Claims (3)
1. กระบวนการสำหรับการเตรียมสารประกอบอินเทอร์มีเดียตของสูตร (II) (สูตรเคมี) (II) ซึ่ง X คือ S, SO, SO2, O, NR6, N(O)R6, (PO)R6, NR7, COO-, NR7SO2, CONR6, CSNR6, NR7CO, NR7C(NR8)8NR6, NR7 CS, CONR6, SO2NR6, หรือ CO ซึ่ง R6 คือ ไฮโดรเจน หรือ C1-6อัลคิล, R7 คือ ไฮโดรเจน หรือ C1-6อัลคิล และ R8 คือ ไซยาโน, ไฮโดรเจน หรือไนโตร, n คือ ตัวเลขจำนวนเต็มจาก 3 ถึง 14 R1 คือ ไฮโดรเจน หรือหมู่ป้องกันไฮดรอกซิ R1 คือ ฮาโลC1-10อัลคิล, C1-10อัลคิล, C2-10อัลคีนิล, C2-10ไซโคลอัลคิล, คาร์บอกซิC1-10อัลคิล, C1-10 อัลคอกซิคาร์บอนิลC1-10อัลคิล, แอริล (เช่น เฟนิล), แอริล(C1-10)อัลคิล (เช่น เฟนิล(C1-10)อัลคิล) หรือ ได(C1-6)อัลคิล)อะมิโน R2 คือ ไฮโดรเจน, C1-6อัลคิล หรือ ไฮดรอกซิ R3 คือ ไฮโดรเจน, C1-6อัลคิล, C2-6อัลคีนิล หรือ C2-6อัลไคนิล R4 คือ ไฮดรอกซิ, C1-10อัลคาโนอิลออกซิ, คาร์บอกซิC1-10อัลคาโนอิลออกซิ หรือแอโรอิลออกซิ (เช่น เบนโซอิลออกซิ) R5 คือ C1-6อัลคิล ซึ่งกระบวนการประกอบรวมด้วยอะโรมาไทเซซันของสารประกอบของสูตร (III) (สูตรเคมี) (III) ซึ่ง R1, R2, R3, n, X และ R5 คือ ดังได้กำหนดไว้ในความสัมพันธ์กับสูตร (II) และ R4\' คือ หมู่ R4 หรือ หมู่พรีเดอร์เซอร์ของสารเหล่านั้น และหลังจากนั้น หากจำเป็น หรือต้องการ ซึ่งการดำเนินการตามขั้น ตอนต่อไปนี้หนึ่งขั้น หรือมากกว่า; (i) การกำจัดหมู่ป้องกันไฮดรอกซิ R ใด ๆ (ii) การเปลี่ยนหมู่พรีเดอร์เซอร์ R4\' ไปเป็นหมู่ R4 หรือ ซึ่ง R4\' คือ หมู่ R4 ซึ่งเปลี่ยนไปเป็นหมู่ ดังกล่าวที่แตกต่างกัน 2. กระบวนการตามข้อถือสิทธิที่ 1 ซึ่ง R คือ หมู่แอซิล 3. กระบวนการตามข้อถือสิทธิที่ 2 ซึ่ง R คือ หมู่แอซิทิล 4. กระบวนการตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิก่อนหน้านี้ ซึ่ง R4\' คือ หมู่ OR10 ซึ่ง R10 คือ หมู่ป้องกันไฮดรอกซิ 5. กระบวนการตามข้อถือสิทธิที่ 2 ซึ่ง R10 คือ หมู่แอซิล ซึ่งสามารถกำจัดออกโดยอัลคาไล ไฮโดรไลซิส 6. กระบวนการตามข้อถือสิทธิที่ 4 ซึ่งทั้ง R และ R10 คือ แอซิทิล และขั้นที่เลือกได้ (i) และ (ii) นำมาทำร่วมกันในขั้นการดีแอซิเลชันครั้งเดียว 7. กระบวนการตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิก่อนหน้านี้ ซึ่งอะโรมาไทเซซันของสาร ประกอบของสูตร (III) ได้ผล เมื่อมีอะเซติคแอนไฮไดรด์ร่วมอยู่ด้วย ดังเช่น เพื่อผลิตสารประกอบ ของสูตร (II) ซึ่ง R คือ แอซิทิล 8. กระบวนการตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิก่อนหน้านี้ ซึ่งอะโรมาไทเซซันได้ผลโดย ใช้เกลือคอปเปอร์ 9. กระบวนการตามข้อถือสิทธิที่ 8 ซึ่งเกลือคอปเปอร์ คือ คิวพริคโบรไมด์ 1 0. กระบวนการตามข้อถือสิทธิที่ 8 หรือข้อถือสิทธิที่ 9 ซึ่งปฏิกิริยาอะโรมาไทเซซันได้ผล เมื่อมีเกลือของโลหะอัลคาไลร่วมอยู่ด้วย 1 1. กระบวนการตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 8 ถึง 10 ซึ่งใช้ไธโอยูเรีย เพื่อตก ตะกอนคอปเปอร์ที่เหลือใช้ภายหลังอะโรมาไทเซชัน 1 2. กระบวนการตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิก่อนหน้านี้ ซึ่งเตรียมสารประกอบของ สูตร (III) โดยการทำปฏิกิริยาสารประกอบของสูตร (IV) (สูตรเคมี) (IV) ซึ่ง R2, R3, R4, n, X และ R5 คือ ดังได้กำหนดไว้ในข้อถือสิทธิที่ 1 กับสารประกอบของสูตร (V) (สูตรเคมี) (V) ซึ่ง n, X และ R1 คือ ดังได้กำหนดไว้ในข้อถือสิทธิที่ 1 และ Z คือ หมู่หลุดออก 1 3. กระบวนการตามข้อถือสิทธิที่ 12 ซึ่งในสารประกอบของสูตร (V), Z คือ โลหะเฮไลด์ ของสูตร R11 - M ซึ่ง M คือ ไอออนของโลหะ และ R11 คือ อะตอมของฮาโลเจน 1 4. กระบวนการตามข้อถือสิทธิที่ 13 ซึ่ง M คือ แมกนีเซีย 1 5. กระบวนการตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 12 ถึง 14 ซึ่งปฏิกิริยาการคอพลิงนำมา ทำ เมื่อมีปริมาณ เพื่อใช้เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาของเกลือคิวพรัสร่วมอยู่ด้วย 1 6. กระบวนการตามข้อถือสิทธิที่ 15 ซึ่งเกลือคิวพรัส หรือ คิวพรัสออกไซด์ 1 7. กระบวนการตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิก่อนหน้านี้ ซึ่งในสารประกอบของสูตร (II), X คือ S และแล้วทำการออกซิไดซ์ไปเป็นหมู่ SO 1 8. กระบวนการตามข้อถือสิทธิที่ 17 ซึ่งออกซิเดชันทำได้โดยใช้ไฮโดรเจน เปอร์ออกไซด์ หรือ เปอริโอเดท 1 9. สารประกอบของสูตร (III) ดังได้กำหนดไว้ในข้อถือสิทธิที่ 1 2 0. สารประกอบตามข้อถือสิทธิที่ 19 ซึ่งเป็นของสูตร (VIII) (สูตรเคมี) (VIII) ซึ่ง R12 คือ หมู่ป้องกัน 2 1. สารประกอบตามข้อถือสิทธิที่ 20 ซึ่ง R12 คือ หมู่แอซิทิล 2 2. กระบวนการสำหรับการเตรียมสารประกอบตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 18 ถึง 21 ซึ่งกระบวนการประกอบรวมด้วยการทำฏิกิริยาสารประกอบของสูตร (IV) (สูตเคมี) (IV) ซึ่ง R2, R3, R4 และ R5 คือ ดังได้กำหนดไว้ในข้อถือสิทธิที่ 1 กับสารประกอบของสูตร (V) (สูตเคมี) (V) ซึ่ง n, X และ R1 คือ ดังได้กำหนดไว้ในข้อถือสิทธิที่ 1 และ Z คือ หมู่หลุดออก 2 3. กระบวนการตามข้อถือสิทธิที่ 22 ซึ่งในสารประกอบของสูตร (V), Z คือ โลหะเฮไลด์ ของสูตร R11 - M ซึ่ง M คือ ไอออนของโลหะ และ R11 คือ อะตอมของฮาโลเจน 2 4. กระบวนการตามข้อถือสิทธิที่ 23 ซึ่ง M คือ แมกนีเซียม 2 5. กระบวนการตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 22 ถึง 24 ซึ่งปฏิกิริยาการคอพลิงนำมา ทำ เมื่อปริมาณเพื่อใช้เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาของเกลือคิวพรัสร่วมอยู่ด้วย 2 6. กระบวนการตามข้อถือสิทธิที่ 25 ซึ่งเกลือคิวพรัส หรือ คิวพรัสคลอไรด์ 2 7. กระบวนการตามข้อถือสิทธิที่ 1 สำหรับการเตรียมของสารประกอบของสูตร (II A) (สูตรเคมี) (II A) ซึ่งกระบวนการประกอบรวมด้วยอะโรมาไทเซซันของสารประกอบของสูตร (VIII) ดังได้กำหนดไว้ ในข้อถือสิทธิที่ 20 และการกำจัดออกของหมู่ป้องกัน R12 2 8. กระบวนการตามข้อถือสิทธิที่ 1 สำหรับการเตรียมฟัลเวสแทรนท์ ซึ่งประกอบรวมด้วย การคอพลิงสารประกอบของสูตร (VII) (สูตรเคมี) ( VII) ซึ่ง R12 คือ หมู่ป้องกันกับสารประกอบของสูตร (X) (สูตรเคมี) (X) ซึ่ง L คือ หมู่หลุดออกที่เหมาะสม และได้เป็นผลิตภัณฑ์ ซึ่งเกิดการดำเนินการตามสามขั้นตอนต่อไป นี้ (1) อะโรมาไทเซซันของวง A (2) การกำจัดหมู่ป้องกัน R12 (3) ออกซิเดชันของซัลไฟด์ไปเป็นซัลฟอกไซด์เกิดเป็นฟัลเวสแทรนท์ 2 9. กระบวนการตามข้อถือสิทธิที่ 22 สำหรับการเตรียมสารประกอบของสูตร ( VIII) (สูตรเคมี) ( VIII) ซึ่ง R12 คือ หมู่ป้องกัน ซึ่งประกอบรวมด้วยการคอพลิงสารประกอบของสูตร VII (สูตรเคมี) ( VII) ซึ่ง R12 คือ หมู่ป้องกันกับสารประกอบของสูตร X (สูตรเคมี) (X) ซึ่ง L คือ หมู่หลุดออกที่เหมาะสม 3 0. กระบวนการตามข้อถือสิทธิที่ 29 ซึ่งสารประกอบของสูตร (X) คือ สารประกอบของ สูตร (XI) (สูตรเคมี) (XI) ซึ่ง M คือ อะตอมของโลหะ และ R11 คือ อะตอมฮาโล 31. The process for the preparation of the compound intermedia of formula (II) (chemical formula) (II), where X is S, SO, SO2, O, NR6, N (O) R6, (PO) R6, NR7, COO-, NR7SO2, CONR6, CSNR6, NR7CO, NR7C (NR8) 8NR6, NR7 CS, CONR6, SO2NR6, or CO where R6 is hydrogen or C1-6 alkyl, R7 is hydrogen or C1-6 alkyl. And R8 is cyano, hydrogen or nitro, n is an integer number from 3 to 14, R1 is hydrogen or hydroxyl protection group, R1 is halo C1-10 alkyl, C1-10 alkyl. , C2-10 alkyl, C2-10 cyclo-alkyl, C1-10 alkyl carboxylic, C1-10 alkyl carbonyl C1-10 alkyl, Aryl (eg phenyl), aryl (C1-10) alkyl (eg phenyl (C1-10) alkyl) or di (C1-6) alkyl) amino R2 is hydrogen, C1-6 alkyl or hydroxyl, R3 is hydrogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkyl or C2-6 alkyline, R4 is hydroxyl, C1-10 alkanoyl oxy, carboxylic C1-10 alkanoyl oxy Or aerobic oxidation (eg benzoyloxyl), R5 is C1-6 alkyl, the aromatic compounding process of the compound of formula (III) (chemical formula) (III), which R1, R2, R3, n, X, and R5 are defined in relation to the formula (II), and R4 \ 'is the R4 group or preer group of those substances. And after that if necessary or need which the implementation of steps One or more of the following episodes; (i) Elimination of any R-hydroxyl protection group; (ii) Conversion of R4 \ 'precursor group to R4 group, or where R4 \' is group R4, which is converted to R4 \ 'group. 2. Process according to claim 1, where R is the acetyl group 3. The process of claim 2, where R is the acetyl group 4. The process according to one of the claims. The previous right where R4 \ 'is an OR10 group, where R10 is an anti-hydroxyl group 5. Process according to claim 2, where R10 is an acid group, which can be eliminated by alkali hydrolysis. 6. Process according to claim 4, in which both R and R10 are acetyls, and selectable stages (i) and (ii) are combined in one deionization stage. Any of the preceding claims Which the aromatics of the substance Composition of formula (III) works when acetic anhydride is included, for example, to produce a compound of formula (II) where R is acetyl. 8. The process according to one of the following: Hold the previous rights Which Aroma Tai Seesan works by Use copper salt 9. Process according to claim 8, in which copper salt is cupric bromide 1 0. Process according to claim 8 or claim 9, where aromatherapy works. When alkali metal salts are included 1 1. Process according to one of claims 8 through 10, which uses thiourea to precipitate the residual copper after aromatization 1. 2. Process according to any of the previous claims. The compound of formula (III) was prepared by reacting the compound of formula (IV) (chemical formula) (IV), where R2, R3, R4, n, X and R5 are as defined in claim 1 with the compound of The formula (V) (chemical formula) (V), where n, X and R1 are as defined in claim 1 and Z is the loosened group 1. 3. The process of claim 12, in which the compound of the formula (V ), Z is the metal halide of the formula R11 - M, where M is the metal ion and R11 is the halogen atom 1. 4. Process according to claim 13, where M is magnesia 1. 5. Process according to clause Any of the claims 12 through 14, which the conspiracy reaction takes when volume To be used as a catalyst for cuprasal salt 1 6. Process of claim 15 in which cupras or cupras oxide 1 7. Process in accordance with any of the preceding claims. In which the compounds of formula (II), X are S and are then oxidized to SO 1. 8. Process according to claim 17, where oxidation is performed using hydrogen peroxide or periodate 1 9. Compounds Of formula (III) as set out in claim 1 2 0. The compound according to claim 19, which belongs to the formula (VIII) (chemical formula) (VIII) where R12 is the protective group 2 1. The compound according to the claim. R12, where R12 is the acetyl group 2. 2. Process for the preparation of compounds according to claims 18 through 21, in which the process of combining the compound reaction of the formula (IV) (chemical formula ) (IV), where R2, R3, R4 and R5 are defined in claim 1 with the compound of formula (V) (formula) (V), where n, X and R1 are defined in clause The 1st claim and Z is the detachment group 2. 3. Process according to claim 22, in which the compound of formula (V), Z is the metal halide of the formula R11 - M, where M is the metal ion and R11 is the atom. Of halogen 2. 4. Process according to claim 23, where M is magnesium 2. 5. Process according to one of claim 22 to 24 in which the reaction Copulation is carried out when the quantity for use as a catalyst of cuprasal salt is involved. 2. 6. Process according to claim 25 in which cupras or cupras chloride 2 7. The process follows Claim 1 for the preparation of a compound of formula (II A) (chemical formula) (II A) in which the aromatherapy process of the compound formula (VIII) is defined. In claim 20 and elimination of defensive groups R12 2 8. Procedures according to claim 1 for the preparation of falvestant. Which includes Compounding the compound of formula (VII) (chemical formula) (VII), where R12 is the protective group against the compound of formula (X) (chemical formula) (X), where L is the appropriate drop group. And has become a product The following three steps are performed: (1) A-band aromatherapy (2) removal of R12 protection group (3) oxidation of sulfide to sulfoxide results in Falvestant 2 9. Process according to claim 22 for the preparation of the compound formula (VIII) (chemical formula) (VIII), where R12 is a protective group consisting of compound compounding of formula VII ( Chemical formula) (VII), where R12 is the protective group against the compound of formula X (chemical formula) (X), where L is the appropriate drop group 3 0. Process according to claim 29, in which the compound of formula (X) is the compound of formula. (XI) (Chemical formula) (XI) where M is the metal atom and R11 is the halo 3 atom.
1. กระบวนการสำหรับการเตรียมฟัลเวสแทรนท์ของสูตร (I) (สูตรเคมี) (I) หรือเกลือ ซึ่งเป็นที่ยอมรับในทางยา หรือเอสเทอร์ของสารเหล่านั้น หรือไฮเดรตใด ๆ ของสารเหล่านี้ ซึ่งประกอบรวมด้วย (a) การคัพพลิงสารประกอบสูตร IX ดังได้กำหนดไว้ในข้อถือสิทธิที่ 27 กับสาร ประกอบของสูตร (IX) ดังได้กำหนดไว้ข้างต้น โดยการเติมเกลือคิวพรัส ซึ่งทั้งหมดละลายอยู่ในตัวทำ ละลายที่เหมาะสม เพื่อเกิดเป็นผลิตภัณฑ์ของสูตร ( VIII) (สูตรเคมี) ( VIII) (b) อะโรมาไทเซซันของวง A (c) การกำจัดหมู่ป้องกัน R12 และ (d) การออกซิไดซ์หมู่ซัลไฟด์ไปเป็นหมู่ซัลฟอกไซด์ เพื่อเกิดเป็นฟัลเวสแทรนท์ 31. The process for preparing the falvestant of formula (I) (chemical formula) (I) or salt, which is acceptable in medicine. Or esters of those substances, or hydrates of any of them. This includes (a) the compound formula IX, as defined in claim 27, and the compound formula (IX) as described above. By adding cupras salt Which all dissolve in the Suitable melt To form a product of the formula (VIII) (chemical formula) (VIII) (b) aromatherapy of the A circle (c) the elimination of the protective group R12 and (d) oxidizing the sulfide group. Is a group of sulfoxides To become a Falvestant 3
2. วิธีการเตรียมสารประกอบของสูตร (XIII) (สูตรเคมี) (XIII) ซึ่ง X, n, R1, R2, R3 และ R5 คือ ดังได้กำหนดไว้ในความสัมพันธ์กับสูตร (II) โดยการทำปฏิกิริยาสาร ประกอบของสูตร (XIV) (สูตรเคมี) (XIV) ซึ่ง X, n, R1, R2, R3 และ R5 คือ ดังได้กำหนดไว้ในความสัมพันธ์กับสูตร (II) และ R20 คือ ไฮโดรเจน หรือหมู่ป้องกัน โดยเฉพาะอย่างยิ่งหมู่แอซิทิลกับเกลือคอปเปอร์ที่มีอะเซติคแอนไฮไดร์ร่วมอยู่ด้วย และแล้วทำการไฮโดรไลท์หมู่แอเซทิลออกซิที่เกิดขึ้นนั้น 32. The method for preparing the compound of the formula (XIII) (chemical formula) (XIII), where X, n, R1, R2, R3 and R5 are defined in relation to the formula (II) by reacting the substance. The composition of the formula (XIV) (chemical formula) (XIV), where X, n, R1, R2, R3 and R5 is defined in relation to the formula (II) and R20 is the hydrogen or protection group. Especially the acetyl group and the copper salt with acetic anhydride. And then hydrolyzate the resulting acetyloxide group 3.
3. วิธีการตามข้อถือสิทธิที่ 32 สำหรับการเตรียมสารประกอบของสูตร (XIIIA) (สูตรเคมี) (XIIIA) โดยการทำปฏิกิริยาสารประกอบของสูตร (XIVA) (สูตรเคมี) (XIVA) ซึ่ง R20 คือ ไฮโดรเจน หรือหมู่ป้องกัน โดยเฉพาะอย่างยิ่งหมู่แอซิทิลกับเกลือคอปเปอร์ที่มีอะเซติค แอนไฮไดรด์ร่วมอยู่ด้วย และแล้วทำการไฮโดรไลซ์หมู่แอเซทิลออกซิที่เกิดขึ้นนั้น3. Method according to claim 32 for the preparation of compound formulas (XIIIA) (chemical formula) (XIIIA) by reacting the compound of the formula (XIVA) (chemical formula) (XIVA) in which R20 is a hydrogen or a protective group. Especially the acetyl group and the acetic copper salt. Anhydride is also included. And then hydrolyze the resulting acetyloxide group