TARIFNAME TOLPERIZON VE NON-SELEKTIF COX INHIBITÖRÜ KOMBINASYONLARI Bulusun Alani Mevcut bulus, tolperizon veya tolperizonun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, solvatini, polimorfunu, izomerini, enantiyomerini veya rasemik karisimini ve non-selektif COX inhibitörleri veya söz konusu inhibitörlerin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini, solvatlarini, polimorflarini, izomerlerini, enantiyomerlerini veya rasemik karisimlarini içeren farmasötik kombinasyonlar ile ilgilidir. Teknigin Bilinen Durumu Kas gevsetici, iskelet kasi islevini etkileyen ve kas tonusunu azaltan bir ilaçtir. Kas spazmlari, agri ve hiperrefleksi gibi belirtileri hafifletmek için kullanilabilir. "Kas gevsetici" terimi, nöromüsküler blokerler ve spazmolitikler olmak üzere iki ana terapötik grubu adlandirmak için kullanilir. Nöromüsküler blokerler, nöromüsküler son plakta transmisyonu engelleyerek etki gösterirler ve santral sinir sistemine (SSS) etki etmezler. Genellikle geçici paraliz olusturmak amaciyla cerrahi prosedürlerde veya yogun bakimda ve acil servislerde kullanilirlar. Santral etkili kas gevsetici olarak da bilinen spazmolitikler, kas iskelet agrisi ve spazmlarini hafifletmek ve çesitli nörolojik kosullarda spastisiteyi azaltmak için kullanilir. Hem nöromüsküler blokerler hem de spazmolitikler siklikla kas gevsetici adi altinda gruplandirilmis olsa da, bu terim genellikle yalnizca spazmolitikler için kullanilir. Tolperizon, spastisitenin ve kas spazminin semptomatik tedavisi için kullanilagelen santral etkili bir kas gevseticidir. Voltaj duyarli sodyum ve kalsiyum kanallarini bloke ederek beyin sapindaki retiküler olusumda etki gösterir ve Biocalm, Muscodol, Mydeton, Mydocalm, Mydoflex, Myolax, Myoxan ve Viveo gibi ticari isimler altinda pazarlanmaktadir. Kimyasal adi 2-metiI-1-(4-metiIfenil)-3-piperidin-1-inropan-1-on olup, kimyasal yapisi Formül 1'de gösterilmektedir. Formül 1: Tolperizon Ayrica, non-steroidal anti-inflamatuvar ilaçlar (NSAII), ates sirasinda agriyi ve inflamasyonu azaltabilen ve vücut sicakligini düsürebilen, çok yaygin olarak reçete edilen bir ilaç türüdür. NSAII'Ier, siklooksijenaz (COX) adi verilen bir enzimi inhibe ederek çalisirlar. Bu enzim, inflamasyona neden olmak gibi birkaç farkli role sahip maddelerden birisi olan ve prostaglandinler olarak adlandirilan kimyasallarin üretimi için gereklidir. Enzimin durulmasi ile birlikte daha az prostaglandin üretilir ve böylelikle daha az inflamasyon meydana gelir. Siklooksijenaz (COX) enzimi, benzer ancak ayri etkilere sahip olan COX-1 ve COX-2 olmak üzere iki farkli formda bulunur. COX-2, inflamasyon ve atesten sorumlu enzimken, COX-1 ise gastrik mukozayi (mide astari) midenin dogal olarak ürettigi asitten korumak gibi diger islevleri yerine getirir. COX-1 ayni zamanda trombositlerin birbirine yapisarak pihti olusturmasinda rol alir. Her ikisi de böbreklere kan akisini azaltir. NSAII'IerIe ilgili sorunlardan biri, her iki tip COX enzimini de bloke etmeleri nedeniyle bir yandan inflamasyon ve agriyi azaltirken, diger yandan mide astarinin korunmasi gibi prostaglandinlerin iyi etkilerinden bazilarini da ortadan kaldirmalaridir. Yakin zamanda, mideye yönelik koruyucu faktörlerin isleyisini etkilemeksizin sadece agri ve inflamasyondan sorumlu COX-2 enzimini hedefleyen selektif NSAII'Ierde ilerleme kaydedilmektedir. Bu ayrima göre NSAII'Ier, non-selektif COX inhibitörleri ile selektif COX inhibitörleri olmak üzere iki sinifa ayrilmaktadir. Öte yandan, çok sayida randomize kontrollü çalismada selektif NSAII'Ierin kardiyovasküler olaylari arttirdigi bildirilmektedir. Yakin zamanda bypass cerrahi uygulanmis, kararsiz angina, miyokard enfarktüsü (MI), iskemik serebrovasküler olaylar veya baska aktif aterosklerotik süreçleri olan hastalarin kardiyovasküler vaka riski, selektif COX inhibitörlerinin eszamanli kullanimi ile artmaktadir. Teknigin bilinen durumunda, kas gevsetici ile NSAII kombinasyonunun önerildigi az sayida patent belgesi bulunmaktadir. Örnegin W0860368 sayili patent basvurusunda, akut kas- iskelet problemleri olan hastalarda kas gevsetici ile analjezik formülasyonlarinin tek basina benzer dozlarda uygulanan analjeziklere göre daha fazla fayda sagladigi belirtilmektedir. Bununla birlikte, dokümanda NSAII türleri ve riskleri vurgulanmamakta ve farklari açiklanmamaktadir. Ancak, kardiyovasküler risk faktörleri bulunan hastalarda selektif NSAII kullaniminin potansiyel tehlikesi genel bilgi dahilindedir. Öte yandan, tolperizon en etkili kas gevsetici olarak bilinir; tolperizonun NSAII veya NSAII olmayan bir etkin madde ile spesifik kombinasyonlari da önceki teknikte mevcuttur. Örnegin, EP161078SB1 sayili patent belgesinde tolperizon ile dekstrometorfanin spastisite ve agri tedavisindeki kombine etkisi ortaya konulmaktadir. EP1677787B1 sayili bir baska patent belgesinde, kas tonusunda artis ile seyreden agrinin tedavisinde tolperizon ve flupirtin kombinasyonu önerilmektedir. Teknigin bilinen durumu göz önüne alindiginda, halen, spazmodik ve artritik bozukluklar üzerindeki terapötik etkiyi arttiran ve ayni zamanda kardiyovasküler güvenlik ve hasta uyuncu saglayan ve tolperizon ile bir non-selektif COX inhibitörü kombinasyonunu içeren bir dozaj formuna ihtiyaç duyulmaktadir. Bulusun Amaçlari ve Kisa Açiklamasi Mevcut bulusun esas amaci, tolperizon veya tolperizonun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, solvatini, polimorfunu, izomerini, enantiyomerini veya rasemik karisimini ve non selektif COX inhibitörleri veya söz konusu inhibitörlerin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini, solvatlarini, polimorflarini, izomerlerini, enantiyomerlerini veya rasemik karisimlarini içeren ve yukarida belirtilen tüm problemleri ortadan kaldirarak önceki teknige ek avantajlar getiren kombinasyonlar elde edilmesidir. Mevcut bulusun bir baska amaci, tolperizon ile non-selektif COX inhibitörlerinin kardiyovasküler güvenlik ve hasta uyuncu saglayan kombinasyonlarinin elde edilmesidir. Mevcut bulusun bir baska amaci, tolperizon ile non-selektif COX inhibitörlerinin yüksek stabilite ve biyoyararlanim sunan kombinasyonlarinin gelistirilmesidir. Mevcut bulusun bir baska amaci, tolperizon ile non-selektif COX inhibitörlerinin daha yüksek çözünme hizi ve çözünürlük düzeyine sahip kombinasyonlarinin gelistirilmesidir. Mevcut bulusun bir diger amaci, tolperizon ile bir non-selektif COX inhibitörü içeren bir tablet dozaj formu saglanmasidir. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Yukarida belirtilen amaçlara uygun olarak, mevcut bulusun ayrintili özellikleri burada verilmektedir. Mevcut bulus, tolperizon veya tolperizonun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, polimorfu, izomeri, enantiyomeri veya rasemik karisimi ile kombinasyon halinde bir non- selektif COX inhibitörünü veya söz konusu inhibitörün farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, solvatini, polimorfunu, izomerini, enantiyomerini veya rasemik karisimini içeren farmasötik kompozisyonlarla ilgilidir. Bulusun tercih edilen uygulamasina göre söz konusu non-selektif COX inhibitörü; amidopirin, antipirin, aseklofenak, azapropazon, benzidamin, deksibuprofen, deksketopfen, diflunisal, diklofenak, etodolak, etofenamat, fenbufen, fenilbutazon, fenoprofen, flufenamik asit, flurbiprofen, ibuprofen, indometazin, ketoprofen, ketorolak, Iornoksikam, mefenamik asit, meklofenamat, metamizol, nabumeton, naproksen, oksaprozin, oksfenbütazon, piroksikam, prokuazon, sulindak, tenoksikam, tiaprofenik asit, tolfenamik asit veya tolmetin veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Bulusun tercih edilen uygulamasina göre söz konusu non-selektif COX inhibitörü, flurbiprofen veya ibuprofen veya ketoprofen veya fenoprofen veya deksibuprofen veya deksketoprofen veya fenbufen veya bunlarin karisimlaridir. Bulusun tercih edilen uygulamasina göre söz konusu non-selektif COX inhibitörü, flurbiprofendir. En çok tercih edilen uygulamada farmasötik kompozisyon, kombine edilmis aktif ajanlar olarak tolperizon ve flurbiprofen içermektedir. Bulusun tercih edilen uygulamasina göre, flurbiprofenin tolperizona agirlikça orani, 1:0.025 Tercih edilen bir uygulamaya göre tolperizon miktari, toplam kompozisyonun agirliginca %1- 50 arasindadir. Tercihen bu miktar, toplam kompozisyonun agirliginca %5-40 arasindadir. Daha tercihen tolperizon, toplam kompozisyonun agirliginca %15-35 arasinda bulunmaktadir. Tercih edilen bir baska uygulamaya göre flurbiprofen miktari, toplam kompozisyonun agirliginca %1-40 arasindadir. Tercihen bu miktar, toplam kompozisyonun agirliginca %5-30 arasindadir. Daha tercihen flurbiprofen, toplam kompozisyonun agirliginca %5-20 arasinda bulunmaktadir. Bir uygulamaya göre tolperizon, toplam kompozisyonda 1 ila 500 mg, daha tercihen 50 ila 250 mg miktarinda mevcuttur. Bir baska uygulamaya göre flurbiprofen, toplam kompozisyonda 1 ila 300 mg, daha tercihen 50 ila 150 mg miktarinda mevcuttur. Bulusun tercih edilen uygulamasina göre kompozisyon; seyrelticiler, dagiticilar, baglayicilar, olarak kabul edilebilir en az bir eksipiyan içermektedir. Bulusun bir uygulamasina göre oral farmasötik kompozisyon; Iaktoz, Iaktoz monohidrat, mikrokristalin selüloz, dibazik kalsiyum fosfat, manitol, spreyle kurutulmus manitol, dekstroz, sukroz, fruktoz, maltoz, sorbitol, ksilitol, inositol, kaolin, inorganik tuzlar, kalsiyum tuzlari, polisakkaritler, dikalsiyum fosfat, sodyum klorür, dekstratlar, Iaktitol, maltodekstrin, sukroz- maltodekstrin karisimi, trehaloz, sodyum karbonat, sodyum bikarbonat, kalsiyum karbonat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilen en az bir seyreltici içermektedir. Bulusun tercih edilen uygulamasina göre oral farmasötik kompozisyon, Iaktoz monohidrat ve mikrokristalin selüloz olmak üzere iki seyreltici içermektedir. Laktoz monohidrat miktari, toplam kompozisyonda agirlikça %1-50, tercihen %5-30, daha tercihen %10-20 arasindadir. Mikrokristalin selüloz miktari, toplam kompozisyonda agirlikça %1-50, tercihen %5-40, daha tercihen %20-30 arasindadir. Bulusun bir uygulamasina göre oral farmasötik kompozisyon; kroskarmelloz sodyum, sodyum karbonat, hidroksipropil selüloz (HPC), çapraz bagli polivinilpirolidon (krospovidon), kopovidon, polikarbofil, düsük sübstitüye poloksamer, aljinik asit ve aljinatlar, iyon degistirici reçineler, magnezyum alüminyum silika, sodyum dodesil sülfat, sodyum karboksi metil selüloz, karboksi metil selüloz kalsiyum, dokusat sodyum, guar zamki, poliakrilin potasyum, sodyum aljinat, sodyum glisin karbonat, sodyum Iauril sülfat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilen en az bir dagitici içermektedir. Bulusun tercih edilen uygulamasina göre oral farmasötik kompozisyon kroskarmelloz sodyum olmak üzere bir dagitici içermektedir. Kroskarmelloz sodyum miktari, toplam kompozisyonun agirliginca %1-20, tercihen %3-10 arasindadir. Bir uygulamaya göre oral farmasötik kompozisyon; hidroksipropil selüloz (HPC), kopovidon, kopolipidon, polivinilpirolidon (PVP), povidon K30, karnauba mumu, hidroksipropil metil selüloz (hipromelloz, HPMC), pullulan, polimetakrilat, gliseril behenat, karboksimetil selüloz (CMC), hidroksietil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz (Na CMC), etil selüloz, mikrokristalin selüloz, polimetakrilatlar, polietilen oksit, polivinil alkol, polikarbofil, polivinil asetat ve kopolimerleri, jelatin, ksantan zamki, guar zamki, aljinat, karragen, kollagen, agar, pektin, hiyalüronik asit, karbomer, selüloz asetat ftalat, hidroksietil metil selüloz, polaksomer, polietilen glikol (PEG), sekerler, glikoz suruplari, dogal zamklar, tragasant zamki, poliakrilamid, alüminyum hidroksit, bentonit, laponit, setostearil alkol, polioksietilen-alkil eterler, akasya müsilaji, polidekstroz veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilen en az bir baglayici içermektedir. Bulusun tercih edilen uygulamasina göre oral farmasötik kompozisyon, hidroksipropil selüloz (HPC) olmak üzere bir baglayici içermektedir. HPC miktari, toplam kompozisyonun agirliginca %1-20, tercihen %3-10 arasindadir. Bir uygulamaya göre oral farmasötik kompozisyon; susuz sitrik asit, alkali metal sitrat, sitrik asit/sodyum sitrat, tartarik asit, fumarik asit, sorbik asit, sitrik asit, süksinik asit, adipik asit, askorbik asit, glutarik asit, potasyum hidrojen tartrat, sodyum hidrojen tartrat, potasyum hidrojen ftalat, sodyum hidrojen ftalat, potasyum dihidrojen fosfat, sodyum dihidrojen fosfat, disodyum hidrojen fosfat, hidroklorik asit/sodyum hidroksit veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilen bir tampon maddesi içermektedir. Bulusun tercih edilen uygulamasina göre oral farmasötik kompozisyon, susuz sitrik asit olmak üzere bir tamponlama ajani içermektedir. Susuz sitrik asit miktari, toplam kompozisyonun agirliginca %O.5-10, tercihen %1-5 arasindadir. Bir uygulamaya göre oral farmasötik kompozisyon; sodyum stearil fumarat, kolloidal silikon dioksit, sodyum lauril sülfat, magnezyum stearat, çinko stearat, kalsiyum stearat, mineral yag, talk, polietilen glikol, gliseril monostearat, gliseril palmitostearat, magnezyum Iauril sülfat, fumarik asit, çinko stearat, stearik asit, hidrojene dogal yaglar, silika, parafin veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilen en az bir Iubrikant ve bir glidant içermektedir. Bulusun tercih edilen uygulamasina göre kati oral farmasötik kompozisyon sodyum stearil fumarat olmak üzere bir Iubrikant içermektedir. Sodyum stearil fumarat miktari, toplam kompozisyonda agirlikça %0.1-10, tercihen %1-5 arasindadir. Bulusun tercih edilen uygulamasina göre kati oral farmasötik kompozisyon kolloidal silikon dioksit olmak üzere bir glidant içermektedir. Kolloidal silikon dioksit miktari, toplam kompozisyonun agirliginca %0.1-5, tercihen %0.5-2 arasindadir. Bu uygulamalara göre kompozisyon; tablet, kapli tablet, film kapli tablet, üç katmanli tablet, iki katmanli tablet, çok katmanli tablet, agizda dagilan tablet, mini tablet, pellet, seker pelleti, bukkal tablet, dil alti tablet, efervesan tablet, çabuk salim saglayan tablet, modifiye salim saglayan tablet, midede dagilan tablet, iç içe tablet, inlay tablet, hap, kapsül, oral granül, toz, kapli boncuk sistemi, mikroküre, draje, sase veya oral uygulanabilir film formundadir. Kompozisyon, tercihen tablet veya kapli tablet veya film kapli tablet formunda; tercihen film kapli tablet formundadir. Bulusun bir uygulamasina göre kati oral farmasötik kompozisyon, kompozisyonu neme karsi korumak ve stabilitenin devamliligini saglamak için en az bir kaplama katmani içermektedir. Uygun kaplama maddeleri; hidroksipropilmetil selüloz (hipromelloz), Iaktoz monohidrat, hidroksipropil selüloz, polivinil alkol (PVA), polietilen glikol (PEG), talk, polivinil alkol-polietilen glikol kopolimerleri (Kollicoat IR), etilselüloz dispersiyonlari (Surelease), polivinilprolidon, polivinilprolidon-vinil asetat kopolimeri (PVP-VA) ve her türlü OpadryT'V' pigmenti, boyalar, titanyum dioksit, demir oksit veya polimetilmetakrilat kopolimerleri veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Bir uygulamaya göre kaplama katmani, hidroksipropilmetil selüloz (hipromelloz), titanyum dioksit, polietilen glikol (PEG), magnezyum stearat ve gliserin içeren Opadry ll beyazidir. Bu uygulamalara göre kompozisyon asagidakileri içermektedir: - Agirlikça %1-50 mikrokristalin selüloz - Agirlikça %1-20 kroskarmelloz sodyum - Agirlikça %1-20 hidroksipropil selüloz - Agirlikça °/oO.5-10 susuz sitrik asit - Agirlikça %0.1-10 sodyum stearil fumarat - Agirlikça %O.1-5 kolloidal silikon dioksit Analitik olarak seçilen bu oranlar; tedavi için gereken etkili dozlari, kardiyovasküler güvenligi ve hasta uyuncunu saglamaktadir. Ek olarak, bulusun konusu olan film kapli tabletin stabilitesini, biyoyararlanimini ve çözünme profilini arttirir. Tüm bu uygulamalara göre, asagida belirtilen formülasyonlar, bulusun konusu olan kati oral farmasötik kompozisyonda kullanilabilir. Bu örnekler mevcut bulusun kapsamini sinirlamaz ve yukarida belirtilen ayrintili açiklamanin isigi altinda degerlendirilmelidir. Örnek 1: Film kapli tablet formülasyonu Içerik maddeleri Miktar (%) Tolperizon 1 - 50 Flurbiprofen 1 - 40 Laktoz monohidrat 1 - 50 Mikrokristalin selüloz 1 - 50 Kroskarmelloz sodyum 1 - 20 Hidroksipropil selüloz 1 - 20 Susuz sitrik asit 0.5 - 10 Sodyum stearil fumarat 0.1 - 10 Kolloidal silikon dioksit 0.1 - 5 Kaplama Malzemesi (Opadry Beyazi) Içerik Maddeleri Miktar (%) Hipromelloz (Methocel E5 LV) 60 - 80 Titanyum dioksit 10 - 20 Polietilen glikol tozu (PEG 6000) 3 - 7 Magnezyum stearat 3 - 7 Gliserin (usp %995 susuz) 3 - 7 Örnek 2: Film kapli tablet formülasyonu Içerik maddeleri Miktar (%) Tolperizon 25.00 Flurbiprofen 16.67 Laktoz monohidrat 16.67 Mikrokristalin selüloz 25.00 Kroskarmelloz sodyum 5.00 Hidroksipropil selüloz 5.00 Susuz sitrik asit 3.33 Sodyum stearil fumarat 2.50 Total tablet 100 Kapli tablet 103 Bulusun konusu olan, yukarida belirtilmis 1. ve 2. örnekteki film kapli tablet formlarinin hazirlanma yöntemi su adimlardan olusmaktadir: Tolperizon, flurbiprofen, Iaktoz monohidratin agirlikça %50'si, mikrokristalin selülozun agirlikça %90-91'i, susuz sitrik asit ve kolloidal silikon dioksitin karistirilmasi Karisim elenmesi Mikrokristalin selülozun agirlikça %9-10'u, Iaktoz monohidratin agirlikça %50'si, kroskarmelloz sodyum ve hidroksipropil selülozun eklenmesi ve toplam karisim karistirilmasi Sodyum stearil fumaratin eklenmesi ve son karisimin karistirilmasi Son karisimin tabletlere basilmasi Kaplama malzemesinin sulu karisiminin hazirlanmasi ve tabletlerin bu çözelti ile kaplanmasiyla bir film katmaninin olusturulmasi TR TR TR TR TRDEFINITION OF TOLPERIZONE AND NON-SELECTIVE COX INHIBITOR COMBINATIONS Field of Discovery This discovery relates to pharmaceutical combinations containing tolperizone or a pharmaceutically acceptable salt, solvatin, polymorph, isomer, enantiomer, or racemic mixture of tolperizone and non-selective COX inhibitors or pharmaceutically acceptable salts, solvates, polymorphs, isomers, enantiomers, or racemic mixtures of said inhibitors. State of the Art A muscle relaxant is a drug that affects skeletal muscle function and reduces muscle tone. It may be used to relieve symptoms such as muscle spasms, pain, and hyperreflexia. The term "muscle relaxant" is used to name two main therapeutic groups: neuromuscular blockers and spasmolytics. Neuromuscular blockers act by inhibiting transmission at the neuromuscular end plate and do not affect the central nervous system (CNS). They are commonly used in surgical procedures or in intensive care and emergency departments to induce temporary paralysis. Spasmolytics, also known as centrally acting muscle relaxants, are used to relieve musculoskeletal pain and spasms and to reduce spasticity in various neurological conditions. Although both neuromuscular blockers and spasmolytics are often grouped under the term muscle relaxants, this term is generally used only for spasmolytics. Tolperizone is a centrally acting muscle relaxant used for the symptomatic treatment of spasticity and muscle spasms. It acts on the reticular formation in the brainstem by blocking voltage-sensitive sodium and calcium channels and is marketed under trade names such as Biocalm, Muscodol, Mydeton, Mydocalm, Mydoflex, Myolax, Myoxan, and Viveo. Its chemical name is 2-methyl-1-(4-methylphenyl)-3-piperidin-1-inropan-1-one, and its chemical structure is shown in Formula 1. Formula 1: Tolperizone. Additionally, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are a very commonly prescribed type of medication that can reduce pain and inflammation during fever and lower body temperature. NSAIDs work by inhibiting an enzyme called cyclooxygenase (COX). This enzyme is essential for the production of chemicals called prostaglandins, which are substances with several different roles, including causing inflammation. When the enzyme is inhibited, fewer prostaglandins are produced, thus reducing inflammation. The cyclooxygenase (COX) enzyme exists in two different forms, COX-1 and COX-2, which have similar but distinct effects. COX-2 is the enzyme responsible for inflammation and fever, while COX-1 performs other functions, such as protecting the gastric mucosa (stomach lining) from the stomach's naturally produced acid. COX-1 also plays a role in platelet aggregation to form clots. Both reduce blood flow to the kidneys. One of the problems with NSAIDs is that, because they block both types of COX enzymes, while they reduce inflammation and pain, they also eliminate some of the beneficial effects of prostaglandins, such as protecting the stomach lining. Recently, progress has been made in selective NSAIDs that target only the COX-2 enzyme responsible for pain and inflammation, without affecting the function of protective factors towards the stomach. According to this distinction, NSAIDs are divided into two classes: non-selective COX inhibitors and selective COX inhibitors. On the other hand, numerous randomized controlled trials have reported that selective NSAIDs increase cardiovascular events. In patients who have recently undergone bypass surgery and have unstable angina, myocardial infarction (MI), ischemic cerebrovascular events, or other active atherosclerotic processes, the risk of cardiovascular events is increased with the concomitant use of selective COX inhibitors. To date, there are only a few patent applications recommending combinations of muscle relaxants and NSAIDs. For example, patent application W0860368 states that combinations of muscle relaxant and analgesic formulations provide greater benefit than analgesics administered alone at similar doses in patients with acute musculoskeletal problems. However, the document does not highlight the types of NSAIDs and their risks, nor does it explain their differences. Nevertheless, the potential danger of selective NSAID use in patients with cardiovascular risk factors is generally known. On the other hand, tolperizone is known as the most effective muscle relaxant; Specific combinations of tolperizone with NSAIDs or non-NSAIDs are also available in the previous art. For example, patent EP161078SB1 demonstrates the combined effect of tolperizone and dextromethorphan in the treatment of spasticity and pain. Another patent EP1677787B1 proposes a combination of tolperizone and flupirtine in the treatment of pain associated with increased muscle tone. Given the current state of the art, there is still a need for a dosage form that enhances the therapeutic effect on spasmodic and arthritic disorders while ensuring cardiovascular safety and patient compliance, and which includes a combination of tolperizone and a non-selective COX inhibitor. Objectives and Brief Description of the Invention The main objective of the present invention is to obtain combinations of tolperizone or a pharmaceutically acceptable salt, solvatin, polymorph, isomer, enantiomer, or racemic mixture of tolperizone and non-selective COX inhibitors or pharmaceutically acceptable salts, solvates, polymorphs, isomers, enantiomers, or racemic mixtures of said inhibitors, which eliminate all the problems mentioned above and bring additional advantages to the previous technique. Another objective of the present invention is to obtain combinations of tolperizone and non-selective COX inhibitors that provide cardiovascular safety and patient compliance. A third objective of the present invention is to develop combinations of tolperizone and non-selective COX inhibitors that offer high stability and bioavailability. Another aim of the present invention is the development of combinations of tolperizone with non-selective COX inhibitors that have a higher dissolution rate and solubility level. Another aim of the present invention is to provide a tablet dosage form containing tolperizone with a non-selective COX inhibitor. Detailed Description of the Invention In accordance with the aims stated above, the detailed characteristics of the present invention are given here. The present invention relates to pharmaceutical compositions containing tolperizone or a pharmaceutically acceptable salt, solvatin, polymorph, isomer, enantiomer or racemic mixture of tolperizone in combination with a non-selective COX inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt, solvatin, polymorph, isomer, enantiomer or racemic mixture of said inhibitor. Depending on the preferred application of the invention, the non-selective COX inhibitor in question; The drugs are selected from a group containing amidopyrin, antipyrine, aceclofenac, azapropazone, benzidamine, dexibuprofen, dexketopfen, diflunisal, diclofenac, etodolak, etofenamate, fenbufen, phenylbutazone, phenoprofen, flufenamic acid, flurbiprofen, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, ketorolak, ioroxicam, mefenamic acid, meclofenamate, metamizol, nabumetone, naproxen, oxaprozin, oxfenbutazone, piroxicam, proquazone, sulindac, tenoxicam, tiaprofenic acid, tolfenamic acid, or tolmetin, or mixtures thereof. Depending on the preferred application of the solution, the non-selective COX inhibitor in question is flurbiprofen or ibuprofen or ketoprofen or phenoprofen or dexibuprofen or dexketoprofen or fenbufen or a mixture thereof. Depending on the preferred application of the solution, the non-selective COX inhibitor in question is flurbiprofen. In the most preferred application, the pharmaceutical composition contains tolperizone and flurbiprofen as combined active agents. Depending on the preferred application of the solution, the ratio of flurbiprofen to tolperizone by weight is 1:0.025. Depending on the preferred application, the amount of tolperizone is between 1-50% by weight of the total composition. Preferably, this amount is between 5-40% by weight of the total composition. Even more preferably, tolperizone is present in the total composition by weight between 15-35%. According to one preferred application, the amount of flurbiprofen is between 1-40% by weight of the total composition. Preferably, this amount is between 5-30% by weight of the total composition. Even more preferably, flurbiprofen is present in amounts between 5-20% by weight of the total composition. According to one application, tolperizone is present in amounts ranging from 1 to 500 mg, more preferably from 50 to 250 mg, of the total composition. According to another application, flurbiprofen is present in amounts ranging from 1 to 300 mg, more preferably from 50 to 150 mg, of the total composition. According to the preferred application of the invention, the composition contains at least one excipient that can be considered as diluents, dispersants, binders. According to one application of the invention, the oral pharmaceutical composition; The oral pharmaceutical composition contains at least one diluent selected from the group containing lactose, lactose monohydrate, microcrystalline cellulose, dibasic calcium phosphate, mannitol, spray-dried mannitol, dextrose, sucrose, fructose, maltose, sorbitol, xylitol, inositol, kaolin, inorganic salts, calcium salts, polysaccharides, dicalcium phosphate, sodium chloride, dextrates, lactitol, maltodextrin, sucrose-maltodextrin mixture, trehalose, sodium carbonate, sodium bicarbonate, calcium carbonate, or mixtures thereof. Depending on the preferred application of the invention, the oral pharmaceutical composition contains two diluents: lactose monohydrate and microcrystalline cellulose. The amount of lactose monohydrate is between 1-50% by weight of the total composition, preferably 5-30%, and even more preferably 10-20%. The amount of microcrystalline cellulose is between 1-50% by weight of the total composition, preferably 5-40%, and even more preferably 20-30%. Depending on an application of the invention, the oral pharmaceutical composition contains at least one dispersant selected from the group containing croscarmellose sodium, sodium carbonate, hydroxypropyl cellulose (HPC), cross-linked polyvinylpyrrolidone (crospovidon), copovidon, polycarbophil, low-substituted poloxamer, alginic acid and alginates, ion-exchange resins, magnesium aluminum silica, sodium dodecyl sulfate, sodium carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, docusate sodium, guar gum, polyacrylic potassium, sodium alginate, sodium glycine carbonate, sodium lauryl sulfate or mixtures thereof. Depending on the preferred application of the formulation, the oral pharmaceutical composition includes a dispersant, primarily croscarmellose sodium. The amount of croscarmellose sodium is between 1-20%, preferably 3-10%, of the total composition by weight. The oral pharmaceutical composition, depending on the application, is: Hydroxypropyl cellulose (HPC), copovidone, copolypidone, polyvinylpyrrolidone (PVP), povidone K30, carnauba wax, hydroxypropyl methylcellulose (hypromellose, HPMC), pullulan, polymethacrylate, glyceryl behenate, carboxymethyl cellulose (CMC), hydroxyethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose (Na CMC), ethyl cellulose, microcrystalline cellulose, polymethacrylates, polyethylene oxide, polyvinyl alcohol, polycarbophil, polyvinyl acetate and its copolymers, gelatin, xanthan gum, guar gum, alginate, carrageenan, collagen, agar, pectin, hyaluronic acid, carbomer, cellulose acetate phthalate, hydroxyethyl methylcellulose, polaxomer, polyethylene glycol (PEG), sugars, glucose syrups, The oral pharmaceutical composition contains at least one binder selected from the group including natural gums, tragacanth gum, polyacrylamide, aluminum hydroxide, bentonite, laponite, cetostearyl alcohol, polyoxyethylene-alkyl ethers, acacia mucilage, polydextrose, or mixtures thereof. Depending on the preferred application of the invention, the oral pharmaceutical composition contains one binder, namely hydroxypropyl cellulose (HPC). The amount of HPC is between 1-20%, preferably 3-10%, of the total composition by weight. Depending on the application, the oral pharmaceutical composition includes: The oral pharmaceutical composition contains a buffering agent selected from the group containing anhydrous citric acid, alkali metal citrate, citric acid/sodium citrate, tartaric acid, fumaric acid, sorbic acid, citric acid, succinic acid, adipic acid, ascorbic acid, glutaric acid, potassium hydrogen tartrate, sodium hydrogen tartrate, potassium hydrogen phthalate, sodium hydrogen phthalate, potassium dihydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, hydrochloric acid/sodium hydroxide, or mixtures thereof. Depending on the preferred application of the invention, the oral pharmaceutical composition includes a buffering agent, primarily anhydrous citric acid. The amount of anhydrous citric acid is 0.5-10% by weight of the total composition, preferably 1-5%. Depending on the application, the oral pharmaceutical composition includes: The solid oral pharmaceutical composition contains at least one lubricant and one glidant selected from a group containing sodium stearyl fumarate, colloidal silicon dioxide, sodium lauryl sulfate, magnesium stearate, zinc stearate, calcium stearate, mineral oil, talc, polyethylene glycol, glyceryl monostearate, glyceryl palmitostearate, magnesium lauryl sulfate, fumaric acid, zinc stearate, stearic acid, hydrogenated natural oils, silica, paraffin or mixtures thereof. Depending on the preferred application of the invention, the solid oral pharmaceutical composition contains one lubricant, namely sodium stearyl fumarate. The amount of sodium stearyl fumarate is between 0.1-10% by weight of the total composition, preferably between 1-5%. Depending on the preferred application of the invention, the solid oral pharmaceutical composition contains one glidant, namely colloidal silicon dioxide. The amount of colloidal silicon dioxide is between 0.1-5%, preferably 0.5-2%, by weight of the total composition. Depending on the application, the composition is in the form of a tablet, coated tablet, film-coated tablet, three-layered tablet, two-layered tablet, multi-layered tablet, orally disintegrating tablet, mini-tablet, pellet, sugar pellet, buccal tablet, sublingual tablet, effervescent tablet, immediate-release tablet, modified-release tablet, gastric disintegrating tablet, nested tablet, inlay tablet, pill, capsule, oral granule, powder, coated bead system, microsphere, coated tablet, sachet, or orally administered film. The composition is preferably in tablet, coated tablet, or film-coated tablet form; preferably in film-coated tablet form. Depending on the application of the invention, the solid oral pharmaceutical composition contains at least one coating layer to protect the composition from moisture and ensure continued stability. Suitable coating agents are: The coating layer is selected from a group containing hydroxypropylmethylcellulose (hypromellose), lactose monohydrate, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol (PVA), polyethylene glycol (PEG), talc, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol copolymers (Kollicoat IR), ethylcellulose dispersions (Surelease), polyvinylpyrrolidone, polyvinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer (PVP-VA), and any type of OpadryT'V' pigment, dyes, titanium dioxide, iron oxide, or polymethylmethacrylate copolymers or mixtures thereof. Depending on the application, the coating layer is Opadry II white, containing hydroxypropylmethylcellulose (hypromellose), titanium dioxide, polyethylene glycol (PEG), magnesium stearate, and glycerin. According to these applications, the composition includes the following: - 1-50% by weight microcrystalline cellulose - 1-20% by weight croscarmellose sodium - 1-20% by weight hydroxypropyl cellulose - 0.5-10% by weight anhydrous citric acid - 0.1-10% by weight sodium stearyl fumarate - 0.1-5% by weight colloidal silicon dioxide. These analytically selected ratios ensure the effective doses required for therapeutic purposes, cardiovascular safety, and patient compliance. In addition, they improve the stability, bioavailability, and dissolution profile of the film-coated tablet that is the subject of this invention. According to all these applications, the formulations listed below can be used in the solid oral pharmaceutical composition that is the subject of this invention. These examples do not limit the scope of the present invention and should be evaluated in light of the detailed explanation given above. Example 1: Film-coated tablet formulation Ingredients Quantity (%) Tolperizone 1 - 50 Flurbiprofen 1 - 40 Lactose monohydrate 1 - 50 Microcrystalline cellulose 1 - 50 Croscarmellose sodium 1 - 20 Hydroxypropyl cellulose 1 - 20 Anhydrous citric acid 0.5 - 10 Sodium stearyl fumarate 0.1 - 10 Colloidal silicon dioxide 0.1 - 5 Coating Material (Opadry White) Ingredients Quantity (%) Hypromellose (Methocel E5 LV) 60 - 80 Titanium dioxide 10 - 20 Polyethylene glycol powder (PEG 6000) 3 - 7 Magnesium stearate 3 - 7 Glycerin (USP 995% anhydrous) 3 - 7 Example 2: Film-coated tablet formulation Ingredients Quantity (%) Tolperizone 25.00 Flurbiprofen 16.67 Lactose monohydrate 16.67 Microcrystalline cellulose 25.00 Croscarmellose sodium 5.00 Hydroxypropyl cellulose 5.00 Anhydrous citric acid 3.33 Sodium stearyl fumarate 2.50 Total tablet 100 Coated tablet 103 The method of preparing the film-coated tablet forms in the examples 1 and 2 above, which are the subject of the invention, consists of the following steps: Mixing of tolperizone, flurbiprofen, 50% by weight of lactose monohydrate, 90-91% by weight of microcrystalline cellulose, anhydrous citric acid and colloidal silicon dioxide. Sieving the mixture. 9-10% by weight of microcrystalline cellulose, lactose monohydrate... Addition of 50% by weight of croscarmellose sodium and hydroxypropyl cellulose and mixing of the total mixture. Addition of sodium stearyl fumarate and mixing of the final mixture. Pressing the final mixture into tablets. Preparation of the aqueous mixture of the coating material and formation of a film layer by coating the tablets with this solution.