TARIFNAME FLURBIPROFEN VE ELETRIPTAN IÇEREN AGIZDA DAGILAN TABLETLER Bulusun Alani Mevcut bulus; eletriptan veya eletriptanin farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzu ile kombinasyon halinde flurbiprofen veya flurbiprofenin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren agizda dagilan tabletlerle ilgilidir. Teknigin Bilinen Durumu Flurbiprofen, NSAII (non-steroidal anti-inflamatuvar ilaç) olarak da bilinen analjezik ve anti- inflamatuvar aktivitelere sahip bir propiyonik asit derivesidir. Kimyasal yapisi asagida verilen Formül 1'de gösterilmektedir. Formül 1: Flurbiprofen Flurbiprofen, ankilozan spondilit, osteoartrit ve romatoid artrit gibi kas-iskelet sistemi ve eklem bozukluklarinda, burkulma ve incinme gibi yumusak doku yaralanmalarinda, posoperatif olgularda ve agrili ve siddetli menstrüasyonda agriyi hafifletmek için kullanilmaktadir. Flurbiprofen ayrica bogaz agrisinin semptomatik hafifletilmesinde pastil olarak da kullanilmaktadir. -HT, migren patogenezinde önemli bir aracidir. Genellikle 'triptanlar' olarak bilinen 5-HT'I reseptör agonistleri, migren bas agrilarinin akut tedavisinin temelini olusturmaktadir. Eletriptan, selektif bir 5-hidroksitriptamin 1B/1D reseptör agonistidir (5-HT1-reseptör agonisti). Eletriptan (ticari adi Relpax®; eletriptan hidrobromür seklinde kullanilir) migren bas agrisi tedavisinde kullanilan ikinci nesil bir triptan ilaçtir. Kimyasal adi 3-[[(2R) -1- metilpirolidin-2-il] metil] -5- (2-fenilsülfoniletil) -IH-indoldür ve kimyasal yapisi Formül 2'de gösterilmektedir. Formül 2: Eletriptan Eletriptan molekülü ve migren tedavisindeki kullanimi ilk olarak W09206973 sayili patent basvurusunda açiklanmaktadir. Lokal kranial vazodilatasyon ve/veya trigeminal sistemdeki sinir uçlarindan duyusal nöropeptit (vazoaktif barsak peptidi, P bilesigi ve kalsitonin geni ile iliskili peptit) salinimina bagli olarak migren olusabilir. Elitriptanin migren bas agrisinin tedavisindeki terapötik aktivitesinin, 5-HT1B/1D reseptörlerinin intrakranial kan damarlari (arteryel venöz anastomozlar dahil) üzerindeki agonist etkilerinden ve kranial damar konstriksiyonu ve pro- inflamatuvar nöropeptit salinim inhibisyonu ile sonuçlanan trigeminal sistemin duyusal sinirlerinden kaynaklandigi düsünülmektedir. Önceki teknikte, EP sayili patent basvurusunda bir 5-HT1-agonisti ile bir NSAII içeren bir kombinasyon açiklanmaktadir ancak bu patent basvurusunda veya baska bir basvuruda, özel olarak, agizda dagilan tablet dozaj formunda flurbiprofen veya flurbiprofenin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile eletriptan veya eletriptanin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren bir farmasötik kompozisyon açiklanmamaktadir. Ayrica, migren bas agrisinin tedavisi için piyasada flurbiprofen veya flurbiprofenin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile eletriptan veya eletriptanin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun kombinasyonu bulunmamaktadir. Bu nedenle, teknikte, daha iyi migren bas agrisi tedavisine ulasmak için flurbiprofen veya flurbiprofenin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile eletriptan veya eletriptanin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun bir kombinasyonuna ihtiyaç vardir. Flurbiprofen hemen hemen çözünmez bir ilaç olarak tanimlanmaktadir. Ayrica asidik bir gruba sahip bir ilaçtir. Hizli etkili bir tablet sunulmasi için bu faktörlerin göz önünde bulundurulmasi gerekir. Ek olarak, tabletin istenen dissolüsyon özelliklerini kolaylastiracak sekilde görece hizli dagilmasi, etkinin hizli baslamasi arzu edilen agri tedavisine uygun bir terapötik kompozisyon için özellikle degerli bir özelliktir. Mevcut bulusun kompozisyonuna göre, terapötik olarak etkili bir miktarda flurbiprofen serbest bazi veya flurbiprofen serbest bazinin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve eletriptan serbest bazini veya eletriptan serbest bazinin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren, yukarida tarif edilen problemleri asan bir dozaj formunun saglanmasi arzu edilmektedir. Bu moleküllerin ayni farmasötik formda kombine edilmesinde karsilasilan asil zorluklar sunlardir: a) istenen stabilitenin garanti edilmesi örnegin; söz konusu farkli etkin maddeler arasinda ve/veya kullanilan etkin maddeler ile eksipiyanlar arasinda fiziko-kimyasal geçimliligin garanti edilmesi; ve b) stabilite özellikleri yönünden söz konusu etkin maddeler arasinda farmasötik geçimliligin saglanmasi. c) istenen dissolüsyon profilinin sunulmasi. Flurbiprofen serbest bazi veya flurbiprofen serbest bazinin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, eletriptan serbest bazi veya eletriptan serbest bazinin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile kombine edildiginde, bu etkin maddelersalinmali, çözünmeli ve uyumlu bir sekilde emilmelidir. Kompozisyonun etkinligi için, her iki etkin maddenin istenen zamanda kolaylikla çözünmesi önemli bir faktördür. Teknikte hala migren bas agrilarinin tedavisi için istenen dissolüsyon hizina ve istenen stabiliteye sahip, flurbiprofen serbest bazini veya flurbiprofen serbest bazinin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve eletriptan serbest bazini veya eletriptan serbest bazinin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren bir kombinasyon gelistirilmesine ihtiyaç Bu bulusta, flurbiprofen serbest bazini veya flurbiprofen serbest bazinin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve eletriptan serbest bazini veya eletriptan serbest bazinin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren bir kombinasyon, basit ve uygun fiyatli, standart teknikler kullanilarak gelistirilmis agizda dagilan tablet formundadir ve önceki teknikteki yukarida belirtilen sorunlari barindirmamakta ve onlara ek avantajlar getirmektedir. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Mevcut bulusun ana amaci, yüksek stabiliteye ve istenen dissolüsyon hizina sahip, önceki teknikteki yukarida belirtilen sorunlari barindirmayan ve onlara ek avantajlar getiren, flurbiprofen serbest bazini veya flurbiprofen serbest bazinin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve eletriptan serbest bazini veya eletriptan serbest bazinin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren agizda dagilan tabletler sunulmasidir. Agizda dagilan tabletler (ODT'Ier) hastalar tarafindan en çok tercih ve kabul edilen kati dozaj formlaridir. Bu tabletler kisa bir süre içinde agizdaki tükürükle dagilir ve yutma güçlügü çeken kisiler için bir avantaj sunar. Konvansiyonel tablet dozaj formlarinin avantajlarina ek olarak, ODT formülasyonlarinin sivi dozaj formlari gibi yutulmasi kolaydir ve dozaj daha dogru ayarlanabildiginden oral sivi dozaj formlarindan daha üstündür. Kati dozaj formlari sayesinde, daha iyi bir stabiliteye, daha kolay bir üretim sürecine, daha küçük ambalaj boyutuna sahiptirler ve hastalarin kullanimi için daha uygundurlar. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, agizda dagilan bir tablet, eletriptan serbest bazi veya eletriptan serbest bazinin farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzu ile kombinasyon halinde flurbiprofen serbest bazi veya flurbiprofen serbest bazinin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içermektedir. Bu bulusta, her ilaç molekülünün güvenli ve etkin dissolüsyon profiline sahip oldugu, flurbiprofen serbest bazini veya flurbiprofen serbest bazinin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve eletriptan serbest bazini veya eletriptan serbest bazinin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren agizda dagilan bir tablet gelistirilmistir. Migren bas agrilarinin tedavisinde kullanilmak üzere agizda dagilan tablet. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, flurbiprofen serbest bazi veya flurbiprofen serbest bazinin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun miktari, tablette agirlikça %100 ile %400 arasindadir. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, flurbiprofen serbest bazi veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun miktari, tablette agirlikça %150 ile %350 veya %200 ile Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, flurbiprofen serbest bazi kullanilmaktadir. arasinda, daha tercihen 50 mg ile 150 mg arasinda bir miktarda mevcuttur, Bir uygulamaya göre, flurbiprofen, 100 mg miktarinda mevcuttur. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, eletriptan serbest bazi veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun miktari, tablette agirlikça %40 ile %300 arasindadir. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, eletriptan serbest bazi veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun miktari, tablette agirlikça %50 ile %250 arasinda veya %50 ile Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, eletriptan serbest bazi kullanilmaktadir. arasinda, daha tercihen 10 mg ile 100 mg arasinda bir miktarda mevcuttur. Bir uygulamaya göre, eletriptan, 40 mg miktarinda mevcuttur. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, flurbiprofenin eletriptana orani agirlikça 0.3-10.0 araliginda, tercihen 1.0-6.0 veya 2.0 -4.0 araligindadir. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, agizda dagilan tablet; ayrica baglayicilari'dolgu maddeleri, dagiticilar, lubrikanlar, aroma verici maddeler, tat maskeleyici maddeler veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilen en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içermektedir. Uygun dolgu maddeleri/baglayicilar mikrokristalin selüloz, mannitol (yani mannitol 60, mannitol DC), Eudragit EPO (dimetilaminoetil metakrilat, butil metakrilat, metil metakrilat), Kollidon VA 64 (vinilpirolidon-vinil asetat kopolimerleri), Soluplus (polivinil kaprolaktam- polivinil asetat-polietilen glikol greft ko-polimeri), Iaktoz monohidrat, nisasta, dibazik kalsiyum fosfat, tribazik kalsiyum fosfat, trehaloz, izomalt, sodyum karbonat, sodyum bikarbonat, kalsiyum karbonat, karboksimetil selüloz, polidekstroz, polietilen oksit, hidroksipropil metil selüloz, metil selüloz, polietilen glikol veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, dolgu maddeleri/baglayicilarin miktari, agirlikça Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, dolgu maddeleri/baglayici mikrokristalin selüloz, mannitol, Eudragit EPO (dimetilaminoetil metakrilat, bütil metakrilat, metil metakrilat), Kollidon VA 64 (vinilpirolidon-vinil asetat kopolimerleri), Soluplus (polivinil kaprolaktam- polivinil asetat-polietilen glikol greft ko-polimeri) veya bunlarin karisimlaridir. Eksipiyanlarin seçimi, raf ömrü boyunca ideal dagilma süresinin elde edilmesi için önemlidir. Özellikle, dagitici seçiminin agizda dagilan tablet üretiminde önemli bir rolü vardir. Bu nedenle, uygun bir dagiticinin seçilmesi ve optimal düzeyde kullanilmasi, yüksek dagilim hizinin saglanmasi için kritik önem tasir. Uygun dagiticilar, mannitol DC 400, krospovidon (Kollidon CL-SF), kroskarmeloz sodyum (çapraz bagli karboksimetil selüloz), polivinilpirolidon, düsük sübstitüye hidroksipropil selüloz, prejelatinize edilmis nisasta, sodyum karboksimetil selüloz, kalsiyum karboksimetil selüloz, dokusat sodyum, guar zamki, poliakrilat potasyum, sodyum aljinat, misir nisastasi, sodyum nisasta glikolat, aljinik asit, aljinatlar, iyon degistirici reçineler, magnezyum alüminyum silika, poloksamer, sodyum glisin karbonat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, dagitici miktari, agirlikça %50 ile %300 arasindadir. Tercihen, dagitici miktari, agirlikça %70 ile %250 arasindadir. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, dagitici, mannitol DC 400, krospovidon (Kollidon CL- SF), kroskarmeloz sodyum (çapraz bagli karboksimetil selüloz) veya bunlarin karisimlaridir. Uygun Iubrikanlar; kolloidal silikon dioksit, sodyum stearil fumarat, magnezyum stearat, kalsiyum stearat, çinko stearat, talk, hidrojene bitkisel yag, sodyum klorat, magnezyum lauril sülfat, sodyum oleat, sodyum asetat, sodyum benzoat, gliseril palmat sülfat, sodyum lauril sülfat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, Iubrikan miktari, agirlikça %0.5 ile %50 arasindadir. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre Iubrikan, kolloidal silikon dioksit, sodyum stearil fumarat veya bunlarin karisimlaridir. Uygun aroma vericiler; nane, tutti frutti, mentol, tarçin, çikolata, vanilin, meyve esanslari, kiraz, portakal, çilek, üzüm, siyah frenk üzümü, ahududu, muz, kirmizi meyveler, yabani meyveler, kakule, anason, etil vanilin veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, aroma miktari, agirlikça %0.5 ile %50 arasindadir. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, aroma; nane, tutti frutti veya bunlarin karisimlaridir. Uygun tatlandirma ajanlari, sukraloz, seker alkolleri, sekerler, sivi glikoz, sükroz, sakarin sodyum, ksilitol, sorbitol, eritritol veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, tatlandirma ajani, agirlikça %005 ile %30 arasindadir. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, tatlandirma ajani sukralozdur. Uygun tat maskeleyiciler; Eudragit EPO (dimetilaminoetil metakrilat, bütil metakrilat, metil metakrilat), stearik asit, Carbomer-934, Carbomer 974 veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, tat maskeleyici miktari, agirlikça %10 ile %100 arasindadir. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, tat maskeleyici, Eudragit EPO (dimetilaminoetil metakrilat, bütil metakrilat, metil metakrilat), stearik asit veya bunlarin karisimlaridir. Mevcut bulusa konu olan agizda dagilan tablet, direkt baski, yas veya kuru granülasyon, isiyla eritmeli granülasyon, isiyla eritmeli ekstrüzyon, akiskan yatakli granülasyon, ekstrüzyon/küre haline getirme, çift baski (slugging), spreyle kurutma ve çözücü buharlastirma gibi teknikte iyi bilinen standart teknikler ve üretim prosesleri kullanilarak hazirlanabilir. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, agizda dagilan tablet, yas granülasyon yöntemi veya isiyla eritmeli ekstrüzyon kullanilarak elde edilmektedir. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, agizda dagilan tablet, yas granülasyon yöntemi kullanilarak elde edilmektedir. Yöntemde granülasyon çözeltisi kullanilmaktadir. Uygun granülasyon çözeltileri, saf su, etil alkol, gliserin, sorbitol, polietilen glikol, propilen glikol, izopropil alkol veya bunlarin karisimlarini içeren bir gruptan seçilmekte olup, tercihen granülasyon çözeltisi saf sudur. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, agizda dagilan tablet, isiyla eritmeli ekstrüzyon kullanilarak elde edilmektedir. Isiyla eritmeli ekstrüzyon yönteminde, polimerler, dispersiyon tasiyici olarak kullanilmaktadir. Polimerler, yukarida tanimlanan baglayicilar/dolgu maddeleri grubundan seçilmektedir. Ajanlar Miktar (toplam bilesimin agirliginca, %) Flurbiprofen 10.0 - 40.0 Eletriptan 4.0 - 30.0 Baglayicilar veya dolgu 20.0 - 65.0 maddeleri Ajanlar Miktar (toplam bilesimin agirliginca, %) Flurbiprofen 15.0 - 35.0 Eletriptan 5.0 - 25.0 Baglayicilar veya dolgu 25.0 - 60.0 maddeleri Dagiticilar 5.0 - 25.0 Lubrikan 0.5 - 5.0 Toplam 100 Ajanlar Miktar (toplam bilesimin agirliginca, %) Flurbiprofen 15.0 - 35.0 Eletriptan 5.0 - 25.0 Baglayicilar veya dolgu 25.0 - 60.0 maddeleri Dagiticilar 5.0 - 25.0 Tat maskeleyici 1.0 - 10.0 Tatlandirma ajanlari 0.05 - 3.0 Lubrikan 0.5 - 7.0 Toplam 100 Örnek 4: Yas granülasyon ile hazirlanan flurbiprofen ile eletriptan kombinasyonu Ajanlar Miktar (toplam bilesimin agirliginca, %) Flurbiprofen 15.0 - 35.0 Eletriptan 5.0 - 25.0 Mikrokristalin selüloz 1.0 -15.0 Mannitol 60 24.0 - 45.0 Kollidon CL-SF 2.0 - 17.0 Mannitol DC 400 3.0 - 18.0 Tutti frutti 0.2 - 2.5 Sukraloz 0.05 - 3.0 Eudragit (EPO) 1.0 - 7.0 Stearik asit 0.05 - 3.0 Kolloidal silikon dioksit 0.01 - 3.0 Sodyum stearil fumarat 0.01 - 4.0 Toplam 100 y.m.: yeterli miktarda Örnek 5: Yas granülasyon ile hazirlanan flurbiprofen ile eletriptan kombinasyonu Ajanlar Miktar (toplam bilesimin agirliginca, %) Flurbiprofen 27.0 Eletriptan 10.8 Mikrokristalin selüloz 2.7 Mannitol 60 32.7 Kollidon CL-SF 8.1 Mannitol DC 400 9.45 Tutti frutti 1.0 Sukraloz 0.8 Eudragit (EPO) 4.0 Stearik asit 0.3 Toplam 100 y.m.: yeterli miktarda Örnek 4 veya 5 için proses Kombinasyon hazirlama prosesi, asagidaki adimlardan olusmaktadir: a) Flurbiprofen, eletriptan, mannitol 60, mikrokristalin selüloz, Kollidon CL-SF, mannitol DC 400, nane, tutti frutti, sukraloz eklenir ve karistirilir. b) Su içinde Eudragit (EPO) stearik asit kullanilarak granülasyon çözeltisi hazirlanir, 0) Adim (3) karisimi adim (b) granülasyon çözeltisi ile karistirilir ve granülasyon elde d) Granülasyon kurutulduktan sonra kuru ögütme yapilir, e) Kolloidal silikon dioksit ve sodyum stearil fumarat eklenir ve karistirilir, f) Elde edilen nihai granüller tablete basilir. Örnek 6: Isiyla eritmeli ekstrüzyon ile hazirlanan flurbiprofen ile eletriptan kombinasyonu Ajanlar Miktar (toplam bilesimin agirliginca, %) Flurbiprofen 15.0 - 35.0 Eletriptan 4.0 - 25.0 maddeleri/Baglayicilar* Mikrokristalin selüloz 10.0 - 25.0 Mannitol DC 10.0 - 25.0 Kroskarmelloz sodyum 5.0 - 25.0 Tutti frutti 0.2 - 2.5 Sukraloz 0.05 - 3.0 Kolloidal silikon dioksit 0.05 - 3.0 Sodyum stearil fumarat 0.01 - 4.0 Toplam 100 * Dolgu maddeleri! baglayicilar. mikrokristalin selüloz PH 101 veya Eudragit EPO veya Kollidon VA 64 veya Soluplus veya bunlarin karisimlaridir. Örnek 7: Isiyla eritmeli ekstrüzyon ile hazirlanan flurbiprofen ile eletriptan kombinasyonu Ajanlar Miktar (toplam bilesimin agirliginca, %) Flurbiprofen 23.5 Eletriptan 9.4 maddeleri/Baglayicilar* Mikrokristalin selüloz 16.47 Mannitol DC 16.47 Kroskarmelloz sodyum 11.76 Tutti frutti 0.94 Sukraloz 0.7 Kolloidal silikon dioksit 0.2 Sodyum stearil fumarat 3.0 Toplam 100 * Dolgu maddeleri/ baglayicilar, mikrokristalin selüloz PH 101 veya Eudragit EPO veya Kollidon VA 64 veya Soluplus veya bunlarin karisimlaridir. Örnek 6 veya 7 için proses Kombinasyon hazirlama prosesi, asagidaki adimlardan olusmaktadir: 3) Flurbiprofen, eletriptan ve dolgu maddeleri/baglayicilar* eklenir ve karistirilir, b) 100°C-180°C sicaklikta ekstrüzyondan geçirilir, c) Karisim elenir, mikrokristalin selüloz karistirilir, Adim (0) karisimi, mannitol DC, kroskarmelloz sodyum, nane, tutti frutti, sukraloz, e) Kolloidal silikon dioksit eklenir ve karistirilir, f) Sodyum stearil fumarat eklenir ve karistirilir, g) Ardindan, basilarak agizda dagilan tabletler olusturulur. TR TR TR TR TR