TR201807355T4 - Meningokokkal konjugatlarla immünizasyon rejimleri. - Google Patents

Abstract

Multivalan meningokokkal konjugat aşıları, içinde bir birinci dozun 0 ila 12 aylık bir hastaya tatbik edildiği ve bir ikinci dozun 12 ila 24 aylık bir hastaya tatbik edildiği bir plana göre tatbik edilir.

Description

TARIFNAMEMENINGOKOKKAL KONJUGATLARLA IMMUNIZASYON REJIMLERITEKNIK SAHABu bulus hastalarin meningokokkal konjugatlarla immünize edilmesiile ilgilidir.

TEKNIGIN ALT YAPISIN.meningitidis serogrup C için konjugat asilari, insan kullanimi için onaylanmistir ve Menjugate"`M [1], MeningitecTM ve NeisVac-CTM olarak bilinen ürünleri içermektedir.A+C [2,3] ve C+Y [4] serogruplarinin konjugatlarinin bivalent karisimlari da rapor edilmistir.2005 yilinda ruhsatlandirllan MenactraTM adli ürün dahil olmak üzere A, C, Wl35 ve Y serogruplarinin dördünün tamamindan alinan konjugatlarin karisimlari da bilinmektedir (örnegin, bakiniz referanslar 5-9).Ornegin, referans 5, 12-15.ay1arda ve ikinci bir 2 ay sonra bir tetravalan meningokokka] konjugat asisinin bir birincidozunun tatbikini açiklar.Bir asiya dahil edilen anti jenlere ek olarak, etkili immünizasyonun 'Önemli bir özelligi, dozlama planidlrReferans 10”da bölüm 8”de not edildigi gibi, “çogu asi, bagisikligln gelismesi için bir birincil serideçoklu dozlarin tatbik edilmesini gerektirir”.Dahasi, “belirli asilarla periyodik yeniden asilama (“destekleyici dozlar”) bagisikliginmuhafaza edilmesi için gerekli olabilir)”.Serogrup C meningokokkal konjugat asilari için bilinen planlar sunlari içerir: 12 aylikta tek bir doz; 2 ila 4 aylikta iki doz; 2, 3 ve 4 aylikta üç doz; 2, 4 ve 6 aylikta üç doz; 3, 5 ve 12 aylikta üç doz; 2; 4 ve 12 aylikta üç doz.Bebekligin son aylarinda ya da ikinci yasta bir dozpotansiyeli dahil olmak 'uzere alternatif planlar önerilmistir [11]..Multivalan meningokokkal konjugat kombinasyonlari, çesitli dozlama planlarina uygun olarak tatbik edilmistirDrnegin, multivalan meningokokkal konjugat asilari için bilinen tek doz planlari sunlari içerir: 14 haftalikken [12]; 6 aylikken [13]; 9 aylikken [12]; 12-16 aylikken [14]; 2-3 yaslari arasinda [5,15]; 2-10 yaslari arasinda [16,17,18]; 11-18 yaslari arasinda [18]; 18-50 yaslarinda [19]; 18-55 yaslarinda [18].MenactraTM için reçetelendirine bilgisi, 11-18 ya da18-55 yaslarinda tek bir doz olarak tatbik edildigini gösterir.Multivalan meningokokkal konjugat asilari için bilinen 2-dozluk planlar asagidakileri içerir: 2 & 6 aylikken [13]; 14 haftalikken ilk doz, 9 aylikken ikinci doz [12]; 12-15 aylikken ilk doz, 2 ay sonra ikinci doz [5]; 12-16 aylikken ilk doz, 1 ay sonra ikinci doz [14]; 2 yasindayken sifir zamaninda dozlama ve ardindan 2 ay sonra dozlama [l 8]; yetiskinlerde sifir zamaninda ve ardindan 6 hafta sonra dozlaina [2]; yetiskinlerde sifir zamaninda ve ardindan 2 ay sonra dozlama [3].Hastalarin ilk dozu 11-18 yaslarinda ve ikinci dozu 3 yil sonraaldigi klinik bir çalisma da rapor edilmistir.Multivalan meningokokkal konjugat asilari için bilinen 3-doz plani sunlari içerir: 6, 10 ve 14 haftalik [5,12]; 2, 3 & 4 aylik [13]; 2, 4 & 6 aylik [18]; 3, 4 & 5 aylik [20].6 haftalik, 10 haftalik, 14 haftalik ve 9 aylik 4 adet doz plani referans l2'de açiklanmistir.Bulusun bir amaci, özellikle çocuklara multivalan meningokokkal konjugat asilari tatbik etinek için baska ve iyilestirilmis planlarinsaglanmasidir.

BULUSUN AÇIKLAMASIEn azindan C ve Y meningokokkal serogruplardan alinmis olan kapsüler sakkaritleri içeren multivalan meningokokkal konjugat asilari, içinde bir birinci dozun hastanin birinci dogrum günü hariç olmak üzere 0 ila 12 aylik bir hastaya tatbik edildigi ve bir ikinci dozun 12 ila 24 aylik bir hastaya tatbik edildigi bir plana göre tatbik edilir.Bu plan, mevcut lisansli plandan daha erken koruma saglar, üçüncü bir immünizasyona olan ihtiyaci önleyerek iinmünizasyonun maliyetini düsürür ve ikinci doz, uzun süreli koruma saglamak için birdestekleyici doz olarak islev görebilir.Bulus ayni zamanda en azindan C ve Y meningokokkal serogruplarindan elde edilen kapsüler sakkaritleri içeren bir multivalan meningokokkal konjugatin hastanin birinci dogrum günü hariç olmak üzere 0 ila 12 aylik bir hasta oldugu zaman önceden bir multivalan meningokokkal konjugat asisi yapilmis bir hastanin immünize edilmesi için bit yöntemde kullanimini saglar, buradayöntem: 12 ila 24 aylik hastaya en azindan C ve Y meningokokkal serogruplarindan elde edilen kapsüler sakkaritleri içeren birmultivalan meningokokkal konjugatin tatbik edilmesini içerir.

PlanBulusun plani, yasainin birinci yilinda bir birinci dozu ve yasamin ikinci yilinda bir ikinci dozu içerirBirinci doz, hastanin birinci dogrum günü hariç olmak üzere 0 ila 12 aylik bir hastaya verilir.Ikinci doz, birinci dogum gününde baslamak ve ikinci dogum günü dahilolmak üzere, 12 ila 24 aylik bir hastaya verilir.Bu genel plan dahilinde, iki doz herhangi bir zamanda tatbik edilebilirBununla birlikte, genel olarak, iki doz en az 4 hafta arayla örnegin, 28 hafta arayla, 22 ay arayla, 23 ay arayla, 26 ay arayla, Vb.verilir.0-12 aylik dönem içinde, birinci doz tercihen yaklasik 6 haftalik zamandan 'Önce tatbik edilmez.Birinci dozun alinmasi için tipik süreler2 aylik, 3 aylik, 4 aylik, 5 aylik ya da 6 aylik hastalar seklindedir.12-24 aylik dönem içinde, ikinci doz, tercihen birinci yarida yani 12 ve 18 aylik, örnegin 12 ila 15 aylik ya da 15 ila 18 aylik dönemarasiiida tatbik edilir.Hasta plandaki birinci doz öncesinde bir meningokokkal kon jugat asisi almamis 01acaktir.Tercih edilen uygulamalarda, hasta, birinci doz ve ikinci doz arasinda bir meningokokkal kon jugat asisi almaz ancak bazen bir ara doz tatbik edilebilirDrnegin, hasta, 0-12 aylik dönemde, 'Örnegin 2, 3 ve 4 aylikken, 3, 4 ve 5 aylikken, 2, 4 ve 6 aylikken, ve 3, ve 9 aylikken Vb. 2 ya da 3 doz alabilir.Bazi uygulamalarda, hastaya baska doz verilmez ancak diger uygulamalarda verilebilirBu sekilde baska bir doz, tercihen hastanin ikinci dogum gününe kadar, örnegin besinci dogum günü sonrasina, onuncu dogum günü sonrasina, on besinci dogum günü sonrasina, on yedinci dogum günü sonrasina, yirmi birinci dogum günü ve benzerinin sonrasina kadar tatbik edilmez. Diger doz, dolasimdaki antikor seviyeleri saptanamaz seviyelere düstügü zaman tatbikedilebilir [21].Uygun sekilde, birinci doz, örnegin bir hepatit B Virüsü asisi, bir difteri asisi, bir tetanoz asisi, bir pertusis asisi (selüler ya da tercihen aselüler), bir Haemophilus influenzae tip b asisi, bir Streptococcus pneuinoniae asisi ve/veya bir polyo asisi (tercihen inaktive polyovirüs asisi içindeki asi) gibi baska bir asi ile büyük oranda ayni zamanda (örnegin, ayni tibbi konsültasyon esnasinda ya da bir saglik uzinani ziyaret edildigi zaman) tatbik edilebilirBu opsiyonel olarak birlikte tatbik edilen asilarin her biri, (örnegin, bir D-T-P asisinin parçasi olarak) bir monovalent asi olabilir ya da bir kombinasyon asisininparçasi olabilir.Uygun sekilde, ikinci doz, örnegin bir hepatit B virüsü asisi, bir difteri asisi, bir tetanoz asisi, bir pertusis asisi (selüler ya da aselüler), bir Haemophilus influenzae tip b asisi, bir Streptococcus pneuinoniae asisi, bir polyo asisi (tercihen inaktive polyovirüs asisi içindeki asi), bir grip asisi, bir su çiçegi asisi, bir kizamik asisi, bir kabakulak asisi ve/veya bir kizamikçik asisi gibi baska bir asi ile büyük oranda ayni zamanda (örnegin, ayni tibbi konsültasyon esnasinda ya da bir saglik uzmani ziyaret edildigi zaman) tatbik edilebilirBu opsiyonel olarakbirlikte tatbik edilen asilarin her biri, (örnegin, bir M-M-R asisininparçasi olarak) bir monovalent asi olabilir ya da bir kombinasyonasisinin parçasi olabilir.AsiBulus, en azindan C ve Y meningokokkal serogruplarindan elde edilen kapsüler sakkaritleri içeren multivalan meningokokkal konjugat asilarinin yani, tatbik edildigi zaman, es zamanli olarak N.meningitidis”in çoklu farkli serotiplerine karsi bagisiklik saglayanasilarin tatbik edilinesini içerir.Asilar, bir tasiyici proteine konjuge edilen bir meningokokkalkapsüler sakkaridi içerir.Referans olarak, serogrup A meningokokunun kapsüler sakkaridi, C3 ve C4 pozisyonlarinda kismi O-asetilasyonu ile birlikte ((11 -›6)-bagli N-asetil-D-manosamin-l-fosfatin bir homopolimeridir.Asetil gruplar, hidrolizi önlemek için bloklama gruplari ile yer degistirilebilir [22].

Serogrup C kapsüler sakkaridi (0t2-›9)-linked sialic asidin (N-asetill nöraminik asit, ya da ”NeuNAc,) bir homopolimeridir.Çogu serogrup C suslari, siyalik asit kalintilarinin C-7 ve/Veya C-8”inde O-asetil gruplarina sahiptir ancak klinik izolatlarin yaklasik %15°i bu O-asetil gruplarini içerinez [23,24].Sakkarit yapisi, -›9)-Neu p NAC 7/8 OAc- ((12-› olarak yazilir.Referans olarak, W135 serogrubunun sakkaridi, siyalik asit-galaktoz disakkarit birimlerinin bir polimeridirC serogrubunun sakkaridi gibi degisken O-asetilasyonuna sahiptir ancak siyalik asidin 7 ve 9 pozisyonlarinda yer alir [25].Yapi su sekilde yazilir: -›4)-D-Neup5Ac(7/9OAC)- 0L-(2-›6)-D-Gal-0t-(1-›.Y serogrubunun sakkaridi, disakkarit tekrarlama birimlerinin galaktozyerine glukoz ihtiva etmesi haricinde W135 serogrubunun sakkaridiile benzerdir. Wl35 serogrubu gibi siyalik asidin 7 ve 9 pozisyonlarinda degisken O-asetilasyonuna sahiptir [25].Y serogrubunun yapisi asagidaki gibi yazilir: -›4)-D- Neup5Ac(7/9OAc)- a-(2-›6)-D-Glc-0i-(l -›.Bulusa göre kullanilan sakkaritler, yukarida tarif edildigi gibi O- asetilasyonlu olabilir (örnegin, nativ kapsüler sakkaritlerde görülenle ayni O-asetilasyon modeline sahip olabilir) ya da sakkarit halkalarinin bir ya da daha fazla pozisyonunda kismen ya da tamamen de-O- asetilasyonlu olabilir ya da nativ kapsüler sakkaritlere rölatif olarak hiper-O-asetilasyonlu olabilir.Bulusta kullanilan C serogrubunun sakkaritleri, OAc+ ya da OAc- suslarindan hazirlanabilir.C serogrubunun kon jugatlarinin üretimi için tercih edilen suslar, OAc+ suslaridir, tercihen serotip 16'nin, tercihen sero alt tipi Pl.7a,1”insuslaridir. Bu yüzden C: 16:Pl .7a,l OAc+ suslari tercih edilir.Konjugatlardaki sakkarit kisimlari, meningokoktan hazirlanan tam uzunluklu sakkaritleri içerebilir ve/veya tam uzunluklu sakkaritlerin fragmanlarini içerebilirBulusa göre kullanilan sakkaritler, tercihen, bakterilerde görülen nativ kapsüler sakkaritlerden daha kisadirBu yüzden, sakkaritler tercihen depolimerize edilir ve burada depolimerizasyon, sakkarit saflastirmasi esnasinda ya da sonrasinda ya da kon jugasyon 'Öncesinde meydana gelir.Depolimerizasyon, sakkaritlerin zincir uzunlugunu azaltir.Bir depolimerizasyon yöntemi, hidrojen peroksitin kullanimini içerir [5].Hidrojen peroksit bir sakkaride eklenir (örnegin, %l”lik bir nihai H202 konsantrasyonunu verir) ve ardindan karisim (örnegin yaklasik 55°C°de) tercih edilen bir zincir uzunlugu azalmasina ulasilincaya kadar enkübe edilir.Baska birdepolimerizasyon yöntemi, asit hidrolizini içerir [5].Teknikte baskadepoliinerizasyon yöntemleri bilinmektedirBulusa göre kullanim için konjugatlari hazirlamak için kullanilan sakkaritler, bu depolimerizasyon yöntemlerinden herhangi biri ile elde edilebilir.Depolimerizasyon, immünojenisite için bir optimum zincir uzunlugunun saglanmasi ve/Veya sakkaritlerin fiziksel yönetilebilirliginiii zincir uzunlugunun azaltilmasi için kullanilabilir.Referans olarak, sakkaritler, asagidaki ortalama polimerizasyon derecesi araligina sahip olabilir (Dp):A=10-20; C=12- 22; W135î15-25; Y:15-25.Dp yerine moleküler agirlik bakimiiidan bütün serogruplar için tercih edilen araliklar asagidaki gibidir: 15kDa-22kDa.[0025] Konjugatlarda kullanim için tipik tasiyici proteinler, difteri toksin [örnegin, bakiniz bölüm 13, ref. 10; ref. 26- 29] (ya da bunun CRMl97 iiiutanti [30-33]) ve genellikle toksoit formda olan (örnegin, formaliii ya da formaldehit gibi bir iiiaktive edici kimyasal madde ile muamele yoluyla elde edileii) tetanoz toksinidirDiger uygun tasiyici proteinler arasinda, N.meningitidis dis membran proteini [34], sentetik peptitler [35,36], isil sok proteinleri [37,38], pertussis proteinleri [39,40], sitokinler [41], lenfokinler [41], hormoiilar [41], büyüme faktörleri [41], çesitli patojen türevli antijeiilerden alinan multipl insan CD4+ T hücre epitoplarini içeren suni proteinler [42] yaiii N19 [43], H.inf1ueiizae”den alinan D proteini [44-46], pnömolisin [47], pnömokokkal yüzey proteini PspA [48], demir yükleme proteiiileri [49], C.difficile°deii aliiian toksin A ya daB [50], vb. bunlarla sinirli olmaksizin yer alir.Dört adet özellikle tercih edilen tasiyici proteini, difteri toksoit (Dt), tetanoz toksoit (Tt), CRMl97 ve H.influenzae“den alinan Dproteinidir. Bu proteinler tercih edilir çünkü, pediatrik Asilarda su anda kullanilmakta olan ana tasiyicilardir, 'Örnegin, GSK”dan Hib konjugatlari Tt'yi tasiyici olarak kullanir, HileTERTM ürünü CRM197°yi kullanir, PrevenarTWdeki pnöniokokkal konjugatlar CRMl97°yi kullanir, MenjugateTM ve MeningitecTM ürünleri CRMl 97°yi kullanir ve NeisVac-CTM, Tt”yi kullanir.Konjugatlar tercihen, (sakkarit kütlesi olarak ölçülen) büyük oranda esit kütleler halinde karistirilir, örnegin, her bir serogrubun sakkaridi birbirlerinin ±%107u kadardirBir bilesim içindeki serogrup basina meningokokkal anti jenin tipik bir miktari, serogrup basina lug ve ZOug arasindadir, 'Örnegin 2 ve 10 ug arasindadir ya da yaklasik 4ug”dir.1:15 (yani fazla protein) ve 1521 (yani fazla sakkarit), tercihen 125 ve :l arasiiida bir sakkarit:protein oranina (agirlik/agirlik) sahip olan konjugatlar tercih edilir.Fazla tasiyici proteini tercih edilirDzellikle, tasiyicinin Dt oldugu yerlerde yaklasik 1:12 ya da yaklasik 1:3”1'1'iksakkaritzprotein oraiiina sahip olan kon jugatlar tercih edilir.Gereken yerlerde herhangi bir uygun baglayici ile herhangi bir uygunkon jugasyon reaksiyonu kullanilabilir.Sakkarit tipik olarak, konjugasyon öncesinde aktive edilecektir ya da islevsellestirilecektir.Aktivasyon, 'Örnegin siyanilatlaina reaktiflerini ihtiva edebilir [51, 52, Vb.]).Diger uygun teknikler, aktif esterleri, karbodiiniitleri, hidrazitleri, norborani, p-nitrobenzoik asidi, N- hidroksisüksinimidi, S-NHS, EDC, TSTU°yu kullanir; bakiniz aynizamanda referans 537ün giris bölümü).10Bir baglayici grup vasitasiyla baglantilar, örnegin referanslar 54 ve 55”te tarif edilen prosedürler gibi herhangi bir bilinen prosedür kullanilarak yapilabilirBir baglanti türü, polisakkaridin redüktif aminasyonunu, sonuçta elde edilen amino grubunun bir adipik asit baglayici grubunun bir ucu ile birlestirilmesini ve ardindan bir proteinin adipik asit baglayici grubunun diger ucu ile birlestirilmesini içerir [56, 57, 58].Diger baglayicilar arasinda B-propiyonamido [59], nitrofenil-etilamin [60], haloasil halidler [61], glikosidik baglantilar

[62], 6-aminokaproik asit [63], ADH [64], C4 ila Cu kisiinlari [65] ve benzerleri yer alir. Bir baglayici kullanilmasina bir alternatif olarak, dogrudan baglanti kullanilabilir.Pr0teine dogrudan baglantilar, örnegin referanslar 66 ve 67°de tarif edildigi gibi protein ile red'uktifaminasyonun takip ettigi polisakkaridin oksidasyonunu içerebilir.Tercih edilen bir kon jugasyon islemi sunlari içerir: amino gruplarinin sakkaridin içine uygulanmasi (örnegin terminal = 0 gruplarinin ile - NH2 degistirilmesi) ardindan bir adipik diester (örnegin, adipik asit N- hidroksisüksinimit diester) ile türevlendirme ve tasiyici protein ile reaksiyon (örnegin, CRMl97).Bu konjugasyon yönteminin diger detaylari, referans 6°da bulunabilirBu yöntemle elde edilebilenkonjugatlar, bulusa göre kullaniin için tercih edilen kon jugatlardir.Baska bir tercih edilen kon jugasyon isleminde, bir sakkarit, adipik asit dihidrazit ile reakte edilir.Bir reaksiyon periyodunun ardindan, sodyum siyanoborohidrit eklenir.T`uretilmis sakkarit, ardindan örnegin ultrafiltrasyon yoluyla hazirlanabilir.Ti`iretilmis sakkarit ardindan, tasiyici protein (örnegin, bir difteri toksoidi) ile karistirilir ve karbodiimit eklenir.Bir reaksiyon periyodunun ardindan, kon jugat gerikazanilabilirBu konjugasyon yönteminin diger detaylari, referansll6°da bulunabilirBu yöntemle elde edilebilen kon jugatlar, bulusa göre kullanini için tercih edilen koiijugatlardir, 'Örnegin bir difteri toksoittasiyicisini ve bir adipik asit baglayicisini içeren kon jugatlardir.Baska bir tercih edilen konjugasyon isleminde, bir sakkarit bir siyanilatlaina reaktifi [52] ile türetilir ve ardindan bir baglayici kullanmaya gerek olinaksizin bir proteine (dogrudan ya da tasiyicinin içine bir tiyol ya da hidrazit nükleofil grubu uygulandiktan sonra) birlestirilirUygun siyanilatlama reaktifleri arasinda 1-siyano-4- (dimetilamino)-piridinyum tetrafloroborat (”CDAP°), p- nitrofenilsiyanat ve N-siyanotrietilamonyum tetrafloroborat ('CTEA°) yer alir.CDAP 'Özellikle H.influenzae protein D”nin ortak tasiyicioldugu yerlerde tercih edilirDogrudan birlestirme tercih edilir.Bir konjugatin tatbiki, tercihen, iiisan komplemaiii ile ölçülmüs olarak en az 4-katlik ve tercihen en az 8-katlik ilgili serogrup için serum bakterisidal miktar tayini (SBA) titresinde bir artis ile sonuçlanir

[68].Tavsan komplemaniniii SBA titrelerini Ölçmek için kullanilmasihalinde, titre artisi en azindan 128-kat olur.Kon jugatlar, tercihen ayri olarak hazirlanir ve ardindan karistirilirBu yüzden, çoklu serogruplari tasiyan tek bir proteinin kullanilinamasi tercih edilir (referanslar 69 ve 70 ile kiyaslayin).Karistirina sonrasinda, karistirilmis konjugatlarin konsantrasyonu, 'Örnegin sterilpirojensiz, fosfat tainpoiilu tuzlu su ile ayarlanabilir.Bulusun bilesimlerinde, her bir konjugattan alinan (konjugatli ve konjugatsiz) tasiyici miktari tercihen her bir konjugattan alinan tasiyici proteinin lOOug/ml”si kadardir örnegin <30ug/m1,den azdir.Tercih edilen bilesimler, 500ug/ml'den az örnegin <400ug/ml, 12<300pg/ml, <200pg/ml, <100ug/m1, <50ng/ml olmak üzere (ya sadece birlestirilmis meningokokkal konjugatlar için ya da tercihen bir bütün olarak bilesim için) tasiyicinin bir toplam konsantrasyonunuiçerir.Bulusun asilari, meningokokkal konjugatlardan baska antijen içemieyebilirBununla birlikte, bazi uygulamalarda, asilar baska antijenleri içerebilirBu yüzden özellikle, bakterilerden ve/Veya virüslerden olmak üzere diger patojenlerden alinan baska antijenleri içerebilir.Mening0k0kkal olmayan organizmalardan alinan diger konjugatli sakkaritleri içerebilir ve/Veya sakkarit olmayan antijenleri içerebilirDrnegin, asagidakilerden birini ya da daha fazlasiniiçerebilir:° bir difteri toksoidi (”D°).° bir tetanoz toksoidi (°T°).° tipik olarak aselüler (”aP') olan bir bogmaca anti jeni (°P°). - bir hepatit B Virüsü (HBV) yüzey anti jeni (”HBsAg”).o bir hepatit A virüsü (HAV) anti jeni.° bir konjugatli Haemophilus influenzae tip b kapsüler sakkaridi (”Hib°).° N.meningitidis°in B serogrubundan bir protein. o N.meningitidis”in B serogrubundan bir vezikül preparasyonu.° inaktive edilmis poliomyelit asisi (IPV).13Bulusun plani, birinci ve ikinci dozlar için farkli asilar kullanabilir, örnegin, birinci asi meningokokkal olmayan antijenleri içerebilirken ikinci asi bunlari içermez ya da birinci asi, meningokokkal olmayan antijenlerin bir birinci setini (örnegin DTP) içerebilirken ikinci asi ineningokokkal olinayan anti jenlerin bir ikinci (farkli) setini (örneginMMR) içerir.Yukarida tarif edilen antijenik bilesenlere ek olarak, bulusun bilesimleri genel olarak antijenik olmayan bir bileseni içerecektir.Antijenik olmayan bilesen asagida daha detayli tarif edildigi gibi tasiyicilari, adjuvanlari, eksipiyanlari, tamponlari ve benzerlerini içerebilirBu antijenik olinayan bilesenler, çesitli kaynaklara sahip olabilirDrnegin, imalat esnasinda kullanilan anti jen ya da adjuvan materyallerinden birine mevcut olabilirler ya da bu bilesenlerden ayri olarak eklenebilirlerBulusun tercih edilen bilesimleri, bir ya da daha fazla farmasötik tasiyici ve/veya eksipiyan içerebilir.Farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilarin veeksipiyanlarin kapsamli bir tartismasi referans 71 ”de mevcuttur.Tonisiteyi kontrol etmek için, bir sodyum tuzu gibi bir fizyolojik tuzun eklenmesi tercih edilir.l ve 20 mg/ml arasinda mevcut olabilensodyum klorür (NaCl) tercih edilir.Bilesimler genellikle 200 mOsm/kg ve 400 mOsm/kg arasinda, tercihen 240-360 mOsm/kg bir ozmolaliteye sahip olacaktir ve daha tercihen 290-310 mOsm/kg arasinda kalacaktir. Ozmolalitenin önceden asilamaniii sebep oldugu agri üzerinde bir etkisi olmadigi rapor edilmistir [72] ancak ozmolalitenin bu aralikta tutulmasi yine detercih edilir.14Bulusun bilesimleri bir ya da daha fazla tampon ihtiva edebilir.Tipik tamponlar arasinda: bir fosfat tamponu; bir Tris tamponu; bir borat tamponu; bir süksinat tamponu; bir histidin tamponu; ya da bir sitrat tamponu yer alir.Tamponlar tipik olarak 5-20mM araliginda yeralacaktir.Bulusun bir bilesiminin pH›i genel olarak 5.0 ve 7.5 arasinda olacaktir ve daha tipik olarak optiinum stabilite için 5.0 ve 6.0 arasinda ya da6.0 ve 7.0 arasinda olacaktir.

Bulusun bilesimleri tercihen sterildir.Bulusun bilesimleri, tercihen non-pirojeniktir örnegin doz basina EU (standart bir ölçü olan endotoksin birimi) ve tercihen doz basina<0.l EU içerir.

Bulusun bilesimleri tercihen glutensizdir.Anti jenlerin adsorbe edildigi yerlerde, bir bilesim, bulanik görünüslü bir süspansiyon olabilir.Bu görünüs, mikrobiyal kontaminasyonun halihazirda görünür olmadigi anlamina gelir ve bu yüzden asi tercihen bir koruyucu içerir.Asi, çok dozlu kaplarda ambalajlandigi zaman bu özellikle önemlidirKatmak için tercih edilen koruyucu maddeler 2- fenoksietanol ve timerosaldirBununla birlikte, mümkün mertebe civa ihtiva eden koruyucu maddelerin (örnegin, timerosal) kullanilmamasi önerilirBulusun bilesimlerinin yaklasik olarak en fazla 25 ng/ml civaihtiva etmesi tercih edilir.Bulusun bir bilesimindeki A13+olarak ifade edilen herhangi bir alüminyum tuzu konsantrasyonu tercihen en fazla 5 mg/ml örnegin 54 mg/ml, 5 3 mg/ml, S 2 mg/ml, S 1 mg/ml, ve benzeridir. Bulusun15bilesiinleri tercihen hastalara 0.5 ml doz olarak tatbik edilir. 0.5 ml°lik dozlara yapilan atiflarin ömegin 0,5ml+0,05ml gibi normal varyansihtiva ettigi anlasilacaktir.Bireysel anti jenik bilesenlerden elde edilen rezidüel materyal, bulusun isleini tarafindan üretien nihai asida eser miktarlarda da mevcut olabilirDrnegin, difteri, tetanoz ve bogniaca toksoitlerini hazirlamak için formaldehitin kullanilmasi halinde nihai asi ürünü eser miktarlarda (örnegin en fazla IOug/ml, tercihen < Sug/ml) formaldehit tutabilir.P01y0myelit preparasyonu esnasinda vasatlar ya da sabitleyici maddeler (örnegin Medium 199) kullanilmis olabilir ve bunlar nihai asiya kadar tasinabilirBenzer sekilde, serbest amino asitler (örnegin, alanin, arginin, aspartat, sistein ve/veya sistin, glutamat, glutamin, glisin, histidin, prolin ve/veya hidroksiprolin, isol'osin, lösin, lisin, metionin, fenilalanin, serin, treonie, triptofan, tirozin ve/veya valin), vitamiiiler (örnegin, kolin, askorbat, ve benzeri), disodyum fosfat, monopotasyum fosfat, kalsiyum, glukoz, adenin sülfat, fenol kirmizisi, sodyum asetat, potasyum klor'i'ir, ve benzerleri her bir nihai asida S lOOug/ml, tercihen 'Özellikle bir lPV bileseninden alinan neomisin sülfat), polimiksin B (örnegin, 'Özellikle bir IPV bileseninden alinan polimiksin B sülfat) ve benzerleri gibi anti jen preparasyonlarindan alinan diger bilesenler deörnegin doz basina alt-nanogram iniktarlarinda mevcut olabilir.Anti jen preparasyonlarinda ortaya çikan nihai asinin baska bir olasi bileseni, antijeiilerin toplamdan az saflastirmasindan kaynaklanir.Bu nedenle B.pertussis, C.diphtheriae, C.tetani ve/veya S.cerevisiae proteinlerinin ve/veya genomik DNA°nin küçük miktarlari da mevcutolabilir. 16Bulusa göre, meningokokkal konjugatlar, kullaniin öncesinde liyofilize edilebilir.Liyofilize edilmesi halinde, bilesim, manitol gibi bir sabitlestiriciyi içerebilir.Ayiii zamanda sodyum klor'i'ir deiçerebilir.

Hasta Bulusun asilarini alan hastalarin yasi plan ile belirlenir.Hasta, plandaki birinci doz öncesinde bir ineningokokkal koiijugat asisi almayacak olmasina ragmen, diger meningokokkal olmayan konjugatlari almis olabilirler ve/Veya meningokokkal konjugatta kullanilan tasiyici proteini almis olabilirler.Tasiyiciya önceden maruz kalma, meningokokkal olmayaii konjugattaki tasiyici olarak (örnegin bir Hib konjugati) ve/veya antijenin kendisi olarak olabilir (örnegin, tetanoz toksoidi yaygin olarak Hib konjugatlari için tasiyici olarak kullanilir ancak ayni zamanda C. tetani°ye karsi koruma için biranti jeii olarak da kullanilir).Plandaki birinci dozu aldiktan sonra ve ikinci dozdan önce, bir hasta, birinci doza karsi bir immün yanit gelistirmis olacagi için genel popülasyondaki bir kimseden ayirt edilebilir.Bu yüzden planin ikinci dozunu almayi bekleyen hastalar, popülasyonun spesifik vetanimlanabilir bir alt setidir.Bulusun bilesimleri, örnegin kola, bacaga ya da kalçaya intrainuskular enjeksiyon yoluyla tatbik edilebilir.Baska bir asinin birlikte tatbik edildigi yerlerde, bilesimleri karsi uzuvlara enjekte etmek, örnegin s01kola birini ve sag kola birini enjekte etmek tipiktir.17Bulusun bilesimlerinin, alüminyum bazli bir adjuvan içerdigi yerlerde, bilesenlerin oturinasi saklama esnasinda meydana gelebilirBu nedenle bilesim, bir hastaya tatbik 'Öncesinde çalkalanmalidir.Çalkalananbilesim genel olarak bir tortulu beyaz süspansiyon olacaktir.

Hasta bir insandir.

AmbalajlamaBulusla kullanilacak asilar, kullaniin için konteynerlere yerlestirilebilirUygun konteynerler arasinda Viyaller ve tekkullanimlik siringalar (tercihen steril olanlar) yer alir.Bulusun bir bilesiminin Viyaller halinde ambalajlandigi yerlerde, bunlar tercihen bir cam ya da plastik materyalden yapilir.Viyal tercihen, içine bilesim eklenineden önce sterilize edilir.Latekse duyarli hastalarla olusan sorunlardan kaçinmak için, Viyaller tercihen bir latekssiz tipa ile sizdirmaz hale getirilir.Viyal, tek dozluk bir asiyici içerebilir ya da birden fazla dozu, örnegin 10 dozu içerebilir (“çok dozlu” bir Viyal).Ç0k dozlu bir Viyal kullanildigi zaman, her bir doz, kati aseptik kosullar altinda steril bir igne ve siringa ile çekilinelidir ve Viyal içeriklerinin kontainine edilmesinin `Önlenmesine dikkatedilmelidir. Tercih edilen Viyaller renksiz camdan yapilmistir.Bir Viyal, önceden doldurulmus bir siringanin kapagin içine yerlestirilebilecegi sekilde adapte edilmis bir kapaga (örnegin bir Luer kilidine) sahip olabilir, (Örnegin, içindeki liyofilize edilmis materyali sulandirmak için) siringanin içerikleri Viyalin içine bosaltilabilir.Siringa Viyalden çikarildiktan sonra, bir igne takilabilirve bilesim bir hastaya tatbik edilebilir.Kapak tercihen, bir conta ya da18kaplama içinde yer alir, öyle ki, contanin ya da kaplamanin, kapagaerisilebilmesinden 'önce çikarilmasi gerekir.Bilesimin bir siringa olarak ambalajlandigi yerlerde, siringada normal olarak bir igne olmayacaktir ancak ucuna takilmasi ve kullanim için siringa ile birlikte ayri bir igne tedarik edilebilir.Emniyetli igneler tercih edilir.1-inç 23-gauge, l-inç 25-gauge ve 5/8-inç 25-gauge igneler tipiktir.Siringalar, kayit tutulmasini kolaylastirmak için üzerine içeriklerin lot numarasinin ve son kullanim tarihinin basilabildigi soyulabilir etiketlerle tedarik edilebilir.Siringadaki piston tercihen, aspirasyon esnasinda pistonun kazara çikarilmasini önlemek için bir durdurucuya sahiptir.Siringalar bir lateks kauçuk kapaga ve/veya pistona sahip olabilir.Tek kullanimlik siringalar tek bir doz asi ihtiva eder.Siringa genel olarak, bir ignenin takilmasindan 'Önce ucu sizdirmaz hale getirmek için bir uç kapagina sahip olacaktir ve uç kapagi tercihen bütil kauçuktan yapilir.S1ringa ve ignenin ayri olarak ambalajlanmasi halinde, igneye tercihen bir bütil kauçuk kalkan takilir.Gri bütil kauçuk tercih edilir.Tercih edilen siringalar, "Tip-Lok"TM ticari markasi altinda pazarlanan siringalardir.Bir cain konteynerin (örnegin bir siringanin ya da bir Viyalin) kullanildigi yerlerde, bir soda kireç cami yerine bir borosilikat camdanyapilmis bir konteynerin kullanilmasi tercih edilir.Bir asinin liyofilize formda olmasi halinde, genellikle tatbik `Öncesindesulu bir formda yeniden süspanse edilir.Tatbik için asilar ihtiva etmelerine ek olarak, kitler, asiyi tatbik etmek için talimatlar içerebilirTalimatlar, asagidakileri içeren birimmünizasyon planina atif edecektir: (a) ilk olarak asinin hastanin 19birinci dogrum günü hariç olmak üzere, birinci dogum gününe kadar 0 ila 12 aylik oldugu zaman tatbik edilmesi; ve (b) ardindan asinin 12 ila24 aylik oldugu zaman bir hastaya tatbik edilmesi.

AdjuvanlarBulusun asilari bir adjuvani içerebilirBir asinin sadece meningokokkal konjugatlari içerdigi yerlerde, bununla birlikte, bir adjuvanin kullanilmasi tercih edilmezBir adjuvanin kullanildigi yerde, bir ya da daha fazla alüminyum tuzu ihtiva edebilir ve özellikle bir alüminyum fosfat adjuvani ve/veya bir alüminyum hidroksitadjuvani ihtiva edebilir.Günümüzde kullanim halinde olan alüminyum adjuvanlara tipik olarak ya da “alüminyum hidroksit” ya da “alüminyum fosfat” adjuvanlari olarak atif edilir.Bunlar, kolaylik olmasi açisindan verilmis isimlerdir, ancak mevcut olan gerçek kimyasal bilesigin kesin bir tarifi degildir (örnegin, bakiniz bölüm 9, referans 73).Bulus, adjuvanlar olarak genel kullanim halinde olan “hidroksit” ya da“fosfat” tuzlarindan herhangi birini kullanabilir.“Alüminyum hidroksit" olarak bilinen adjuvanlar, genel olarak en azindan kismen kristal olan tipik olarak alüminyum oksihidroksit tuzlaridir.AlO(OH) formülü ile temsil edilebilen alüminyum oksihidroksit, alüminyum hidroksit Al(OH)3 gibi diger alüminyum bilesiklerinden kizil ötesi (IR) spektroskopi ile ayirt edilebilir ve 'Özellikle 107001n']°de bir adsorpsiyon bandi ve 3090-31000m'l”degüçlü bir omuz vardir (ref .73, bölüm 9).20“Alüminyum fosfat” olarak bilinen adjuvanlar, tipik olarak alüminyum hidroksifosfatlardir ve siklikla ayiii zamanda küçük bir miktarda sülfat içerir.Çökelme yoluyla elde edilebilirler ve çökelme esnasindaki reaksiyon kosullari ve konsantrasyonlar, tuz içinde hidroksilin fosfat ile ikame edilme derecesini etkileyebilir.Hidroksifosfatlar genel olarak 0.3 ve 0.99 arasinda bir PO4/Al molar orana sahiptir.Hidroksifosfatlar, hidroksil gruplarinin varligi ile kati AlPO4'ten ayirt edilebilirDrnegin, 3164cm`i ”de bir IR spektrum bandi (örnegin 200°C”ye isitildigi zaman) yapisalhidroksillerin varligini gösterir (ref.73, bölüm 9).Bir alüminyum fosfat ad juvaninin PO4/Al3+ molar orani, genel olarak 0.3 ve 12 arasinda, tercihen 0.8 ve 1.2 arasinda ve daha tercihen 0.95±0.l olacaktir.Alüminyum fosfat, `Özellikle hidroksifosfat tuzlari için genel olarak amorfoz olacaktir.Tipik bir adjuvan, 0.6mg Al3+/ml°de eklenen 0.84 ve 0.92 arasinda PO4/Al molar oranina sahip olan amorfoz alüminyum hidroksifosfattir. Alüininyum fosfat genel olarak parçacikli olacaktir.Parçaciklarin tipik çaplari, herhangi bir anti jen adsorpsiyonundan sonra 0.5-20um (ömegin yaklasik 5-10um)araligindadir.Alüminyum fosfatin PZC°si, fosfatin hidroksil ile ikame edilme derecesi ile ters orantilidir ve bu ikame derecesi, reaksiyon kosullarina ve çökeltme yoluyla tuzu hazirlamak için kullanilan reaktanlarin konsantrasyonuna bagli olarak degisebilir.PZC ayni zamanda, çözelti içinde serbest fosfat iyonlarinin konsantrasyonunun degistirilmesi (daha fazla fosfat = daha fazla asidik PZC) ya da bir histidin tamponu gibi bir tamponun eklenmesi yoluyla degistirilir (PZC°yi daha bazikhale getirir).Bulusa göre kullanilan alüminyum fosfatlarin PZC°si,21genel olarak, 4.0 ve 7.0 arasinda, daha tercihen 5.0 ve 6.5 arasinda,örnegin yaklasik 5.7 olacaktir.Bulusun bir bilesimini hazirlamak için kullanilan bir alüminyum fosfat çözeltisi, bir tampon (örnegin bir fosfat ya da bir histidin ya da bir Tris tamponu) ihtiva edebilir ancak bu her zaman gerekli degildirAlüminyum fosfat çözeltisi, tercihen sterildir ve pirojensizdirAlüminyum fosfat çözeltisi, örnegin 1.0 ve 20 HM arasindaki, tercihen 5 ve 15 mM arasindaki ve daha tercihen yaklasik mM”lik bir konsantrasyonda mevcut olan serbest sulu fosfat iyonlarini ihtiva edebilir.Alüminyum fosfat çözeltisi ayni zamanda sodyum klor'ur içerebilir.Sodyum klorür konsantrasyonu tercihen, 0.1 ila 100 mg/ml arasindadir (örnegin 0.5-50 mg/ml, 1-20 mg/ml, 2-10 mg/ml) ve tercihen yaklasik 3±1 mg/ml°dir.NaCl”nin varligi, antijenlerin adsorpsiyonundan önce pH°1n dogru ölçülmesinikolaylastirir.Hem bir alüminyum hidroksit adjuvaninin hem de bir alüminyum fosfat adjuvaninin bir karisimi kullanilabilirDyle ise, hidroksitten daha fazla örnegin en az 2:1 örnegin 2 5:1, 2 6:1, Z 7:1, Z &1, 29: 1 ”lik bir agirlik oraninda alüminyum fosfat olabilir.

Genel“Içeren” terimi “ihtiva eden” terimini ve ayrica “meydana gelen” terimini kapsar, örnegin X “içeren bir bilesim inhisari olarak X”tenmeydana gelebilir ya da örnegin X + Y gibi ilave bir seyi içerebilir.“Büyük oranda” ifadesi “tamamen” ifadesini hariç tutmaz, örnegin,Y”den “büyük oranda ari” olan bir bilesim, Y°den tamamen ari22olabilir. Gereken yerlerde, “büyük oranda” ifadesi, bulusuntanimindan çikarilabilir.Bir sayisal X degeri ile ilgili “yaklasik” terimi örnegin x ± %10anlamina gelir.Spesifik olarak ifade edilmedikçe, iki ya da daha fazla bilesenin karistirilmasi adimini içeren bir islem, herhangi bir spesifik karistirma siralamasi gerektirmezBu yüzden bilesenler, herhangi bir siralamada karistirilabilir.Uç adet bilesenin mevcut oldugu yerlere, iki bilesen birbirleri ile birlestirilebilir ve ardindan kombinasyon üçüncü bilesenve benzeri ile birlestirilebilir.Bir antijenin bir adjuvana “adsorbe edilmesinin” tarif edildigi yerlerde, ilgili anti jenin (agirlik olarak) en az %50”sinin, örnegin %50, %60, %70, %80, %90, %95, %98 ya da daha fazlasinin adsorbe edilmesi tercih edilir.Difteri toksoidinin ve tetanoz toksoidinin her ikisinin de tamamen adsorbe edilmesi, yani hiçbirinin süpematan içinde saptanamamasi tercih edilir.HBsAg”nin toplam adsorpsiyonuda tercih edilir.Konjugat miktarlari, genel olarak, tasiyici tercihinden kaynaklanan varyasyonu önlemek amaciyla sakkarit kütlesi bakiinindan verilir (yani bir bütün olarak konjugat dozu (tasiyici + sakkarit) belirtilen dozdan daha yüksektir).Hücrelerin kültüründe hayvan (ve özellikle sigir) materyallerinin kullanildigi yerlerde, bulasici spongiform ensafalopatilerinden (TSE°ler) ari olan ve özellikle sigir spongiform ensefalopatisinden(BSE) ari olan kaynaklardan elde edilmeleri gerekir.23BULUSU GERÇEKLESTIRME MODLARIBir meningokokkal konjugat asisinin immünojenisitesi, güvenliligi, tolere edilebilirligi ve bellegini kurma kabiliyeti, çok merkezli, açik etiketli, kontrollü, rastgele bir çalismada arastirilmaktadir.Adjuvansiz 4-Valan konjugatli bir A-C-W135-Y asisini almak üzere bebekler üç gruba asagidaki gibi ayrilmistir, burada grup lain plani, bulusun biruygulamasidir:1: yaklasik 6 aylikken ilk dozlar, ardindan yaklasik 12 aylikken bir ikinci doz (dogum gününde ya da sonrasinda) 2: yaklasik 12 aylikkentek doz (dogum gününde ya da sonrasinda) 3: 12 aylikken monovalent MenC dozu, ardindaii 18 aylikken 4-ValentMeningokokkal konjugatlar, diger rutin pediatrik asilarla ayni zamanda tatbik edilir ve serolojik analiz için kan örnekleri hemasilama esnasinda hem de 1 ay sonrasinda alinir: Ziyaret 1 Ziyaret 2 Ziyaret 3 Ziyaret 4 6 ay 7 ay 12 ay 13 ay Grup 1 B, w, B B, M, PC7 B, 4V PC7, 5 Grup 2 6 ay 7 ay 12 ay 13 ay B, PC7, 5 B B, w, PC7 B, 4V Grup3 12ay 13ay 18ay l9ay B, M1, PC7 B, 4V B, M4, 5 B Anahtar:B = serolo ji için alinan kan; 5 = D-T-Pa-Hib-IPV; PC7 = 7- Valent pnömokokkal konjugat; 4V = MMR+V; M4 = 4-Valent Men- A-C-W135-Y koniugatlari; Ml = Men-C konjugati. 24Bakterisidal antikor titreleri ölçülerek serum antikor yanitlarinindegerlendirilmesi ile iinniünojenisite degerlendirilmistir.Ilk 2 Ziyarette alinan kan 'Örnekleri için, 1.2iyarete rölatif olarak bir oran olarak ifade edilen 2.2iyaretteki bakterisidal antikor titresi, herbir grup için asagidaki gibi olmustur: A C W135 Y Grup 1 1,5 11 2,8 1,8 Grup 2 1,0 1 1,0 1,0 Grup 3 1,0 20 1,0 1,0 Bulusun sadece Ömekleme yoluyla tarif edildigi ve ekli istemlerin kapsami dahilinde kalirken inodifikasyonlarin yapilabildigianlasilacaktir.REFERANSLAR (içerikler is burada referans yoluyla eklenmistir) [1] Jones (2001) Curr Opin Investig Drugs 2:47-49.[2] Costantino et al.(l992) Vaccine 10:691-8.[3] Lieberinan et al.(l996) JAMA 275:1499-503.[4] W002/080965.[5] WOO2/058737.[6] WOO3/007985.[7] Rennels et al.(2002) Pediatr Infect Dis J 21 :978-979.[8] Keyserling et a1.(2005) Arch Pediatr Adolesc Med 159(10):907- 13.[9] Campbell et al.(2002) J Infect Dis 186:1848-1851.[10] Vaccines.(eds.P10tkin & Orenstein).4th edition, 2004, ISBN:0- 7216-9688-0.[11] Trotter et a1.(2004) Lancet 364:365-7.

[12] W02005/000345.[13] Twumasi et al.(1995) J Infect Dis 171:632-8.[14] W02005/105140.[15] Granoff et a1.(2005) Pediatr Infect Dis J 24:132-6.[16] Granoff & Harris (2004) Pediatr Infect Dis J 23:490-7.

[17] Granoff et a1.(2005) Vaccine 23:4307-14.[18] W02004/103400.[19] Anderson et al.(l994) Infect Immun 62:3391-5.[20] W002/00249.[21] WO98/58670.[22] W003/080678.[23] Glode et a1.(1979) J Infect Dis 139z52-56 [24] WO94/05325; US patent 5,425,946.[25] WO2005/O33148.26[26] US patent 4,709,017.[27] WO93/25210.[28] US patent 5,917,017.[29] WOOO/48638.[30] Del Guidice et a1.(1998) Molecular Aspects of Medicine 19: 1-70.

[31] Anonymous (Jan 2002) Research Disclosure, 453077.

[32] Anderson (1983) Infect Immun 39(l):233-238.[33] Anderson et al.(1985) J Clin Invest 76(1):52-59.[34] EP-A-0372501.[35] EP-A-0378881.[36] EP-A-0427347.[37] WO93/17712.[38] WO94/03208.[39] WO98/58668.[40] EP-A-0471 177.[41] WO91/01146.[42] Falugi et al.(2001) Eur J Immunol 31:3816-3824.

[43] Baraldo et a1.(2004) Infect Immun 72(8):4884-7.[44] EP-A-0594610.27[45] Ruan et a1.(l990)J Immuno] 145z3379-3384.

[46] WOOO/56360.[47] Kuo et al.(1995) Infect Immun 63:2706-13.

[48] WOO2/091998.[49] W001/72337.[50] W000/61761.[51] Lees et a1.(1996) Vaccine 14:190-198.[52] WO95/08348.[53] WO98/42721.[54] US patent 4,882,317[5 5] US patent 4,695,624[56] European patent 0477508.[57] P0rr0 et al.(1985) Mol Immunol 22:907-919.

[58] EP-A-0208375.[59] WOOO/ 10599.[60] Gever et al.Med.Micr0bi01.Immun01, 165 :171-288 (1979).

[61] US patent 4,057,685.[62] US patents 4,673,574; 4,761,283; 4,808,700.[63] us patent 4,459,286.

I028[64] US patent 4,965,338[65] US patent 4,663,160.[66] US patent 4,761,283[67] US patent 4,356,170[68] W.H.O.Tech.Rep.Ser.594:51, 1976.

[69] WO99/42130[70] US patent 4,71 1,779.[71] Gennaro (2000) RemingtonrThe Science and Practice of Pharinacy20th ed. ISBN:0683306472[72] Nony et al.(2001) Vaccine 27:3645-51.[73] Vaccine DesignzThe Subunit and Ad juvant Approach (eds.P0well & Newman) Plenum Press 1995 (ISBN 0-306-44867-X).29TARIFNAME IÇERISINDE ATIF YAPILAN REFERANSLARBasvuru sahibi tarafindan atif yapilan referanslara iliskin bu liste,yalnizca okuyucunun yardimi içindir ve Avrupa Patent Belgesinin birkismini olusturmaz. Her ne kadar referanslarin derlenmesine büyükönem verilmis olsa da, hatalar veya eksiklikler engellenememektedirve EPO bu baglamda hiçbir sorumluluk kabul etmemektedir.Tarifname içerisinde atifta bulunulan patent dökümanlari:. WO 02080965 A [0086]. WO 02058737 A [0086]. wo 03007985 A [0086]. WO 2005000345 A [0086] . WO 2005105140 A [0086] . wo 2004103400 A [0086] . WO 0200249 A [0086]- wo 9858670 A [0086]. WO 03080678 A [0086]. WO 9405325 A [0086]. US 5425946 A [0086]. WO 2005033148 A [0086] - us 4709017 A [0086]. wo 9325210 A [0086]. Us 5917017 A [0086]. wo 0048638 A [0086]. EP 0372501 A [0086]- EP 0378881 A [0086]. EP 0427347 A [0086]. WO 9317712 A [0086]. wo 9403208 A [0086]. WO 9858668 A [0086]. EP 0471177 A [0086]. wo 9101146 A [0086] - EP 0594610 A [0086] . wo 0056360 A [0086] - WO 02091998 A [0086] . wo 0172337 A [0086] . wo 0061761 A [0086] - WO 9508348 A [0086] . wo 9842721 A [0086] - US 4882317 A [0086] . US 4695624 A [0086] . EP 0477508 A [0086] - EP 0208375 A [0086] . wo 0010599 A [0086] - Us 4057685 A [0086] - Us 4673574 A [0086] . us 4761283 A [0086] - US 4808700 A [0086] . us 4459286 A [0086] - US 4965338 A [0086] . Us 4663160 A [0086] . us 4356170 A [0086] - wo 9942130 A [0086] . US 4711779 A [0086] 30Tarifnamede belirtilen patentlestirilmemis literatür:- JONES. Curr Opin lnvestig Drugs, 2001, vol. 2, 47-49 [0086]° COSTANTINO et al. Vaccine, 1992, vol. 10, 691-8 [0086]o LIEBERMAN et al. J AMA, 1996, vol. 275, 1499-503 [0086]° RENNELS et al. Pediatr Infect Dis J, 2002, vol. 21, 978-979 [0086]o KEYSERLING et al. Arch Pediatr Adolesc Med, 2005, vol. 159 (10), 907- 13 [0086]° CAMPBELL et al. J Infect Dis, 2002, vol. 186, 1848-1851 [0086]° Vaccines. 2004 [0086]- TROTTER et al. Lancet, 2004, vol. 364, 365-7 [0086]o TWUMASI et al. J lnfect Dis, 1995, vol. 171, 632-8 [0086]° GRAN OF F et al. Pediatr lnfect Dis J, 2005, vol. 24, 132-6 [0086]- GRANOFF ; HARRIS. Pediatr Infect Dis J, 2004, vol. 23, 490-7

[0086]o GRANOF F et al. Vaccine, 2005, vol. 23, 4307-14 [0086]- PORRO et al. Mol lmmunol, 1985, vol. 22, 907-919 [0086]0 GEVER et al. Med. Microbiol. linmunol, 1979, vol. 165, 171-288

[0086]o W.H.O. Tech. Rep. Ser., 1976, vol.594, 51 [0086]. ANDERSON et al. lnfect Immun, 1994, vol. 62, 3391-5 [0086]' GLODE et al. J Infect Dis, 1979, vol. 139, 52-56 [0086]o DEL GUIDICE et al. Molecular Aspects of Medicine, 1998, vol. 19, 1- 70 [0086]° ANONYMOUS. Research Disclosure, January 2002, 453077

[0086]0 ANDERSON. lnfect Immun, 1983, vol. 39 (1), 233-238 [0086]° ANDERSON et al. J Clin Invest, 1985, vol. 76 (1), 52-59 [0086]. FALUGI et al. Eur J lmmunol, 2001, vol. 31, 3816-3824 [0086]0 BARALDO et al. Infect Immun, 2004, vol. 72 (8), 4884-7 [0086]° RUAN et al. J lmmunol, 1990, vol. 145, 3379-3384 [0086]o KUO et al. lnfect Immun, 1995, vol. 63, 2706-13 [0086]- LEES et al. Vaccine, 1996, vol. 14, 190-198 [0086]o GENNARO. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 2000 [0086] o NONY et al. Vaccine, 2001, vol. 27, 3645-51 [0086]° Vaccine Design: The Subunit andAd juvant Approach. Plenum Press, 1995 [0086]

Claims (13)

ISTEMLER

1. Bir hastanin imnii'inize edilmesi için bir yöntemde kullanilmak üzere en azindan C ve Y meningokokkal serogruplarindan elde edilen kapsüler sakkaritleri içeren bir multivalan meningokokkal kon jugat asi olup, burada asi hastaya (a) birinci dogrum günü hariç olmak üzere 0 ila 12 aylik bir hasta oldugu zaman ve (b) hasta 12 ila 24 aylik oldugu zaman tatbik edilir.

2. Bir hastanin immünize edilmesi için bir yöntemde kullanilmak üzere en azindan C ve Y meningokokkal serogruplarindan elde edilen kapsüler sakkaritleri içeren bir multivalan meningokokkal kon jugat asi olup, burada asi 12 ila 24 aylik olan ve hastanin birinci dogrum günü hariç olmak üzere, 0 ila 12 aylikken önceden bir multivalari meningokokkal konjugat asisi alinis olan bir hastaya tatbik edilir.

3. Istem 1°e ya da 2°ye göre kullanim için asi olup, burada 0-12 aylik periyottaki bir doz ve 12-24 aylik periyottaki bir doz, Z 6 ay arayla tatbik edilir.

4. Önceki istemlerden herhangi birinin kullanimi için asi olup, burada 0-12 aylik periyottaki bir doz, 2 aylikken, 3 aylikken, 4 aylikken, 5 aylikken ya da 6 aylikken tatbik edilir.

5. Onceki istemlerden herhangi birinin kullanimi için asi olup, aylikken tatbik edilir.

6. Önceki isteinlerden herhangi birinin kullanimi için asi olup, burada 0-12 aylik periyottaki bir doz, bir hepatit B Virüsü asisi, bir difteri asisi, bir tetanoz asisi, bir bogmaca asisi, bir Haemophilus influenzae tip b asisi, bir Streptococcus pneuinoniae asisi ve/veya bir polyo asisi ile ayni zamanda tatbik edilir.

7. Önceki istemlerden herhangi birinin kullanimi için asi olup, burada 12-24 aylik periyottaki bir doz, bir hepatit B Virüsü asisi, bir difteri asisi, bir tetanoz asisi, bir bogmaca asisi, bir Haeinophilus influenzae tip b asisi, bir Streptococcus pneuinoniae asisi, bir polyo asisi, bir grip asisi, bir su çiçegi asisi, bir kizamik asisi, bir kabakulak asisi ve/Veya bir kizamikçik asisi ile ayni zamanda tatbik edilir.

8. Onceki istemlerdeii herhangi birinin kullanimi için asi olup, burada, multivalan meningokokkal konjugat asisi, difteri toksoidinden, tetanoz toksoidinden ve CRMl97°den meydana gelen gruptan seçilen bir tasiyici proteine sahiptir.

9. Önceki istemlerden herhangi birinin kullanimi için asi olup, burada inultivalan meningokokkal konjugat asisi ad juvansizdir.

10. Onceki istemlerden herhangi birinin kullanimi için asi olup, burada kapsüler sakkaritler fragmanlardir.

11. Önceki istemlerden herhangi birinin kullaniini için asi olup, burada konjugatlar (sakkarit kütlesi olarak ölçülen) esit kütleler olarak mevcuttur ya da bir çift serogrup A dozu mevcuttur.

12. Önceki istemlerden herhangi birinin kullanimi için asi olup, burada kapsüler sakkaritler bir baglayici vasitasiyla kon juge edilir.

13. Istem 12,ye göre kullaniin için asi olup, burada kapsüler sakkaritler, konjugasyon öncesinde bir siyanilatlama reaktifi ile aktive.