TH46138B - โอพิออยด์ เพปไทด์ สำหรับตัวรับแคปปา - Google Patents

Abstract

DC60 (01/09/52) เพปไทด์ซึ่งแสดงผลได้เฉพาะที่สูง สำหรับตัวรับแคปปา โอพิออยด์ (KOR) และมีช่วงเวลาใน การออกฤทธิ์ต่อประสาทส่วนปลาย ที่ยาวนาน โดยปราศจากการแทรกซึมเข้าสู่สมองถูกสร้างขึ้น ซึ่ง เป็นลำดับของส่วนที่เหลือของกรดอะมิโน ของทั้ง D-ไอโซเ มอร์ ที่มีปลายด้าน C ซึ่ง หมายถึง เอไมด์ ชนิดมีหมู่แทนที่ หมู่เดียว หรือ 2 หมู่ สารประกอบตัวแทน, ซึ่งมีการเข้ากัน ได้ต่อ KOR อย่างน้อย 1,0C0 เท่าของการเข้ากันได้ของมันต่อตัวรับมิว โอพิออยด์ และมีค่า ED50 ไม่มากกว่า 0.5 มก./กก. รวมถึง H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NHEt, H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-มอร์โฟลินิล, H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH-4-พิโคลิล, H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NHPr, H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-ไธโอมอร์โฟลินิล H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NEt2, H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NHMe, H-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-มอร์โฟลินิล, H-D-4Fpa-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH-4-พิโคลิล, H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH-ไซโคลโพรพิล, H-D- Ala (2Thi)-D-3, 4-Cpa-D-Leu-D- Arg-มอร์โฟลินิล, H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Gmf-มอร์โฟลินิล, H-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-NH (Aeb), H-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Leu-D-Lys-มอร์โฟลินิล, H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-พิเพอราซินิล และ H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH (Hoh). เพปไทด์ซึ่งแสดงผลได้เฉพาะที่สูง สำหรับตัวรับแคปปา โอพิออยด์ (KOR) และมีช่วงเวลาในการออกฤทธิ์ต่อประสาทส่วนปลาย ที่ยาวนาน โดยปราศจากการแทรกซึมเข้าสู่สมองถูกสร้างขึ้น ซึ่งเป็นลำดับของส่วนที่เหลือของกรดอะมิโน ของทั้ง D-ไอโซเ มอร์ ที่มีปลายด้าน C ซึ่งหมายถึง เอไมด์ ชนิดมีหมู่แทนที่ หมู่เดียว หรือ 2 หมู่ สารประกอบตัวแทน ซึ่งมีการเข้ากัน ได้ต่อตัวรับมิว โอพิออยด์ และมีค่า ED50 ไม่มากกว่า 0.5 มก./กก. รวมถึง (สูตรเคมี)

Claims (1)

1. โอพิออยด์เพปไทด์ เอไมด์สังเคราะห์ หรือเกลือที่ยอมรับได้ทางเภสัชภัณฑ์ของสารนี้ ที่มี การเข้ากันได้สำหรับตัวรับโอพิออยด์ แคปปา ซึ่งเป็นอย่างน้อยที่สุด 1000 เท่าของการเข้ากันได้ของ ตัวรับ มิว โอพิออยด์ (mu opioid) และซึ่งแสดงช่วงการออกฤทธิที่นานเมื่อใช้ในเซลล์ ซึ่งเพปไทด์มี สูตร: H-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q หรือเป็นไดเมอร์ของสารนี้ที่เชื่อมไดอะมิโน ดังเช่น 1,6-ไดอะมิโนเฮกเซน 1,5-ไดอะมิโน-3-ออกซาเพนเทน และ 1,8-ไดอะมิโน-3,6-ไดออกซาออกเทน; โดย Xaa, เป็น (A) D-Phe,(CอัลฟาMe)D-Phe,D-Tyr,D-Tic หรือ D-Ala (ไซโคลเพนทิล หรือ ไธเอนิล),โดย A เป็น H,NO2,F,C1 หรือ CH3;Xaa2 เป็น (A') D-Phe,D-1Nal,D-2Nal, D-Tyr หรือ D-Trp,โดย A' เป็น A หรือ 3,4C12,4Br หรือ 2,4C12; Xaa3 เป็น D-Nle,(B) D-Leu,D-Hal,D-Met, D-Val, D-Phe หรือ D-Ala (ไซโคลเพนทิล) โดย B เป็น H หรือ CอัลฟาMe;Xaa4 เป็น D-Arg,D-Har, D-nArg,D-Lys, D-I1y, D-Arg(Et2),D-Har(Et2), D-Amf, D-Gmf,D-Dbu,D-Orn,D-Ior,D-Lys (Bu) หรือ D-Lys (Et2) และ Q เป็น NR1R2, มอร์โฟลินิล, ไธโอมอร์โฟลินิล, (C) พิเพอริดินิล, พิเพอราซินิล, 4-โมโน- หรือ 4,4-ได-พิเพอราซินิลชนิดมีหมู่แทนที่ 2 ตำแหน่ง ที่ตำแหน่ง 4,4 หรือ E - ไลซิล, โดย R1 เป็นอัลคิลชนิด C1 ถึง C6, อัลคิล ชนิด C1 ถึง C6 ที่มีหมู่แทนที่, เบนซิล,เบนซิลชนิดที่มีหมู่แทนที่, อะมิโนไซโคลเฮกซิล, 2-ไธอะโซลิล,2-พิโคลิล,4-พิโคลิล, w-(เอซิลอะมิโน) โพลีเมทีลีน หรือหมู่โพลี (ออกซีเอทีลีน),และโดย R2 เป็น H หรืออัลคิลชนิด C1 ถึง C6; และโดย C เป็น H, 4-ไฮดรอกซี หรือ 4- ออกโซ, โดยที่ Tic เป็น 1,2,3,4- เททระไฮโดรไอโซควิโนลีน-3-คาร์บอกซิลิก แอซิด, Amf เป็น (NH2CH2) Phe,Gmf เป็น Amf (อะมิดิโน) ซึ่งแทน Phe ที่ตำแหน่ง 4 ถูกแทนที่ด้วย CH2NHC(NH)NH2,dBU เป็นแอลฟา,แกมมา-ไดอะมิโน บิวไทริก แอซิด และ Ior เป็นไอโซโพรพิล Orn ที่หมู่อะมิโนโซ่ข้างถูกแอลคิเลทด้วยไอโซโพรพิล, หรือ ซึ่งปลาย N ของเพปไทด์ดังกล่าวถูกเพอร์เมทิเลต (permethylated) 2. เพปไทด์สังเคราะห์ตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1 โดย Xaa2 หมายถึง D-Phe, Xaa3 หมายถึง D-Leu หรือ D-Nle และ Xaa4 หมายถึง D-Arg หรือ D-Om 3. เพปไทด์สังเคราะห์ตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1 หรือ 2 ข้อใด ข้อหนึ่งโดย Q หมายถึง NHR1 และ R1 หมายถึง เอทิล โพรพิล บิวทิล ไซโคลโพรพิล หรือไซโคลบิวทิล 4. เพปไทด์สังเคราะห์ตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1 หรือ 2 ข้อใด ข้อหนึ่ง โดย Q หมายถึง มอโฟลินิล หรือไธโอเมอร์โฟลินิล 5. เพปไทด์สังเคราะห์ตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1 หรือ 2 ข้อใด ข้อหนึ่ง โดย Q หมายถึง NHR1 และ R1 หมายถึง 4-พิโคลิล 6. เพปไทด์สังเคราะห์ตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1 หรือ 2 ข้อใด ข้อหนึ่ง โดย Q หมายถึง N(Et)2 NH(Aeb) Ppz หรือ Pcp 7. เพปไทด์สังเคราะห์ตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1 หรือ 2 ข้อใด ข้อหนึ่งโดย Q หมายถึง NHR1 และ R1 หมายถึง Aao, Aoo, Hoh, Ghx หรีอ Gao 8. เพปไทด์สังเคราะห์ตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1-7 ข้อใดข้อ หนึ่ง โดย Xaa1 หมายถึง D-Phe, D-Ala(2-ไธเอนิล) หรือ D-4Fpa 9. เพปไทด์สังเคราะห์ตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1 โดย Xaa4 หมายถึง D-Gmf 10. เพปไทด์สังเคราะห์ตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1 โดย Xaa2 หมายถึง D-4Cpa หรือ D-3, 4 Cpa 11. สารผสมทางภสัชกรรมซึ่งประกอบ้ดวย ปริมารต่อต้านอาการ เจ็บปวดของเพปไทด์สังเคราะห์ตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1-10 ข้อ ใดข้อหนึ่ง และของเหลวที่ยอมรับได้ทางเภสัภัณฑ์ หรือตัวพา ของแข็งของสารผสมนี้ 12. โอพิออยด์ เพปไทด์ สังเคราะห์ตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1 ที่มี WT-ED50 ประมาณ 0.5 มก/กก. หรือน้อยกว่า ซึ่งเพปไทด์ มีสูตร (สูตรเคมี) 13. เพปไทด์สังเคราะห์ตามข้อถือสิทธิข้อที่ 12 โดย Xaa2 หมายถึง D-Phe, D-4 Cpa หรือ d-3, 4 Cpa, Xaa3 หมายถึง D-Leu หรือ D-Nle และ Xaa4 หมายถึง D-Arg, D-Om และ D-Gmf 14. เพปไทด์สังเคราะห์ตามข้อถือสิทธิข้อที่ 12 หรือ 13 ข้อใดข้อหนึ่ง Q หมายถึง (สูตร) ถึงข้อ 18 19. เพปไทด์สังเคราะห์ตามข้อถือสิทธิข้อที่ 12-18 ข้อใด ข้อหนึ่ง โดย Xaa1 หมายถึง D-Phe หรือ D-Ala(2-ไธเอนิล) หรือ D-Fpa 20. เพปไทด์สังเคราะห์ตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1 ซึ่งมีหนึ่ง ในสูตรดังต่อไปนี้ (สูตรเคมี) 21. โอพิออยด์ เพปไทด์สังเคราะห์ตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1 มี ED50 ประมาณ 0.5 มก./กก. หรือต่ำกว่า ซึ่งเพปไทด์มีสูตร 22.สูตรเคมี (ข้อถือสิทธิ 22 ข้อ, 3 หน้า, 0 รูป)