TARIFNAME TOLPERIZON VE NON-SELEKTIF COX INHIBITÖRÜ KOMBINASYONLARI Bulusun Alani Mevcut bulus, tolperizon veya tolperizonun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, solvatini, polimorfunu, izomerini, enantiyomerini veya rasemik karisimini ve non-selektif COX inhibitörleri veya söz konusu inhibitörlerin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini, solvatlarini, polimorflarini, izomerlerini, enantiyomerlerini veya rasemik karisimlarini içeren farmasötik kombinasyonlar ile ilgilidir. Teknigin Bilinen Durumu Kas gevsetici, iskelet kasi islevini etkileyen ve kas tonusunu azaltan bir ilaçtir. Kas spazmlari, agri ve hiperrefleksi gibi belirtileri hafifletmek için kullanilabilir. "Kas gevsetici" terimi, nöromüsküler blokerler ve spazmolitikler olmak üzere iki ana terapötik grubu adlandirmak için kullanilir. Nöromüsküler blokerler, nöromüsküler son plakta transmisyonu engelleyerek etki gösterirler ve santral sinir sistemine (SSS) etki etmezler. Genellikle geçici paraliz olusturmak amaciyla cerrahi prosedürlerde veya yogun bakimda ve acil servislerde kullanilirlar. Santral etkili kas gevsetici olarak da bilinen spazmolitikler, kas iskelet agrisi ve spazmlarini hafifletmek ve çesitli nörolojik kosullarda spastisiteyi azaltmak için kullanilir. Hem nöromüsküler blokerler hem de spazmolitikler siklikla kas gevsetici adi altinda gruplandirilmis olsa da, bu terim genellikle yalnizca spazmolitikler için kullanilir. Tolperizon, spastisitenin ve kas spazminin semptomatik tedavisi için kullanilagelen santral etkili bir kas gevseticidir. Voltaj duyarli sodyum ve kalsiyum kanallarini bloke ederek beyin sapindaki retiküler olusumda etki gösterir ve Biocalm, Muscodol, Mydeton, Mydocalm, Mydoflex, Myolax, Myoxan ve Viveo gibi ticari isimler altinda pazarlanmaktadir. Kimyasal adi 2-metiI-1-(4-metiIfenil)-3-piperidin-1-inropan-1-on olup, kimyasal yapisi Formül 1'de gösterilmektedir. Formül 1: Tolperizon Ayrica, non-steroidal anti-inflamatuvar ilaçlar (NSAII), ates sirasinda agriyi ve inflamasyonu azaltabilen ve vücut sicakligini düsürebilen, çok yaygin olarak reçete edilen bir ilaç türüdür. NSAII'Ier, siklooksijenaz (COX) adi verilen bir enzimi inhibe ederek çalisirlar. Bu enzim, inflamasyona neden olmak gibi birkaç farkli role sahip maddelerden birisi olan ve prostaglandinler olarak adlandirilan kimyasallarin üretimi için gereklidir. Enzimin durulmasi ile birlikte daha az prostaglandin üretilir ve böylelikle daha az inflamasyon meydana gelir. Siklooksijenaz (COX) enzimi, benzer ancak ayri etkilere sahip olan COX-1 ve COX-2 olmak üzere iki farkli formda bulunur. COX-2, inflamasyon ve atesten sorumlu enzimken, COX-1 ise gastrik mukozayi (mide astari) midenin dogal olarak ürettigi asitten korumak gibi diger islevleri yerine getirir. COX-1 ayni zamanda trombositlerin birbirine yapisarak pihti olusturmasinda rol alir. Her ikisi de böbreklere kan akisini azaltir. NSAII'IerIe ilgili sorunlardan biri, her iki tip COX enzimini de bloke etmeleri nedeniyle bir yandan inflamasyon ve agriyi azaltirken, diger yandan mide astarinin korunmasi gibi prostaglandinlerin iyi etkilerinden bazilarini da ortadan kaldirmalaridir. Yakin zamanda, mideye yönelik koruyucu faktörlerin isleyisini etkilemeksizin sadece agri ve inflamasyondan sorumlu COX-2 enzimini hedefleyen selektif NSAII'Ierde ilerleme kaydedilmektedir. Bu ayrima göre NSAII'Ier, non-selektif COX inhibitörleri ile selektif COX inhibitörleri olmak üzere iki sinifa ayrilmaktadir. Öte yandan, çok sayida randomize kontrollü çalismada selektif NSAII'Ierin kardiyovasküler olaylari arttirdigi bildirilmektedir. Yakin zamanda bypass cerrahi uygulanmis, kararsiz angina, miyokard enfarktüsü (MI), iskemik serebrovasküler olaylar veya baska aktif aterosklerotik süreçleri olan hastalarin kardiyovasküler vaka riski, selektif COX inhibitörlerinin eszamanli kullanimi ile artmaktadir. Teknigin bilinen durumunda, kas gevsetici ile NSAII kombinasyonunun önerildigi az sayida patent belgesi bulunmaktadir. Örnegin W0860368 sayili patent basvurusunda, akut kas- iskelet problemleri olan hastalarda kas gevsetici ile analjezik formülasyonlarinin tek basina benzer dozlarda uygulanan analjeziklere göre daha fazla fayda sagladigi belirtilmektedir. Bununla birlikte, dokümanda NSAII türleri ve riskleri vurgulanmamakta ve farklari açiklanmamaktadir. Ancak, kardiyovasküler risk faktörleri bulunan hastalarda selektif NSAII kullaniminin potansiyel tehlikesi genel bilgi dahilindedir. Öte yandan, tolperizon en etkili kas gevsetici olarak bilinir; tolperizonun NSAII veya NSAII olmayan bir etkin madde ile spesifik kombinasyonlari da önceki teknikte mevcuttur. Örnegin, EP161078SB1 sayili patent belgesinde tolperizon ile dekstrometorfanin spastisite ve agri tedavisindeki kombine etkisi ortaya konulmaktadir. EP1677787B1 sayili bir baska patent belgesinde, kas tonusunda artis ile seyreden agrinin tedavisinde tolperizon ve flupirtin kombinasyonu önerilmektedir. Teknigin bilinen durumu göz önüne alindiginda, halen, spazmodik ve artritik bozukluklar üzerindeki terapötik etkiyi arttiran ve ayni zamanda kardiyovasküler güvenlik ve hasta uyuncu saglayan ve tolperizon ile bir non-selektif COX inhibitörü kombinasyonunu içeren bir dozaj formuna ihtiyaç duyulmaktadir. Bulusun Amaçlari ve Kisa Açiklamasi Mevcut bulusun esas amaci, tolperizon veya tolperizonun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, solvatini, polimorfunu, izomerini, enantiyomerini veya rasemik karisimini ve non selektif COX inhibitörleri veya söz konusu inhibitörlerin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini, solvatlarini, polimorflarini, izomerlerini, enantiyomerlerini veya rasemik karisimlarini içeren ve yukarida belirtilen tüm problemleri ortadan kaldirarak önceki teknige ek avantajlar getiren kombinasyonlar elde edilmesidir. Mevcut bulusun bir baska amaci, tolperizon ile non-selektif COX inhibitörlerinin kardiyovasküler güvenlik ve hasta uyuncu saglayan kombinasyonlarinin elde edilmesidir. Mevcut bulusun bir baska amaci, tolperizon ile non-selektif COX inhibitörlerinin yüksek stabilite ve biyoyararlanim sunan kombinasyonlarinin gelistirilmesidir. Mevcut bulusun bir baska amaci, tolperizon ile non-selektif COX inhibitörlerinin daha yüksek çözünme hizi ve çözünürlük düzeyine sahip kombinasyonlarinin gelistirilmesidir. Mevcut bulusun bir diger amaci, tolperizon ile bir non-selektif COX inhibitörü içeren bir tablet dozaj formu saglanmasidir. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Yukarida belirtilen amaçlara uygun olarak, mevcut bulusun ayrintili özellikleri burada verilmektedir. Mevcut bulus, tolperizon veya tolperizonun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, polimorfu, izomeri, enantiyomeri veya rasemik karisimi ile kombinasyon halinde bir non- selektif COX inhibitörünü veya söz konusu inhibitörün farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, solvatini, polimorfunu, izomerini, enantiyomerini veya rasemik karisimini içeren farmasötik kompozisyonlarla ilgilidir. Bulusun tercih edilen uygulamasina göre söz konusu non-selektif COX inhibitörü; amidopirin, antipirin, aseklofenak, azapropazon, benzidamin, deksibuprofen, deksketopfen, diflunisal, diklofenak, etodolak, etofenamat, fenbufen, fenilbutazon, fenoprofen, flufenamik asit, flurbiprofen, ibuprofen, indometazin, ketoprofen, ketorolak, Iornoksikam, mefenamik asit, meklofenamat, metamizol, nabumeton, naproksen, oksaprozin, oksfenbütazon, piroksikam, prokuazon, sulindak, tenoksikam, tiaprofenik asit, tolfenamik asit veya tolmetin veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Bulusun tercih edilen uygulamasina göre söz konusu non-selektif COX inhibitörü, flurbiprofen veya ibuprofen veya ketoprofen veya fenoprofen veya deksibuprofen veya deksketoprofen veya fenbufen veya bunlarin karisimlaridir. Bulusun tercih edilen uygulamasina göre söz konusu non-selektif COX inhibitörü, flurbiprofendir. En çok tercih edilen uygulamada farmasötik kompozisyon, kombine edilmis aktif ajanlar olarak tolperizon ve flurbiprofen içermektedir. Bulusun tercih edilen uygulamasina göre, flurbiprofenin tolperizona agirlikça orani, 1:0.025 Tercih edilen bir uygulamaya göre tolperizon miktari, toplam kompozisyonun agirliginca %1- 50 arasindadir. Tercihen bu miktar, toplam kompozisyonun agirliginca %5-40 arasindadir. Daha tercihen tolperizon, toplam kompozisyonun agirliginca %15-35 arasinda bulunmaktadir. Tercih edilen bir baska uygulamaya göre flurbiprofen miktari, toplam kompozisyonun agirliginca %1-40 arasindadir. Tercihen bu miktar, toplam kompozisyonun agirliginca %5-30 arasindadir. Daha tercihen flurbiprofen, toplam kompozisyonun agirliginca %5-20 arasinda bulunmaktadir. Bir uygulamaya göre tolperizon, toplam kompozisyonda 1 ila 500 mg, daha tercihen 50 ila 250 mg miktarinda mevcuttur. Bir baska uygulamaya göre flurbiprofen, toplam kompozisyonda 1 ila 300 mg, daha tercihen 50 ila 150 mg miktarinda mevcuttur. Bulusun tercih edilen uygulamasina göre kompozisyon; seyrelticiler, dagiticilar, baglayicilar, olarak kabul edilebilir en az bir eksipiyan içermektedir. Bulusun bir uygulamasina göre oral farmasötik kompozisyon; Iaktoz, Iaktoz monohidrat, mikrokristalin selüloz, dibazik kalsiyum fosfat, manitol, spreyle kurutulmus manitol, dekstroz, sukroz, fruktoz, maltoz, sorbitol, ksilitol, inositol, kaolin, inorganik tuzlar, kalsiyum tuzlari, polisakkaritler, dikalsiyum fosfat, sodyum klorür, dekstratlar, Iaktitol, maltodekstrin, sukroz- maltodekstrin karisimi, trehaloz, sodyum karbonat, sodyum bikarbonat, kalsiyum karbonat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilen en az bir seyreltici içermektedir. Bulusun tercih edilen uygulamasina göre oral farmasötik kompozisyon, Iaktoz monohidrat ve mikrokristalin selüloz olmak üzere iki seyreltici içermektedir. Laktoz monohidrat miktari, toplam kompozisyonda agirlikça %1-50, tercihen %5-30, daha tercihen %10-20 arasindadir. Mikrokristalin selüloz miktari, toplam kompozisyonda agirlikça %1-50, tercihen %5-40, daha tercihen %20-30 arasindadir. Bulusun bir uygulamasina göre oral farmasötik kompozisyon; kroskarmelloz sodyum, sodyum karbonat, hidroksipropil selüloz (HPC), çapraz bagli polivinilpirolidon (krospovidon), kopovidon, polikarbofil, düsük sübstitüye poloksamer, aljinik asit ve aljinatlar, iyon degistirici reçineler, magnezyum alüminyum silika, sodyum dodesil sülfat, sodyum karboksi metil selüloz, karboksi metil selüloz kalsiyum, dokusat sodyum, guar zamki, poliakrilin potasyum, sodyum aljinat, sodyum glisin karbonat, sodyum Iauril sülfat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilen en az bir dagitici içermektedir. Bulusun tercih edilen uygulamasina göre oral farmasötik kompozisyon kroskarmelloz sodyum olmak üzere bir dagitici içermektedir. Kroskarmelloz sodyum miktari, toplam kompozisyonun agirliginca %1-20, tercihen %3-10 arasindadir. Bir uygulamaya göre oral farmasötik kompozisyon; hidroksipropil selüloz (HPC), kopovidon, kopolipidon, polivinilpirolidon (PVP), povidon K30, karnauba mumu, hidroksipropil metil selüloz (hipromelloz, HPMC), pullulan, polimetakrilat, gliseril behenat, karboksimetil selüloz (CMC), hidroksietil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz (Na CMC), etil selüloz, mikrokristalin selüloz, polimetakrilatlar, polietilen oksit, polivinil alkol, polikarbofil, polivinil asetat ve kopolimerleri, jelatin, ksantan zamki, guar zamki, aljinat, karragen, kollagen, agar, pektin, hiyalüronik asit, karbomer, selüloz asetat ftalat, hidroksietil metil selüloz, polaksomer, polietilen glikol (PEG), sekerler, glikoz suruplari, dogal zamklar, tragasant zamki, poliakrilamid, alüminyum hidroksit, bentonit, laponit, setostearil alkol, polioksietilen-alkil eterler, akasya müsilaji, polidekstroz veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilen en az bir baglayici içermektedir. Bulusun tercih edilen uygulamasina göre oral farmasötik kompozisyon, hidroksipropil selüloz (HPC) olmak üzere bir baglayici içermektedir. HPC miktari, toplam kompozisyonun agirliginca %1-20, tercihen %3-10 arasindadir. Bir uygulamaya göre oral farmasötik kompozisyon; susuz sitrik asit, alkali metal sitrat, sitrik asit/sodyum sitrat, tartarik asit, fumarik asit, sorbik asit, sitrik asit, süksinik asit, adipik asit, askorbik asit, glutarik asit, potasyum hidrojen tartrat, sodyum hidrojen tartrat, potasyum hidrojen ftalat, sodyum hidrojen ftalat, potasyum dihidrojen fosfat, sodyum dihidrojen fosfat, disodyum hidrojen fosfat, hidroklorik asit/sodyum hidroksit veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilen bir tampon maddesi içermektedir. Bulusun tercih edilen uygulamasina göre oral farmasötik kompozisyon, susuz sitrik asit olmak üzere bir tamponlama ajani içermektedir. Susuz sitrik asit miktari, toplam kompozisyonun agirliginca %O.5-10, tercihen %1-5 arasindadir. Bir uygulamaya göre oral farmasötik kompozisyon; sodyum stearil fumarat, kolloidal silikon dioksit, sodyum lauril sülfat, magnezyum stearat, çinko stearat, kalsiyum stearat, mineral yag, talk, polietilen glikol, gliseril monostearat, gliseril palmitostearat, magnezyum Iauril sülfat, fumarik asit, çinko stearat, stearik asit, hidrojene dogal yaglar, silika, parafin veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilen en az bir Iubrikant ve bir glidant içermektedir. Bulusun tercih edilen uygulamasina göre kati oral farmasötik kompozisyon sodyum stearil fumarat olmak üzere bir Iubrikant içermektedir. Sodyum stearil fumarat miktari, toplam kompozisyonda agirlikça %0.1-10, tercihen %1-5 arasindadir. Bulusun tercih edilen uygulamasina göre kati oral farmasötik kompozisyon kolloidal silikon dioksit olmak üzere bir glidant içermektedir. Kolloidal silikon dioksit miktari, toplam kompozisyonun agirliginca %0.1-5, tercihen %0.5-2 arasindadir. Bu uygulamalara göre kompozisyon; tablet, kapli tablet, film kapli tablet, üç katmanli tablet, iki katmanli tablet, çok katmanli tablet, agizda dagilan tablet, mini tablet, pellet, seker pelleti, bukkal tablet, dil alti tablet, efervesan tablet, çabuk salim saglayan tablet, modifiye salim saglayan tablet, midede dagilan tablet, iç içe tablet, inlay tablet, hap, kapsül, oral granül, toz, kapli boncuk sistemi, mikroküre, draje, sase veya oral uygulanabilir film formundadir. Kompozisyon, tercihen tablet veya kapli tablet veya film kapli tablet formunda; tercihen film kapli tablet formundadir. Bulusun bir uygulamasina göre kati oral farmasötik kompozisyon, kompozisyonu neme karsi korumak ve stabilitenin devamliligini saglamak için en az bir kaplama katmani içermektedir. Uygun kaplama maddeleri; hidroksipropilmetil selüloz (hipromelloz), Iaktoz monohidrat, hidroksipropil selüloz, polivinil alkol (PVA), polietilen glikol (PEG), talk, polivinil alkol-polietilen glikol kopolimerleri (Kollicoat IR), etilselüloz dispersiyonlari (Surelease), polivinilprolidon, polivinilprolidon-vinil asetat kopolimeri (PVP-VA) ve her türlü OpadryT'V' pigmenti, boyalar, titanyum dioksit, demir oksit veya polimetilmetakrilat kopolimerleri veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Bir uygulamaya göre kaplama katmani, hidroksipropilmetil selüloz (hipromelloz), titanyum dioksit, polietilen glikol (PEG), magnezyum stearat ve gliserin içeren Opadry ll beyazidir. Bu uygulamalara göre kompozisyon asagidakileri içermektedir: - Agirlikça %1-50 mikrokristalin selüloz - Agirlikça %1-20 kroskarmelloz sodyum - Agirlikça %1-20 hidroksipropil selüloz - Agirlikça °/oO.5-10 susuz sitrik asit - Agirlikça %0.1-10 sodyum stearil fumarat - Agirlikça %O.1-5 kolloidal silikon dioksit Analitik olarak seçilen bu oranlar; tedavi için gereken etkili dozlari, kardiyovasküler güvenligi ve hasta uyuncunu saglamaktadir. Ek olarak, bulusun konusu olan film kapli tabletin stabilitesini, biyoyararlanimini ve çözünme profilini arttirir. Tüm bu uygulamalara göre, asagida belirtilen formülasyonlar, bulusun konusu olan kati oral farmasötik kompozisyonda kullanilabilir. Bu örnekler mevcut bulusun kapsamini sinirlamaz ve yukarida belirtilen ayrintili açiklamanin isigi altinda degerlendirilmelidir. Örnek 1: Film kapli tablet formülasyonu Içerik maddeleri Miktar (%) Tolperizon 1 - 50 Flurbiprofen 1 - 40 Laktoz monohidrat 1 - 50 Mikrokristalin selüloz 1 - 50 Kroskarmelloz sodyum 1 - 20 Hidroksipropil selüloz 1 - 20 Susuz sitrik asit 0.5 - 10 Sodyum stearil fumarat 0.1 - 10 Kolloidal silikon dioksit 0.1 - 5 Kaplama Malzemesi (Opadry Beyazi) Içerik Maddeleri Miktar (%) Hipromelloz (Methocel E5 LV) 60 - 80 Titanyum dioksit 10 - 20 Polietilen glikol tozu (PEG 6000) 3 - 7 Magnezyum stearat 3 - 7 Gliserin (usp %995 susuz) 3 - 7 Örnek 2: Film kapli tablet formülasyonu Içerik maddeleri Miktar (%) Tolperizon 25.00 Flurbiprofen 16.67 Laktoz monohidrat 16.67 Mikrokristalin selüloz 25.00 Kroskarmelloz sodyum 5.00 Hidroksipropil selüloz 5.00 Susuz sitrik asit 3.33 Sodyum stearil fumarat 2.50 Total tablet 100 Kapli tablet 103 Bulusun konusu olan, yukarida belirtilmis 1. ve 2. örnekteki film kapli tablet formlarinin hazirlanma yöntemi su adimlardan olusmaktadir: Tolperizon, flurbiprofen, Iaktoz monohidratin agirlikça %50'si, mikrokristalin selülozun agirlikça %90-91'i, susuz sitrik asit ve kolloidal silikon dioksitin karistirilmasi Karisim elenmesi Mikrokristalin selülozun agirlikça %9-10'u, Iaktoz monohidratin agirlikça %50'si, kroskarmelloz sodyum ve hidroksipropil selülozun eklenmesi ve toplam karisim karistirilmasi Sodyum stearil fumaratin eklenmesi ve son karisimin karistirilmasi Son karisimin tabletlere basilmasi Kaplama malzemesinin sulu karisiminin hazirlanmasi ve tabletlerin bu çözelti ile kaplanmasiyla bir film katmaninin olusturulmasi TR TR TR TR TR