Claims (2)
OCR 13PL 1สูตรผสมเชิงเภสัชกรรมซึ่งประกอบรวมด้วยเกลือไฮโดรคลอไรด์ โมโนไฮเดรตที่เป็นผลึกของ (5S, 8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-บิส-ไตรฟลูออโรเมทธิล]ฟีนิล]เอทธอกซี} -เมทธิล]-8-ฟีนิล 1,7-ไดอะซา- สไปโร [4.5] เfคแคน-2-โอน, แลคโตส, เซลลูโลสผลึกไมโคร, ครอสคาร์เมลโลส โซเดียม, แป้ง พรี-เจลลาติไนเซ็ด, และแมกนีเซียมสเตียเรต 2สูตรผสมตามข้อถือสิทธิ 1 ซึ่งมีข้อมูลแสดงลักษณะเฉพาะเชิงเภสัชจลนศาสตร์ดังต่อไปนี้ (ตาราง) * ความเข้มข้นในพลาสมาสูงสุดเฉลี่ยภายหลังการให้ยาครั้งเดียว ** เวลามัธยฐานของความเข้มข้นในพลาสมาสูงสุดจากการให้ยา ***ความเข้มข้นเบ็ดเสร็จตลอดช่วงเวลา 0 ถึง 72 ชั่วโมงหลังการให้ยา 3สูตรผสมตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิ 1 หรือข้อถือสิทธิ 2 โดยที่เกลือไฮโดรคลอไรด์ โมโนไฮเดรตจะมีแบบอย่างการเลี้ยวเบนรังสีเอ็กซ์แบบผงซึ่งมีจุดสูงสุดที่เป็นคุณลักษณะเฉพาะ ดังต่อไปนี้ในแง่ของมุมการเลี้ยวเบน (ใน 2เธตา, ทุกค่าจะสะท้อนค่าความแม่นเท่ากับ จำนวนบวกหรือจำนวนลบ0.2): 16.1; 18.4; 21.6; 23.5 4.แคปซูลซึ่งมีปริมาณหนึ่งของสูตรผสมตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิ 1 หรือ 2 ซึ่งให้ ขนาดใช้ 2.5 มก. ของไฮโดรคลอไรด์ โมโนไฮเดรต ซึ่งจะให้ข้อมูลแสดงลักษณะเฉพาะเชิงการละลาย ต่อไปนี้ใน 900 มล. ของตัวกลางการละลายซึ่งประกอบด้วยสารละลาย 0.25% โซเดียม ลอริล ซัลเฟต ที่ ถูกปรับบัฟเฟอร์ด้วย 0.05 โมลาร์ โซเดียม อะซิเตตที่ pH 4.5 ที่หาค่าโดยใช้อุปกรณ์เครื่องกวนแบบ ใบพัด USP2 ที่มีลูกลอย ที่ดําเนินการที่ 75 RPM (ตาราง) 5.แคปซูลซึ่งมีปริมาณหนึ่งของสูตรผสมตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิ 1 หรือ 2 ซึ่งให้ ขนาดใช้ 10.0 มก. ของไฮโดรคลอไรด์ โมโนไฮเดรต ซึ่งจะให้ข้อมูลแสดงลักษณะเฉพาะเชิงการละลาย ต่อไปนี้ใน 900 มล. ของตัวกลางการละลายซึ่งประกอบด้วยสารละลาย 0.25% โซเดียม ลอริล ซัลเฟต ที่ ถูกปรับบัฟเฟอร์ด้วย 0.05 โมลาร์ โซเดียม อะซิเตตที่ pH 4.5 ที่หาค่าโดยใช้อุปกรณ์เครื่องกวนแบบ ใบพัด USP2 ที่มีลูกลอย ที่ดําเนินการที่ 75 RPM (ตาราง) 6.แคปซูลซึ่งมีปริมาณหนึ่งของสูตรผสมตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิ 1 หรือ 2 ซึ่งให้ ขนาดใช้ 50.0 มก. ของไฮโดรคลอไรด์ โมโนไฮเดรต ซึ่งจะให้ข้อมูลแสดงลักษณะเฉพาะเชิงการละลาย ต่อไปนี้ใน 900 มล. ของตัวกลางการละลายซึ่งประกอบด้วยสารละลาย 0.25% โซเดียม ลอริส ซัลเฟต ที่ ถูกปรับบัฟเฟอร์ด้วย 0.05 โมลาร์ โซเดียม อะซิเตตที่ pH 4.5 ที่หาค่า โดยใช้อุปกรณ์เครื่องกวนแบบ ใบพัด USP2 ที่มีลูกลอย ที่ดําเนินการที่ 75 RPM (ตาราง) 7. การใช้สูตรผสมตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิ 1 หรือ 2 สําหรับการบําบัดและ/หรือการ ป้องกันอาการคลื่นไส้และ/หรือการอาเจียนในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม 8. การใช้สูตรผสมตามข้อถือสิทธิ 3 สําหรับการบําบัดและ/หรือการป้องกันอาการคลื่นไส้และ/ หรือการอาเจียนในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม 9. สูตรผสมตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิ 1 ถึง 2 โดยที่แลคโตสดังกล่าวคือแลคโตส โมโนไฮเดรต 10. แคปซูลที่ถูกเติมเต็มด้วยเม็ดแกรนูลของสูตร I ซึ่งถูกแสดงคุณลักษณะเฉพาะโดยการมี Q-45 ไม่ น้อยกว่า 75% เมื่อถูกทดสอบดังเช่นหกยาเม็ดเฉลี่ยภายใต้สภาวะ S-1 11. สูตรผสมเชิงเภสัชกรรมตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิ 1 หรือ 2 ที่ถูกจัดเตรียมโดย กระบวนการซึ่งประกอบรวมด้วย: (a) การจัดเตรียมเม็ดแกรนูลโดยกระบวนการซึ่งประกอบรวมด้วย: (i) การผสมแบบแห้งของเกลือไฮโดรคลอไรด์โมโนไฮเดรตที่เป็นผลึกของสูตร I, แลคโตส โมโนไฮเดรต, ครอสคาร์เมลโลส โซเดียม และแป้งพรี-เจลลาติไนเซ็ด เพื่อให้สิ่งผสมผงที่เป็นเนื้อเดียวกัน; (ii) การทําเม็ดแกรนูลของสิ่งผสมผงที่เป็นเนื้อเดียวกันที่ถูกจัดหาในขั้นตอน “a” ด้วย น้ำบริสุทธิ์จนกระทั่งเม็ดแกรนูลซึ่งมีน้อยกว่าประมาณ 32% โดยน้ำหนักของน้ำ จะถูกได้มา; (iii) การบดแบบเปียกของเม็ดแกรนูลที่ถูกจัดหาในขั้นตอน “B” ผ่านตะแกรงร่อน ขนาด 8 ถึง 10 เมช; และ (iv) การทําแห้งเม็ดแกรนูลเปียก, ที่ถูกบดที่ผลิตในขั้นตอน “c” ในเครื่องทําแห้งแบบ ฐานของไหล; และ (b)การผสมแบบแห้งของเม็ดแกรนูลที่ถูกจัดเตรียมในขั้นตอน “a” กับเซลลูโลสผลึก ไมโคร, ครอสคาร์เมลโลส โซเดียม, และแมกนีเซียม สเตียเรตเพื่อเกิดเป็นสูตรผงแบบผงที่เป็น เนื้อเดียวกัน 12. แคปซูลซึ่งมีปริมาณหนึ่งของสูตรผสมตามข้อถือสิทธิ 11 ซึ่งให้ขนาดใช้ 2.5 มก. ของ ไฮโดรคลอไรด์ โมโนไฮเดรต ซึ่งจะให้ข้อมูลแสดงลักษณะเฉพาะเชิงการละลายต่อไปนี้ใน 900 มล. ของตัวกลางการละลายซึ่งประกอบด้วยสารละลาย 0.25% โซเดียม ลอริล ซัลเฟต ที่ถูกปรับบัฟเฟอร์ด้วย 0.05 โมลาร์ โซเดียม อะซิเตตที่ pH 4.5 ที่หาค่าโดยใช้อุปกรณ์เครื่องกวนแบบใบพัด USP2 ที่มีลูกลอย ที่ ดำเนินการที่ 75 RPM (ตาราง) 13.แคปซูลซึ่งมีปริมาณหนึ่งของสูตรผสมตามข้อถือสิทธิ 11 ซึ่งให้ขนาดใช้ 10.0 มก. ของ ไฮโดรคลอไรด์ โมโนไฮเดรต ซึ่งจะให้ข้อมูลแสดงลักษณะเฉพาะเชิงการละลายต่อไปนี้ใน 900 มล. ของตัวกลางการละลายซึ่งประกอบด้วยสารละลาย 0.25% โซเดียม ลอริล ซัลเฟต ที่ถูกปรับบัฟเฟอร์ด้วย 0.05 โมลาร์ โซเดียม อะซิเตตที่ pH 4.5 ที่หาค่าโดยใช้อุปกรณ์เครื่องกวนแบบใบพัด USP2 ที่มีลูกลอย ที่ ดำเนินการที่ 75 RPM เวลา (นาที) (ตาราง) 14.แคปซูลซึ่งมีปริมาณหนึ่งของสูตรผสมตามข้อถือสิทธิ 11 ซึ่งให้ขนาดใช้ 50.0 มก. ของ ไฮโดรคลอไรด์ โมโนไฮเดรต ซึ่งจะให้ข้อมูลแสดงลักษณะเฉพาะเชิงการละลายต่อไปนี้ใน 900 มล. ของตัวกลางการละลายซึ่งประกอบด้วยสารละลาย 0.25% โซเดียม ลอริล ซัลเฟต ที่ถูกปรับบัฟเฟอร์ด้วย 0.05 โมลาร์ โซเดียม อะซิเตตที่ pH 4.5 ที่หาค่าโดยใช้อุปกรณ์เครื่องกวนแบบใบพัด USP2 ที่มีลูกลอย ที่ ดาเนินการที่ 75 RPM (ตาราง) 15. การใช้สูตรผสมใดๆ ตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิ 10 หรือ 12 สําหรับการให้การบําบัด ต่อต้านการอาเจียน และ/หรือการบําบัดต่อต้านอาการคลื่นไส้แก่สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่ต้องการพวกมัน 16. สูตรผสมตามข้อถือสิทธิ 11 ซึ่งมีข้อมูลแสดงลักษณะเฉพาะเชิงเภสัชจลนศาสตร์ดังต่อไปนี้ เมื่อถูกให้แก่มนุษย์ (ตาราง) * ความเข้มข้นในพลาสมาสูงสุดเฉลี่ยภายหลังการให้ยาครั้งเดียว ** เวลามัธยฐานของความเข้มข้นในพลาสมาสูงสุดจากการให้ยา *** ความเข้มข้นเบ็ดเสร็จตลอดช่วงเวลา 0 ถึง 72 ชั่วโมงหลังการให้ยา 17. สูตรผสมตามข้อถือสิทธิ 1 ซึ่งประกอบรวมเพิ่มเติมด้วยสารสําหรับเคมีบําบัด 18. สูตรผสมตามข้อถือสิทธิ 17 โดยที่สารสําหรับเคมีบําบัดคือเทโมโซโลไมด์ 19. การใช้สูตรผสมตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิ 17 หรือ 18 สําหรับการให้การบําบัดสําหรับ การอาเจียนที่เริ่มต้นช้า และ/หรืออาการคลื่นไส้ที่เริ่มต้นช้าร่วมกับเคมีบําบัดแก่ผู้ป่วยที่ต้องการเคมี บำบัด 20. การใช้ตามข้อถือสิทธิ 15 ซึ่งประกอบรวมเพิ่มเติมด้วยการให้แบบพร้อมกันของ สารสําหรับเคมี บำบัด 21. การใช้ตามข้อถือสิทธิ 20 โดยที่สารสําหรับเคมีบําบัดคือเทโมโซโลไมด์ 22. การใช้สูตรผสมตามข้อถือสิทธิ 4 สําหรับการบําบัดและ/หรือการป้องกันอาการคลื่นไส้และ/ หรือการอาเจียนในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม 23. การใช้สูตรผสมตามข้อถือสิทธิ 5 สําหรับการบําบัดและ/หรือการป้องกันอาการคลื่นไส้และ/ หรือการอาเจียนในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม 24. การใช้สูตรผสมตามข้อถือสิทธิ 6 สําหรับการบําบัดและ/หรือการป้องกันอาการคลื่นไส้และ/ หรือการอาเจียนในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม 25. กระบวนการตามข้อถือสิทธิ 11 โดยที่เกลือไฮโดรคลอไรด์โมโนไฮเดรตที่เป็นผลึกที่ถูกใช้ใน ขั้นตอน “a” จะมีแบบอย่างการเลี้ยวเบนรังสีเอ็กซ์แบบผงซึ่งมีจุดสูงสุดที่เป็นคุณลักษณะเฉพาะ ดังต่อไปนี้ในแง่ของมุมการเลี้ยวเบน (ใน 2ธีตา, ทุกค่าจะสะท้อนค่าความแม่นเท่ากับ จำนวนบวกหรือจำนวนลบ 0.2) ที่ว่างและติช “d” (ในหน่วยอังสตรอม) และความเข้มสัมพัทธ์ของจุดสูงสุด (“RI”) ที่ถูกแสดงไว้ในตารางที่ la; และ ตาราง Ia มุมการเลี้ยวเบน (2ธีตา จำนวนบวกหรือจำนวนลบ 0.OCR 13PL 1. A pharmaceutical formulation containing the crystalline hydrochloride monohydrate of (5S, 8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-bis-trifluoromethyl]phenyl]ethoxy}-methyl]-8-phenyl 1,7-diaza-spiro [4.5] fecan-2-one, lactose, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, starch pre-gelatinized, and magnesium stearate. 2. A formulation according to claim 1 with the following pharmacokinetic characteristics (Table). *Mean average peak plasma concentration after a single dose **Mean time to peak plasma concentration after administration ***Total concentration over a period of 0 to 72 hours after administration. 3. A formulation according to either claim 1 or claim 2, where the hydrochloride monohydrate of Monohydrate exhibits a powder X-ray diffraction pattern with characteristic peaks, as follows in terms of diffraction angle (in 2 theta, all values reflect equal accuracy). 4. A capsule containing one volume of either one of the formulations of Reservation 1 or 2, which provides a dose of 2.5 mg of hydrochloride monohydrate, which provides the following solubility characteristics in 900 mL of dissolution medium containing a 0.25% sodium lauryl sulfate solution buffered with 0.05 M sodium acetate at pH 4.5, determined using a USP2 paddle stirrer with a float operating at 75 RPM (Table). 5. A capsule containing one volume of either one of the formulations of Reservation 1 or 2, which provides a dose of 10.0 mg of hydrochloride monohydrate, which provides the following solubility characteristics in 900 mL of dissolution medium containing a 0.25% sodium lauryl sulfate solution buffered with 0.05 M sodium acetate at pH 4.5, determined using a USP2 paddle stirrer with a float operating at 75 RPM (Table). 6. A capsule containing a certain amount of the formulation according to either Reservation 1 or 2, providing a dose of 50.0 mg of sodium lauryl sulfate buffered with 0.05 molar sodium acetate at pH 4.5, determined using a USP2 float-assisted impeller stirrer operating at 75 RPM (Table). 7. The use of the formulation according to either Reservation 1 or 2 for the treatment and/or 8. Prevention of nausea and/or vomiting in mammals. 9. Use of a formulation under Protection 3 for the treatment and/or prevention of nausea and/or vomiting in mammals. 10. A formulation under one of Protections 1 to 2 where the lactose is lactose monohydrate. 11. Capsules filled with granules of Formulation I, characterized by the presence of not less than 75% Q-45 when tested as an average of six tablets under S-1 conditions. 12. A pharmaceutical formulation under one of Protections 1 or 2 prepared by a process which includes: (a) Preparation of granules by a process which includes: (i) Dry mixing of the crystalline hydrochloride monohydrate salt of Formulation I, lactose monohydrate, croscarmellose sodium, and pre-gelatinized starch to obtain a homogeneous powder mixture; (ii) Granulation of the homogeneous powder mixture supplied in step “a” with pure water until granules containing less than approximately 32% by weight of water are obtained; (iii) Wet grinding of the granules supplied in step “B” through an 8 to 10 mesh sieve; and (iv) Drying of the wet granules, ground in step “c” in a fluid-based dryer; and (b) Dry mixing of the granules supplied in step “a” with microcrystalline cellulose, sodium croscarmellose, and magnesium stearate to form a powder formulation. 12. A capsule containing one volume of the formulation according to claim 11, providing a dose of 2.5 mg of hydrochloride monohydrate, shall provide the following solubility characteristics in 900 mL of dissolution medium containing a 0.25% sodium lauryl sulfate solution buffered with 0.05 M sodium acetate at pH 4.5, determined using a USP2 paddle stirrer with a float operated at 75 RPM (Table). 13. A capsule containing one volume of the formulation according to claim 11, providing a dose of 10.0 mg of hydrochloride monohydrate, shall provide the following solubility characteristics in 900 mL of dissolution medium containing a 0.25% sodium lauryl sulfate solution buffered with 0.05 M sodium acetate at pH 4.5, determined using a USP2 paddle stirrer with a float operated at 75 RPM (Table). 14. A capsule containing one volume of the formulation under claim 11, providing a dose of 50.0 mg of hydrochloride monohydrate, which provides the following dissolution characterization data in 900 mL of dissolution medium containing a 0.25% sodium lauryl sulfate solution buffered with 0.05 M sodium acetate at pH 4.5, determined using a USP2 float-assisted impeller stirrer operated at 75 RPM (Table). 15. The use of any of the formulations under claim 10 or 12 for the administration of anti-emetic and/or anti-nausea therapy to mammals requiring them. 16. A formulation under claim 11 containing the following pharmacokinetic characterization data. When administered to humans (Table) * Average peak plasma concentration after a single administration ** Median time to peak plasma concentration after administration *** Total concentration over a period of 0 to 72 hours after administration 17. Combination under claim 1, which includes an additional chemotherapy agent. 18. Combination under claim 17, where the chemotherapy agent is temozolamide. 19. Use of either combination under claim 17 or 18 for the treatment of delayed onset vomiting and/or delayed onset nausea in combination with chemotherapy in patients requiring chemotherapy. 20. Use under claim 15, which includes an additional concomitant administration of... 21. Application under claim 20, where the chemotherapy agent is temosolamide. 22. Application under claim 4 for the treatment and/or prevention of nausea and/or vomiting in mammals. 23. Application under claim 5 for the treatment and/or prevention of nausea and/or vomiting in mammals. 24. Application under claim 6 for the treatment and/or prevention of nausea and/or vomiting in mammals. 25. Process under claim 11, where the crystalline hydrochloride monohydrate salt used in step “a” exhibits a powder X-ray diffraction pattern with characteristic peaks as follows in terms of diffraction angle (in 2theta, all values reflect an accuracy of plus or minus 0.2), space and tick “d” (in angstroms), and relative peak intensity (“RI”) as shown in Table la; And Table Ia, Diffraction Angle (2 theta, positive or negative number 0.
2) RI ที่ว่างแลตติช (Aองศาจำนวนบวกหรือจำนวนลบ 0.04) 16.1 ปานกลาง 5.49 18.4 ปานกลาง 4.83 21.6 แรง 4.11 23.5 อ่อน 3.782) Lattice RI (A degrees, plus or minus 0.04) 16.1 Moderate 5.49 18.4 Moderate 4.83 21.6 Strong 4.11 23.5 Weak 3.78