TH86245A - ตัวยับยั้งที่เป็นแมโครไซคลิคของไวรัสตับอักเสบ c - Google Patents

Abstract

DC60 (19/10/49) ตัวยับยั้งการถ่ายแบบของ HCV สูตร (I) (สูตรเคมี) (I) N-ออกไซด์, เกลือ, และรูปไอโซเมอร์เชิงสเทริโอเคมีของสารเหล่านั้น, ซึ่ง เส้นประแต่ละเส้น (ซึ่งเขียนแทนได้โดย ----) อาจเลือกแทนพันธะคู่; X คือ N, CH และ เมื่อ X มีพันธะคู่ X จะเป็น C; R1 คือ แอริล หรือ ระบบมอนอไซคลิค ริงชนิด 5 หรือ 6 เมมเบอร์หรือ ไบไซคลิค เฮเทอโรไซคลิค ริงชนิด 9 ถึง 12 เมมเบอร์อิ่มตัว, ไม่อิ่มตัวบางส่วนหรือไม่ อิ่มตัวอย่างสมบูรณ์ซึ่งระบบริงที่กล่าวแล้วมีไนโตรเจนหนึ่งอะตอม, และเลือกมี เฮเทอโรอะตอมอีกหนึ่งถึงสามอะตอมซึ่งอาจเลือกได้จากอะตอมซึ่งประกอบด้วย ออกซิเจน, กำมะถัน และไนโตรเจน, และซึ่งเมมเบอร์ที่เป็นริงที่เหลือคือ คาร์บอน อะตอม; ซึ่งระบบริงที่กล่าวแล้วอาจเลือกซึ่งถูกแทนที่บนคาร์บอนหรือ ไนโตรเจน อะตอมใด ๆ ที่เป็นริงด้วยหมู่แทนที่หนึ่ง, สอง, สาม, หรือสี่หมู่; L คือ พันธะโดยตรง, -O-, -O-C1-4แอลเคนไดอิล-, -O-C(=O)-NR4a- หรือ -O-C(=O)-NR4aC1-4แอลเคนไดอิล-; R2 คือ ไฮโดรเจน, -OR5, -C(=O)OR5, -C(=O)R6, -C(=O)NR4aR4b, -C(=O)NHR4c, -NR4aR4b, -NHR4c, -NR4aSOpNR4aR4b, -NR4aSOpR7, หรือ B(OR5)2; R3 คือ ไฮโดรเจน, และเมื่อ X คือ C หรือ CH, R3 อาจ C1-6แอลคิลอีกด้วย; n คือ 3, 4, 5, หรือ 6; p คือ 1 หรือ 2; แอริล คือ เฟนิล, แนฟธิล, อินแดนิล, หรือ 1,2,3,4-เททระไฮโดรแนฟธิล, ซึ่ง แต่ละหมู่อาจเลือกถูกแทนที่ด้วยหมู่แทนที่หนึ่ง, สองหรือสามหมู่; Het คือ เฮเทอโรไซคลิค ริงอิ่มตัว, ไม่อิ่มตัวบางส่วนหรือไม่อิ่มตัวอย่างสมบูรณ์ชนิด 5 หรือ 6 เมมเบอร์ ซึ่งมีเฮเทอโรอะตอม 1 ถึง 4 อะตอมซึ่งแต่ละอะตอมเลือกโดยอิสระได้จาก ไนโตรเจน, ออกซิเจน และกำมะถัน, ซึ่งอาจเลือกคอนเดนส์กับเบนซีน ริง, และซึ่งหมู่ Het ในฐานะทั้งหมู่อาจเลือกถูกแทนที่ด้วยหมู่แทนที่หนึ่ง, สองหรือสามหมู่; สารผสมทางเภสัชศาสตร์ซึ่งมีสารประกอบ (I) และกรรมวิธีเตรียมสารประกอบ (I) ได้ให้ ตัวยารวมที่มีชีวปริมาณออกฤทธิ์ของตัวยับยั้ง HCV ที่มีสูตร (I) กับไรโทแนเวียร์ไว้อีก ด้วย ตัวยับยั้งการถ่ายแบบของ HCV สูตร (I) (สูตรเคมี) (I) N-ออกไซด์, เกลือ, และรูปไอโซเมอร์เชิงสเทริโอเคมีของสารเหล่านั้น, ซึ่ง เส้นประแต่ละเส้น (ซึ่งเขียนแทนได้โดย ----) อาจเลือกแทนพันธะคู่; X คือ N, CH และ เมื่อ X มีพันธะคู่ X จะเป็น C; R1 คือ แอริล หรือ ระบบมอนอไซคลิค ริงชนิด 5 หรือ 6 เมมเบอร์หรือ ไบไซคลิค เฮเทอโรไซคลิค ริงชนิด 9 ถึง 12 เมมเบอร์อิ่มตัว, ไม่อิ่มตัวบางส่วนหรือไม่ อิ่มตัวอย่างสมบูรณ์ซึ่งระบบริงที่กล่าวแล้วมีไนโตรเจนหนึ่งอะตอม, และเลือกมี เฮเทอโรอะตอมอีกหนึ่งถึงสามอะตอมซึ่งอาจเลือกได้จากอะตอมซึ่งประกอบด้วย ออกซิเจน, กำมะถัน และไนโตรเจน, และซึ่งเมมเบอร์ที่เป็นริงที่เหลือคือ คาร์บอน อะตอม; ซึ่งระบบริงที่กล่าวแล้วอาจเลือกซึ่งถูกแทนที่บนคาร์บอนหรือ ไนโตรเจน อะตอมใด ๆ ที่เป็นริงด้วยหมู่แทนที่หนึ่ง, สอง, สาม, หรือสี่หมู่; L คือ พันธะโดยตรง, -O-, -O-C1-4แอลเคนไดอิล-, -O-C(=O)-NR4a- หรือ -O-C(=O)-NR4aC1-4แอลเคนไดอิล-; R2 คือ ไฮโดรเจน, -OR5, -C(=O)OR5, -C(=O)R6, -C(=O)NR4aR4b, -C(=O)NHR4c, -NR4aR4b, -NHR4c, -NR4aSOpNR4aR4b, -NR4aSOpR7, หรือ B(OR5)2; R3 คือ ไฮโดรเจน, และเมื่อ X คือ C หรือ CH, R3 อาจ C1-6แอลคิลอีกด้วย; n คือ 3, 4, 5, หรือ 6; p คือ 1 หรือ 2; แอริล คือ เฟนิล, แนฟธิล, อินแดนิล, หรือ 1,2,3,4-เททระไฮโดรแนฟธิล, ซึ่ง แต่ละหมู่อาจเลือกถูกแทนที่ด้วยหมู่แทนที่หนึ่ง, สองหรือสามหมู่; Het คือ เฮเทอโรไซคลิค ริงอิ่มตัว, ไม่อิ่มตัวบางส่วนหรือไม่อิ่มตัวอย่างสมบูรณ์ชนิด 5 หรือ 6 เมมเบอร์ ซึ่งมีเฮเทอโรอะตอม 1 ถึง 4 อะตอมซึ่งแต่ละอะตอมเลือกโดยอิสระได้จาก ไนโตรเจน, ออกซิเจน และกำมะถัน, ซึ่งอาจเลือกคอนเดนส์กับเบนซีน ริง, และซึ่งหมู่ Het ในฐานะทั้งหมู่อาจเลือกถูกแทนที่ด้วยหมู่แทนที่หนึ่ง, สองหรือสามหมู่; สารผสมทางเภสัชศาสตร์ซึ่งมีสารประกอบ (I) และกรรมวิธีเตรียมสารประกอบ (I) ได้ให้ ตัวยารวมที่มีชีวปริมาณออกฤทธิ์ของตัวยับยั้ง HCV ที่มีสูตร (I) กับไรโทแนเวียร์ไว้อีก ด้วย

Claims (17)

1. สารประกอบที่มีสูตร (สูตรเคมี) (I) N-ออกไซด์, เกลือ, และรูปไอโซเมอร์เชิงสเทริโอเคมีของสารนั้น, ซึ่งเส้นประแต่ละเส้น (ซึ่ง แทนโดย ------) อาจเลือกแทนพันธะคู่; X คือ N, CH และ เมื่อ X มีพันธะคู่ X จะเป็น C; R1 คือ แอริล หรือ ระบบมอนอไซคลิค ริงชนิด 5 หรือ 6 เมมเบอร์หรือ ไบไซคลิค เฮเทอโรไซคลิค ริงชนิด 9 ถึง 12 เมมเบอร์ที่อิ่มตัว, ไม่อิ่มตัวบางส่วนหรือไม่ อิ่มตัวอย่างสมบูรณ์ซึ่งระบบริงที่กล่าวแล้วมีไนโตรเจนหนึ่งอะตอม, และเลือกมี เฮเทอโรอะตอมเพิ่มเติมหนึ่งถึงสามอะตอมซึ่งอาจเลือกได้จากหมู่ซึ่งประกอบด้วย ออกซิเจน, กำมะถัน และไนโตรเจน, และซึ่งเมมเบอร์ที่เป็นริงที่เหลือคือ คาร์บอน อะตอม; ซึ่งระบบริงที่กล่าวแล้วอาจเลือกซึ่งถูกแทนที่บนคาร์บอนหรือ ไนโตรเจน อะตอมใด ๆ ที่เป็นริงด้วยหมู่แทนที่หนึ่ง, สอง, สาม, หรือสี่หมู่ซึ่งแต่ละหมู่ เลือกโดยอิสระได้จาก C3-7ไซโคล-แอลคิล, แอริล, Het, -C(=O)-NR4aR4b, -C(=O)R6, -C(=O)OR5a, และ C1-6แอลคิล ซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ด้วย C3-7ไซโคลแอลคิล, แอริล, Het, -C(=O)NR4aR4b, -NR4aR4b, -C(=O)R6, -NR4aC(=O)R6, -NR4aSOpR7, -SOpR7, -SOpNR4aR4b, -C(=O)OR5, หรือ -NR4aC(=O)OR5a; และซึ่งหมู่แทนที่บน คาร์บอน อะตอมใด ๆ ของเฮเทอโรไซคลิค ริงยังอาจเลือกได้จาก -OR8, -SR8, เฮโล, พอลิเฮโล-C1-6แอลคิล, ออกโซ, ไธโอ, ไซแอโน, ไนโทร, แอซิโด, -NR4aR4b, -NR4aC(=O)R6, -NR4aSOpR7, -SOpR7, -SOpNR4aR4b, -C(=O)OH, และ -NR4aC(=O)OR5a; L คือพันธะโดยตรง, -O-, -O-C1-4แอลเคนไดอิล-, -O-C(=O)-, -O-C(=O)-NR4a- หรือ -O-C(=O)-NR4aC1-4แอลเคนไออิล-; R2 แทน ไฮโดรเจน, -OR5, -C(=O)OR5, -C(=O)R6, -C(=O)NR4aR4b, -C(=O)NHR4c, -NR4aR4b, -NHR4c, -NR4aSOpNR4aR4b, -NR4aSOpR7, หรือ B(OR5)2; R3 คือ ไฮโดรเจน, และเมื่อ X คือ C หรือ CH, R3 อาจเป็น C1-6แอลคิลอีกด้วย n คือ 3, 4, 5, หรือ 6; p คือ 1 หรือ 2; R4a และ R4b แต่ละหมู่เป็นอิสระต่อกัน, คือไฮโดรเจน, C3-7ไซโคลแอลคิล, แอริล, Het, C1-6แอลคิล ซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ด้วย เฮโล, C1-4แอลคอกซิ, ไซแอโน, พอลิเฮโลC1-4 แอลคอกซิ, C3-7ไซโคลแอลคิล, แอริล, หรือด้วย Het; หรือ R4a และ R4b ร่วมกันกับ ไนโตรเจน อะตอมซึ่ง R4a และ R4b ต่ออยู่ก่อเกิดพิร์โรลิดินิล, พิเพอริดินิล, พิเพอแรซินิล, 4-C1-6แอลคอกพิเพอแรซินิล, 4-C1-6แอลคิลคาร์บอนิล-พิเพอแรซินิล, และ มอร์โฟลินิล; ซึ่งหมู่มอร์โฟลินิล และ พิเพอริดินิลอาจเลือกถูกแทนที่ด้วยอนุมูล C1-6แอลคิลหนึ่งหรือสองอนุมูล; R4c คือ C3-7ไซโคลแอลคิล, แอริล, Het, -O-C3-7 ไซโคลแอลคิล, -O-แอริล, -O-Het, C1-6แอลคิล, หรือ C1-6แอลคอกซิ, ซึ่ง C1-6แอลคิล, หรือ C1-6แอลคอกซิที่กล่าวแล้วแต่ละ หมู่อาจเลือกถูกแทนที่ด้วย -C(=O)OR5, C3-7ไซโคลแอลคิล, แอริล, หรือ Het; R5 คือ ไฮโดรเจน; C2-6แอลเคนิล; Het; C3-7ไซโคลแอลซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ด้วย C1-6แอลคิล; หรือ C1-6แอลคิลซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ด้วย C3-7ไซโคลแอลคิล, แอริล หรือ Het; R5a คือ C2-6แอลเคนิล, C3-7ไซโคลแอลคิล, Het, หรือ C1-6แอลคิล ซึ่งอาจถูกแทนที่ด้วย C3-7ไซโคลแอลคิล, แอริล หรือ Het; R6 คือ ไฮโดรเจน, C1-6แอลคิล, C3-7ไซโคลแอลคิล, หรือ แอริล; R7 คือ ไฮโดรเจน; พอลิเฮโล C1-6แอลคิล; แอริล; Het; C3-7ไซโคลแอลคิลซึ่งอาจเลือกถูกแทน ที่ด้วย C1-6แอลคิล; หรือ C1-6แอลคิลซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ด้วย C3-7 ไซโคลแอลคิล, แอริล หรือ Het; แอริล ในฐานะเป็นหมู่หรือส่วนของหมู่ คือ เฟนิล, แนฟธิล, อินแดนิล, หรือ 1,2,3,4-เททระไฮโดร-แนฟธิล, ซึ่งแต่ละหมู่อาจเลือกถูกแทนที่ด้วยหมู่แทนที่หนึ่ง, สอง หรือสามหมู่ซึ่งเลือกได้จาก เฮโล, C1-6แอลคิล, พอลิเฮโล C1-6แอลคิล, ไฮดรอกซิ, C1-6แอลคอกซิ, พอลิเฮโลC1-6แอลคอกซิ, C1-6แอลคอกซิ, C1-6แอลคิล, คาร์บอกซิล, C1-6แอลคิลคาร์บอนิล, C1-6แอลคอกซิคาร์บอนิล, ไซแอโน, ไนโทร, อะมิโน, มอนอหรือ ไดC1-6แอลคิลอะมิโน, อะมิโนคาร์บอนิล, มอนอหรือได C1-6แอลคิลอะมิโนคาร์บอนิล, แอซิโด, เมอร์แคพโท, C3-7ไซโคลแอลคิล, เฟนิล, พิริดิล, ไธอะโซลิล, ไพแรโซลิล, พิร์โรลิดินิล, พิเพอริดินิล, พิเพอแรซินิล, 4-C1-6แอลคิลพิเพอแรซินิล, 4-C1-6แอลคิลคาร์บอนิล-พิเพอแรซินิล, และ มอร์โฟลินิล; ซึ่ง หมู่มอร์โฟลินิล และ พิเพอริดินิลอาจเลือกถูกแทนที่ด้วย อนุมูล C1-6แอลคิลหนึ่งหรือสองอนุมูล; และ หมู่เฟนิล, พิริดิล, ไธอะโซลิล, ไพแรโซลิลอาจเลือกถูกแทนที่ด้วยหมู่แทนที่ 1, 2 หรือ 3 หมู่ซึ่งแต่ละหมู่เลือกโดยอิสระได้จาก C1-6แอลคิล, C1-6แอลคอกซิ, เฮโล, อะมิโน, มอนอหรือได C1-6แอลคิลอะมิโน; Het ในฐานะเป็นหมู่หรือส่วนของหมู่ คือ เฮเทอโรไซคลิค ริงอิ่มตัว, ไม่อิ่มตัวบางส่วนหรือ ไม่อิ่มตัวอย่างสมบูรณ์ชนิด 5 หรือ 6 เมมเบอร์ ซึ่งมีเฮเทอโรอะตอม 1 ถึง 4 อะตอมซึ่ง แต่ละอะตอมเลือกโดยอิสระได้จาก ไนโตรเจน, ออกซิเจน และ กำมะถัน, ซึ่ง เฮเทอโรไซคลิค ริงที่กล่าวแล้วเลือกคอนเดนส์กับเบนซีน ริง, และซึ่งหมู่ Het ในฐานะ ทั้งหมู่อาจเลือกถูกแทนที่ด้วยหมู่แทนที่หนึ่ง, สองหรือสามหมู่ซึ่งแต่ละหมู่เลือกโดย อิสระได้จากหมู่ซึ่งประกอบด้วย เฮโล, C1-6แอลคิล, พอลิเฮโล-C1-6แอลคิล, ไฮดรอกซิ, C1-6แอลคอกซิ, พอลิเฮโลC1-6แอลคอกซิ, C1-6แอลคอกซิ C1-6แอลคิล, คาร์บอกซิล, C1-6แอลคิลคาร์บอนิล, C1-6แอลคอกซิคาร์บอนิล, ไซแอโน, ไนโทร, อะมิโน, มอนอหรือ ไดC1-6แอลคิล-อะมิโน, อะมิโนคาร์บอนิล, มอนอหรือไดC1-6แอลคิลอะมิโนคาร์บอนิล, C3-7ไซโคลแอลคิล, เฟนิล, พิริดิล, ไธอะโซลิล, ไพแรโซลิล, พิร์โรลิดินิล, พิเพอริดินิล, พิเพอแรซินิล, 4-C1-6แอลคิลพิเพอแรซินิล, 4-C1-6แอลคิลคาร์บอนิล-พิเพอแรซินิล, และ มอร์โฟลินิล; ซึ่งหมู่มอร์โฟลินิล และพิเพอริดินิลอาจเลือกถูกแทนที่ด้วยอนุมูล C1-6แอลคิลหนึ่งหรือสองอนุมูล; และ หมู่เฟนิล, พิริดิล, ไธอะโซลิล, ไพแรโซลิลอาจ เลือกถูกแทนที่ด้วยหมู่แทนที่ 1, 2 หรือ 3 หมู่ซึ่งแต่ละหมู่เลือกโดยอิสระได้จาก C1-6แอลคิล, C1-6แอลคอกซิ, เฮโล, อะมิโน, มอนอหรือไดC1-6แอลคิลอะมิโน

2. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งสารประกอบมีสูตร (I-b): (สูตรเคมี) (I-b)

3. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-2 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่งสารประกอบมีสูตร (I-c) หรือ (I-d): (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (I-c) (I-d)

4. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-2 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่ง L คือ -O-, -O-CO- หรือ พันธะโดยตรง

5. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 3 หรือ 4 ซึ่ง L คือ -O- และ R1 คือ (d-1) อนูมูลที่มีสูตร (สูตรเคมี) (d-1) (d-2) อนุมูลที่มีสูตร (สูตรเคมี) (d-2) (d-3) อนุมูลที่มีสูตร (สูตรเคมี) (d-3) (d-4) อนุมูลที่มีสูตร (สูตรเคมี) (d-4) หรือที่เฉพาะเจาะจงคือ, (d-4-a) อนุมูลที่มีสูตร (สูตรเคมี) (d-4-a) (d-5) อนุมูลที่มีสูตร (สูตรเคมี) (d-5) ซึ่งในอนุมูล (d-1) - (d-5), เช่นเดียวกับใน (d-4-a) และ (d-5-a): R1a, R1b, R1b', R1d, R1d', R1e, R1f แต่ละหมู่เป็นอิสระต่อกัน คือหมู่แทนที่ใด ๆ ซึ่งเลือกได้จากหมู่ที่กล่าวไว้ในฐานะเป็นหมู่แทนที่ที่ เป็นไปได้บนระบบมอนอไซคลิคหรือไบไซคลิค ริงของ R1, ตามที่ระบุไว้ในข้อถือสิทธิข้อ 1

6. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 3 หรือ 4 ซึ่ง L คือ -O- และ R1 คือ อนุมูลที่มีสูตร (สูตรเคมี) (d-5-a) ซึ่ง R1f คือ ไฮโดรเจน, C1-6แอลคิล, อะมิโน, มอนอหรือได C1-6แอลคิลอะมิโน, พิร์โรลิดินิล, พิเพอริดินิล, พิเพอแรซินิล, 4-C1-6แอลคิลพิเพอแรซินิล (ที่เฉพาะเจาะจงคือ 4-เมธิลพิเพอแรซินิล), หรือ มอร์โฟลินิล

7. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-6 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่ง (f) R2 คือ -NHR4c, ซึ่ง R4c คือ C1-6แอลคิล, แอริล, Het, C1-6แอลคอกซิ, -O-แอริล, หรือ -O-Het; หรือ (g) R2 คือ -OR5, ซึ่ง R5 คือ เมธิล, เอธิล, เทิร์ท-บิวทิล, หรือ ไฮโดรเจน; หรือ (h) R2 คือ -NHS(=O)2R7, ซึ่ง R7 คือ เมธิล, ไซโคลโพรพิล, เมธิลไซโคลโพรพิล, หรือเฟนิล; หรือ (i) R2 คือ -C(=O)OR5, -C(=O)R6, -C(=O)NR4aR4b, หรือ -C(=O)NHR4c, ซึ่ง R4a, R4b, R4c, R5, หรือ R6 เป็นตามที่กำหนดไว้ในข้อถือสิทธิข้อ 1-4 ข้อใดข้อหนึ่ง, และซึ่ง R4c คือ ไซโคลโพรพิล; หรือ (j) R2 คือ -NHS(=O)2NR4aR4b ซึ่ง R4a และ R4c แต่ละหมู่เป็นอิสระต่อกันคือ, ไฮโดรเจน, หรือ C3-7ไซโคลแอลคิล หรือ C1-6แอลคิล

8. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-7 ข้อใดข้อหนึ่ง ซึ่ง n คือ 4 หรือ 5

9. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-8 ข้อใดข้อหนึ่ง ซึ่ง X คือ N

10. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-8 ข้อใดข้อหนึ่ง ซึ่ง X คือ CH และพันธะระหว่าง X และคาร์บอน อะตอม ซึ่งมี R3 คือ พันธะเดี่ยว

11. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-9 ข้อใดข้อหนึ่ง ซึ่ง R3 คือ ไฮโดรเจน

12. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-11 ข้อใดข้อหนึ่ง ที่ไม่ใช่ N-ออกไซด์, หรือ เกลือ

13. ตัวยารวมซึ่งประกอบรวมด้วย (a) สารประกอบตามที่กำหนดไว้ในข้อถือสิทธิข้อ 1-12 ข้อใดข้อหนึ่งหรือเกลือของสาร เหล่านั้นซึ่งเป็นที่ยอมรับทางเภสัชศาสตร์; และ (b) ไรโทแนเวียร์, หรือเกลือของสารนั้นซึ่งเป็นที่ยอมรับทางเภสัชศาสตร์

14. สารผสมทางเภสัชศาสตร์ซึ่งประกอบรวมด้วยตัวพา, และสาประกอบตามที่ขอถือ สิทธิไว้ในข้อถือสิทธิข้อ 1-12 ข้อใดข้อหนึ่งหรือตัวยารวมตามข้อถือสิทธิข้อ 13 ในฐานะเป็นส่วน ประกอบแสดงฤทธิ์ในปริมาณที่ได้ผลในการต้านไวรัส

15. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-12 ข้อใดข้อหนึ่งหรือตัวยารวมตาม ข้อถือสิทธิข้อ 13, สำหรับใช้เป็นยา

16. การใช้สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-12 ข้อใดข้อหนึ่งหรือตัวยารวมตามข้อถือ สิทธิข้อ 13, สำหรับผลิตยาเพื่อยับยั้งการถ่ายแบบของ HCV

17. กรรมวิธีเตรียมสารประกอบตามที่ขอถือสิทธิไว้ในข้อถือสิทธิข้อ 1-12 ข้อใดข้อ หนึ่ง, ซึ่งกรรมวิธีที่กล่าวแล้วประกอบรวมด้วย: (a) การเตรียมสารประกอบที่มีสูตร (I) ซึ่งพันธะระหว่าง C7 และ C8 คือพันธะคู่, ซึ่งคือสาร ประกอบที่มีสูตร (I-i), โดยการก่อเกิดพันธะคู่ระหว่าง C7 และ C8, ที่เฉพาะเจาะจงคือ โดยปฏิกิริยาเมทาธีซิสของโอเลฟิน, พร้อมกับไซโคลเซชันไปเป็นแมโครไซเคิลตามที่ สรุปไว้ในแผนปฏิกิริยาต่อไปนี้: (สูตรเคมี) สัญลักษณ์ (สูตรเคมี) (1a) (l-i) (b) การเปลี่ยนสารประกอบที่มีสูตร (I-d) ไปเป็นสารประกอบที่มีสูตร (I) ซึ่งการเชื่อมต่อ ระหว่าง C7 และ C8 ในแมโครไซเคิลคือพันธะเดี่ยว, คือสารประกอบที่มีสูตร (I-j): (สูตรเคมี) (l-j) โดยการรีดิวซ์พันธะคู่ของ C7-C8 ในสารประกอบที่มีสูตร (I-i); (c) การเตรียมสารประกอบที่มีสูตร (I) ซึ่ง R2 แทน -NR5aR5b, -NHR5c, -NHSOpNR5R5b, -NR5aSOpR8, ซึ่งหมู่เหล่านี้เขียนแทนโดยรวมโดย -NR2-aR2-b, ซึ่งสารประกอบที่กล่าวแล้วเขียนแทนได้โดยสูตร (I-d-1), โดยการก่อเกิด พันธะแอมีนระหว่างอินเทอร์มิเดียท (III) และ แอมีน H-NR2-aR2-b (IV-a), หรือการเตรียม สารประกอบที่มีสูตร (I) ซึ่ง R2 แทน -OR6, คือสารประกอบ (I-d-2), โดยการก่อเกิด พันธะเอสเทอร์ระหว่างอินเทอร์มิเดียท (III) และแอลกอฮอล์ (IV-b) ตามที่สรุปไว้ใน แผนต่อไปนี้ซึ่ง G แทนหมู่: (Z) (สูตรเคมี) (a) , G-COOH + HNR2-aR2-b สัญลักษณ์ (สูตรเคมี) (l-d-1) (2a) (2b) G-COOH + HOR6 สัญลักษณ์ (สูตรเคมี) (l-d-2) ; (2a) (2c) (d) การเตรียมสารประกอบที่มีสูตร (I) ซึ่ง R2 แทนไฮโดรเจน, คือ สารประกอบ (I-d-3), จาก เอสเทอร์ (I-d-2-a), ซึ่งเป็นอินเทอร์มิเดียทที่มีสูตร (I-d-2) ซึ่ง R6 คือ C1-6แอลคิล, ปฏิกิริยารีดักชันไปเป็นแอลกอฮอล์ที่ตรงกัน (I-d-3), ตามด้วยปฏิกิริยาออกซิเดชันกับตัว ออกซิไดส์อ่อน ๆ: (สูตรเคมี) สัญลักษณ์ G-CH2OH สัญลักษณ์ (สูตรเคมี) (l-d-2-a) (3) (l-d-3) (e) ให้อินเทอร์มิเดียท (V) ทำปฏิกิริยากับอินเทอร์มิเดียท (4b), (4c), (4d), (4e) หรือ (4f) ตาม ที่สรุปไว้ในแผนปฏิกิริยาต่อไปนี้ ซึ่ง อนุมูลต่าง ๆ มีความหมายที่ระบุไว้ข้างต้นและ C1-4Alk แทน C1-4แอลเคนไดอิล: Y-R1 (4b) HNR5aR1 (4b) HNR5a-C1-4Alk-R1 (4d) (สูตรเคมี) สัญลักษณ์ (สูตรเคมี) (4a) R1-COOH (4e) (I) R1-C1-4Alk-OH (4f) และซึ่ง Y ใน (4b) แทนไฮดรอกซิ หรือหมู่จากไป; ซึ่งปฏิกิริยาที่เฉพาะเจาะจงคือ ปฏิกิริยา O-แอริเลชันซึ่ง Y แทนหมู่จากไป, หรือ ปฏิกิริยา มิทซูโนบุ, ซึ่ง Y คือ ไฮดรอกซิ; (f) การเตรียมสารประกอบที่มีสูตร (I) ซึ่ง L คือหมู่ยูรีเธน (L คือ -O-C(=O)-NR5a-) โดยให้ อินเทอร์มิเดียท (4a) ทำปฏิกิริยากับแอมีน (4c) หรือ (4d) โดยมีสารสำหรับใส่คาร์บอนิล, สารสำหรับใส่คาร์บอนิลที่เฉพาะเจาะจงประกอบรวมด้วยฟอสจีนหรืออนุพันธ์ฟอสจีน; (g) การเตรียมสารประกอบที่มีสูตร (I) ซึ่ง L คือ -O-C(=O)- โดยให้แอลกอฮอล์ (4a) ทำ ปฏิกิริยากับกรด (4e) หรืออนุพันธ์ที่ว่องไวของกรดนั้น, เช่น สารสำหรับแอซิเลทที่ตรง กัน, ที่เฉพาะเจาะจงคือ แอซิด แอนไฮไดรด์ หรือ แอซิด เฮไลด์; (h) การเตรียมสารประกอบที่มีสูตร (I) ซึ่ง L คือ -O-C1-4แอลเคนไดอิล- โดยปฏิกิริยาการก่อ เกิดอีเธอร์ระหว่าง (4a) และ (4f); (i) การเปลี่ยนสารประกอบที่มีสูตร (I) ชนิดหนึ่งไปเป็นอีกชนิดหนึ่งโดยปฏิกิริยาการแปลง หมู่ฟังก์ชัน; หรือ (j) การเตรียมรูปเกลือโดยให้รูปอิสระของสารประกอบที่มีสูตร (I) ทำปฏิกิริยากับกรดหรือ เบส