TR201615921A2 - Oksi̇dati̇f strese karşi kullanilabi̇lecek, anti̇oksi̇dan etki̇ye sahi̇p i̇laç hammaddesi̇ - Google Patents

Abstract

Buluş, ilaç sektöründe kullanılmak üzere geliştirilmiş, insan metabolizmasında ortaya çıkabilen ve önemli sağlık sorunlarının temelini teşkil eden oksidatif strese karşı kullanılabilecek, antioksidan etkiye sahip ilaç hammaddesi ile ilgilidir. Bahsedilen ilaç hammaddesi sentezlenirken kısaca, başlangıç maddesi olarak seçilen etil (2-amino-1,3-tiyazol-4-il)asetat bileşiği öncelikle fenil izosiyanat ile reaksiyona sokularak etil-2-{2-[(fenilkarbamoil)amino]-1,3-tiyazol-4-il}asetat elde edilmiştir. İkincil olarak üre türevi bileşiğin hidrazin monohidrat ile metanol ortamındaki reaksiyonu sonucu 2-{2-[(fenilkarbamoil)amino]-1,3-tiyazol-4-il}asetohidrazit kazanılmıştır. Son olarak hidrazit türevi furan-2-karbaldehit ile etanollü ortamda reaksiyona sokularak hidrazon türevi bileşik olan 2-{2-[(fenilkarbamoil)amino]-1,3-tiyazol-4-il}-[N'-[(furan-2-il)metilen] asetohidrazin elde edilmiştir.

Description

TARIFNAME OKSIDATIF STRESE KARSI KULLANILABILECEK, ANTIOKSIDAN ETKIYE SAHIP ILAÇ HAMMADDESI Teknik Alan Bulus, ilaç sektöründe kullanilmak üzere gelistirilmis, insan metabolizmasinda ortaya çikabilen ve önemli saglik sorunlarinin temelini teskil eden oksidatif strese karsi kullanilabilecek, antioksidan etkiye sahip ilaç hammaddesi ile ilgilidir.

Teknigin Bilinen Durumu Oksidatif stres, hücresel metabolizma sirasinda olusan hidroksil radikali, süperoksit radikali ve hidrojen peroksit gibi reaktif oksijen türlerinin artisi (ROS) ile onlari detoksifiye eden, antioksidanlarin yetersizligi sonucu oksidatif dengenin bozulmasi olarak tanimlanir. Oksidatif stresteki artis sonucunda olusan reaktif oksijen türleri hücre içi Iipit ve protein yapilarin çift bag içeren gruplarina ve DNA'daki bazlarin çift baglarina saldirir ve bir hidrojen atomu kopararak zincirleme oksidasyon reaksiyonlarini baslatirlar. Sonuçta hücre içi lipit, protein ve DNA gibi makromoleküller hasarlanarak hücre zedelenmesi veya hücre ölümü meydana gelir. Serbest radikallerin etkileri ile makromoleküllerin oksidatif hasari sonucunda açiga çikan malondialdehit (MDA) , protein karbonil (PCO), 8-hidroksiguanin (8-OHG) gibi ürünlerin vücut sivilari ve dokularda biyokimyasal yöntemlerle ölçülmesi ile oksidatif hasar varligi tespit edilir.

Reaktif oksijen türlerinin hücre içerisinde yukarida sayilan nedenlere bagli olarak artisi veya antioksidanlarin patolojik süreçler sonucunda azalmasina bagli olarak oksidatif denge bozulur [17]. R08 miktarindaki bu artis sonuçta hücre membranlarinda hasar, hücre içi proteinlerin yapi ve fonksiyonlarinda bozulma ve DNA'da yapisal hasar meydana getirerek hücre zedelenmesine yol açar.

Biyolojik sistemlerde serbest radikaller ile bunlara karsi süpürücü etkiye sahip antioksidanlar arasindaki dengenin bozulmasi oksidatif stres olarak tanimlanir (Sekil 1).

Reaktif oksijen türleri oldukça yüksek reaktiviteye sahip moleküller olup basta mitekondriyum olmak üzere hücre organellerinde gerçeklesen normal metabolizmanin sonucu olarak veya iskemi-reperfüzyon, yaslanma, radyasyon, yüksek oksijen basinci, inflamasyon ve kimyasal ajanlara maruz kalma gibi sebepler bagli olarak üretilirler [1-3].

Oksidatif stres, basta kanser olmak üzere diyabet, kardiyovasküler ve nörolojik hastaliklar, ateroskleroz ve inflamatuvar bozukluklar gibi birçok hastaligin patogenezinden sorumludur. Serbest radikaller; Dis yörüngelerinden birinde eslesmemis elektron içeren bilesiklerdir. Reaktif ve kisa ömürlüdürler. Serbest radikaller, normal bir metabolizmanin devami olarak veya hücrede enerji üretimi için gerekli olan birçok reaksiyon tarafindan üretilebilmektedir. Üretilen bu radikaller membran Iipitlerine, hücre içi proteinlere ve nükleik asitlere etki ederek bu makromoleküllerin yapi ve fonksiyonlari üzerinde degisikliklere yol açtigi ve hücresel hasar meydana getirdigi iyi bilinmektedir.

Biyolojik sistemlerde genel olarak serbest radikallerin daha spesifik bir alt grup olarak ise ROSiun hücresel yapilara verecegi hasari engellemek için antioksidan sistemler veya kisaca antioksidanlar olarak adlandirilan savunma mekanizmalari mevcuttur.

Endojen (antioksidan enzimler vb.) ve Ekzojen (vitaminler vb.) olmak üzere iki grupta siniflandirilir. Antioksidanlarin etki mekanizmalari; oksijeni ortamdan uzaklastirir veya lokal olarak bulundugu yerde konsantrasyonunu azaltirlar, katalitik metal iyonlarini ortamdan uzaklastirirlar, süperoksit veya hidrojen peroksit gibi anahtar role sahip ROS'u ortamdan uzaklastir veya daha zayif moleküllere çevirirler, serbest radikal hasarina yol açan zincirleme reaksiyonlarin baslamasini engellerler ve serbest radikallere bagli olusan hasari onarici etkiler göstermeleri seklindedir.

Antioksidan savunma sistemi, süperoksit dismütaz (SOD), katalaz (CAT), glutatyon peroksidaz (GPX) ve glutatyon redüktaz (GR) gibi antioksidan enzimleri ve glutatyon, vitaminler (A,C,E), melatonin ve bazi eser elementleri kapsayan enzim olmayan antioksidanlari içermektedir. Oksidatif strese karsi kullanilmakta olan en etkili endojen antioksidan maddelerden biri de melatonindir. Bu aktivitesini serbest radikalleri yakalayarak bazi mekanizmalarla gösterir. Etki mekanizmasi ile ilgili arastirmalar halen devam etmekte ancak melatonin molekülü basta hidroksil radikali olmak üzere birçok radikali etkisiz hale getirerek organizmayi korumaktadir. Bu güçlü etkisine ragmen melatonin kullanimi birçok durumda yetersiz kalmaktadir. Uzun süreli kullanimi libido ve düsük tansiyona neden olmakta, nörolojik, otoimmün, kanser gibi hastaliklari ve alerjisi bulunan kisilerde kullanilamamaktadir. Ayrica çok kisa yari ömrü olmasi etki yerine ulasmadan parçalanmasina neden olmakta ve melatonin hedef organlara seçici etki gösterememektedir. Melatonin epifiz bezinin pineolasit adi verilen hücrelerinden salgilanir. Biyoritmi (sirkadyan ritm) belirler ya da biyoritm üzerinde etkilidir. Pineolasit hücreleri isiga duyarlidir. Elektromanyetik dalga yogunlugu arttikça melatonin salgilanmasi azalir. Melatonin bir tür etanoamiddir. lUPAC isimlendirmesine göre adi N- olarak 23:00 ile 05:00 saatleri arasinda salgilanan bir hormondur. Hormonun temel görevi vücudu biyolojik saatini koruyup ritmini ayarlamaktir. Bunun haricinde melatoninin güçlü salgilanmasinin kansere karsi koruyucu etkisi vardir. Bu nedenle lösemi ve diger kansere yakalananlarin kesinlikle karanlik ortamlarda yatirilmalari istenmektedir.

Yapilan son arastirmalara göre hormonun yaslanmayi geciktirici etkisi de vardir.

Sonuç olarak mevcut teknikte var olan dezavantajlari ortadan kaldiran oksidatif strese karsi kullanilabilecek, antioksidan etkiye sahip ilaç hammaddesine olan gereksinimin varligi ve mevcut çözümlerin yetersizligi ilgili teknik alanda bir gelistirme yapmayi zorunlu kilmistir.

Bulusun Kisa Açiklamasi Mevcut bulus, yukarida bahsedilen gereksinimleri karsilayan, tüm dezavantajlari ortadan kaldiran ve ilave bazi avantajlar getiren ilaç sektöründe kullanilmak üzere gelistirilmis, insan metabolizmasinda ortaya çikabilen ve önemli saglik sorunlarinin temelini teskil eden oksidatif strese karsi kullanilabilecek, antioksidan etkiye sahip ilaç hammaddesi ile ilgilidir.

Teknigin bilinen durumundan yola çikarak bulusun amaci, gelistirilen ilaç hammaddesinin yüksek rezonans stabilitesi ve düsük aktivasyon enerji bariyerine sahip heterosiklik tasiyan hidrazon türevi bilesik olmasi sayesinde serbest radikaller ile reaksiyona girmek için uygun olmasinin heterosiklik tasiyan hidrazon türevi bilesik olmasi sayesinde saglanmasidir.

Bulusun amaci, sentezlenen heterosiklik halka tasiyan hidrazan türevi ilaç hammaddesinin yan etkisinin az, sitotoksik etkilerinin giderilmis ve serbest radikal yakalama aktivitesinin yüksek olmasi sayesinde yeni, orijinal bir antioksidan ilaç hammaddesinin gelistirilmesinin saglanmasidir.

Bulusun diger bir amaci, gelistirilen heterostik halka tasiyan hidrazan türevi ilaç hammaddesi sayesinde oksidatif strese karsi melotinin kullanimina karsi olan gereksinimin ortada kaldirilarak insan metabolizmasi üzerinde zararsiz antioksidan elde edilmesinin saglanmasidir.

Bulusun yapisal ve karakteristik özellikleri ve tüm avantajlari asagida verilen sekiller ve bu sekillere atiflar yapilmak suretiyle yazilan detayli açiklama sayesinde daha net olarak anlasilacaktir, bu nedenle degerlendirmenin de bu sekilleri ve detayli açiklamalari göz önüne alinarak yapilmasi gerekmektedir.

Sekillerin Kisa Açiklamasi Mevcut bulusun yapilanmasi ve ek elemanlarla birlikte avantajlarinin en iyi sekilde anlasilabilmesi için asagida açiklamasi yapilan sekiller ile birlikte degerlendirilmesi Sekil-1; Etil 2-{2-[(fenilkarbamoil)amino]-1,3-tiyazoI-4-il} asetat sentez mekanizmasi Sekil-2; 2-{2-[(fenilkarbamoil)amino]-1,3-tiyazol-4-il} asetohidrazit sentez mekanizmasi Sekil-3; 2-{2- [(fenilkarbamoil) amino]- 1,3- tiyazol-4-il} -[N'- [(furan-2-il) metilen] asetohidrazin sentez mekanizmasi, Sekil-4; Etil 2-{2-[(fenilkarbamoil)amino]-1,3-tiyazoI-4-il} asetat molekül yapisi, Sekil-5; 2-{2-[(fenilkarbamoil)amino]-1,3-tiyazol-4-il}asetohidrazit molekül yapisi, Sekil-6; 2-{2- [(fenilkarbamoil) amin0]- 1,3- tiyazol-4-il} -W- [(furan-2-il) metilen] asetohidrazin molekül yapisi.

Bulusun Detayli Açiklamasi Bu detayli açiklamada, bulus konusu ilaç sektöründe kullanilmak üzere gelistirilmis, insan metabolizmasinda ortaya çikabilen ve önemli saglik sorunlarinin temelini teskil eden oksidatif strese karsi kullanilabilecek, antioksidan etkiye sahip ilaç hammaddesi sadece konunun daha iyi anlasilmasina yönelik örnek olarak ve hiçbir sinirlayici etki olusturmayacak sekilde anlatilmaktadir.

Organizmanin yüksek oranda oksidatif strese maruz kalmasi sonucunda bir çok kardiyovaziküler, romatizmal, oto-immün ve nörolojik hastaligin gelismesinde serbest radikallerin rol oynadigi bilinmektedir. Oksidatif strese maruz kalinmasi sonucunda ortaya çikan hastaliklardan korunmak amaciyla enzimatik ve non-enzimatik birçok antioksidan kullanilmaktadir. Ancak günümüz kosullarindaki endüstriyel gelismeler, sehir hayati ve çevresel kirlilik faktörleri organizmanin bu koruma yollarini yetersiz birakmakta ve birçok durumda disaridan takviye antioksidan madde kullanimina gerek görülmektedir. Bahsedilen etkilerin ortadan kaldirilmasi ve Oksidatif strese maruz kalinmasi sonucunda ortaya çikan hastaliklarin engellenmesi amaciyla bulusa konu olan ilaç hammaddesi gelistirilmistir.

Bahsedilen heterosiklik halka tasiyan hidrazon türevi bilesik olan ilaç hammaddesi elde gr furan-2-karbaldehit kullanilmis ve %44 verimde 2-{2-[(fenilkarbamoil)amino]-1,3- tiyazol-4-il}-[N'-[(furan-2-il)metilen] asetohidrazin elde edilmistir. Bahsedilen ilaç hammaddesi sentezlenirken kisaca, baslangiç maddesi olarak seçilen etil (2-amino-1,3- tiyazol-4-il)asetat bilesigi öncelikle fenil izosiyanat ile reaksiyona sokularak etil-2-{2- bilesigin hidrazin monohidrat ile metanol ortamindaki reaksiyonu sonucu 2-{2- türevi furan-2-karbaldehit ile etanollü ortamda reaksiyona sokularak hidrazon türevi bilesik olan 2-{2-[(fenilkarbamoil)amino]-1,3-tiyazol-4-il}-[N'-[(furan-2-il)metilen] asetohidrazin elde edilmistir. Reaksiyon kosullari; i') Diklorometan, i:) %98'Iik NH2NH2.H20, Metanol iii) Etanol, furan-2-karbaldehittir.

Bahsedilen heterosiklik tasiyan hidrazon türevi bilesik olan ilaç hammaddesi molekül sentezlenirken baslangiç maddesi olarak kullanilan etil (2-amino-1,3-tiyazoI-4-il)asetat grubunun fenilizosiyanat ile reaksiyonu sonucu sekil-1'de gösterilen üre türevi sentezlenmistir. Reaksiyonun olusum mekanizmasi incelendiginde, etil (2-amino-1,3- tiyazol-4-il)asetatin amino ucundaki azot atomunun üzerindeki eslesmemis elektronlarin bir diger baslangiç maddesi olan fenilizosiyanattaki karbonil grubundaki (-C=O) karbon atomuna saldirmasi sonucunda, TI' bagi elektronlari oksijen atomuna göre daha elektronegatif olan azot atomu üzerine açilmakta ve C=N arasindaki 'lT bagi kirilarak karbon ve azot arasinda 0 bagi (C-N) olusmaktadir. Böylece etil (2-amin0-1,3-tiyazol-4- il)asetatin primer aminin azot atomu pozitif yüklü iken fenilizosiyonattaki azot atomu ise negatif yüklü iyon olusturmaktadir. Bunun sonucunda molekül içi proton kaymasi ile negatif yüklü azot atomu, pozitif yüklü diger azot atomundan proton alarak üre türevi bilesik olan Etil 2-{2-[(fenilkarbamoil)amino]-1,3-tiyazol-4-il} asetat elde edilmektedir.

Sekil-2'de gösterilen reaksiyonun ikinci basamaginda ilk basamakta sentezlenen etil 2- {2-[(fenilkarbamoiI)amino]-1,3-tiyazoI-4-il} asetat hidrazin monohidrat ile muamele edilerek 2-{2-[(fenilkarbamoil)amino]-1,3-tiyazol-4-iI}asetohidrazit sentezlenmistir.

Reaksiyon mekanizmasi incelendiginde; hidrazinin nükleofilin azot atomu üzerindeki ortaklasmamis elektronlarin etil 2-{2-[(fenilkarbamoil)amino]-1,3-tiyazol-4-il} asetat bilesiginin ester ucundaki karbonil grubunda bulunan karbon atomuna saldirmasi sonucunda C=O baginin 'IT bagi elektronlari karbon atomuna göre daha elektronegatif olan oksijen atomu üzerine açilir ve molekül kararsiz bir geçis halinde bulunmaktadir.

Daha sonra molekülden etoksi iyonu ayrilmakta ve C=O bagi tekrar olusmaktadir.

Sonraki basamakta etoksi grubu hidrazinin karbon atomuyla o bagi olusturan azot atomundaki protonlardan birini koparmasiyla (molekül içi proton aktarimi) yapidan 1 mol etil alkol ayrilarak hidrazit bilesigi olan 2-{2-[(fenilkarbamoil)amino]-1,3-tiyazoI-4- il}asetohidrazit elde edilmektedir.

Sekil-3'de gösterilen üçüncü basamakta ise; hidrazon türevi bilesiklerin elde edilmesi amaciyla primer amin grubu içeren hidrazit türevi, furan-2-karbaldehit reaksiyona sokularak karbonil grubuna katilmaktadir. Asit katalizörü kullanilmadan gerçeklestirilen reaksiyonun verimi %40-100 arasinda degismektedir. Reaksiyon mekanizmasina bakildiginda hidrazit yapisinda bulunan uç azot atomu diger azot atomuna göre nükleofilik karakteri daha fazla oldugu için, bu atom üzerindeki serbest elektron çifti, 4- elektronlari oksijen üzerine açilir ve molekül kararsiz ara ürün olan karbinol üre halindeyken azot atomunun pozitif deger almasi ve oksijen atomunun negatif yüklü olmasindan dolayi oksijenin azota ait hidrojenleri koparmasiyla molekülden 1 mol suyun ayrilmasi ile (-N=CH-) azometin grubu olusarak hidrazit-hidrazon türevler elde edilmektedir.

Sekil-4'de molekül yapisi gösterilen Etil 2-{2-[(fenilkarbamoil)amino]-1,3-tiyazoI-4-il} çözeltisi ilave edilmektedir ve geri çeviren sogutucu altinda isitilmaktadir. Reaksiyon ITK ile izlenerek yaklasik 17 saatte bitirilmekte ve elde edilen karisim süzülerek, CH20|2 ile yikanmakta, kurutulmakta ve metanol ile yeniden kristallendirilerek saflastirilmaktadir. Olusan maddenin verimi %82'dir. Beyaz renkli kristal madde, e.n: 125°C'dir. Su ve petrol eterinde çözünmemektedir. Kloroform, dioksan, metanol, asetonitril, diklorometan, aseton ve etanolde çözünmektedir.

Sekil-5'de molekül yapisi gösterilen 2-{2-[(fenilkarbamoil)amino]-1,3-tiyazoI-4- il}asetohidrazit bilesiginin sentezinde; 6.50 mmol (2.00 9) etil-2-{2- çeviren sogutucu altinda 30 dakika isitilmaktadir. Reaksiyon tamamlandiktan sonra olusan katilar süzülmekte, su ile yikanmakta ve metanol ile yeniden kristallendirilerek saflastirilmaktadir. Olusan maddenin verimi %97'dir. Beyaz renkli toz madde, e.n.: 181°C'dir. Su ve dietileterde çözünmemektedir. Kloroform, metanol ve etanolde çözünmektedir.

Sekil-6'da molekül yapisi gösterilen 2-{2-[(fenilkarbam0iI)amin0]-1,3-tiyazol-4-iI}-[N'- edilmektedir. Reaksiyon karisimi geri çeviren sogutucu altinda 100°C'de 2-3 saat isitilmaktadir. Reaksiyon tamamlandiktan sonra karisim sogutulmakta, elde edilen katilar süzülmekte ve metanol ile yeniden kristallendirilerek saflastirilmaktadir. Olusan maddenin verimi %44'dür. Krem renkli toz madde, e.n.:201°C'dir. Su, petrol eteri ve dietileterde çözünmemektedir. Kloroform, metanol ve etanolde kismen çözünmektedir.

Elementel Analiz (CHNS tayini): Bu basvurunun koruma kapsami, istemler kisminda belirlenmis olup yukarida kesinlikle örnekleme amaciyla anlatilanlarla sinirli tutulamaz. Teknikte uzman bir kisinin bulusta ortaya konan yeniligi, benzer yapilanmalari kullanarak da ortaya koyabilecegi ve/veya bu yapilanmayi ilgili teknikte kullanilan benzer amaçli diger alanlara da uygulayabilecegi açiktir. Dolayisiyla böyle yapilanmalarin özellikle basvurumuzun varliginda yenilik ve teknigin bilinen durumunun asilmasi kriterinden yoksun olacagi da asikârdir.

ISTEMLER . Bulus, ilaç sanayinde hammadde olarak kullanilmak üzere gelistirilmis heterostik halka tasiyan, antioksidan aktiviteye sahip hidrazan türevi bilesik sentez yöntemi baslangiç maddesi olarak seçilen etil (2-amino-1,3-tiyazol-4-il)asetat gurubunun fenilizosiyanat ile reaksiyona sokularak etil-2-{2[(fenilkarbamoil)amino]-1,3- tiyazol-4-il}asetat elde edilmesi, ikincil olarak üre türevi bilesigin hidrazin monohidrat ile metanol ortamindaki reaksiyonu sonucu 2-{2-[(feniIkarbamoiI)amino]-1,3-tiyazoI-4-iI}asetohidrazit elde edilmesi, son olarak hidrazit türevi furan-2-karbaldehit ile etanollü ortamda reaksiyona sokularak hidrazon türevi bilesik olan 2-{2-[(fenilkarbamoil)amino]-1,3-tiyazoI-4- il}-[N'-[(furan-2-il)metilen] asetohidrazin elde edilmesi islem adimlarini içermesi ile karakterize edilmektedir.

. Istem 1'e uygun hidrazan türevi bilesik sentez yöntemi olup, bahsedilen 2-{2- sentezinin; bilesiginin etanoldeki çözeltisine 1.51 mmol (0.15 9) furan-2-karbaldehit eklenmesi, reaksiyon sonucu 2-{2-[(fenilkarbamoil)amino]-1,3-tiyazoI-4-il}-[N,-(4-hidroksifenil) metilen]asetohidrazin elde edilmesi, reaksiyon karisiminin geri çeviren sogutucu altinda 100°C'de 2-3 saat isitilmasi, reaksiyon tamamlandiktan sonra karisimin sogutulmasi, elde edilen katilarin süzülmesi, metanol ile yeniden kristallendirilerek saflastirilmasi islem adimlarini içermesi ile karakterize edilmektedir.

.Istem 1'e uygun hidrazan türevi bilesik sentez yöntemi olup, 2-{2- monohidrat eklenmesi, reaksiyon karisiminin geri çeviren sogutucu altinda 30 dakika isitilmasi, reaksiyon tamamlandiktan sonra olusan katilarin süzülmesi, su ile yikama, metanol ile yeniden kristallendirilerek saflastirilmasi islem adimlarini içermesi ile karakterize edilmektedir.

. Istem 1'e uygun hidrazan türevi bilesik sentez yöntemi olup, Etil 2-{2- 9) fenilizosiyanatin 15 mL CH2CI2'deki çözeltisi ilave edilmesi, reaksiyon karisiminin geri çeviren sogutucu altinda isitilmasi, reaksiyonun ITK ile izlenerek yaklasik 17 saatte bitirilmesi, reaksiyon tamamlandiktan sonra olusan katilarin süzülmesi, CH20I2 ile yikanmasi, metanol ile yeniden kristallendirilerek saflastirilmasi islem adimlarini içermesi ile karakterize edilmektedir.

.Bulus, antioksidan aktiviteye sahip ilaç hammaddesi olarak gelistirilmis heterosiklik halka tasiyan hidrazon türevi bilesik olup, hidrazon türevi bilesiklerin elde edilmesi amaciyla primer amin grubu içeren hidrazit türevi, furan-2- karbaldehit ile reaksiyona sokularak karbonil grubuna katilmasinin ardindan asit katalizörü kullanilmadan hidrazit yapisinda bulunan uç azot atomu diger azot atomuna göre nükleofilik karakteri daha fazla oldugu için, bu atom üzerindeki serbest elektron çifti, benzaldehitin karbonil grubuna saldirirken C=O baginin 11 elektronlari oksijen üzerine açilir ve molekül kararsiz ara ürün olan karbinol üre halindeyken azot atomunun pozitif deger almasi ve oksijen atomunun negatif yüklü olmasindan dolayi oksijenin azota ait hidrojenleri koparmasiyla molekülden 1 mol suyun ayrilmasi ile (-N=CH-) azometin grubunun olusmasiyla elde edilmils hidrazit-hidrazon türev içermesi ile karakterize edilmektedir.

. Istem 5'e uygun heterosiklik halka tasiyan hidrazon türevi bilesik olup, bahsedilen hidrazit-hidrazan türevinin, verimi oA344, krem renkli toz halde, e.n.:201°C olan, su, petrol eteri ve dietileterde çözünmeyen, kloroform, metanol ve etanolde kismen çözünen 2-{2-[(fenilkarbamoil)amino]-1,3-tiyazol-4-il}-[N'-[(furen-2- il)metilen] asetohidrazin olmasi ile karakterize edilmektedir.

. Istem 5'e uygun heterosiklik halka tasiyan hidrazon türevi bilesik olup, hidrazinin nükleofilin azot atomu üzerindeki ortaklasmamis elektronlarin etil 2-{2- grubunda bulunan karbon atomuna saldirmasi sonucunda C=O baginin 11 bagi elektronlari karbon atomuna göre daha elektronegatif olan oksijen atomu üzerine açilmakta, molekülden etoksi iyonu ayirilmakta ve C=O bagi tekrar olusturulmakta, etoksi grubu hidrazinin karbon atomuyla o bagi olusturan azot atomundaki protonlardan birini koparmasiyla yapidan 1 mol etil alkol ayrilarak elde edilmis hidrazit bilesigi içermesi ile karakterize edilmektedir.

. Istem 5'e uygun heterosiklik halka tasiyan hidrazon türevi bilesik olup, sentezlenen etil 2-{2-[(fenilkarbamoil)amino]-1,3-tiyazoI-4-il} asetat hidrazin monohidrat ile muamele edilerek elde edilen bahsedilen hidrazit bilesginin, verimi kloroform, metanol ve etanolde çözünen 2-{2-[(fenilkarbamoil)amino]-1,3-tiyazol- 4-il}asetohidrazit olmasi ile karakterize edilmektedir.

OKSIDATIF STRESE KARSI KULLANILABILECEK, ANTIOKSIDAN ETKIYE SAHIP ILAÇ HAMMADDESI Bulus, ilaç sektöründe kullanilmak üzere gelistirilmis, insan metabolizmasinda ortaya çikabilen ve önemli saglik sorunlarinin temelini teskil eden oksidatif strese karsi kullanilabilecek, antioksidan etkiye sahip ilaç hammaddesi ile ilgilidir. Bahsedilen ilaç hammaddesi sentezlenirken kisaca, baslangiç maddesi olarak seçilen etil (2-amino-1,3- tiyazoI-4-il)asetat bilesigi öncelikle fenil izosiyanat ile reaksiyona sokularak etil-2-{2- bilesigin hidrazin monohidrat ile metanol ortamindaki reaksiyonu sonucu 2-{2- türevi furan-2-karbaldehit ile etanollü ortamda reaksiyona sokularak hidrazon türevi bilesik olan 2-{2-[(fenilkarbamoil)amino]-1,3-tiyazol-4-il}-[N'-[(furan-2-il)metilen] -C2H5OH AHWUClH

Claims (1)

1. ISTEMLER . Bulus, ilaç sanayinde hammadde olarak kullanilmak üzere gelistirilmis heterostik halka tasiyan, antioksidan aktiviteye sahip hidrazan türevi bilesik sentez yöntemi baslangiç maddesi olarak seçilen etil (2-amin0-1,3-tiyazol-4-il)asetat gurubunun fenilizosiyanat ile reaksiyona sokularak etiI-2-{2[(fenilkarbamoil)amino]-1,3- tiyazol-4-il}asetat elde edilmesi, ikincil olarak üre türevi bilesigin hidrazin monohidrat ile metanol ortamindaki reaksiyonu sonucu 2-{2-[(fenilkarbamoil)amino]-1,3-tiyazoI-4-il}asetohidrazit elde edilmesi, son olarak hidrazit türevi furan-2-karbaldehit ile etanollü ortamda reaksiyona sokularak hidrazon türevi bilesik olan 2-{2-[(feniIkarbamoiI)amino]-1,3-tiyazoI-4- iI}-[N'-[(furan-2-Il)metilen] asetohidrazin elde edilmesi Islem adimlarini içermesi ile karakterize edilmektedir. . Istem 1'e uygun hidrazan türevi bilesik sentez yöntemi olup, bahsedilen 2-{2- sentezinin; bilesiginin etanoldeki çözeltisine 1.51 mmol (0.15 9) furan-2-karbaldehit eklenmesi, reaksiyon sonucu 2-{2-[(feniIkarbamoiI)amino]-1,3-tiyazoI-4-iI}-[N”-(4-hidroksifenil) metilen]asetohidrazin elde edilmesi, reaksiyon karisiminin geri çeviren sogutucu altinda 100°C`de 2-3 saat isitilmasi, reaksiyon tamamlandiktan sonra karisimin sogutulmasi, elde edilen katilarin süzülmesi, metanol ile yeniden kristallendirilerek saflastirilmasi islem adimlarini içermesi ile karakterize edilmektedir. .Istem 1'e uygun hidrazan türevi bilesik sentez yöntemi olup, 2-{2- monohidrat eklenmesi, reaksiyon karisiminin geri çeviren sogutucu altinda 30 dakika isitilmasi, reaksiyon tamamlandiktan sonra olusan katilarin süzülmesi, su ile yikama, metanol ile yeniden kristallendirilerek saflastirilmasi islem adimlarini içermesi ile karakterize edilmektedir. . Istem 1'e uygun hidrazan türevi bilesik sentez yöntemi olup, Etil 2-{2- 9) fenilizosiyanatin 15 mL CH2CI2'deki çözeltisi ilave edilmesi, reaksiyon karisiminin geri çeviren sogutucu altinda isitilmasi, reaksiyonun ITK ile izlenerek yaklasik 17 saatte bitirilmesi, reaksiyon tamamlandiktan sonra olusan katilarin süzülmesi, CH20I2 ile yikanmasi, metanol ile yeniden kristallendirilerek saflastirilmasi islem adimlarini içermesi ile karakterize edilmektedir. .Bulus, antioksidan aktiviteye sahip ilaç hammaddesi olarak gelistirilmis heterosiklik halka tasiyan hidrazon türevi bilesik olup, hidrazon türevi bilesiklerin elde edilmesi amaciyla primer amin grubu içeren hidrazit türevi, furan-2- karbaldehit ile reaksiyona sokularak karbonil grubuna katilmasinin ardindan asit katalizörü kullanilmadan hidrazit yapisinda bulunan uç azot atomu diger azot atomuna göre nükleofilik karakteri daha fazla oldugu için, bu atom üzerindeki serbest elektron çifti, benzaldehitin karbonil grubuna saldirirken C=O baginin 1T elektronlari oksijen üzerine açilir ve molekül kararsiz ara ürün olan karbinol üre halindeyken azot atomunun pozitif deger almasi ve oksijen atomunun negatif yüklü olmasindan dolayi oksijenin azota ait hidrojenleri koparmasiyla molekülden 1 mol suyun ayrilmasi ile (-N=CH-) azometin grubunun olusmasiyla elde edilmils hidrazit-hidrazon türev içermesi ile karakterize edilmektedir. . Istem 5'e uygun heterosiklik halka tasiyan hidrazon türevi bilesik olup, bahsedilen hidrazit-hidrazan türevinin, verimi %44, krem renkli toz halde, e.n.:201°C olan, su, petrol eteri ve dietileterde çözünmeyen, kloroform, metanol ve etanolde kismen çözünen 2-{2-[(fenilkarbamoil)amin0]-1,3-tiyazoI-4-iI}-[N”-[(furan-2- il)metilen] asetohidrazin olmasi ile karakterize edilmektedir. . Istem 5'e uygun heterosiklik halka tasiyan hidrazon türevi bilesik olup, hidrazinin nükleofilin azot atomu üzerindeki ortaklasmamis elektronlarin etil 2-{2- grubunda bulunan karbon atomuna saldirmasi sonucunda C=O baginin 1T bagi elektronlari karbon atomuna göre daha elektronegatif olan oksijen atomu üzerine açilmakta, molekülden etoksi iyonu ayirilmakta ve C=O bagi tekrar olusturulmakta, etoksi grubu hidrazinin karbon atomuyla o bagi olusturan azot atomundaki protonlardan birini koparmasiyla yapidan 1 mol etil alkol ayrilarak elde edilmis hidrazit bilesigi içermesi ile karakterize edilmektedir. . Istem 5'e uygun heterosiklik halka tasiyan hidrazon türevi bilesik olup, sentezlenen etil 2-{2-[(fenilkarbamoil)amino]-1,3-tiyazoI-4-il} asetat hidrazin monohidrat ile muamele edilerek elde edilen bahsedilen hidrazit bilesginin, verimi kloroform, metanol ve etanolde çözünen 2-{2-[(fenilkarbamoil)amino]-1,3-tiyazol- 4-il}asetohidrazit olmasi ile karakterize edilmektedir.