TH67345A

TH67345A - อนุพันธ์ 4-(เฟนิล-พิเพอแรซินิล-เมธิล)เบนแซมีด และการใช้สารเหล่านี้สำหรับการรักษาความเจ็บปวดความกังวล หรือความผิดปกติของหน้าที่ของกระเพาะและลำใส้

Info

Publication number: TH67345A
Application number: TH201001758A
Authority: TH
Inventors: วอลโพล นายคริสโตเฟอร์; ฮัดซิค นายโธมัส; โพลเบ็ค นายนิคลาส; บราวน์ นายวิเลียม
Original assignee: นางสาวปรับโยชน์ ศรีกิจจาภรณ์; นายจักรพรรดิ์ มงคลสิทธิ์; นายต่อพงศ์ โทณะวณิก; นายบุญมา เตชะวณิช; แอสตราเซเนกา เอบี
Filing date: 2002-05-15
Publication date: 2005-02-15

Abstract

DC60 (06/01/53) สารประกอบของสูตรทั่วไป I (สูตรเคมี) I ซึ่งเลือก R1 จากหมู่ใดหมู่หนึ่งของเฟนิล, ไพริดินิล, ไธอีนิล, ฟิวแรนิล, อีมิดาโซลิล, พิร์โรลิล, ไทรแอโซลิล, ไธอาโซลิล และ ไพริดิน N-ออกไซด์ R2 เลือกแบบไม่ขึ้นแก่กันจากเอธิล และไอโซโพรพิล R3 เลือกแบบไม่ขึ้นแก่กันจากไฮโดรเจน และฟลูออโร R4 เลือกแบบไม่ขึ้นแก่กันจาก -OH, -NH2 และ -NHSO2R5 และ R5 เลือกแบบไม่ขึ้นแก่กันจากไฮโดรเจน, -CF3 และ C1-C6 แอลคิล หรือเกลือของสารเหล่านี้หรือ อีแนนทิโอเมอร์ที่แยกกัน และเกลือของสารเหล่านี้ ซึ่งแต่ละ R1 เฮเทอโรแอโรแมทิคริงอาจเลือกให้ถูกแทนที่และถูกแทนที่แบบไม่ขึ้นแก่กันต่อไปโดย หมู่แทนที่ 1, 2 หรือ 3 หมู่ซึ่งเลือกจาก C1-C6 แอลคิลชนิดเส้นตรงและกิ่ง NO2, CF3, C1-C6 แอลคอกซิ, คลอโร, ฟลูออโร, โบรโม, และ ไอโอโด หมู่แทนที่บนเฮเทอโรแอโรแมทิคริงอาจเกิดขึ้นในตำแหน่ง ใด ๆ บนระบบริงดังกล่าวนั้น มีการเปิดเผยและอ้างสิทธิไว้ในคำขอสิทธิบัตรนี้ รวมทั้งอีแนนทิโอเมอร์ที่แยกกันของสาร ประกอบและเกลือและองค์ประกอบเชิงเภสัชกรรม ซึ่งประกอบรวมด้วยสารประกอบชนิดใหม่และ การใช้สารเหล่านี้ในการรักษาโรค โดยเฉพาะอย่างยิ่งในการจัดการความเจ็บปวด ความวิตกกังวล และความผิดปกติของหน้าที่ของกระเพาะและลำไส้ สารประกอบของสูตรทั่วไป I (สูตรเคมี) I ซึ่งเลือก R1 จากหมู่ใดหมู่หนึ่งของเฟนิล, ไพริดินิล, ไธอีนิล, ฟิวแรนิล, อีมิดาโซลิล, พิร์โรลิล, ไทรแอโซลิล, ไธอาโซลิล และ ไพริดิน N-ออกไซด์ R2 เลือกแบบไม่ขึ้นแก่กันจากเอธิล และไอโซโพรพิล R3 เลือกแบบไม่ขึ้นแก่กันจากไฮโดรเจนและฟลูออโร R4 เลือกแบบไม่ขึ้นแก่กันจาก -OH, -NH2 และ -NHSO2R5 และ R5 เลือกแบบไม่ขึ้นแก่กันจากไฮโดรเจน, -CF3 และ C1-C6 แอลคิล หรือเกลือของสารเหล่านี้หรืออี แนนทิโอเมอร์ที่แยกกันและเกลือของสารเหล่านี้ ซึ่งแต่ละ R1 เฮเทอโรแอโรแมทิคริงอาจเลือกให้ถูกแทนที่และถูกแทนที่แบบไม่ขึ้นแก่กันต่อไปโดย หมู่แทนที่ 1, 2 หรือ 3 หมู่ซึ่งเลือกจาก C1-C6 แอลคิลชนิดเส้นตรงและกิ่ง NO2, CF3, C1-C6 แอล คอกซิ, คลอโร, ฟลูออโร, โบรโม, และ ไอโอโด หมู่แทนที่บนเฮเทอโรแอโรแมทิคริงอาจเกิดขึ้น ในตำแหน่งใดๆบนระบบริงดังกล่าวนั้น มีการเปิดเผยและอ้างอิงสิทธิไว้ในคำขอสิทธิบัตรนี้ รวมทั้งอีแนนทิโอเมอร์ที่แยกกันของสารประกอบ และเกลือและสารผสมเชิงเภสัชกรรมซึ่งประกอบรวมด้วยสารประกอบชนิดใหม่และการใช้สารเหล่า นี้ในการรักษาโรค โดยเฉพาะอย่างยิ่งในการจัดการเจ็บปวด ความวิตกกังวล และความผิดปกติ ของหน้าที่ของกระเพาะและลำไส้

Claims

1. สารประกอบของสูตร I (สูตรเคมี) I ซึ่ง เลือก R1 จากหมู่ใดหมู่หนึ่งของ (i) เฟนิล (สูตรเคมี) (ii) ไพริดิล (สูตรเคมี) (iii) ไธอีนิล (สูตรเคมี) (iv) ฟิวแรนิล (สูตรเคมี) (v) อิมิดาโซลิล (สูตรเคมี) (vi) ไทรแอโซลิล (สูตรเคมี) (vii) พิร์โรลิล (สูตรเคมี) (viii) ไธอาโซลิล (สูตรเคมี) (ix) ไพริดิล-N-ออกไซด์ (สูตรเคมี) ซึ่งแต่ละ R1 เฮเทอโรแอโรแมทิคริงอาจเลือกให้ถูกแทนที่และถูกแทนที่แบบไม่ขึ้นแก่กันต่อไปโดย หมู่แทนที่ 1, 2 หรือ 3 หมู่ซึ่งเลือกจาก C1-C6 แอลคิลชนิดเส้นตรงและกิ่ง, เฮโลจีเนเทค C1-C6 แอลคิล NO2, CF3, C1-C6 แอลคอกซี, คลอโร, ฟลูออโร, โบรโม, และ ไอโอโด R2 เลือกแบบไม่ขึ้นแก่กันจากเอธิล และไอโซโพรพิล R3 เลือกแบบไม่ขึ้นแก่กันจากไฮโดรเจนและฟลูออโร R4 เลือกแบบไม่ขึ้นแก่กันจาก -OH, -NH2 และ -NHSO2R5 และ R5 เลือกแบบไม่ขึ้นแก่กันจากไฮโดรเจน, -CF3 และ C1-C6 แอลคิล หรือเกลือของสารเหล่านี้หรืออี แนนทิโอเมอร์ที่แยกกันและเกลือของสารเหล่านี้ โดยมีข้อกำหนดว่าเมื่อ R2 คือ เอธิล และ R3 คือ ไฮโดรเจน แล้ว R4 ไม่สามารถเป็น -OH

2. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่ง R1 คือ เฟนิล, พิร์โรลิล, ฟิวแรนิล, ไธอีนิล หรือ อิมิดาโซลิล ; R2 คือ เอทธิล หรือ ไอโซโพรพิล; R3 คือ ไฮโดรเจนหรือฟลูออโร; R4 คือ -NH2 หรือ -NHSO2R5 ; และ R5 คือ C1-C6 แอลคิล

3. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่ง R1 คือ เฟนิล, พิร์โรลิล, ฟิวแรนิล, ไธอีนิล หรือ อิมิดาโซลิล ; R2 คือ เอธิล หรือ ไอโซโพรพิล; R3 คือ ไฮโดรเจน; R4 คือ -NHSO2R5 ; และ R5 คือ C1-C6 แอลคิล

4. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งเฮเทอโรแอโรแมทิคริงถูกแทนที่โดย CF3, เม ธิล, ไอโอโด, โบรโม, ฟลูออโร หรือ คลอโร

5. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งเฮเทอโรแอโรแมทิคริงถูกแทนที่โดย เมธิล

6. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งเลือกจากสารประกอบใดสารประกอบหนึ่ง ของ 4-[1-(4-เบนซิล-พิเพอแรซิน-1-อิล)-1-(4-ฟลูออโร-3-ไฮดรอกซิ-เฟนิล)-เมธิล]-N,N-ไดไอโซโพรพิล- เบนแซมีด; 4-[1-(4-ฟลูออโร-3-ไฮดรอกซิ-เฟนิล)-1-(4-ไธโอเฟน-3-อิลเมธิล-พิเพอแรซิน-1-อิล)-เมธิล]-N,N-ได ไอโซโพรพิล-เบนแซมีด; 4-{1-(4-ฟลูออโร-3-ไฮดรอกซี-เฟนิล)-1-[4-(1H-อิมิดาซอล-2-อิลเมธิล)-พิเพอแรซิน-1-อิล]-เมธิล}- N,N-ไดไอโซโพรพิล-เบนแซมีด; 4-[1-(อะมิโน-เฟนิล)-1-(4-เบนซิล-พิเพอแรซิน-1-อิล)-เมธิล]-N,N-ไดไอโซโพรพิล-เบนแซมีด; 4-[1-(3-อะมิโน-เฟนิล)-1-(4-ไธโอเฟน-3-อิลเมธิล-พิเพอแรซิน-1-อิล)-เมธิล]-N,N-ไดไอโซโพรพิล- เบนแซมีด; 4-{1-(3-อะมิโน-เฟนิล)-1-[4-(1H-อิมิดาซอล-2-อิลเมธิล)-พิเพอแรซิน-1-อิล]-เมธิล}-N,N-ไดไอโซ โพรพิล-เบนแซมีด; N,N-ไดไอโซโพรพิล-4-[1-(3-มีเธนซัลโฟนิลอะมิโน-เฟนิล)-1-(4-ไธโอเฟน-3-อิลเมธิล-พิเพอแรซิน- 1-อิล)-เมธิล]-เบนแซมีด; 4-([4-(3-ฟิวริลเมธิล)-1-พิเพอแรซิมิล]{3-[(เมธิลซัลโฟนิล)อะมิโน]เฟนิล}-N,N-ไดไอโซโพรพิล-เบน แซมีด; 4-{(3-อะมิโนเฟนิล)[4-(3-ไธอีนิลเมธิล)-1-พิเพอแรซินิล]-เมธิล}-N,N-ไดเอธิลเบนแซมีด; 4-[(3-อะมิโนเฟนิล)(4-เบนซิล-1-พิเพอแรซินิล)เมธิล]-N,N-ไดเอธิลเบนแซมีด และ 4-((4-เบนซิล-1-พิเพอแรซินิล){3-[(มีเธนซัลโฟนิล)อะมิโน]เฟนิล}เมธิล)-N,N-ไดเอธิลเบนแซมีด

7. สารประกอบตามข้อใดข้อหนึ่งของถือสิทธิก่อนหน้านี้ ในรูปของเกลือไฮโดรคลอ ไรด์, ไดไฮโดรคลอไรด์, ซัลเฟท, ทาร์เทรท, ไดไทรฟลูออโรแอซีเทท หรือ ซิเทรท ของสาร ประกอบนี้

8. กรรมวิธีการเตรียมสารประกอบของสูตร I ซึ่ง R4 คือ -OH ซึ่งประกอบรวมด้วย การนำสารประกอบของสูตรทั่วไป II (สูตรเคมี) II ซึ่ง R2 และ R3 คือดังนิยามไว้ในข้อถือสิทธิข้อ 1 และ R4 คือ OMe มาทำปฏิกิริยากับ Boc-พิเพอแร ซินในแอซิดโทไนทริลในที่มีไทรเอธิแลมีนภายใต้ภาวะมาตรฐาน ตามด้วยการเอาหมู่ป้องกัน Boc ออก ภายใต้ภาวะมาตรฐานเพื่อให้ได้สารประกอบของสูตร III (สูตรเคมี) III ซึ่งหลังจากนั้นแอลคิเลทภายใต้ภาวะรีดักทิฟด้วยสารประกอบของสูตร R1-CHO ตามด้วยการทำให้ เมธิลอีเธอร์แตกโดยการใช้ BBr3 ในไดคลอโรมีเธน เพื่อให้ได้สารประกอบของสูตร I ซึ่ง R4 คือ -OH

9. กรรมวิธีการเตรียมสารประกอบของสูตร I ซึ่ง R4 คือ -NH2 ซึ่งประกอบรวมด้วย การนำสารประกอบของสูตรทั่วไป IV (สูตรเคมี) IV ซึ่ง R2 และ R3 คือดังที่นิยามไว้ในข้อถือสิทธิข้อ 1 และ R4 คือ NO2 มาทำปฏิกิริยากับ Boc-พิเพอแร ซินในแอซีโทไนทริลในที่มีไทรเอธิลแลมีนภายใต้ภาวะมาตรฐาน ตามด้วยการเอาหมู่ป้องกัน Boc ออก ภายใต้ภาวะมาตรฐานเพื่อให้ได้สารประกอบของสูตร V (สูตรเคมี) V ซึ่งหลังจากนั้นแอลคิเลทภายใต้ภาวะรีดักทิฟด้วยสารประกอบของสูตร R1-CHO ตามด้วยการีดักชัน ของหมู่ไนโทรโดยการใช้ไฮโดรเจนและแพลลาเดียมบนถ่านไม้เพื่อให้ได้สารประกอบของสูตร I ซึ่ง R4 คือ -NH2

10. กรรมวิธีการเตรียมสารประกอบของสูตร I ซึ่ง R4 คือ -NHSO2R5 ซึ่งประกอบ รวมด้วยการนำสารประกอบของสูตรทั่วไป VI (สูตรเคมี) VI ซึ่ง R2 และ R3 คือดังที่นิยามไว้ในข้อถือสิทธิข้อ 1 และ R4 คือ NO2 มาทำปฏิกิริยากับ Boc-พิเพอแร ซินในแอซีโทไนทริลในที่มีไทรเอธิลแลมีนภายใต้ภาวะมาตรฐาน ตามด้วยการรีดักชันของหมู่ไนโทร โดยการไฮโดรจีโนลิซิสด้วยการใช้แพลลาเดียมบนถ่านไม้เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา, มีเทนซังโฟนิเลชัน ด้วยการใช้มีเธนซัลโฟนิลแอนไฮไดรด์ในไดคลอโรมีเธนในที่มีไทรเอธิแลมีน และหลังจากนั้นเอา หมู่ป้องกัน Boc ออกภายใต้ภาวะมาตรฐานเพื่อให้ได้สารประกอบของสูตร VII (สูตรเคมี) VII ซึ่งหลังจากนั้นแอลคิเลทภายใต้ภาวะรีดักทิฟด้วยสารประกอบของสูตร R1-CHO ตามด้วยการีดักชัน ของหมู่ไนโทรโดยการใช้ไฮโดรเจนและแพลลาเดียมบนถ่านไม้เพื่อให้ได้สารประกอบของสูตร I ซึ่ง R4 คือ -NHSO2R5

11. สารประกอบตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 1-7 สำหรับใช้ในการักษาโรค

12. การใช้สารประกอบตามสูตร I ของข้อถือสิทธิข้อ 1 สำหรับผลิตยาเพื่อใช้ในการ รักษาความเจ็บปวด ความวิตกกังวล ของความผิดปกติของหน้าที่ของกระเพาะและลำไส้

13. สารผสมเชิงเภสัชกรรมซึ่งประกอบรวมด้วยสารประกอบของสูตร I ตามข้อถือ สิทธิข้อ 1 เพื่อเป็นส่วนประกอบออกฤทธิ์ รวมกันกับพาหะซึ่งเป็นที่ยอมรับในเชิงเภสัชวิทยาและ เภสัชกรรม