TH87949A - กรรมวิธีทางเคมี - Google Patents

Abstract

DC60 (26/12/49) การประดิษฐ์นี้เกี่ยวกับกรรมวิธีทางเคมีเพื่อผลิตอนุพันธ์ควิแนโซลีนบางชนิด, หรือเกลือของ มันซึ่งเป็นที่ยอมรับทางเภสัชศาสตร์ การประดิษฐ์นี้ยังเกี่ยวกับกรรมวิธีการผลิตสารขั้นกลางบางชนิด ที่เป็นประโยชน์ในการผลิตอนุพันธ์ควิแนโซลีน และเกี่ยวกับกรรมวิธีการผลิตอนุพันธ์ควิแนโซลีน โดยใช้สารขั้นกลางที่กล่าวแล้ว โดยเฉพาะ, การประดิษฐ์นี้เกี่ยวกับกรรมวิธีทางเคมี และสารขั้นกลาง ที่เป็นประโยชน์ในการผลิตสารประกอบ 4-(4-โบรโม-2-ฟลูออโรแอนิลิโน)-6-เมธอกซิ-7-(1-เมธิล พิเพริดิน-4-อิลเมธอกซิ)ควิแนโซลีน การประดิษฐ์นี้เกี่ยวกับกรรมวิธีทางเคมีเพื่อผลิตอนุพันธ์ควิแนโซลีนบางชนิด, หรือเกลือของ มันซึ่งเป็นที่ยอมรับทางเภสัชศาสตร์ การประดิษฐ์นี้ยังเกี่ยวกับกรรมวิธีการผลิตสารขั้นกลางบางชนิด ที่เป็นประโยชน์ในการผลิตอนุพันธ์ควิแนโซลีน และเกี่ยวกับกรรมวิธีการผลิตอนุพันธ์ควิแนโซลีน โดยใช้สารขั้นกลางที่กล่าวแล้ว โดยเฉพาะ, การประดิษฐ์นี้เกี่ยวกับกรรมวิธีทางเคมี และสารขั้นกลาง ที่เป็นประโยชน์ในการผลิตสารประกอบ 4-(4-โบรโม-2-ฟลูออโรแอนิลิโน)-6-เมธอกซิ-7-(1-เมธิล พิเพริดิน-4-อิลเมธอกซิ)ควิแนโซลีน

Claims (30)

1. กรรมวิธีสำหรับผลิตสารประกอบสูตร IIa: (สูตรเคมี) IIa ซึ่ง R คือ ซัลโฟเนท เอสเทอร์ ที่เหมาะสม; จากสารประกอบสูตร III (C1-C6)แอลคิล-4-พิเพริดีนคาร์บอกซิเลท: (สูตรเคมี) (C1-C6) แอลคิล III; ซึ่งกรรมวิธีประกอบด้วยขั้นของ: (a) ทำปฏิกิริยาของสารประกอบสูตร III (C1-C6)แอลคิล-4-พิเพริดีนคาร์บอกซิเลท กับ ได-tert-บิวทิล ไดคาร์บอเนท โดยมีทอลูอีน หรือไซลีนอยู่ด้วย เพื่อเกิดของผสมแรก ซึ่งประกอบด้วย ทอลูอีน หรือไซลีน, tert-บิวทานอล และสารประกอบสูตร IV: (สูตรเคมี) (C1-C6) แอลคิล IV; (b) ขจัด tert-บิวทานอล ส่วนใหญ่จากของผสมแรก; (c) ทำปฏิกิริยาของสารประกอบของสูตร IV กับรีดิวซิงเอเจนท์ที่เหมาะสมในภาชนะทำปฏิกิริยา เดียวกัน โดยมีทอลูอีน หรือไซลีนอยู่ด้วย เพื่อเกิดของผสมที่สอง ซึ่งประกอบด้วยทอลูอีน, ผลผลิต ร่วมจากปฏิกิริยารีดักชัน รวมทั้งผลิตภัณฑ์ร่วม แอลกอฮอล์ และสารประกอบสูตร V: (สูตรเคมี) V; (d) ขจัดผลิตภัณฑ์ร่วม แอลกอฮอล์ ส่วนใหญ่จากของผสมที่สอง; และ (e) ทำปฏิกิริยาสารประกอบสูตร V กับซัลโฟนิเลทิงเอเจนท์ที่เหมาะสม ในภาชนะทำปฏิกิริยา เดียวกันเกิดซัลโฟเนทเอสเทอร์ โดยมีเบสที่เหมาะสม และทอลูอีนอยู่ด้วย เพื่อเกิดสารประกอบสูตร IIa

2. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1, ซึ่งสารประกอบสูตร IIa คือ สารประกอบสูตร IIa และซัลโฟเลทิงเอเจนท์ คือ ทอซิลคลอไรด์ (สูตรเคมี) II

3. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1 หรือ 2, ซึ่งสารประกอบสูตร III (C1-C6)แอลคิล-4- พิเพริดีนคาร์บอกซิเลท คือ เอธิล 4-พิเพริดีนคาร์บอกซิเลท

4. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1 หรือ 2 หรือ 3 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่งในขั้น (c) รีดิวซิงค์ เอเจนท์ เลือกจากโซเดียม บิส(2-เมธอกซิเอธอกซิ)อะลูมิเนียม ไฮไดรด์, ลิเธียม อะลูมิเนียม ไฮไดรด์ และไดไอโซบิวทิลอะลูมิเนียม ไฮไดรด์

5. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 4, ซึ่งในขั้น (c) รีดิวซิงค์เอเจนท์ คือโซเดียม บิส(2-เมธอกซิเอธอกซิ)อะลูมิเนียม ไฮไดรด์

6. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 5 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่งในขั้น (e) เบส คือ ไทรเอธิลีน ไดแอมีน

7. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 6 ข้อใดข้อหนึ่ง, รวมทั้งขั้น (f) ของการแยกสาร ประกอบสูตร IIa

8. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 7, ซึ่งขั้น (f) ประกอบด้วยการตกผลึก โดยใช้ระบบตัวทำ ละลายทอลูอีน และไอโซเฮกเซน

9. กรรมวิธีสำหรับผลิตสารประกอบสูตร VI: (สูตรเคมี) VI ซึ่ง R1 คือ หมู่ป้องกันกรดซึ่งเปลี่ยนแปลงได้ง่ายจากสารประกอบสูตร VII: (สูตรเคมี) VII ซึ่งกรรมวิธีประกอบด้วยขั้นของ: (g) ทำปฏิกิริยาสารประกอบสูตร VII กับคลอริเนทิงเอเจนท์ที่เหมาะสม โดยมีเบสที่เหมาะสม และตัวทำละลายที่เหมาะสมอยู่ด้วย, ซึ่งปฏิกิริยาทำโดย: (g-1) เติมของผสมของสารประกอบสูตร VII และเบสในตัวทำละลายลงในสารผสม คลอริเนทิงเอเจนท์ในตัวทำละลายที่อุณหภูมิในช่วงจาก 60 ถึง 90 ํซ. ในช่วงประมาณ 60 นาที; หรือ (g-2) เติมคลอริเนทิงเอเจนท์ลงในของผสมของสารประกอบสูตร VII และเบสในตัวทำ ละลายที่อุณหภูมิแวดล้อม ในช่วงประมาณ 15 นาที และต่อมาทำให้ของผสมทำปฏิกิริยาร้อน ในช่วงประมาณ 90 นาที ถึงอุณหภูมิในช่วงจาก 70 ถึง 90 ํซ. และคนของผสมทำปฏิกิริยาที่ อุณหภูมินั้น เป็นเวลาประมาณ 1 ชัวโมง; หรือ (g-3) เติมคลอริเนทิงเอเจนท์ลงในสารผสมของสารประกอบสูตร VII และเบสในตัวทำ ละลายที่อุณหภูมิในช่วงจาก 60 ถึง 110 ํซ. ในช่วงประมาณ 15 นาที, เพื่อเกิดสารประกอบ สูตร VIII: (สูตรเคมี) VIII; และ (h) ทำปฏิกิริยาสารประกอบสูตร VIII กับ 4-โบรโม-2-ฟลูออโรแอนิลีน ในภาชนะทำปฏิกิริยา เดียวกัน โดยมีตัวทำละลาย ซึ่งใช้ในขั้น (g) อยู่ด้วย เพื่อเกิดเกลือไฮโดรคลอไรด์ของสารประกอบสูตร VI; และหลังจากนั้นสารประกอบสูตร VI ซึ่งได้ในรูปของเกลือไฮโดรคลอไรด์ อาจเปลี่ยนไป เป็นเบสเสรี หรือเปลี่ยนไปเป็นรูปเกลืออื่น, ถ้าจำเป็น

10. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 9, ซึ่งขั้น (g) และ (h) ทั้งสองทำในทอลูอีน

11. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 9 หรือ 10, ซึ่งคลอริเนทิงเอเจนท์ที่ใช้ในขั้น (g) คือ ฟอสฟอรัส ออกซิคลอไรด์

12. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 9 ถึง 11 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่งเบสที่ใช้ในขั้น (g) เลือกจาก ไทรเอธิแลมีน และ N,N-ไดไอโซโพรพิลเอธิแลมีน

13. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 9 ถึง 12 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่งรวมทั้งขั้น (i) ของการแยกสาร ประกอบสูตร VI

14. กรรมวิธีสำหรับผลิตสารประกอบสูตร IX 7-ไฮดรอกซิ-4-(4-โบรโม-2-ฟลูออโร แอนิลิโน)-6-เมธอกซิควิแนโซลีน : (สูตรเคมี) IX จากสารประกอบสูตร VII: (สูตรเคมี) VII ซึ่ง R1 คือ หมู่ป้องกันกรดซึ่งเปลี่ยนแปลงได้ง่าย ซึ่งกรรมวิธีประกอบด้วยขั้นการเปลี่ยนสารประกอบสูตร VII ไปเป็นสารประกอบสูตร VI: (สูตรเคมี) VI โดยทำในกรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 9 ถึง 12 ข้อใดข้อหนึ่ง; และ j) ขจัด R1 จากสารประกอบสูตร VI ในภาชนะทำปฏิกิริยาเดียวกัน โดยมีตัวทำละลายที่ใช้ในขั้น (g) และ (h) อยู่ด้วย เพื่อเกิดสารประกอบสูตร IX หรือเกลือของมัน; และหลังจากนั้นสารประกอบสูตร IX ที่ได้ในรูปเบสเสรี อาจเปลี่ยนไปเป็นรูปเกลือ และสาร ประกอบสูตร IX ซึ่งได้ในรูปเกลืออาจเปลี่ยนไปเป็นเบสเสรี หรือเปลี่ยนไปเป็นรูปเกลืออื่น, ถ้า จำเป็น

15. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 14, ซึ่ง R1 คือ เบนซิล และในขั้น (i) ขจัดหมู่เบนซิลออก ในภาชนะทำปฏิกิริยาเดียวกัน โดยให้ทำปฏิกิริยากับไทรฟลูออโรแอเซทิคแอซิดที่อุณหภูมิในช่วงจาก 60 ถึง 80 ํซ.

16. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 14 ซึ่ง R1 คือ เบนซิล และขจัดหมู่เบนซิลออก โดยมี ไทรฟลูออโรแอเซทิคแอซิดอยู่ด้วย และเปลี่ยนสารประกอบสูตร IX ไปเป็นเกลือไทรฟลูออโร แอเซทิคแอซิด โดยเติมโพแทสเซียมไฮดรอกไซด์ หรือเติมโซเดียมไฮดรอกไซด์ และน้ำ

17. กรรมวิธีสำหรับผลิตสารประกอบสูตร IX 7-ไฮดรอกซิ-4-(4-โบรโม-2-ฟลูออโร แอนิลิโน)-6-เมธอกซิควิแนโซลีน : (สูตรเคมี) IX จากสารประกอบสูตร VII: (สูตรเคมี) VII ซึ่งกรรมวิธีประกอบด้วยขั้นของการเปลี่ยนสารประกอบสูตร VII ไปเป็นสารประกอบสูตร VI: (สูตรเคมี) VI โดยทำในกรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 13; และ (k) ขจัด R1 จากสารประกอบสูตร VI เพื่อเกิดสารประกอบสูตร IX หรือเกลือของมัน; และหลังจากนั้นสารประกอบสูตร IX ที่ได้ในรูปเบสเสรีอาจเปลี่ยนไปเป็นรูปเกลือ และสาร ประกอบสูตร IX ที่ได้ในรูปเกลืออาจเปลี่ยนไปเป็นเบสเสรี หรือเปลี่ยนไปเป็นรูปเกลืออื่น, ถ้าจำเป็น

18. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 17, ซึ่ง R1 คือ เบนซิล และในขั้น (k) ขจัดหมู่เบนซิลออก โดยให้ทำปฏิกิริยากับไฮโดรจิเนชันเอเจนท์ที่เหมาะสม

19. กรรมวิธีสำหรับผลิตสารประกอบสูตร X 7-(1-tert-บิวทอกซิคาร์บอนิล)พิเพริดีน-4- อิลเมธอกซิ)-4-(4-โบรโม-2-ฟลูออโรแอนิลิโน)-6-เมธอกซิควิแนโซลีน: (สูตรเคมี) X จากสารประกอบสูตร VII: (สูตรเคมี) VII; ซึ่งกรรมวิธีประกอบด้วยขั้นของการเปลี่ยนสารประกอบสูตร VII ไปเป็นสารประกอบสูตร IX: (สูตรเคมี) IX โดยทำในกรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 14 ถึง 17 ข้อใดข้อหนึ่ง; และ (I) ทำปฏิกิริยาสารประกอบสูตร IX กับสารประกอบสูตร II: (สูตรเคมี) II โดยที่เบสที่เหมาะสมอยู่ด้วย เพื่อให้สารประกอบสูตร X หรือเกลือของมัน; และหลังจากนั้นสารประกอบสูตร X ที่ได้ในรูปของเบสเสรีอาจเปลี่ยนไปเป็นรูปเกลือ และ สารประกอบสูตร X ที่ได้ในรูปเกลืออาจเปลี่ยนไปเป็นเบสเสรี หรืออาจเปลี่ยนไปเป็นรูปเกลืออื่น, ถ้า จำเป็น

20. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 19, ซึ่งเบสที่ใช้ในขั้น (1) เลือกจากโซเดียมคาร์บอเนท, โพแทสเซียมคาร์บอเนท, โซเดียมไฮดรอกไซด์ และ โพแทสเซียมไฮดรอกไซด์

21. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 19 หรือ 20, ซึ่งรวมทั้งขั้น (m) ของการแยกสารประกอบ สูตร X

22. กรรมวิธีสำหรับผลิตสารประกอบสูตร X 7-(1-tert-บิวทอกซิคาร์บอนิล)พิเพริดีน-4- อิลเมธอกซิ)-4-(4-โบรโม-2-ฟลูออโรแอนิลิโน)-6-เมธอกซิควิแนโซลีน: (สูตรเคมี) X จากสารประกอบสูตร IX 7-ไฮดรอกซิ-4-(4-โบรโม-2-ฟลูออโรแอนิลิโน)-6-เมธอกซิควิแนโซลีน: (สูตรเคมี) IX ซึ่งกรรมวิธีประกอบด้วยขั้นของ: (I) ทำปฏิกิริยาสารประกอบสูตร IX กับสารประกอบสูตร II: (สูตรเคมี) II โดยที่เบสที่เหมาะสมอยู่ด้วย เพื่อให้สารประกอบสูตร X หรือเกลือของมัน; และ (m) แยกสารประกอบสูตร X โดย: (m-1) เติมน้ำ และตกผลึกสารประกอบสูตร X, เก็บสารประกอบสูตร X และล้างสารประกอบ สูตร X ด้วยน้ำ, ตามด้วยตัวทำละลาย ซึ่งเลือกจากเอธิลแอเซเทท, บิวทิลแอเซเทท และ แอเซโทไนทริลที่อุณหภูมิในช่วงจาก 25 ถึง 55 ํซ.; หรือ (m-2) เติมน้ำ และแอลกอฮอล์ซึ่งเลือกจากเมธานอล, เอธานอล, ไอโซโพรพานอล และ n-โพรพานอล และตกผลึกสารประกอบสูตร X, เก็บสารประกอบสูตร X และล้าง สารประกอบสูตร X ด้วยของผสมของน้ำ และแอลกอฮอล์ ซึ่งเลือกจากเมธานอล, เอธานอล, ไอโซโพรพานอล และ n- โพรพานอล, ตามด้วยตัวทำละลาย ซึ่งเลือกจากเอธิลแอเซเทท, บิวทิลแอเซเทท และแอเซโทไนทริลที่อุณหภูมิในช่วงจาก 25 ถึง 55 ํซ.; และหลังจากนั้นสารประกอบสูตร X ที่ได้ในรูปของเบสเสรีอาจเปลี่ยนไปเป็นรูปเกลือ, และ สารประกอบสูตร X ที่ได้ในรูปเกลืออาจเปลี่ยนไปเป็นเบสเสรี หรืออาจเปลี่ยนไปเป็นรูปเกลืออื่น, ถ้า จำเป็น

23. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 22, ซึ่งเบสที่ใช้ ในขั้น (1) เลือกจากโซเดียมคาร์บอเนท และโพแทสเซียมคาร์บอเนท

24. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 19 ถึง 23 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่งเตรียมสารประกอบสูตร II ที่ ใช้ในขั้น (I) ตามกรรมวิธี ตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 8 ข้อใดข้อหนึ่ง

25. กรรมวิธีสำหรับผลิต 4-(4-โบรโม-2-ฟลูออโรแอนิลิโน)-6-เมธอกซิ-7-(1-เมธิล พิเพริดิน-4-อิลเมธอกซิ)ควิแนโซลีน, ZD6474: (สูตรเคมี) ZD6474 จากสารประกอบสูตร X: (สูตรเคมี) X ซึ่งกรรมวิธีประกอบด้วยขั้นของ: (n) ทำปฏิกิริยาสารประกอบสูตร X กับฟอร์มิคแอซิด และแอลดีไฮด์ หรือพอลิเมอร์ของ ฟอร์แมลดีไฮด์ เพื่อเกิดเกลือฟอร์มิคแอซิดของ ZD6474; (o) เติมตัวทำละลายอินทรีย์เฉื่อย และเบสที่เหมาะสม เพื่อเกิดเบสเสรีของ ZD6474; หลังจากนั้น ZD6474 ที่ได้ในรูปของเบสเสรีอาจเปลี่ยนไปเป็นเกลือซึ่งเป็นที่ยอมรับทาง เภสัชศาสตร์, ถ้าจำเป็น

26. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 25 ซึ่งขั้น (n) ทำในน้ำที่อุณหภูมิในช่วงจาก 70 ถึง 90 ํซ.

27. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 25 หรือข้อถือสิทธิข้อ 26, ซึ่งตัวทำละลายอินทรีย์เฉื่อย ที่ใช้ในขั้น (o) เลือกได้จากเททระไฮโดรฟิวแรน, บิวทิโรไนทริล และเมธานอล

28. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 25 ถึง 27 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่งเบสที่ใช้ในขั้น (o) เลือกจาก โซเดียมไฮดรอกไซด์ และ โพแทสเซียมไฮดรอกไซด์

29. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 25 ถึง 28 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่งเตรียมสารประกอบสูตร X ที่ ใช้ในขั้น (n) ตามกรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 19 ถึง 24 ข้อใดข้อหนึ่ง

30. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 25 ถึง 29 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่งประกอบด้วยการทำให้ ZD6474 ในสารผสมของเททระไฮโดรฟิวแรน, น้ำ และบิวทิลแอเซเททบริสุทธิ์ต่อไป เพื่อให้รูปผลึก ที่ปราศจากน้ำ