือเฟนิลที่ถูกแทนที่หนึ่งหรือสองหมู่อย่างเสรีด้วยเฮโลเจน , ไฮดรอกซิ , ไซแอโน , คาร์บอกซิ , -O(C1-4 แอลคิล) , -O(CH2C6H5) , -COO (C1-4 แอลคิล) , อะมิโน , ไดเมธิลอะมิโน , -NHR10 , 1-พิโรลิดินิลหรือเททระ โซลิล ; หรือ (3) พิริดีนหรือพิริดินิลที่ถูกแทนที่หนึ่งหรือสองหมู่อย่างเสรีด้วยเฮโลเจน , เมธิล , ไฮดรอกซิ , ไนโทร , ไซแอโน , คาร์บอกซิ , -O (C1-4 แอลคิล) , -O(CH2C6H5) , -COO(C1-4 แอลคิล) , อะมิโนหรือไดเมธิลอะมิโน ; หรือ (4) -NHR11 ซึ่ง R11 มีความหมายตามที่นิยามข้างล่างนี้หรือ R11 คือ 7-อินดาโซลิลที่ประกอบด้วยหมู่ R10 ที่ตำแหน่ง N-1 R3 คือ ไฮโดรเจน, C1-6 แอลคิล, C3-6 ไซโคลแอลคิล, เฟนิลหรือเฟนิลที่ถูกแทนที่ หนึ่งหรือสองหมู่อย่างเสรีด้วยเฮโลเจน ; R4 คือหมู่เสรี C3-6 แอลคิล , C3-6 ไซโคลแอลคิล , C3-6 แอลเคนิล , เฟนิล , -(CH2)pCN หรือ -(CH2)pCOO (C1-4 แอลคิล) และ R5 คือหมู่เสรี C3-6 แอลคิล) C3-6 ไซโคลแอลคิล , C3-6 แอลเคนิล, เบนซิล เฟนิลหรือเฟนิลที่ถูกแทนที่หนึ่งหรือสอง หมู่อย่างเสรีด้วย C1-3 แอลคิล , ไซแอโน , ไฮดรอกซิ , ไดเมธิลอะมิโน , -O(C1-4 แอลคิล) , -O(CH2C6H5) , -NH(C1-4 แอลคิล) , -COO(C1-4 แอลคิล) , พิโรลิดิโน หรือเฮโลเจน หรือ R4 คือ C1-2 แอลคิล และ R5 คือเฟนิลที่ถูกแทนที่ที่ ตำแหน่ง 2- หรือ 4- ด้วยคลอโร, เมธิล , เมธอกซิ หรือเมธอกซิคาร์บอนิล ; R6 คือไฮโดรเจนหรือเมธิล ; R7 คือไฮโดรเจน, ไฮดรอกซิ, ฟลูออโร , ไดเมธิลอะมิโน , -O(C1-4 แอลคิล) หรือ -O(CH2C6H5) ; R8 คือ -(CH2)bCOOH ; R9 คือเมธิล , คลอโร , ไนโทร , ไฮดรอกซิ , เมธอกซิ หรือ -NHR10 ; R10 คือไฮโดรเจน , C1-4 แอลคิล , -SO3H, -SO2CH3, -SO2CF3 หรือ -SO2C6H5 R11 คือเฟนิลหรือเฟนิลที่ถูกแทนที่หนึ่งหรือสองหมู่อย่างเสรีด้วยฟลูออรีน , ไทรฟลูออโรเมธอกซิ , C1-4 แอลคิลไธโอ , -(CH2)cCOOH , -(CH2)cCOO (C1-4 แอลคิล) , -(CH2)cSCH3 , -(CH2)cSOCH3 , -(CH2)cSO2CH3, -(CH2)cCONH2 , -SCH2COOH , -CONH(SO2CH3) , -CONH(SO2CF3) , -(CH2)cN (C1-4 แอลคิล)2 , -(CH2)cNH(SO2CF3), -(CH2)cN(SO2CF3) (C1-4 แอลคิล) , -(CH2)cSO2NHCO(C1-4 แอลคิล) , -(CH2)cSO2N (C1-4 แอลคิล) CO (C1-4 แอลคิล) , -(CH2)cCONHSO2 (C1-4 แอลคิล) , -(CH2)cCON (C1-4 แอลคิล) SO2 (C1-4 แอลคิล) , -(CH2)cOR12(CH2)cNHR10 หรือเฟนิล ที่ถูกแทนที่หนึ่งหมู่ด้วย -(CH2)c (เททระโซลิล) , -(CH2)c (คาร์บอกแธมิโดเททระ โซลิล) , หรือ -(CH2)c (พิโรลิดินิล) หรือ R11 เลือกจาก พิริดีนหรือพิริดินิลที่ถูกแทน ที่หนึ่งหรือสองหมู่อย่างเสรีด้วย เฮโลเจน , เมธิล , ไซดรอกซิ , ไนโทร , ไซแอโน , คาร์บอกซิ , -O(C1-4 แอลคิล) , อะมิโม , ไดเมธิลอะมิโน , -NHR10 ; R12 คือไฮโดรเจน , C1-6 แอลคิล , C3-6 ไซโคลแอลคิล , -CH2C6H5 , -CH2COOH, -CH2CONH2 , -CH2CONH (C1-4 แอลคิล) , -CH2CON(C1-4 แอลคิล)2 หรือ (สูตรเคมี) หรือ (สูตรเคมี) z คือ 1 หรือ 2 ; n คือ 1 หรือ 2; p คือจำนวนเต็มจาก 1-4 ; b คือจำนวนเต็มจาก 0-3 ; และ c คือ 0 หรือ 1