RS57406B1 - Derivat 4-alkinil imidazola i lekovi koji ga sadrže kao aktivni sastojak - Google Patents

Derivat 4-alkinil imidazola i lekovi koji ga sadrže kao aktivni sastojak

Info

Publication number
RS57406B1
RS57406B1 RS20180743A RSP20180743A RS57406B1 RS 57406 B1 RS57406 B1 RS 57406B1 RS 20180743 A RS20180743 A RS 20180743A RS P20180743 A RSP20180743 A RS P20180743A RS 57406 B1 RS57406 B1 RS 57406B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
compound
mmol
methyl
general formula
Prior art date
Application number
RS20180743A
Other languages
English (en)
Inventor
Satoru Ikegami
Atsushi Watanabe
Kimio Hirano
Tadashi Ohyama
Original Assignee
Kaken Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kaken Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Kaken Pharmaceutical Co Ltd
Publication of RS57406B1 publication Critical patent/RS57406B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis pronalaska
Polje pronalaska
Predmetni pronalazak se odnosi na nove derivate 4-alkinilimidazola i na farmaceutska sredstva koja ih sadrže kao aktivni sastojak. Konkretnije, predmetni pronalazak se odnosi na nova jedinjenja koja imaju antagonističko dejstvo na EP4 receptor za prostaglandin E2 (PGE2).
Pozadina pronalaska
Prostaglandini (PG) su grupa fiziološki aktivnih supstanci koje imaju skelet prostanske kiseline. Jedan od članova ove klase, prostaglandin E2 (PGE2) nastaje iz arahidonske kiseline u četvorofaznoj sintetskoj reakciji pod imenom kaskada arahidonske kiseline; za PGE2se zna da ima raznolika dejstva, uključujući i dejstvo u pokretanju bola, zapaljenskog odgovora, dejstvo zaštite ćelija, kontrakcija materice, peristaltičke promocije u digestivnom traktu, antihipnotsko dejstvo, dejstvo supresije lučenja gastrične kiseline, hipotenzivno dejstvo, angiogenetsko dejstvo, diuretsko dejstvo itd. Konvencionalno, kao terapeutska sredstva za bolesti koje se dovode u vezu sa takvim PG, naširoko se koriste nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), koji suprimiraju proizvodnju prostaglandina putem inhibicije ciklooksigenaze (COX) koja je jedna od sintaza koje učestvuju u kaskadi arahidonske kiseline; NSAIL, s druge strane, imaju taj problem da zbog njihove inhibicije ushodnih stadijuma kaskade arahidonske kiseline, njihova upotreba može da dovede do različitih sporednih dejstava, uključujući i poremećaje u gastrointestinalnom traktu. Imajući te efekte u vidu, projektuju se lekovi koji inhibiraju vezivanje PGE2za PGE2-receptore.
PGE2receptori postoje u četiri podtipa, EP1, EP2, EP3 i EP4, koji su široko rasprostranjeni u različitim tkivima.
Dejstva PGE2u kojima posreduje EP4 receptor učestvuju, na primer, u zapaljenskim odgovorima (uključujući i imuni zapaljenski odgovor), opuštanju glatke muskulature, pokretanju bola, diferencijaciji limfocita, uvećanju ili proliferaciji mezengijalnih ćelija, sekreciji gastrointestinalne sluzi. Stoga se smatra da lekovi koji su antagonisti EP4 receptora imaju perspektivu kao protivzapaljenski i(li) analgetski lekovi za bolesti koje se dovode u vezu sa dejstvima PGE2u kojima posreduje EP4 receptor (kao što su, na primer, zapaljenske bolesti i bolesti koje podrazumevaju različite vrste bola). Dalje, nedavno je objavljeno da dejstvo PGE2u kome posreduje EP4 receptor na površini dendritskih ćelija ili T ćelija dovodi do aktivacije Th1 ćelija ili Th17 ćelija; aktivirane Th1 ili Th17 ćelije dovode do oštećenja tkiva i pokreću zapaljenje, što na kraju dovodi do multiple skleroze i različitih drugih bolesti u kojima učestvuje imuni sistem; stoga lekovi koji su antagonisti EP4 receptora takođe privlače pažnju lekara kao terapeutska sredstva za takve imunološke bolesti (nepatentni dokumenti 1 i 2). U tom smislu, potvrđeno je da je veći broj antagonista EP4 receptora sa različitim skeletima zapravo delotvorno u modelima EAE (eksperimentalni autoimuni encefalomijelitis) koji su životinjski modeli za imunološke bolesti, čiji je tipični predstavnik multipla skleroza (nepatentni dokumenti 2 i 3).
Tako, jedinjenja koja su antagonisti dejstvima PGE2u kojima posreduje EP4 receptor imaju perspektivu kao lekovi za tretman bolesti u kojima igraju uloge različita zapaljenja, uključujući akutna/hronična, kao i imunološka zapaljenja; različite studije su stoga izvedene sa lekovima koji su antagonisti EP4 receptora.
Lekovi koji su antagonisti EP4 receptora a koji su do sad poznati obuhvataju, na primer, jedinjenja predstavljena sledećom formulom (patentni dokumenti 1, 2 i 3):
(gde A predstavlja fenil ili piridil grupu; za detalje, videti dokumente navedene iznad). Kao antagonisti EP4 receptora takođe su poznata jedinjenja predstavljena sledećom formulom (patentni dokument 4):
(za simbole u formulama, videti dokumente navedene iznad).
Kao antagonisti EP4 receptora takođe su poznata jedinjenja predstavljena sledećom formulom (patentni dokument 5):
(za simbole u formulama, videti dokumente navedene iznad).
Kao antagonisti EP4 receptora takođe su poznata jedinjenja predstavljena sledećom formulom (patentni dokument 6):
(za simbole u formulama, videti dokumente navedene iznad).
Kao antagonisti EP4 receptora takođe su poznata jedinjenja predstavljena sledećom formulom (patentni dokument 7):
(za simbole u formulama, videti dokumente navedene iznad).
Kao antagonisti EP4 receptora takođe su poznata jedinjenja predstavljena sledećom formulom (patentni dokument 8):
(za simbole u formulama, videti dokumente navedene iznad).
Kao antagonisti EP4 receptora takođe su poznata jedinjenja predstavljena sledećom formulom (patentni dokument 9):
(gde je prsten D grupa predstavljena sledećom formulom:
za detalje, pogledati dokument koji je naveden iznad).
Kao antagonisti EP4 receptora takođe su poznata jedinjenja predstavljena sledećom formulom (patentni dokument 10):
(za simbole u formulama, videti dokumente navedene iznad).
Kao antagonisti EP4 receptora takođe su poznata jedinjenja predstavljena sledećom formulom (patentni dokument 11):
(za simbole u formulama, videti dokumente navedene iznad).
Dalje, dokument WO 02/060898 A1 se bavi jedinjenjima sa sledećom formulom, za koja se pretpostavlja da bi mogla biti korisna kao inhibitori PDE4 u tretmanu bolesti koje su regulisane aktivacijom i degranulacijom eozinofila, posebno astme, hroničnog bronhitisa i hronične opstruktivne bolesti pluća.
Ni jedan od ovih dokumenata iz stanja tehnike ne objavljuje, niti ukazuje na derivate 4-alkinilimidazola.
Spisak citiranih dokumenata
Patentna literatura
Patentni dokument 1: WO2005/021508
Patentni dokument 2: WO2005/105732
Patentni dokument 3: WO2005/105733
Patentni dokument 4: WO2007/121578
Patentni dokument 5: WO2007/143825
Patentni dokument 6: WO2008/104055
Patentni dokument 7: WO2008/017164
Patentni dokument 8: WO2009/005076
Patentni dokument 9: WO2009/139373
Patentni dokument 10: WO2012/039972
Patentni dokument 11: WO2012/103071
Nepatentna literatura
Nepatentni dokument 1: Sakata D, et al, J Pharmacol Sci, 112, 1-5, 2010
Nepatentni dokument 2: Yao C, et al, Nature Medicine, 15, 633-640, 2009
Nepatentni dokument 3: Kenzo Muramoto, "The regulation of immune response by a novel synthetic compound E6201 and EP4 antagonists and their pharmacological effects" in the Repository of Kumamoto University, datum objavljivanja: 2011-01-04, (http://hdl.handle.net/2298/22144).
Kratak opis pronalaska
Tehnički problem
Jedan cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi nova jedinjenja koja imaju antagonističko dejstvo prema EP4 receptoru i koja su korisna u lečenju različitih bolesti koje potiču od dejstava PGE2u kojima posreduje EP4 receptor, ili soli takvih jedinjenja. Još jedan cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi farmaceutska sredstva koja sadrže takva nova jedinjenja ili njihove soli kao aktivni sastojak.
Rešenje problema
Pronalazači predmetnog pronalaska sproveli su intenzivne studije u cilju rešavanja prethodno pomenutih problema i pronašli su, kao rezultat, da jedinjenja definisana u patentnom zahtevu 1, koja su predstavljena sledećom opštom formulom (I) i koja imaju alkinil grupu u položaju 4 imidazolovog prstena imaju superiodno antagonističko dejstvo prema EP4 receptoru; na osnovu tog rezultata, realizovan je predmetni pronalazak.
Predmetni pronalazak biće detaljno opisan u tekstu koji sledi. U daljem opisu, derivat i 4-alkinilimidazola predstavljeni opštom formulom (I) ili farmaceutski prihvatljive soli takvih jedinjenja kolektivno se nazivaju "derivati 4-alkinilimidazola prema predmetnom pronalasku".
Rešenja prema predmetnom pronalasku prikazana su u daljem tekstu.
(1) Derivat 4-alkinilimidazola predstavljen opštom formulom (I) ili farmaceutski prihvatljive soli takvog jedinjenja:
[gde je A cikloheksil grupa supstituisana sa E u položaju 4 ili fenil grupa supstituisana sa E u položaju 4;
prsten B je cikloalkil, aril ili heteroaril grupa;
m je ceo broj od 0 do 2;
n je ceo broj od 1 do 3;
R<1>je atom vodonika, C1~C4alkil grupa, C1~C4alkoksi grupa, halogeni atom ili C1~C4haloalkil grupa;
R<2>i R<3>su, svaki nezavisno, atom vodonika, halogeni atom ili C1~C4alkil grupa ili mogu, kada se posmatraju zajedno sa ugljenikovim atomom kome su R<2>i R<3>susedne grupe, da grade C3~C6ugljenični prsten;
R<4>i R<5>su, svaki nezavisno, vodonikov atom ili C1~C4alkil grupa ili mogu, kada se posmatraju zajedno sa ugljenikovim atomom kome su R<4>i R<5>susedne grupe, da grade C3~C6ugljenični prsten; a R<6>i R<7>su, svaki nezavisno, vodonikov atom, C1~C4alkil grupa, C1~C4alkoksi grupa, C1~C4hidroksialkil grupa, karboksilna grupa, cijano grupa, halogeni atom, C1~C4haloalkil grupa, ili C1~C4haloalkoksi grupa;
X je -OR<8>, -NR<9>R<10>ili halogeni atom;
R<8>je atom vodonika, C1~C4alkil grupa ili C1~C4haloalkil grupa;
R<9>i R<10>su, svaki nezavisno, vodonikov atom ili C1~C4alkil grupa ili mogu, ako se posmatraju zajedno sa azotovim atomom kome su R<9>i R<10>susedne grupe, da grade heterociklični prsten koji sadrži atom azota;
Y je prosta veza, atom kiseonika ili atom sumpora; i
E je -CO2H, -CO2P, gde P predstavlja alkil, proksetil ili medoksomil grupu, ili bioizostereomer karboksilne grupe predstavljen hidroksaminskom kiselinom (-CO-NH-OH), sulfonamidom (-NH-SO2-C1∼C6alkil), acilcijanamidpm (-CO-NHCN), acilsulfonamidom (-CO-NH-SO2-C1∼C6alkil, -SO2-NH-CO-C1∼C6alkil), tetrazolil, oksadiazolonil, oksadiazoltionil, oksatiadiazolil, tiadiazolonil, triazoltionil i hidroksiizoksazolil grupom].
(2) Derivat 4-alkinilimidazola opisan u tački (1) ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja gde u prethodnoj opštoj formuli (I), X predstavlja -OR<8>(R<8>je isto kao što je definisano u tački (1)) a m je 0.
(3) Derivat 4-alkinilimidazola opisan u tačkama (1) ili (2) ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja gde u prethodnoj opštoj formuli (I), R<2>i R<3>oba predstavljaju metil grupe.
(4) Derivat 4-alkinilimidazola predstavljen u bilo kojoj od tačaka (1) do (3), ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, gde u prethodnoj opštoj formuli (I), R<1>predstavlja metil grupu, etil grupu, ciklopropil grupu, hlorov atom, difluormetil grupu ili trifluormetil grupu.
(5) Derivat 4-alkinilimidazola opisan u tački (4) ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja gde u prethodnoj opštoj formuli (I), R<1>predstavlja atom hlora.
(6) Derivat 4-alkinilimidazola opisan u bilo kojoj od tačaka (1) do (5) ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja gde u prethodnoj opštoj formuli (I), E predstavlja -CO2H ili tetrazolil grupu.
(7) Derivat 4-alkinilimidazola opisan u bilo kojoj od tačaka (1) do (6) ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja gde u prethodnoj opštoj formuli (I), prsten B je fenil grupa, n je 1 a Y je prosta veza.
(8) Derivat 4-alkinilimidazola opisan u tačaki (7) ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja gde u prethodnoj opštoj formuli (I), prsten B je fenil grupa supstituisana sa R<6>u položaju 4, R<7>je atom vodonika, a R<6>je izabran iz grupe koja se sastoji od C1~C4alkil grupe, C1~C4alkoksi grupe, cijano grupe, halogenog atoma, C1~C4haloalkil grupe i C1~C4haloalkoksi grupe.
(9) Derivat 4-alkinilimidazola opisan u tački (1) ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja gde je jedinjenje predstavljeno prethodnom formulom (I) bilo koje od sledećih jedinjenja:
1
(10) Derivat 4-alkinilimidazola opisan u tački (9) ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja gde je jedinjenje predstavljeno prethodnom formulom (I):
(11) Farmaceutski preparat koji sadrži derivat 4-alkinilimidazola naveden u bilo kojoj od tačaka (1) do (10) ili farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja kao aktivni sastojak.
(12) Antagonist EP4 receptora koji sadrži derivat 4-alkinilimidazola naveden u bilo kojoj od tačaka (1) do (10) ili farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja.
(13) Farmaceutski preparat naveden u tački (11) za upotrebu u tretmanu zapaljenske bolesti ili zapaljenskog bola.
(14) Farmaceutski preparat za upotrebu navedenu u tački (13) gde je navedena zapaljenska bolest ili zapaljenski bol najmanje jedna izabrana iz grupe koja se sastoji od artritičkog bola, artikularnog reumatizma, osteoartritisa, lumbaga, skapulohumeralnog periartritisa, cerviko-omo-brahijalnog sindroma, tendonitisa i tecitisa.
(15) Farmaceutski preparat za upotrebu navedenu u tačkama (13) i (14) gde je navedeni tretman protivzapaljenski i(li) ublažava bol.
(16) Farmaceutski preparat naveden u tački (11) za upotrebu u lečenju najmanje jedne bolesti koja je izabrana iz grupe koja se sastoji od multiple skleroze, ulcerativnog kolitisa, Kronove bolesti, atopijskog dermatitisa, psorijaze i kontaktnog dermatitisa.
(17) Farmaceutski preparat za upotrebu navedenu u tački (16) gde je navedena bolest multipla skleroza.
Korisni efekti predmetnog pronalaska
Derivati 4-alkinilimidazola prema predmetnom pronalasku imaju superiorno antagonističko dejstvo prema EP4 receptoru, kao što je konkretnije opisano u primerima testova koji će biti izneti u daljem tekstu. Stoga su derivati 4-alkinilimidazola prema predmetnom pronalasku korisni kao lekovi za lečenje bolesti u kojima posreduje EP4 receptor, na primer, kao antiinflamatorni i(li) analgetski lekovi za zapaljenske bolesti ili bolesti koje podrazumevaju različite vrste bola.
Opis rešenja predmetnog pronalaska
U daljem tekstu biće detaljnije opisani derivati 4-alkinilimidazola prema predmetnom pronalasku. Sledeći opis terminologije povremeno je zasnovan na reprezentativnim rešenjima i specifičnim primerima prema predmetnom pronalasku, što, međutim, ni na koji način ne znači da je pronalazak ograničen na navedena rešenja i konkretne primere. Takođe bi trebalo imati u vidu da brojčani opsezi koji su označeni u predmetnoj prijavi, označeni simbolom "~" znače da su vrednosti koje dolaze pre i posle simbola "~" obuhvaćene kao donja i gornja granica navedenog opsega, redom.
Derivati 4-alkinilimidazola prema predmetnom pronalasku
Za početak će biti objašnjeni pojedinačni supstituenti u prethodno navedenoj opštoj formuli (I). Oznaka "C1~C4" koja se koristi u objašnjenju za svaki supstituent znači da je broj ugljenikovih atoma u opsegu 1~4.
Izraz "C1~C4alkil grupa" označava linearnu, račvastu ili cikličnu C1~C4alkil grupu a konkretni primeri takvih grupa obuhvataju metil grupu, etil grupu, n-propil grupu, izopropil grupu, ciklopropil grupu, n-butil grupu, izobutil grupu, terc-butil grupu, sek-butil grupu, ciklobutil grupu i ciklopropilmetil grupu.
Izraz "C1~C4hidroksialkil grupa" je takva alkil grupa da je jedan ili veći broj vodonikovih atoma u prethodno opisanoj "C1~C4alkil grupi" zamenjen hidroksilnom grupom, a konkretni primeri obuhvataju hidroksimetil grupu i hidroksietil grupu.
Izraz "C1~C4haloalkil grupa" je takva alkil grupa da je jedan ili veći broj vodonikovih atoma u prethodno opisanoj "C1~C4alkil grupi" zamenjen halogenim atomom ili halogenim atomima, a konkretni primeri obuhvataju monofluormetil grupu, difluormetil grupu i trifluormetil grupu.
"Halogeni atom" podrazumeva atom fluora, atom hlora, atom broma ili atom joda. Izraz "C1~C4aloksi grupa" označava alkoksi grupu čiji alkil ostatak ima isto značenje kao prethodno opisana "C1~C4alkil grupa", a primeri obuhvataju metoksi grupu, etoksi grupu, n-propoksi grupu, izopropoksi grupu, n-butoksi grupu, izobutoksi grupu, terc-butoksi grupu, sek-butoksi grupu i ciklopropilmetoksi grupu.
Izraz "C1~C4haloalkoksi grupa" označava haloalkoksi grupu čiji haloalkil ostatak ima isto značenje kao što je prethodno opisano za "C1~C4haloalkil grupu" a primeri mogu da obuhvataju difluormetoksi grupu i trifluormetoksi grupu.
"Cikloalkil grupa", kao prsten B, odnosi se na ciklični zasićeni ugljovodonični prsten, poželjno je da to bude C4~C8ciklični zasićeni ugljovodonični prsten, a primeri mogu da obuhvataju ciklopentil i cikloheksil grupe. Prsten A može da bude cikloheksil, u kom slučaju supstituent E supstituiše, u položaju 4 i njegova konfiguracija može da bude trans ili cis, pri čemu je posebno poželjna trans konfiguracija.
"Aril grupa", kao prsten B, odnosi se na aromatični ugljovodonični prsten, poželjno je da to bude C6~C10aromatični ugljovodonični prsten, a primeri mogu da obuhvataju fenil i naftil grupe. Fenil grupa je poželjnija.
Izraz "heteroaril" kao prsten B predstavlja 5~8-člani monociklični nezasićeni heterociklični prsten koji sadrži 1~4 heteroatoma kao atome koji grade prsten, koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od atoma kiseonika, atoma sumpora i atoma azota, ili je biciklični nezasićeni heterociklični prsten koji nastaje od prethodno opisanog monocikličnog nezasićenog heterocikličnog prstena fuzionisanog za benzenov prsten, na primer. Ovde, nezasićeni heterociklični prsten podrazumeva heterociklični prsten koji ima najmanje jednu nezasićenu vezu unutar prstena. Konkretni primeri takvih heteroaril grupa obuhvataju pirolil, pirazolil, imidazolil, piridil, dihidropiridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, tiazolil, izotiazolil, tidiazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tienil, indolil, izoindolil, benzimidazolil, kvinolinil, tetrahidrokvinolinil, izokvinolinil, imidazopiridil, kvinoksalinil, benzopirimidinil, kvinazolinil, benzotiazolil, benzoksazolil grupe; među njima su poželjne piridil, tienil i indolil grupe.
Izraz "C3~C6ugljenikov prsten" koji grade R<4>i R<5>kada se posmatraju zajedno sa ugljenikovim atomom koji im je susedni atom, označava C3~C6ciklični zasićeni ugljovodonični
1
prsten a konkretni primeri obuhvataju ciklopropanski prsten, ciklobutanski prsten, ciklopentanski prsten i cikloheksanski prsten.
"Heterociklični prsten koji sadrži azot" koji grade R<9>i R<10>kada se posmatraju zajedno sa azotovim atomom koji im je susedni atom podrazumeva 3~8-člani monociklični zasićeni heterociklični prsten koji sadrži najmanje jedan atom azota kao atom koji gradi prsten a konkretni primeri obuhvataju azetidinski prsten, pirolidinski prsten i piperidinski prsten.
Izraz "bioizostereomer karboksilne grupe" označava atom ili atomsku grupu koja ima ekvivalentna biološka svojstva kao i karboksilna grupa, koja ima elektronsku ili sternu konfiguraciju uporedivu sa -CO2H i koja je u stanju da na isti način otpušta kisele protone. Bioizostereomer karboksilne grupe izabran je iz grupe koja se sastoji od hidroksaminske kiseline (-CO-NH-OH), sulfonamida (-NH-SO2-C1∼C6alkil), acilcijanamida (-CO-NH-CN), acilsulfonamida (-CO-NHSO2-C1∼C6alkil, -SO2-NH-CO-C1∼C6alkil), ili tetrazolil, oksadiazolonil, oksadiazoltionil, oksatiadiazolil, tiadiazolonil, triazoltionil i hidroksiizoksazolil grupe, a poželjne grupe su tetrazolil ili oksadiazolonil grupe.
U onim slučajevima u kojima je u jedinjenjima predstavljenim opštom formulom (I) prisutan asimetrični ugljenikov atom, racemati takvih jedinjenja, dijastereomeri takvih jedinjenja i pojedinačni optički aktivni oblici takvih jedinjenja su svi obuhvaćeni obimom zaštite predmetnog pronalaska.
U slučaju da jedinjenja predstavljena opštom formulom (I) grade hidrate ili solvate, i oni su obuhvaćeni obimom zaštite predmetnog pronalaska.
Farmaceutski prihvatljive soli derivata 4-alkinilimidazola predstavljenih opštom formulom (I) nisu posebno ograničene, sve dok su farmaceutski prihvatljive, te obuhvataju, na primer, soli sa neorganskim bazama, soli sa organskim bazama, soli sa organskim kiselinama, soli sa neorganskim kiselinama i soli sa aminokiselinama. Primeri soli sa neorganskim bazama obuhvataju soli alkalnih metala i soli zemnoalkalnih metala, kao što su litijumova so, natrijumova so, kalijumova so, kalcijumova so i magnezijumova so. Primeri soli sa organskim bazama obuhvataju trietilaminsku so, piridinsku so, etanolaminsku so, cikloheksilaminsku so, dicikloheksilaminsku so i dibenziletanolaminsku so. Primeri soli sa organskim kiselinama obuhvataju formate, acetate, tartarate, maleate, sukcinate, laktate, malate, askorbate, oksalate, glikolate, fenilacetate, metansulfonate i benzensulfonate. Primeri soli sa neorganskim kiselinama obuhvataju hidrohloride, hidrobromide, fosfate, sulfamate i nitrate. Primeri soli sa aminokiselinama obuhvataju glicinske soli, alaninske soli, argininske soli, glutamatne soli i aspartatne soli.
Među derivatima 4-alkinilimidazola prema predmetnom pronalasku, oni u kojima je supstituent E u prethodnoj opštoj formuli (I) -CO2P, služe kao farmaceutski prihvatljivi, estarski prekursori lekova karboksilnih kiselina (koji su u daljem tekstu označeni kao "estarski prekursori lekova"). Ovde su farmaceutski prihvatljivi estarski prekursori lekova oni koji, kada se hirdolizuju in vivo, otpuštaju alkohol u slobodnom obliku koji je dozvoljen u okviru doze u kojoj se primenjuju. Farmaceutski prihvatljivi estarski prekursori lekova za derivate 4-alkinilimidazola prema predmetnom pronalasku izabrani su iz grupe koja se sastoji od estarskih prekursora lekova na bazi alkil estara, kao što je etil estar, i dvostrukih estara proksetil estra i medoksomil estra.
U daljem tekstu biće detaljnije opisana poželjna rešenja za derivate 4-alkinilimidazola sa opštom formulom (I) prema predmetnom pronalasku.
Prsten A je cikloheksil ili fenil grupa.
Navedeni ostatak prikazan ispod:
je cikloheksil grupa supstituisana sa E u položaju 4 ili fenil grupa supstituisana sa E u položaju 4. Ovde je E kao što je prethodno definisano, a još poželjnije je da bude -CO2H ili tetrazolil grupa.
Poželjan primer R<1>je metil grupa, etil grupa, ciklopropil grupa, atom hlora, difluormetil grupa ili drifluormetil grupa, pri čemu je poželjniji atom hlora.
Poželjan primer prstena B je fenil grupa.
Poželjan primer ostatka prikazanog ispod:
1
je fenil grupa supstituisana sa R<6>u položaju 4, R<7>je atom vodonika, u kom slučaju je R<6>izabran iz grupe koja se sastoji od C1~C4alkil grupe, C1~C4alkoksi grupe, cijano grupe, halogenog atoma, C1~C4haloalkil grupe i C1~C4haloalkoksi grupe.
A poželjno je da n bude 1, dok je poželjno je da Y bude prosta veza.
Poželjno rešenje predmetnog pronalaska je kao što sledi ispod:
Poželjno je da X bude -OR<8>(R<8>je definisan iznad). Poželjno je da R<8>bude atom vodonika ili metil grupa, a još poželjnije je da to bude metil grupa.
Poželjna varijanta za R<2>i R<3>je ona u kojoj su obe ove grupe C1~C4alkil grupe, ili ona u kojoj R<2>i R<3>, kada se posmatraju zajedno sa susednim im ugljenikovim atomom, grade C3~C6ugljenični prsten; još poželjnije je da obe budu metil grupe.
A poželjno je da m bude nula.
Postupci za dobijanje derivata 4-alkinilimidazola prema predmetnom pronalasku Iako jedinjenja predstavljena prethodnom opštom formulom (I) mogu da se dobiju različitim postupcima, u daljem tekstu biće opisani primeri postupaka za dobijanje.
Konkretni primeri za "zaštitnu grupu" koja se koristi u postupcima proizvodnje koji slede obuhvataju terc-butil grupu, benzil grupu, o-metilbenzil grupu, p-nitrobenzil grupu, pmetoksibenzil grupu, o-hlorbenzil grupu, 2, 4-dihlorbenzil grupu, p-brombenzil grupu, alil grupu, terc-butoksikarbonil grupu, benziloksikarbonil grupu, o-metilbenziloksikarbonil grupu, p-nitrobenziloksikarbonil grupu, p-metoksibenziloksikarbonil grupu, o-hlorbenziloksikarbonil grupu, 2, 4-dihlorbenziloksikarbonil grupu, p-brombenziloksikarbonil grupu, aliloksikarbonil grupu, terc-butildimetilsilil grupu, terc-butildifenilsilil grupu, trietilsilil grupu, trimetilsilil grupu, triizopropilsilil grupu, metoksimetil grupu, tetrahidropiranil grupu, kao i zaštitne grupe za karbonil grupu (npr. zaštitne grupe na bazi etandiola, propandiola, merkaptoetanola, merkaptopropanola, etanditiola i propanditiola).
1
Među jedinjenjima predstavljenim opštom formulom (I), jedinjenje (1-1) u kome je supstituent E -CO2H može da se dobije postupkom predstavljenim na sledećoj reakcionoj šemi 1 (korak 1 do koraka 7).
Reakciona šema 1
[gde A, B, m, n, R<1>~R<7>, X i Y imaju značenja kao što je definisano za prethodnu opštu formuli (I); R<a>predstavlja hidroksilnu grupu ili halogeni atom, R<b>predstavlja alkil grupu sa 1~15 ugljenikovih atoma a Hal predstavlja halogeni atom.]
(Korak 1)
Derivat estra 1H-imidazol-5-karboksilne kiseline predstavljen opštom formulom (II) i alkohol predstavljen opštom formulom (III) (R<a>je hidroksilna grupa) su reagovali sa derivatom estra azodikarboksilne kiseline kao što su etil azodikarboksilat ili diizopropil azodikarboksilat
1
i derivatom fosfina, kao što su trifenilfosfin ili tri-n-butilfosfin u odgovarajućem neutralnom rastvaraču (npr. tetrahidrofuran, toluen ili smeša takvih rastvarača), čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (IV). U slučaju da se koristi halid predstavljen opštom formulom (III) (R<a>je halogeni atom), jedinjenje predstavljeno opštom formulom (II) i baza reaguju sa prethodno pomenutim halidom, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (IV). Primeri ovakvih baza obuhvataju, ali nisu ograničeni na: hidrokside alkalnih metala, kao što su litijum hidroksid, natrijum hidroksid i kalijum hidroksid; hidrokside zemnoalkalnih metala kao što su magnezijum hidroksid i kalcijum hidroksid; karbonate alkalnih metala kao što su natrijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum hidrogenkarbonat i kalijum hidrogenkarbonat; metalne hidride kao što su natrijum hidrid i kalijum hidrid; te organske baze kao što su tiretilamin i diizopropiletilamin. Rastvarači koji se koriste nisu posebno ograničeni ukoliko su inertni rastvarači, a obuhvataju, na primer: aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen i ksilen; halogenovane ugljovodonike kao što su dihlormetan, hloroform i 1,2-dihloretan; nitrile kao što su acetonitril i propionitril; ketone kao što je aceton; etre kao što su dietiletar, tetrahidrofuran i 1,4-dioksan; aprotične polarne rastvarače kao što su N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid i dimetil sulfoksid. Reakciona temperatura nije posebno ograničena a poželjno je da to bude u opsegu od 0°C do 60°C. Poželjno je da vreme reakcije bude u opsegu od 1h do 24h.
(Korak 2)
U položaj 2 imidazolovog prstena u jedinjenju predstavljenom opštom formulom (IV) može da se uvede atom hlora, atom broma ili atom joda pomoću postupka koji je dobro poznat stručnjaku sa uobičajenim znanjem u ovoj oblasti, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (V). Na primer, jedinjenje predstavljeno opštom formulom (IV) može da se prevede u hlorid predstavljen opštom formulom (V) reakcijom ovog jedinjenja sa N-hlorsukcinimidom u N,N-dimetilformamidu. Rastvarači koji se koriste nisu posebno ograničeni ukoliko su inertni rastvarači, a obuhvataju, na primer: aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen i ksilen; halogenovane ugljovodonike kao što su dihlormetan, hloroform i 1,2-dihloretan; nitrile kao što su acetonitril i propionitril; etre kao što su dietiletar, tetrahidrofuran i 1,4-dioksan; aprotične polarne rastvarače kao što su N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid i dimetil sulfoksid. Reakciona temperatura nije posebno ograničena a poželjno je da to bude u opsegu od sobne temperature (ST) do 80°C. Poželjno je da vreme reakcije bude u opsegu od 1h do 24h.
1
Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (V) koje se dobija u ovom koraku (2) može da reaguje sa različitim vrstama organskih tipičnih metalnih jedinjenja koja su dobro poznata stručnjaku sa uobičajenim znanjem u ovoj oblasti (npr. derivati alkilborne kiseline) ili sa jedinjenjima koja imaju vodonikov atom koji može da podleže supstituciji (npr. metanol) u prisustvu baze, bilo same ili u kombinaciji sa paladijumskim katalizatorom, čime supstituent koji je uveden u R<1>može da se prevede u C1~C4alkil grupu, C1~C4alkoksi grupu, monofluormetil grupu, difluormetil grupu ili trifluormetil grupu. Ova reakcija može da se izvede nakon kraja koraka 2 ili može da se izvede kad god je to prikladno, nakon nekog sledećeg koraka, sve dok to ne utiče na reakciju u sledećem koraku. Na primer, jedinjenje predstavljeno opštom formulom (V) može da reaguje sa derivatom alkilborne kiseline kao što je pinakol estar ciklopropilborne kiseline u smeši rasvarača 1,4-dioksana i vode u prisustvu paladijumskog katalizatora kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum i baze kao što je cezijum karbonat, nakon čega supstituent koji je uveden u R<1>može da se prevede u ciklopropil grupu. Primeri rastvarača koji ovde mogu da se koriste obuhvataju, ali nisu ograničeni na: aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen i ksilen; halogenovane ugljovodonike kao što su dihlormetan, hloroform i 1,2-dihloretan; etre kao što su dietiletar, tetrahidrofuran i 1,4-dioksan; aprotične polarne rastvarače kao što su N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid i dimetil sulfoksid, kao i rastvarače koji su smeše ovakvih rastvarača. Primeri baza obuhvataju neorganske baze kao što su natrijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum hidroksid i cezijum karbonat. Primeri paladijumskih katalizatora obuhvataju tetrakis(trifenilfosfin)paladijum, dihlorbis(trifenilfosfin)paladijum, paladijum acetat i paladijum hlorid-1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen. Reakciona temperatura nije posebno ograničena a poželjno je da to bude u opsegu od ST do 110°C. Poželjno je da vreme reakcije bude u opsegu od 1h do 24h. Alternativno, jedinjenje sa opštom formulom (V) može da reaguje sa bazom kao što je natrijum metoksid u jedinjenju koje ima vodonikov atom koji podleže supstituciji, kao što je metanol, nakon čega halogeni supstituent koji je uveden u R<1>može da se prevede u metoksi grupu. Primeri rastvarača koji mogu da se koriste obuhvataju, ali nisu ograničeni na aprotične polarne rastvarače kao što su metanol i etanol. Primeri baza obuhvataju natrijum metoksid i natrijum etoksid. Reakciona temperatura nije posebno ograničena a poželjno je da to bude u opsegu od ST do 80°C. Poželjno je da vreme reakcije bude u opsegu od 1h do 24h.
Treba imati u vidu da ukoliko R<1>u opštoj formuli (I) predstavlja vodonikov atom, ovaj korak (2) se preskače i izvodi se sledeći korak (3).
1
(Korak 3)
Derivat estra predstavljen opštom formulom (V) se hidrolizuje pomoću vodenog rastvora hidroksida alkalnog metala kao što su litijum hidroksid, natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid, čime može da se dobije derivat karboksilne kiseline predstavljen opštom formulom (VI). Reakcioni rastvarači koji mogu da se koriste nisu posebno ograničeni, sve dok su to organski rastvarači mešljivi s vodom, a mogu da obuhvataju: protične polarne rastvarače kao što su metanol i etanol; etre kao što su tetrahidrofuran i 1,4-dioksan; i nitrile kao što su acetonitril i propionitril. Reakciona temperatura nije posebno ograničena a poželjno je da to bude u opsegu od ST do 90°C. Poželjno je da vreme reakcije bude u opsegu od 1h do 24h.
(Korak 4)
Derivat karboksilne kiseline predstavljen opštom formulom (V) i derivat amina predstavljen opštom formulom (VII) ili njegova so podležu reakciji kondenzacije, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (VIII). Primer reakcije kondenzacije može da bude reakcija u kojoj se koristi sredstvo za kondenzovanje u inertnom rastvaraču u prisustvu ili odsustvu baze. Primeri sredstava za kondenzovanje koja mogu da se koriste u ovom slučaju obuhvataju karbodiimide kao što su N,N'-dicikloheksilkarbodiimid i (7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorfosfat (HATU). Alternativno, derivat karboksilne kiseline predstavljen opštom formulom (VI) može prvo da se prevede u reaktivni intermedijer pomoću aktivatora karboksilne grupe, a da potom reaguje sa derivatom amina predstavljenim opštom formulom (VII) ili sa solju takvog jedinjenja, čime takođe može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (VIII). Primeri sredstava za aktivaciju karboksilne grupe koja mogu da se koriste u ovom slučaju obuhvataju tionil hlorid, fosfor oksihlorid, oksalil hlorid, fosgen, trifosgen, 1,1'-karbonildiimidazol i etil hlorkarbonat. Reakciona temperatura nije posebno ograničena a poželjno je da to bude u opsegu od 0°C do 80°C. Poželjno je da vreme reakcije bude u opsegu od 1h do 24h.
(Korak 5)
U položaj 4 imidazolovog prstena u jedinjenju predstavljenom opštom formulom (VIII) može da se uvede atom hlora, atom broma ili atom joda pomoću postupka koji je dobro poznat stručnjaku sa uobičajenim znanjem u ovoj oblasti. Na primer, jedinjenje predstavljeno opštom formulom (VIII) može da se prevede u bromid predstavljen opštom formulom (IX) reakcijom ovog jedinjenja sa N-bromsukcinimidom u N,N-dimetilformamidu. Rastvarači koji se koriste nisu posebno ograničeni ukoliko su inertni rastvarači, a obuhvataju, na primer: aromatične
2
ugljovodonike kao što su benzen, toluen i ksilen; halogenovane ugljovodonike kao što su dihlormetan, hloroform i 1,2-dihloretan; nitrile kao što su acetonitril i propionitril; etre kao što su dietiletar, tetrahidrofuran i 1,4-dioksan; aprotične polarne rastvarače kao što su N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid i dimetil sulfoksid. Reakciona temperatura nije posebno ograničena a poželjno je da to bude u opsegu od ST do 90°C. Poželjno je da vreme reakcije bude u opsegu od 1h do 24h.
(Korak 6)
Smeša jedinjenja predstavljenog opštom formulom (IX) i derivata alkina predstavljenog opštom formulom (X) reaguje sa paladijumskim katalizatorom i bakrenim katalizatorom u prisustvu baze, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (XI). Poželjno je da se ova reakcija izvodi u atmosferi inertnog gasa (npr. argona). Rastvarači koji se koriste u ovoj reakciji nisu posebno ograničeni ukoliko su inertni rastvarači, a obuhvataju, na primer: aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen i ksilen; halogenovane ugljovodonike kao što su dihlormetan, hloroform i 1,2-dihloretan; nitrile kao što su acetonitril i propionitril; etre kao što su dietiletar, tetrahidrofuran i 1,4-dioksan; aprotične polarne rastvarače kao što su N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid i dimetil sulfoksid. Primeri baza obuhvataju organske baze kao što su trietilamin i diizopropiletilamin. Imati u vidu da u ovom koraku, umesto prethodno navedenih inertnih rastvarača, kao rastvarači mogu da se koriste prethodno navedene baze. Primeri paladijumskih katalizatora obuhvataju tetrakis(trifenilfosfin)paladijum, dihlorbis(trifenilfosfin)paladijum, paladijum acetat i paladijum hlorid-1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen. Obično je dovoljno da se paladijumski katalizator doda u količini od 1~50 mol%, poželjno je da to bude oko 5~20 mol% u odnosu na jedinjenje predstavljeno opštom formulom (IX). Primer bakarnog katalizatora je bakar jodid. Obično je dovoljno da se bakarni katalizator doda u količini od 1~50 mol%, poželjno je da to bude oko 5~20 mol%, u odnosu na jedinjenje predstavljeno opštom formulom (IX). Reakciona temperatura nije posebno ograničena a poželjno je da to bude u opsegu od ST do 90°C. Poželjno je da vreme reakcije bude u opsegu od 1h do 24h.
Ovde, u dobijanju jedinjenja predstavljenog opštom formulom (XI), jedinjenje predstavljeno opštom formulom (X) može preliminarno da se pripremi da dâ željeno jedinjenje postupcima koji su ili dobro poznati stručnjaku sa uobičajenim znanjem u ovoj oblasti ili modifikacijama takvih postupaka; alternativno, korak 6 može prvo da se izvede sa supstituentom koji podleže konverziji, koji je prisutan, a potom se izvodi konverzija navedenog supstiuenta na pogodan način kako bi se dobilo željeno jedinjenje, postupcima koji su dobro poznati stručnjaku sa uobičajenim znanjem u ovoj oblasti ili modifikacijom takvih postupaka. Primeri ovog drugonavedenog pristupa obuhvataju postupak koji podrazumeva izvođenje koraka 6 pomoću jedinjenja predstavljenog opštom formulom (X) u kojoj je supstituent X hidroksilna grupa, a potom konverzijom hidroksilne grupe u atom fluora ili alkoksi grupu. Ukoliko je potrebno, korak 6 može da se izvede tako da je prethodno pomenuta hidroksilna grupa zaštićena zaštitnom grupom, nakon čega sledi uklanjanje zaštitne grupe sa hidroksilne grupe.
Ukoliko je poželjno, derivat estra predstavljen opštom formulom (XI) dobijen u ovom koraku može da se pripremi kao farmaceutski prihvatljiv estarski prekursor leka za derivat 4-alkinilimidazola prema predmetnom pronalasku.
(Korak 7)
Derivat estra predstavljen opštom formulom (XI) se hidrolizuje pomoću vodenog rastvora hidroksida alkalnog metala kao što su litijum hidroksid, natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (I-1). Reakcioni rastvarači koji mogu da se koriste nisu posebno ograničeni, sve dok su to organski rastvarači mešljivi s vodom, a mogu da obuhvataju: protične polarne rastvarače kao što su metanol, etanol i izopropanol; etre kao što su tetrahidrofuran i 1,4-dioksan; nitrile kao što su acetonitril i propionitril; ili rastvarače koji su smeša ovakvih rastvarača. Reakciona temperatura nije posebno ograničena a poželjno je da to bude u opsegu od ST do 90°C. Poželjno je da vreme reakcije bude u opsegu od 1h do 24h.
Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (V) u prethodnoj reakcionoj šemi 1 takođe može da se dobije u skladu sa reakcionom šemom 2 (koraci 8 i 9).
Reakciona šema 2
[gde B, n, R<1>, R<6>, R<7>i Y imaju značenja kao što je definisano za prethodnu opštu formulu (I); R<a>predstavlja hidroksilnu grupu ili halogeni atom, a R<b>predstavlja alkil grupu sa 1~15 ugljenikovih atoma.]
(Korak 8)
Derivat estra 1H-imidazol-5-karboksilne kiseline predstavljen opštom formulom (XII) i alkohol predstavljen opštom formulom (III) (R<a>je hidroksilna grupa) su reagovali sa derivatom estra azodikarboksilne kiseline kao što su etil azodikarboksilat ili diizopropil azodikarboksilat i derivatom fosfina, kao što su trifenilfosfin ili tri-n-butilfosfin u odgovarajućem neutralnom rastvaraču (npr. tetrahidrofuran, toluen ili smeša takvih rastvarača), čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (XIII). U slučaju da se koristi halid predstavljen opštom formulom (III) (R<a>je halogeni atom), jedinjenje predstavljeno opštom formulom (II) i baza reaguju sa prethodno pomenutim halidom, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (XIII). Primeri ovakvih baza obuhvataju, ali nisu ograničeni na: hidrokside alkalnih metala, kao što su litijum hidroksid, natrijum hidroksid i kalijum hidroksid; hidrokside zemnoalkalnih metala kao što su magnezijum hidroksid i kalcijum hidroksid; karbonate alkalnih metala kao što su natrijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum hidrogenkarbonat i kalijum hidrogenkarbonat; metalne hidride kao što su natrijum hidrid i kalijum hidrid; te organske baze kao što su tiretilamin i diizopropiletilamin. Rastvarači koji se koriste nisu posebno ograničeni ukoliko su inertni rastvarači, a obuhvataju, na primer: aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen i ksilen; halogenovane ugljovodonike kao što su dihlormetan, hloroform i 1,2-dihloretan; nitrile kao što su acetonitril i propionitril; ketone kao što je aceton; etre kao što su dietiletar, tetrahidrofuran i 1,4-dioksan; aprotične polarne rastvarače kao što su N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid i dimetil sulfoksid. Reakciona temperatura nije posebno ograničena, a poželjno je da se kreće u opsegu od -20°C~ST. Poželjno je da vreme reakcije bude u opsegu od 1h ~ 24h.
(Korak 9)
Formil derivat predstavljen opštom formulom (XIII) reaguje sa hidroksidom alkalnog metala (npr. kalijum hidroksidom) i jodom u alkoholnom rastvaraču kao što su metanol ili etanol, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (V). Reakciona temperatura nije posebno ograničena, a poželjno je da se kreće u opsegu od 0°C ~ ST. Poželjno je da vreme reakcije bude u opsegu od 1h ~ 24h. Među jedinjenjima predstavljenim opštom formulom (I), jedinjenje predstavljeno opštom formulom (I-2) u kome je supstituent E -CO2P može, na primer, da se dobije iz jedinjenja predstavljenog opštom formulom (I-1) na prethodnoj reakcionoj šemi 1 praćenjem reakcione šeme 3 (korak 10) koja sledi.
2
Reakciona šema 3
[gde su A, B, m, n, R<1>∼R<7>, X, Y i CO2P kao što je definisano za prethodnu opštu formulu (I).]
(Korak 10)
Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (I-1) se esterifikuje pod uobičajenim uslovima koji su dobro poznati stručnjaku sa uobičajenim znanjem u ovoj oblasti, čime lako može da se prevede u estarski derivat predstavljen opštom formulom (I-2). Na primer, karboksilna kiselina (I-1) reaguje sa alkil halidom kao što je etil bromid ili estrom sulfonske kiseline kao što je etil metansulfonat u pogodnom organskom rastvaraču kao što su N,N-dimetilformamid, tetrahidrofuran, aceton ili acetonitril pomoću pogodne baze kao što su kalijum karbonat, natrijum karbonat ili natrijum hidrid, čime može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (I-2). Reakciona temperatura nije posebno ograničena a poželjno je da to bude u opsegu od 0°C do 100°C. Poželjno je da vreme reakcije bude u opsegu od 1h do 24h.
Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (XI) u prethodnoj reakcionoj šemi 1 takođe može, na primer, da se dobije u skladu sa postupkom prikazanim na reakcionoj šemi 4 (koraci 11 do 14) koja sledi.
Reakciona šema 4
[gde A, B, m, n, R<1>~R<7>, X i Y imaju značenja kao što je definisano za prethodnu opštu formulu (I); R<b>predstavlja alkil grupu sa 1~15 ugljenikovih atoma a Hal predstavlja halogeni atom.]
(Korak 11)
Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (V) se obrađuje istim postupkom kao u koraku 5, čime može da se prevede u halid predstavljen opštom formulom (XIV).
(Korak 12)
Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (XIV) se obrađuje istim postupkom kao u koraku 6, čime može da se prevede u jedinjenje predstavljeno opštom formulom (XV).
(Korak 13)
Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (XV) se obrađuje istim postupkom kao u koraku 3, čime može da se prevede u jedinjenje predstavljeno opštom formulom (XVI).
2
(Korak 14)
Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (XVI) se obrađuje istim postupkom kao u koraku 4, čime može da se prevede u jedinjenje predstavljeno opštom formulom (XI).
Među jedinjenjima predstavljenim opštom formulom (I), jedinjenje u kome je supstituent E tetarzolil grupa može da se dobije, na primer, istim postupkom osim što se intermedijerni amin predstavljen opštom formulom (XIX) dobija u procesu koji je prikazan na sledećoj reakcionoj šemi 5, i što se onda navedeni intermedijerni amin predstavljen opštom formulom (XIX) koristi umesto jedinjenja predstavljenog opštom formulom (VII) u koraku 4 prethodne reakcione šeme 1 ili umesto jedinjenja predstavljenog opštom formulom (VII) u koraku 14 prethodne reakcione šeme 4.
[gde su A, R<4>i R<5>kao što je definisano za prethodnu opštu formulu (I).]
(Korak 15)
Cijano grupa jedinjenja predstavljenog opštom formulom (XVII) se prevodi u tetrazolil grupu postupkom koji je dobro poznat stručnjaku sa uobičajenim znanjem u ovoj oblasti, nakon čega lako može da se prevede u jedinjenje predstavljeno opštom formulom (XVIII). Na primer, jedinjenje predstavljeno opštom formulom (XVII) reaguje sa pogodnim reagensom kako bi se izgradio tetrazolov prsten (npr. natrijum azid, litijum azid, trimetilin azid i tributilin azid) u rastvaraču koji je za tu reakciju inertan, opciono u prisustvu kiseline ili baze, nakon čega može da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom (XVIII). Primeri inertnog rastvarača koji ovde može da se koristi obuhvataju N,N-dimetilformamid, dimetil sulfoksid i tetrahidrofuran. Primeri kiselina koje mogu da se koriste obuhvataju amonijum hlorid,
2
hlorovodoničnu kiselinu i cink bromid. Primeri baza koje mogu da se koriste obuhvataju trietilamin i N,N-diizopropiletilamin. Reakciona temperatura nije posebno ograničena a poželjno je da to bude u opsegu od ST do 150°C. Poželjno je da vreme reakcije bude u opsegu od 1h do 24h.
(Korak 16)
Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (XVIII) može da se prevede u jedinjenje predstavljeno opštom formulom (XIX) uklanjanjem zaštitne terc-butoksikarbonilne grupe postupkom za uklanjanje zaštitne grupe koji je dobro poznat stručnjaku sa uobičajenim znanjem u ovoj oblasti. Postupci za uklanjanje zaštitnih grupa obuhvataju one koji su opisani u, na primer, Greene & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. izdanje, 1999.
Tako, među jedinjenjima predstavljenim opštom formulom (I), jedinjenje u kome je supstituent E bioizostereomer karboksilne grupe može da se dobije u takvom procesu u kome se prvo dobija aminski intermedijer, kako bi se dobilo željeno jedinjenje pomoću postupka koji je poznat ili modifikacije takvog postupka, nakon čega sledi isti postupak kao na reakcionoj šemi 1 ili reakcionoj šemi 4. Jedinjenje u kome prethodno pomenuti bioizostereomer karboksilne grupe može lako da se prevede iz karboksilne kiseline takođe može da se dobije iz jedinjenja (I-1) postupkom koji je poznat, ili modifikacijom takvog postupka.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku koja su predstavljena opštom formulom (I) i koja se dobijaju u skladu sa prethodno opisanim postupcima se izoluju i prečišćavaju kao slobodna jedinjenja, njihove soli, hidrati ili različiti solvati (npr. etalnolni solvati), ili njihovi kristalni polimorfni oblici. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se dobiju konvencionalnim reakcijama za dobijanje soli. Izolovanje i prečišćavanje se izvode primenom hemijskih operacija koje obuhvataju ekstraktivno razdvajanje, kristalizaciju i raznolike tehnike frakcione hromatografije.
Derivati 4-alkinilimidazola prema predmetnom pronalasku imaju superiorno antagonističko dejstvo prema EP4 receptoru, kao što će biti kasnije opisano u test primeru 1. "Antagonističko dejstvo prema EP4 receptoru" se odnosi na blokiranje dejstva prostaglandina E2 (PGE2) u kojima posreduje EP4 receptor. Posredstvom EP4 receptora, PGE2učestvuje u zapaljenskim odgovorima (uključujući i imuni zapaljenski odgovor), opuštanju glatke muskulature, pokretanju bola, diferencijaciji limfocita, uvećanju ili proliferaciji mezengijalnih ćelija i u sekreciji gastrointestinalne sluzi. Stoga su derivati 4-alkinilimidazola prema predmetnom pronalasku koji imaju antagonističko dejstvo prema EP4 receptoru korisni kao
2
farmaceutska sredstva koja su specifično namenjena za tretman, posebno za terapiju ili prevenciju, bolesti koje se dovode u vezu sa dejstvima PGE2u kojima posreduje EP4 receptor, a konkretnije, kako je PGE2intenzivno uključen u zapaljenske odgovore (uključujući i imuni zapaljenski odgovor) i pokretanje bola, derivati 4-alkinilimidazola prema predmetnom pronalasku su korisniji kao farmaceutska sredstva koja su specifično namenjena za protivzapaljensko dejstvo i(li) dejstvo ublažavanja bola u bolestima koje se dovode u vezu sa dejstvima PGE2u kojima posreduje EP4 receptor, na primer, protivzapaljensko dejstvo i(li) dejstvo ublažavanja bola u zapaljenskim bolestima (uključujući imunološke bolesti) i bolestima koje podrazumevaju različite vrste bola. Dalje, derivati 4-alkinilimidazola prema predmetnom pronalasku su takođe posebno korisni kao farmaceutska sredstva namenjena za lečenje, tj. terapiju ili prevenciju, imunoloških bolesti koje su posledica zapaljenja izazvanog oštećenjem tkiva usled aktivacije Th1 ćelija i(li) Th17 ćelija. Jedinjenja koja imaju antagonističko dejstvo prema EP4 receptoru pokazuju terapeutska dejstva na prethodno pomenute imunološke bolesti, budući da je veći broj jedinjenja sa različitim skeletima, koja imaju antagonističko dejstvo prema EP4 receptoru, potvrđeno kao efikasno u modelu EAE (eksperimentalni autoimuni encefalomijelitis) koji predstavlja životinjski model za prethodno pomenute imunološke bolesti. Stoga se može u potpunosti prepoznati, ekstrapolacijom, da će derivati 4-alkinilimidazola prema predmetnom pronalasku koji imaju superiorno antagonističko dejstvo prema EP4 receptoru takođe pokazivati terapeutske efekte na prethodno pomenute imunološke bolesti. Uz to, za razliku od NSAIL/inhibitora COX, derivati 4-alkinilimidazola prema predmetnom pronalasku sa svojim jedinstvenim mehanizmom dejstva neće inhibirati kaskadu arahidonske kiseline, već samo mesto dejstva PGE2te se stoga očekuje da ona ne pokazuju ni jedno od sporednih dejstava koja su karakteristična za NSAIL/inhibitore COX.
Do sada je objavljen veći broj izveštaja koji se tiču odnosa između dejstva PGE2u kome posreduje EP4 receptor i različitih bolesti. Među bolestima koje se dovode u vezu sa dejstvima PGE2u kojima posreduje EP4 receptor, tipične su one bolesti koje podrazumevaju zapaljenja (zapaljenske bolesti) ili one bolesti koje podrazumevaju bol pokrenut zapaljenjem (zapaljenske bolove) a konkretni primeri obuhvataju: artritički bol (referentni dokumenti 1, 2, 3), artikularni reumatizam (referentni dokumenti 2, 3), osteoartritis (referentni dokument 3), lumbago (referentni dokument 1), skapulohumeralni periartritis (referentni dokument 1), cerviko-omobrahijalni sindrom (referentni dokument 1), tendonitis (referentni dokument 4), tecitis (referentni dokument 4), multiplu sklerozu (referentni dokumenti 2, 6), sistemski lupus eritematozus (referentni dokument 1), giht (referentni dokument 1), multipli
2
miozitis/dermatomiozitis (referentni dokument 1), angitis sindrom (referentni dokument 1), ankilozni spondilitis (referentni dokument 1), akutni nefritis (referentni dokument 14), hronični nefritis (referentni dokument 14), ulcerativni kolitis (referentni dokument 2), Kronovu bolest (referentni dokument 2), atopijski dermatitis (referentni dokument 6), psorijazu (referentni dokument 6), kontaktni dermatitis (referentni dokument 6), burzitis (referentni dokument 5), intersticijalni cistitis (referentni dokument 12), glavobolju (referentni dokument 15) i arterosklerozu (referentni dokument 1).
Među prethodno pomenutim bolestima, multipla skleroza, ulcerativni kolitis, Kronova bolest, atopijski dermatitis, psorijaza i kontaktni dermatitis su bolesti imunog sistema koje su posledica zapaljenja izazvanog oštećenjem tkiva usled aktivacije Th1 ćelija i(li) Th17 ćelija (tj. bolesti imunog sistema u kojima učestvuju Th1 ćelije i(li) Th17 ćelije) (referentni dokumenti 2, 6).
Među bolestima koje se dovode u vezu sa dejstvima PGE2u kojima posreduje EP4 receptor, jednako su tipične bolesti koje podrazumevaju bolove pokrenute stimulacijom nociceptora perifernih nerava (tj. nociceptivne bolove), a specifični primeri obuhvataju: postoperativni bol (referentni dokument 1), post-ekstrakcioni bol (referentni dokument 1), otok/bol nakon traume (modrice, uganuća, kontuzije, opekotine) (referentni dokument 1), bol kao posledica kancera (referentni dokument 1) i gingivitis (referentni dokument 1). Dalje, bolesti koje se dovode u vezu sa dejstvima PGE2u kojima posreduje EP4 receptor takođe podrazumevaju neuropatske bolove u slučaju bolesti u kojima postoji bol pokrenut usled oštećenja nerava iz nekog razloga (referentni dokument 7) a konkretni primeri mogu da obuhvataju: alodiniju, postherpetski bol, fibromijalgiju, bol ili utrnulost koje prate komplikacije dijabetesa, išijas kao i bolove koji su posledica šloga ili povrede kičmene moždine.
Dalje bolesti koje se dovode u vezu sa dejstvima PGE2u kojima posreduje EP4 receptor obuhvataju: Alchajmerovu bolest (referentni dokument 8), maligne tumore (referentni dokument 9) i njihove metastaze (referentni dokument 10), aneurizmu aorte (referentni dokument 11), preterano reaktivnu bešiku (referentni dokument 12), otkazivanje bubrega (referentni dokument 14), perzistentni ductus arteriosus (referentni dokument 13), akutne povrede pluća/akutni sindrom respiratornih smetnji (referentni dokument 16), dijabetsku retinopatiju (referentni dokument 17), starosnu makularnu degeneraciju (referentni dokument 17) i postoperativne adhezije (referentni dokument 18). Međutim, trebalo bi imati u vidu da bolesti koje se dovode u vezu sa dejstvima PGE2u kojima posreduje EP4 receptor ni na koji način nisu ograničene na primere koji su prethodno pomenuti.
2
Referentna literatura:
Referentni dokument 1: Handbook on How to Select and Use NSAIDs, urednik S. Sano, Yodosha
Referentni dokument 2: Sakata D, et al, J Pharmacol Sci, 112, 1-5, 2010
Referentni dokument 3: Clark P, et al, J Pharmacol Exp Ther, 325, 425-434, 2008
Referentni dokument 4: Thampatty BP, et al, Gene, 386, 154-161, 2007
Referentni dokument 5: Petri M, et al. J Rheumatol 31, 1614-1620, 2004
Referentni dokument 6: Yao C, et al, Nature Medicine, 15, 633-640, 2009
Referentni dokument 7: St-Jacques B, et al, J Neurochem, 118, 841-854, 2011
Referentni dokument 8: Hoshino T, et al, J Neurochem, 120, 795-805, 2012
Referentni dokument 9: Katoh H, et al, Inflammation and Regeneration, 31, 316-324, 2011
Referentni dokument 10: Ma X, et al, Oncoimmunology, 2, e22647, 2013
Referentni dokument 11: Yokoyama U, et al, PloS One, 7, e36724, 2012
Referentni dokument 12: Chuang YC, et al, BJU Int, 106, 1782-1787, 2010
Referentni dokument 13: Wright DH, et al, Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 281, R1345-1360, 2001
Referentni dokument 14: WO2003/099857
Referentni dokument 15: Antonova M, et al. J Headache Pain 12, 551-559, 2011
Referentni dokument 16: Aso H, et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 302, L266-73, 2011
Referentni dokument 17: Yanni SE, et al. Invest Ophthalmol Vis Sci 50, 5479-5486, 2009
Referentni dokument 18: Zhang Y, et al. Blood 118, 5355-5364, 2011
Kao što je prikazano u test primerima koji će kasnije biti opisani, derivati 4-alkinilimidazola prema predmetnom pronalasku pokazali su superiorno analgetsko dejstvo značajnim povećanjem praga bola u modelima bola indukovanog karagininom i u modelima hroničnog artritisa indukovanog adjuvansima, a takođe su suprimirali bol u modelima bola u zglobovima izazvanog monojodsirćetnom kiselinom.
Uz to, kao što je prikazano u test primerima koji će kasnije biti opisani, derivati 4-alkinilimidazola prema predmetnom pronalasku su pokazali superiorno antiinflamatorno dejstvo u modelu zapaljenja izazvanog karagininom a pokazali su i superiorno antiinflamatorno dejstvo u modelima hroničnog artritisa izazvanog adjuvansima.
Iz ovih činjenica može se videti i da derivati 4-alkinilimidazola prema predmetnom pronalasku imaju superiorno protivzapaljensko i(li) analgetsko dejstvo u modelima akutnog i(li) hroničnog zapaljenskog bola.
Stoga su jedinjenja prema predmetnom pronalasku poželjnija kao farmaceutska sredstva protiv bolesti koje se dovode u vezu sa dejstvima PGE2u kojima posreduje EP4 receptor, a koja farmaceutska sredstva su specifično namenjena za umanjenje zapaljenja i(li) bola u bolestima koje podrazumevaju zapaljenje (zapaljenske bolesti) ili bolestima koje podrazumevaju bol pokrenut zapaljenjem (zapaljenski bol); još su poželjnija kao farmaceutska sredstva specifično namenjena za smanjenje zapaljenja i(li) bola kod najmanje jedne bolesti koja je izabrana iz grupe koja se sastoji od artritičnog bola, artikularnog reumatizma, osteoartritisa, lumbaga, skapulohumeralnog periartritisa, cerviko-omo-brahijalnog sindroma, tendonitisa i tecitisa.
Uz to, derivati 4-alkinilimidazola prema predmetnom pronalasku koji pokazuju superiorno antagonističko dejstvo prema EP4 receptoru korisni su kao antagonisti EP4 receptora, a korisni su i kao farmaceutska sredstva koja su specifično namenjena za tretman bolesti imunog sistema koje su posledica zapaljenja izazvanog oštećenjem tkiva usled aktivacije Th1 ćelija i(li) Th17 ćelija (tj. bolesti imunog sistema u kojima Th1 ćelije i(li) Th17 ćelije igraju određenu ulogu). Konkretnije, ona su poželjnija kao farmaceutska sredstva koja se koriste za tretman najmanje jedne bolesti koja je izabrana iz grupe koja se sastoji od multiple skleroze, ulcerativnog kolitisa, Kronove bolesti, atopijskog dermatitisa, psorijaze i kontaktnog dermatitisa, a još su poželjnija kao farmaceutska sredstva koja su specifično namenjena za tretman multiple skleroze.
Farmaceutska sredstva koja sadrže derivate 4-alkinilimidazola prema predmetnom pronalasku primenjuju se ili sistemski ili topijski, oralnim ili parenteralnim putem, na primer, transdermalno, transnazalno, transtrahealno, transpulmonalno, oftalmički, intravenskim injekcijama, hipodermičnim injekcijama i intrarektalno. Dozni oblik može da bude izabran u skladu sa konkretnim putem primene i obuhvata, na primer, tablete, trošeje, sublingvalne tablete, tablete sa šećernom oblogom, kapsule, pilule, praškove, granule, tečnosti, emulzije, kreme, meleme, losione, gelove, suspenzije, sirupe, kapi za oči, kapi za nos, preparate za inhalaciju, supozitorije i injekcije. Uz to, farmaceutska sredstva koja sadrže derivate 4-alkinilimidazola prema predmetnom pronalasku mogu da sadrže farmakološki prihvatljive nosioce, posebno ekscipijense i, u zavisnosti od potreba, mogu dalje da sadrže različite aditive
1
koji su u uobičajenoj upotrebi, kao što su vezivna sredstva, sredstva za dezintegraciju, premazi, lubrikansi, antiseptici, sredstva za vlaženje, emulgatori, stabilizatori, konzervansi, boje, zaslađivači i sredstva za poboljšanje rastvorljivosti; takva farmaceutska sredstva mogu da se pripreme u skladu sa konvencionalnim postupcima koji su u struci poznati.
Doza farmaceutskih sredstava koja sadrže derivate 4-alkinilimidazola prema predmetnom pronalasku može da se odredi u skladu sa različitim stanjima i pacijentom kod kojeg se primenjuju, putem primene, kao i simptomima koje treba kontrolisati; na primer, u slučaju oralne primene kod odraslog pacijenta, obično je dovoljno da pojedinačna doza jedinjenja prema predmetnom pronalasku bude u opsegu od oko 0,01-1000 mg, poželjno je da bude u opsegu od 0,1 do 400 mg, a poželjno je da se primenjuje jednom do tri puta dnevno.
Primeri
Primeri i test primeri koji slede dati su u cilju opisivanja aspekata predmetnog pronalaska na nešto konkretniji način. Materijali, količine u kojima su oni korišćeni, njihove proporcije i specifični dealji i procedure obrade mogu da se menjaju u skladu sa potrebama. Stoga ne bi trebalo tumačiti da je obim zaštite predmetnog pronalaska na bilo koji način ograničen konkretnim primerima koji su dati u tekstu koji sledi.
Treba imati u vidu da su prikazani<1>H-NMR spektri mereni spektrometrom JNM-ECA400 (400 MHz, JEOL Ltd.) pomoću deuterohloroforma (CDCl3), deuterometanola (CD3OD) ili deuterisanog dimetilsulfoksida (DMSO-d6) kao rastvarača, i trimetilsilana (TMS) kao internog standarda. Izmerena hemijska pomeranja naznačena su kao δ vrednδosti u ppm i kao J vrednosti (konstante kuplovanja) u Hz. Skraćenice s, d, t, q, m i br predstavljaju singlet, dublet, triplet, kvartet, multiplet i široki, redom. Za merenje masenih spektara (jonizacija putem elektrospreja: ESI-MS), korišćen je uređaj Exactive proizvođača Thermo Fisher Scientific K. K.
Primer 1 trans-4-({2-hlor-4-(3-hidroksi-3-metil-1-butin-1-il)-1-[4-(trifluormetil)-benzil]-1H-imidazol-5-karboksamido}metil)cikloheksankarboksilna kiselina (jedinjenje 1)
Jedinjenje 1 je dobijeno u skladu sa reakcionom šemom prikazanom ispod:
2
(1) U rastvor metil 4-imidazol karboksilata (a-1) (5,0 g, 39 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (100 ml) doati su p-trifluormetilbenzil alkohol (a-2) (6,5 ml, 48 mmol) i trifenilfosfin (PPh3) (12 g, 47 mmol), te je, nakon što je u kapima dodat toluenski rastvor (25 ml, 48 mmol) diizopropil azodikarboksilata (DIAD) koncentracije 1,9 mol/l, dobijena smeša mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. Nakon što je rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom, ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (n-heksan:etil acetat = 50:50 ∼ 0:100) i ponovo prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (NH) (n-heksan:etil acetat = 90:10 ∼ 50:50) kako bi se dobio metil 1-[4-(trifluormetil)benzil]-1H-imidazol-5-karboksilat (a-3) (količina: 7.7 g; prinos: 69%).
(2) U rastvor prethodnog jedinjenja (a-3) (7,7 g, 27 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (54 ml) dodat je N-hlorsukcinimid (NCS) (3,6 g, 27 mmol) te je dobijena smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata te je, nakon ekstrakcije etilacetatom, organski sloj je ispran vodom, pa potom zasićenim vodenim rastvorom soli. Nakon sušenja organskog sloja preko anhidrovanog natrijum sulfata, rastvarači su udaljeni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (n-heksan:etil acetat = 90:10 ∼ 50:50) kako bi se dobio metil 2-hlor-1-[4-(trifluormetil)benzil]-1H-imidazol-5-karboksilat (a-4) (količina: 3,7 g; prinos: 43%).
(3) U rastvor prethodnog jedinjenja (a-4) (3,72 g, 11,7 mmol) u smeši rastvarača THF-a (80 ml) i metanola (80 ml) dodat je vodeni rastvor (14,6 ml, 58, 4 mmol) natrijum hidroksida koncentracije 4 mol/l, te je dobijena smeša mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. U reakcionu smešu dodato je 6 mol/l hlorovodonične kiseline kako bi se pH podesila na 5 ili manje, te je smeša estrahovana etilacetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata a rastvarači su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom kako bi se dobila 2-hlor-1-[4-(trifluormetil)benzil]-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina (a-5) (količina: 3,50 g; prinos: 98%).
(4) U rastvor prethodnog jedinjenja (a-5) (0,390 g, 1,28 mmol) u DMF-u (3,9 ml) dodati su metil trans-4-aminometil cikloheksankarboksilat hidrohlorid (a-6) (0,293 g, 1,41 mmol), N,N-diizopropiletilamin (DIPEA) (0,543 ml, 3,20 mmol) i O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorfosfat (HATU) (0,535 g, 1,41 mmol) pa je dobijena smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodata voda, pa je smeša estrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispran prvo vodom, zatim zasićenim vodenim rastvorom soli pa je organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarači su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (n-heksan:etil acetat = 50:50 ∼ 0:100) kako bi se dobio metil trans-4-({2-hlor-1-[4-(trifluormetil)benzil]-H-imidazol-5-karboksamido}metil)cikloheksankarboksilat (a-7) (količina: 0,516 g; prinos: 88%).
(5) U rastvor prethodnog jedinjenja (a-7) (0,516 g, 1,23 mmol) u DMF-u (4 ml) dodat je N-bromsukcinimid (NBS) (0,261 g, 1,47 mmol) te je dobijena smeša mešana na 60°C 6 časova. U reakcionu smešu je dodata voda, pa je smeša estrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispran prvo vodom, pa zasićenim vodenim rastvorom soli pa je organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarači su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (n-heksan:etil acetat = 70:30 ∼ 30:70) kako bi se dobio metil trans-4-{4-brom-2-hlor-1-[4-(trifluormetil)benzil]-1H-imidazol-5-karboksamido}metil)cikloheksankarboksilat (a-8) (količina: 0,536 g; prinos: 82%).
(6) U rastvor prethodnog jedinjenja (a-8) (0,476 g, 0,888 mmol) u DMF-u (7,5 ml) dodati su 2-metil-3-butin-2-ol (a-9) (0,260 ml, 2,66 mmol) i trietilamin (2,5 ml). Iz dobijene smeše su isterani gasovi te je, nakon dodatka dihlorbis(trifenilfosfin)paladijuma (0,0311 g, 0,0444 mmol) i bakar jodida (0,0169 g, 0,0887 mmol) smeša mešana preko noći na 60°C. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature te je, nakon dodatka zasićenog vodenog
4
rastvora amonijum hlorida, estrahovana etilacetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata te su rastvarači udaljeni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (n-heksan:etil acetat = 50:50 ∼ 0:100) kako bi se dobio metil trans-4-({2-hlor-4-(3-hidroksi-3-metil-1-butin-1-il)-1-[4-trifluormetil)benzil]-1H-imidazol-5-karboksamido}metil)cikloheksankarboksilat (a-10) (količina: 0,442 g; prinos: 92%).
(7) U rastvor prethodnog jedinjenja (a-10) (68 mg, 0,13 mmol) u smeši rastvarača THF-a (0,70 ml) i metanola (0,70 ml) dodat je vodeni rastvor (0,70 ml, 1,4 mmol) natrijum hidroksida koncentracije 2 mol/l, te je dobijena smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je neutralisana hlorovodoničnom kiselinom koncentracije 2 mol/l te je, nakon ekstrakcije hloroformom, organski sloj osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarači su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (hlorform:metanol = 98:2 ∼ 90:10) kako bi se dobila trans-4-({2-hlor-4-(3-hidroksi-3-metil-1-butin-1-il)-1-[4-(trifluormetil)benzil]-1H-imidazol-5-karboksamido}metil)cikloheksankarboksilna kiselina (jedinjenje 1) (količina: 59 mg; prinos: 90%). Strukturna formula jedinjenja 1 i podaci o njegovim svojstvima biće prikazani kasnije u tabeli 1.
(8) Na isti način su proizvedena jedinjenja 15∼17, 23, 24, 26, 27, 29∼34, 36, 38 i 39, takođe predstavljena u tabeli 1, od odgovarajućih polaznih supstanci. Strukturne formule ovih jedinjenja i podaci o njihovim svojstvima biće prikazani kasnije u tabeli 1.
Primer 2: 4-({2-hlor-4-(3-hidroksi-3-metil-1-butin-1-il)-1-[4-(trifluormetil)benzil]-1H-imidazol-5-karboksamido}metil)benzoeva kiselina (jedinjenje 2)
Jedinjenje 2 je dobijeno u skladu sa reakcionom šemom prikazanom ispod:
(1) U rastvor jedinjenja (a-5) (8,7 g, 29 mmol) dobijenog u primeru 1 u DMF-u (87 ml) dodati su metil p-(aminometil)benzoat hidrohlorid (a-11) (6,9 g, 34 mmol), DIPEA (12 ml, 71 mmol) i HATU (12 g, 31 mmol) pa je dobijena smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodata voda, pa je, nakon ekstrakcije etilacetatom, organski sloj ispran prvo vodom, pa zasićenim vodenim rastvorom soli. Nakon sušenja organskog sloja preko anhidrovanog natrijum sulfata, rastvarači su udaljeni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (n-heksan:etil acetat = 50:50 ∼ 0:100) kako bi se dobio metil 4-({2-hlor-1-4-trifluormetil)benzil]-1H-imidazol-5-karboksamido}metil)-benzoat (a-12) (količina: 11 g; prinos: 85%).
(2) U rastvor prethodnog jedinjenja (a-12) (56 mg, 0,12 mmol) u DMF-u (0,6 ml) dodat je NBS (24 mg, 0,14 mmol) te je dobijena smeša mešana na sobnoj temperaturi jedan čas, a potom mešana na 60°C 3 časa. U reakcionu smešu je dodata voda te je, nakon ekstrakcije etilacetatom, organski sloj ispran vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli. Nakon sušenja organskog sloja preko anhidrovanog natrijum sulfata, rastvarači su udaljeni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (n-heksan:etil acetat = 90:10 ∼ 50:50) kako bi se dobio metil 4-({4-bromo-2-hlor-1-[4-(trifluormetil)benzil]-1H-imidazol-5-karboksamido} metil)benzoat (a-13) (količina: 44 mg; prinos: 66%).
(3) U rastvor prethodnog jedinjenja (a-13) (6,9 g, 13 mmol) u DMF-u (100 ml) dodati su 2-metil-3-butin-2-ol (a-9) (3,8 ml, 39 mmol) i trietilamin (34 ml). Iz dobijene smeše su isterani gasovi te je, nakon dodatka dihlorbis(trifenilfosfin)paladijuma (0,45 g, 0,65 mmol) i bakar jodida (0,25 g, 1,3 mmol) smeša mešana na 60°C 3 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature te je, nakon dodatka zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida, estrahovana etilacetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata te su rastvarači udaljeni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (n-heksan:etil acetat = 70:30 ∼ 0:100) kako bi se dobio metil 4-({2-hlor-4-(3-hidroksi-3-metil-1-butin-1-il)-1-[4-(trifluormetil)benzil]-1H-imidazol-5-karboksamido}-metil)benzoat (a-14) (količina: 4,5 g; prinos: 65%).
4) U rastvor prethodnog jedinjenja (a-14) (31 mg, 0,058 mmol) u smeši rastvarača THF-a (0,3 ml) i metanola (0,3 ml) dodat je vodeni rastvor (87 μl, 0.17 mmol) natrijum hidroksida koncentracije 2 mol/l, te je dobijena smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je neutralisana hlorovodoničnom kiselinom koncentracije 2 mol/l te je, nakon ekstrakcije hloroformom, organski sloj osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarači su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (hlorform:metanol = 98:2 ∼ 80:20) kako bi se dobila 4-({2-hlor-4-3-hidroksi-3-metil-1-butin-1-il)-1-[4-(trifluormetil)benzil]-1H-imidazol-5-karboksamido}metil)-benzoeva kiselina (jedinjenje 2) (količina: 19 mg; prinos: 70%). Strukturna formula jedinjenja 2 i podaci o njegovim svojstvima biće prikazani kasnije u tabeli 1.
(5) Na isti način su proizvedena jedinjenja 3∼5 i 44, takođe predstavljena ispod u tabeli 1, dobijena od odgovarajućih polaznih supstanci. Strukturne formule ovih jedinjenja i podaci o njihovim svojstvima biće prikazani kasnije u tabeli 1.
Primer 3: trans-4-{[2-hlor-4-(3-hidroksi-3-metil-1-butin-1-il)-1-(4-metilbenzil)-1H-imidazol-5-karboksamido]metil}cikloheksankarboksilna kiselina (jedinjenje 21)
Jedinjenje 21 je dobijeno u skladu sa reakcionom šemom prikazanom ispod:
(1) U rastvor metil 4-imidazol karboksilata (a-1) (3,0 g, 24 mmol) u THF-u (60 ml) dodati su p-metilbenzil alkohol (a-15) (2,9 g, 24 mmol) i PPh3(16 g, 60 mmol), te je, nakon što je u kapima dodat toluenski rastvor (32 ml, 60 mmol) DIAD koncentracije 1,9 mol/l, dobijena smeša mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. Nakon što je rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom, izvedeno je prečišćavanje hromatografijom u koloni silika gela (nheksan:etil acetat = 1:1) kako bi se dobio metil 1-(4-metilbenzil)-1H-imidazol-5-karboksilat (a-16) (količina: 4,3 g; prinos: 78%).
(2) U rastvor prethodnog jedinjenja (a-16) (4,3 g, 19 mmol) u DMF-u (90 ml) dodat je NCS (2,7 g, 21 mmol) te je dobijena smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata te je, nakon ekstrakcije etilacetatom, organski sloj je ispran vodom, pa potom zasićenim vodenim rastvorom soli. Nakon sušenja organskog sloja preko anhidrovanog natrijum sulfata, rastvarači su udaljeni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (nheksan:etil acetat = 1:1) kako bi se dobio metil 2-hlor-1-(4-metilbenzil)-1H-imidazol-5-karboksilat (a-17) (količina: 2,3 g; prinos: 46%).
(3) U rastvor prethodnog jedinjenja (a-17) (0,54 g, 2,0 mmol) u smeši rastvarača THF-a (5 ml) i metanola (5 ml) dodat je vodeni rastvor (3,1 ml, 6,1 mmol) natrijum hidroksida koncentracije 2 mol/l, te je dobijena smeša mešana na sobnoj temperaturi 12 časova. U reakcionu smešu dodata je hlorovodonična kiselina koncentracije 1 mol/l kako bi se pH podesio na 5 ili manje, te je čvrsta supstanca koja se istaložila izdvojena filtracijom kako bi se dobila 2-hlor-1-(4-metilbenzil)- 1H-imidazol-5-karboksilna kiselina (a-18) (količina: 0.42 g; prinos: 81%).
(4) U rastvor prethodnog jedinjenja (a-18) (0,42 g, 1,7 mmol) u DMF-u (15 ml) dodati su metil trans-4-aminometil cikloheksankarboksilat hidrohlorid (a-6) (0,45 g, 2,2 mmol), DIPEA (0,89 ml, 5,0 mmol) i HATU (0,82 g, 2,2 mmol) pa je dobijena smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodata voda, pa je smeša estrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispran prvo vodom, pa zasićenim vodenim rastvorom soli pa je organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarači su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (nheksan:etil acetat = 1:1) kako bi se dobio metil rans-4-{[2-hlor-1-(4-metilbenzil)-1H-imidazol-5-karboksamido]metil}cikloheksankarboksilat (a-19) (količina: 0,56 g; prinos: 83%).
(5) U rastvor prethodnog jedinjenja (a-19) (0,55 g, 1,4 mmol) u DMF-u (5 ml) dodat je NBS (0,32 g, 1,8 mmol) pa je dobijena smeša mešana preko noći na 60°C. U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata pa je smeša estrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispran prvo vodom, pa zasićenim vodenim rastvorom soli pa je organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarači su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (nheksan:etil acetat = 3:1) kako bi se dobio metil trans-4-{[4-bromo-2-hlor-1-(4-metilbenzil)-1H-imidazol-5-karboksamido]metil}cikloheksankarboksilat (a-20) (količina: 0,44 g; prinos: 66%).
(6) U rastvor prethodnog jedinjenja (a-20) (0,18 g, 0,38 mmol) u DMF-u (1 ml) dodati su 2-metil-3-butin-2-ol (a-9) (56 μl, 0,57 mmol) i trietilamin (0,27 ml). Iz dobijene smeše su isterani gasovi te je, nakon dodatka dihlorbis(trifenilfosfin)paladijuma (13 mg, 0,019 mmol) i bakar jodida (3,6 mg, 0,019 mmol) dobijena smeša mešana na 50°C 5 časova. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature te je, nakon dodatka zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida, estrahovana etilacetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata te su rastvarači udaljeni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (n-heksan:etil acetat = 1:1) kako bi se dobio metil trans-4-{[2-hlor-4-(3-hidroksi-3-metil-1-butin-1-il)-1-4-metilbenzil)-1H-imidazol-5-karboksamido]metil}cikloheksankarboksilat (a-21) (količina: 0,097 g; prinos: 53%).
(7) U rastvor prethodnog jedinjenja (a-21) (97 mg, 0,20 mmol) u smeši rastvarača THF-a (1 ml) i metanola (1 ml) dodat je vodeni rastvor (1 ml, 2,0 mmol) natrijum hidroksida koncentracije 2 mol/l, te je dobijena smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je neutralisana hlorovodoničnom kiselinom koncentracije 1 mol/l te je, nakon ekstrakcije hloroformom, organski sloj osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarači su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (hlorform:metanol = 10:1) kako bi se dobila trans-4-{[2-hlor-4-(3-hidroksi-3-metil-1-butin-1-il)-1-(4-metilbenzil)-1H-imidazol-5-karboksamido]metil}cikloheksan-karboksilna kiselina (jedinjenje 21) (količina: 81 mg; prinos: 86%). Strukturna formula jedinjenja 21 i podaci o njegovim svojstvima biće prikazani kasnije u tabeli 1.
Primer 4: trans-4-({2-hlor-4-(3-metoksi-3-metil-1-butin-1-il)-1-[4-(trifluormetil)-benzil]-1H-imidazol-5-karboksamido}metil)cikloheksankarboksilna kiselina (jedinjenje 10)
Jedinjenje 10 je proizvedeno u skladu sa reakcionom šemom koja sledi:
(1) U rastvor jedinjenja (a-10) (81 mg, 0,15 mmol) dobijenog u primeru 1 u metanolu (1,6 ml) dodata je metansulfonska kiselina (MsOH) (10 μl, 0,15 mmol) te je dobijena smeša mešana na 60°C 4 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature te joj je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata. Smeša je estrahovana etilacetatom pa je, nakon sušenja organskog sloja preko anhidrovanog natrijum sulfata, rastvarač udaljen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (n-heksan:etil acetat = 90:10 ∼ 30:70) kako bi se dobio metil trans-4-({2-hlor-4-(3-metoksi-3-metil-1-butin-1-il)-1-[4-(trifluormetil)benzil]-1H-imidazol-5-karboksamido}metil)cikloheksankarboksilat (b-1) (količina: 70 mg; prinos: 84%).
(2) U rastvor prethodnog jedinjenja (b-1) (70 mg, 0,13 mmol) u smeši rastvarača THF-a (1 ml) i metanola (1 ml) dodat je vodeni rastvor (0,19 ml, 0,38 mmol) natrijum hidroksida koncentracije 2 mol/l, te je dobijena smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je neutralisana hlorovodoničnom kiselinom koncentracije 2 mol/l te je, nakon ekstrakcije hloroformom, organski sloj osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarači su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (hlorform:metanol = 98:2 ∼ 90:10) kako bi se dobila trans-4-({2-hlor-4-(3-metoksi-3-metil-1-butin-1-il)-1-[4-(trifluormetil)benzil]-1H-imidazol-5-karboksamido}-metil)cikloheksankarboksilna kiselina (jedinjenje 10) (količina: 60 mg; prinos: 88%). Strukturna formula jedinjenja 10 i podaci o njegovim svojstvima biće prikazani kasnije u tabeli 1.
(3) Na isti način su proizvedena jedinjenja 11∼13, 25, 28, 35, 37, 40, 41, 43, 45, 66 i 69, takođe predstavljena u tabeli 1, od odgovarajućih polaznih supstanci. Strukturne formule ovih jedinjenja i podaci o njihovim svojstvima biće prikazani kasnije u tabeli 1.
Primer 5: trans-4-{[2-hlor-4-(3-metoksi-3-metil-1-butin-1-il)-1-(4-metilbenzil)-1H-imidazol-5-karboksamido]metil}cikloheksankarboksilna kiselina (jedinjenje 22)
4
Jedinjenje 22 je dobijeno u skladu sa reakcionom šemom prikazanom ispod:
(1) U rastvor jedinjenja (a-21) (3,7 g, 7,61 mmol) dobijenog u primeru 3 u metanolu (76 ml) dodata je MsOH (2,5 ml, 38 mmol) te je dobijena smeša mešana na 60°C 5 časova. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature te joj je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata. Smeša je estrahovana etilacetatom pa je, nakon sušenja organskog sloja preko anhidrovanog natrijum sulfata, rastvarač udaljen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (n-heksan:etil acetat = 1:1) kako bi se dobio metil trans-4-{[2-hlor-4-(3-metoksi-3-metil-1-butin-1-il)-1-(4-metilbenzil)-1H-imidazol-5-karboksamido]metil}cikloheksankarboksilat (b-2) (količina: 2,8 mg; prinos: 74%).
(2) U rastvor prethodnog jedinjenja (b-2) (23 mg, 0,047 mmol) u smeši rastvarača THF-a (0,2 ml) i metanola (0,2 ml) dodat je vodeni rastvor (0,11 ml, 0,47 mmol) natrijum hidroksida koncentracije 4 mol/l, te je dobijena smeša mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. Reakciona smeša je neutralisana hlorovodoničnom kiselinom koncentracije 2 mol/l te je, nakon ekstrakcije hloroformom, organski sloj osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarači su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (hlorform:metanol = 4:1) kako bi se dobila trans-4-{[2-hlor-4-(3-metoksi-3-metil-1-butin-1-il)-1-(4-metilbenzil)-1H-imidazol-5-karboksamido]metil}cikloheksan-karboksilna kiselina (jedinjenje 22) (količina: 18 mg; prinos: 77%). Strukturna formula jedinjenja 22 i podaci o njegovim svojstvima biće prikazani kasnije u tabeli 1.
Primer 6: trans-4-({2-hlor-4-(3-fluor-3-metil-1-butin-1-il)-1-[4-(trifluormetil)benzil]-1H-imidazol-5-karboksamido}metil)cikloheksankarboksilna kiselina (jedinjenje 14)
Jedinjenje 14 je dobijeno u skladu sa reakcionom šemom prikazanom ispod:
(1) Rastvor jedinjenja (a-10) (100 mg, 0,185 mmol) dobijenog u primeru 1 u dihlormetanu (1,9 ml) ohlađen je do 0°C. U ohlađeni rastvor dodat je (dietilamino)sulfat trifluorid (DAST) (29 μl, 0,22 mmol) te je dobijena smeša mešana na 0°C 3 časa. U reakcionu smešu je dodata voda, te je, nakon ekstrakcije hloroformom, organski sloj osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarači su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (n-heksan:etil acetat = 70:30 ∼ 0:100) kako bi se dobio metil trans-4-({2-hlor-4-(3-fluor-3-metil-1-butin-1-il)-1-[4-(trifluormetil)benzil]-1H-imidazol-5-karboksamido}metil)cikloheksankarboksilat (c-1) (količina: 68 mg; prinos: 68%).
(2) Prethodno jedinjenje (c-1) je hidrolizovano na isti način kao u primeru 1(7) kako bi se dobila trans-4-({2-hlor-4-(3-fluor-3-metil-1-butin-1-il)-1-[4-(trifluormetil)benzil]-1H-imidazol-5-karboksamido}metil)cikloheksankarboksilna kiselina (jedinjenje 14). Strukturna formula jedinjenja 14 i podaci o njegovim svojstvima biće prikazani kasnije u tabeli 1.
Primer 7: trans-4-({2-etil-4-(3-hidroksi-3-metil-1-butin-1-il)-1-[4-(trifluormetil)-benzil]-1H-imidazol-5-karboksamido}metil)cikloheksankarboksilna kiselina (jedinjenje 18) Jedinjenje 18 je dobijeno u skladu sa reakcionom šemom prikazanom ispod:
(1) U rastvor 2-etil-1H-imidazol-5-karbaldehida (d-1) (1,0 g, 8,1 mmol) u THF-u (80 ml) dodati su 4-trifluormetil benzil alkohol (a-2) (1,56 g, 8,87 mmol) i PPh3(2,5 g, 9,7 mmol), te je reakciona smeša mešana na 0°C. U reakcionu smešu dodat je toluenski rastvor (5,1 ml, 9,7 mmol) DIAD koncentracije 1,9 mol/l, pa je dobijena smeša mešana na sobnoj temperaturi 17 časova. Rastvarači su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (n-heksan:etil acetat = 60:40 ∼ 0:100) kako bi se dobio 2-etil-1-[4-(trifluormetil)benzil]-1H-imidazol-5-karbaldehid (d-2) kao sirovi proizvod. U rastvor prethodnog jedinjenja (d-2) u metanolu (5,6 ml) dodat je rastvor joda (4,10 g, 16 mmol) u metanolu (60 ml) i rastvor kalijum hidroksida (1,80 g, 32 mmol) u metanolu (41 ml) na 0°C, pa je dobijena smeša mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. U reakcionu smešu dodata je hlorovodonična kiselina koncentracije 1 mol/l kako bi se pH podesila na 5 ili manje, te je nakon dodatka zasićenog vodenog rastvora natrijum tiosulfata, izvedena ekstrakcija etilacetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata te su rastvarači udaljeni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (n-heksan:etil acetat = 60:40 ∼ 0:100) kako bi se dobio metil 2-etil-1-[4-(trifluormetil)benzil]-1H-imidazol-5-karboksilat (d-3) (količina: 780 mg; prinos: 31% (u 2 koraka)).
(2) U rastvor prethodnog jedinjenja (d-3) (250 mg, 0,801 mmol) u smeši rastvarača THF-a (4,0 ml) i metanola (4,0 ml) dodat je vodeni rastvor (2,0 ml, 8,0 mmol) natrijum
4
hidroksida koncentracije 4 mol/l, te je dobijena smeša mešana na sobnoj temperaturi 4 časa. Organski sloj je neutralisan hlorovodoničnom kiselinom koncentracije 1 mol/l te su rastvarači udaljeni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (hloroform: metanol = 99:1 ∼ 80:20) kako bi se dobila 2-etil-1-[4-(trifluormetil)benzil-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina (d-4) kao sirovi proizvod. U rastvor prethodnog jedinjenja (d-4) u DMF-u (9,4 ml) dodati su metil trans-4-aminometil cikloheksankarboksilat hidrohlorid (a-6) (270 mg, 1,30 mmol), HATU (390 mg, 0,103 mmol) i DIPEA (0,410 g, 2,35 mmol), jedan za drugim, pa je dobijena smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida pa je smeša estrahovana hloroformom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon što je rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom, ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (hloroform:metanol = 99:1 ∼ 70:30) i ponovo prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (NH) (n-heksan:etil acetat = 60:40 ∼ 0:100) kako bi se dobio metil trans-4-({2-etil-1-[4-(trifluormetil)benzil]-1H-imidazol-5-karboksamido}metil)cikloheksankarboksilat (d-5) (količina: 240 mg; prinos: 57% (u 2 koraka)).
(3) U rastvor prethodnog jedinjenja (d-5) (50 mg, 0,11 mmol) u DMF-u (0,60 ml) dodati su N-jodsukcinimid (NIS) (75 mg, 0,33 mmol) i trifluorsirćetna kiselina (TFA) (0,055 ml) te je dobijena smeša mešana na 100°C 15 časova. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum tiosulfata, redom, te estrahovana etilacetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, pa je rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (hloroform:metanol = 99:1 ∼ 70:30) i ponovo prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (NH) (n-heksan:etil acetat = 60:40 ∼ 0:100) kako bi se dobio metil trans-4-({2-etil-4-jod-1-[4-(trifluormetil)-benzil]-1H-imidazol-5-karboksamido}metil)cikloheksankarboksilat (d-6) (količina: 40 mg; prinos: 63%).
(4) U rastvor prethodnog jedinjenja (d-6) (73 mg, 0,13 mmol) u DMF-u (1,3 ml) dodati su 2-metil-3-butin-2-ol (a-9) (0,037 ml, 0,38 mmol), trietilamin (0,43 ml), dihlorbis(trifenilfosfin)paladijum (4,4 mg, 6,3 μmol) i bakar jodid (2,5 mg, 0,013 mmol) pa je dobijena smeša mešana na 60°C 16 časova. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature te je, nakon dodatka zasićenog rastvora amonijum hlorida, estrahovana etilacetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, pa su rastvarači udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (n-heksan:etil acetat = 80:20 ∼ 0:100) kako bi se dobio metil trans-4-({2-etil-4-(3-hidroksi-3-metil-1-butin1-il)-1-[4-(trifluormetil)benzil]-1H-imidazol-5-karboksamido}metil)cikloheksankarboksilat (d-7) (količina: 69 mg; prinos: 100%).
(5) U rastvor prethodnog jedinjenja (d-7) (22 mg, 0,040 mmol) u smeši rastvarača THF-a (0,20 ml) i metanola (0,20 ml) dodat je vodeni rastvor (0,10 ml, 0,41 mmol) natrijum hidroksida koncentracije 4 mol/l, te je dobijena smeša mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. U reakcionu smešu je dodata hlorovodonična kiselina koncentracije 2 mol/l radi neutralizacije, te je, nakon ekstrakcije hloroformom, organski sloj osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarači su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (hlorform:metanol = 99:1 ∼ 70:30) kako bi se dobila trans-4-({2-etil-4-(3-hidroksi-3-metil-1-butin-1-il)-1-[4-(trifluormetil)benzil]-1H-imidazol-5-karboksamido}metil)cikloheksankarboksilna kiselina (jedinjenje 18) (količina: 21 mg; prinos: 98%).
Uz upotrebu jedinjenja 18, primenjen je isti postupak opisan u primeru 4 kako bi se dobilo jedinjenje 19.
Strukturne formule jedinjenja 18 i 19 i podaci o njihovim svojstvima biće prikazani kasnije u tabeli 1.
Primer 8: 4-({2-ciklopropil-4-(3-hidroksi-3-metil-1-butin-1-il)-1-[4-(trifluormetil)-benzil]-1H-imidazol-karboksamido}metil)benzoeva kiselina (jedinjenje 20)
Jedinjenje 20 je dobijeno u skladu sa reakcionom šemom prikazanom ispod:
4
(1) U rastvor jedinjenja (a-3) (1,83 g, 6,45 mmol) dobijenog u postupku prema primeru 1 u ugljen tetrahloridu (18,3 ml) dodati su NBS (2,30 g, 12,9 mmol) i 2,2'-azobis(izobutironitril) (AIBN) (53 mg, 0,323 mmol) te je dobijena smeša mešana na 60°C 5 časova. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature te je, nakon dodatka zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogensulfita, estrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispran prvo vodom, pa zasićenim vodenim rastvorom soli pa je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarači su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (n-heksan:etil acetat = 2:1) kako bi se dobio metil 2-bromo-1-[4-(trifluormetil)benzil]-1H-imidazol-5-karboksilat (f-1) (količina: 1,48 g; prinos: 63%).
(2) U rastvor prethodnog jedinjenja (f-1) (741 mg, 2,04 mmol) u smeši rastvarača 1,4-dioksana (1,0 ml) i vode (0,10 ml) dodat je pinakol estar ciklopropil borne kiseline (f-2) (0,559 ml, 3,06 mmol) te je iz dobijene smeše isteran gas. U reakcionu smešu su dodati tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (2,36 mg, 0,204 mmol) i cezijum karbonat (2,00 g, 6,12 mmol) te je dobijena smeša mešana preko noći na 100<o>C. U reakcionu smešu je dodata voda te je smeša estrahovana etilacetatom, nakon čega je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarači su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (n-heksan:etil acetat = 1:1) kako bi se dobio metil 2-ciklopropil-1-[4-(trifluormetil)benzil]-1H-imidazol-5-karboksilat (f-3) (količina: 80,5 mg; prinos: 12%).
(3) U rastvor prethodnog jedinjenja (f-3) (142 mg, 2,04 mmol) u smeši rastvarača THF-a (1 ml) i metanola (1 ml) dodat je vodeni rastvor (1,10 ml, 4,38 mmol) natrijum hidroksida koncentracije 4 mol/l, te je dobijena smeša mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. U reakcionu smešu dodata je hlorovodonična kiselina koncentracije 1 mol/l radi neutralizacije, te je izvedena ekstrakcija etilacetatom. Organski sloj je ispran prvo vodom, pa zasićenim vodenim rastvorom soli pa je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarači su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (hloroform:metanol = 10:1) kako bi se dobila 2- ciklopropil-1-[4-(trifluormetil)benzil]-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina (f-4) (količina: 153 mg; prinos: 100%).
(4) U rastvor prethodnog jedinjenja (f-4) (136 mg, 0,438 mmol) u DMF-u (4,4 ml) dodati su metil 4-aminometilbenzoat hidrohlorid (f-5) (106 mg, 0,526 mmol), DIPEA (0,191 ml, 1,10 mmol) i HATU (183 mg, 0,482 mmol) pa je dobijena smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodata voda te je, nakon ekstrakcije etilacetatom,
4
organski sloj ispran vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli, redom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata te su rastvarači udaljeni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (hloroform:metanol = 10:1) kako bi se dobio metil 4-({2-ciklopropil-1-[4-(trifluormetil)benzil]-1H-imidazol-5-karboksamido}metil)-benzoat (f-6) (količina: 178 mg; prinos: 89%).
(5) U rastvor prethodnog jedinjenja (f-6) (50 mg, 0,11 mmol) u DMF-u (1,1 ml) dodati su N-jodsukcinimid (74 mg, 0,33 mmol) i TFA (0,11 ml) pa je dobijena smeša mešana preko noći na 100°C. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature te je, nakon dodatka zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogenkarbonata, estrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispran prvo vodom, pa zasićenim vodenim rastvorom soli pa je organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarači su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (hloroform:metanol = 10:1) kako bi se dobio metil 4-({2-ciklopropil-4-jod-1-[4-(trifluormetil)benzil]-1H-imidazol-5-karboksamido}metil)benzoat (f-7) (količina: 38 mg; prinos: 59%).
(6) U rastvor prethodnog jedinjenja (f-7) (35 mg, 0,060 mmol) u DMF-u (1,0 ml) dodati su 2-metil-3-butin-2-ol (a-9) (0,018 ml, 0,18 mmol) i trietilamin (0,35 ml). Iz reakcione smeše je isteran gas te su dodati dihlorbis(trifenilfosfin)paladijum (2,1 mg, 3,0 μmol) i bakar jodid (1,1 mg, 6,0 μmol), nakon čega je usledilo mešanje jedan čas na 50°C. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature te je, nakon dodatka zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida, estrahovana etilacetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata te su rastvarači udaljeni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (hloroform:metanol = 10:1) kako bi se dobio metil 4-({2-ciklopropil-4-(3-hidroksi-3-metil-1-butin-1-il)-1-[4-(trifluormetil)benzil]-1H-imidazol-5-karboksamido}metil)benzoat (f-8) (količina: 23 mg; prinos: 70%).
(7) U rastvor prethodnog jedinjenja (f-8) (22 mg, 0,041 mmol) u smeši rastvarača THF-a (0,30 ml) i metanola (0,30 ml) dodat je vodeni rastvor (0,10 ml, 0,41 mmol) natrijum hidroksida koncentracije 4 mol/l, te je dobijena smeša mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. Reakciona smeša je neutralisana hlorovodoničnom kiselinom koncentracije 2 mol/l te je, nakon ekstrakcije hloroformom, organski sloj osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarači su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (hlorform:metanol = 10:1) kako bi se dobila 4-({2-ciklopropil-4-(3 -hidroksi-3-metil-1-butin-1-il)-1-[4-(trifluormetil)benzil]-1H-imidazol-5-karboksamido}metil)-benzoeva kiselina (jedinjenje 20) (količina: 22 mg; prinos: 100%).
4
Uz upotrebu jedinjenja 20, primenjen je isti postupak opisan u primeru 4 kako bi se dobilo jedinjenje 46.
Strukturne formule jedinjenja 20 i 46 i podaci o njihovim svojstvima biće prikazani kasnije u tabeli 1.
Primer 9: 4-({1-[2-(4-hlorfenoksi)etil]-2-ciklopropil-4-(3-metoksi-3-metil-1-butin-1-il)-1H-imidazol-5-karboksamido}metil)benzoeva kiselina (jedinjenje 47)
Jedinjenje 47 je dobijeno u skladu sa reakcionom šemom prikazanom ispod:
(1) U rastvor metil 1-[2-(4-hlorfenoksi)etil]-1H-imidazol-5-karboksilata (g-1) (1,00 g, 3,56 mmol) dobijenog u postupku prema primerima 1-3 u ugljen tetrahloridu (10 ml) dodati su NBS (1,27 g, 7,12 mmol) i 2,2'-azobis(izobutironitril) (29 mg, 0,18 mmol) te je dobijena smeša mešana na 60°C 5 časova. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature te je, nakon dodatka zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogensulfita, estrahovana hloroformom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogensulfita, zatim vodom, pa zasićenim vodenim rastvorom soli, nakon čega je osušen preko anhidrovanog natrijum
4
sulfata. Rastvarači su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (n-heksan:etil acetat = 1:1) kako bi se dobio metil 2-bromo-1-[2-(4-hlorfenoksi)etil]-1H-imidazol-5-karboksilat (g-2) (količina: 398 mg; prinos: 31%).
(2) U rastvor prethodnog jedinjenja (g-2) (388 mg, 1,08 mmol) u smeši rastvarača THF-a (1,4 ml) i metanola (1,4 ml) dodat je vodeni rastvor (2,7 ml, 11 mmol) natrijum hidroksida koncentracije 4 mol/l, te je dobijena smeša mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. U reakcionu smešu je dodata hlorovodonična kiselina koncentracije 2 mol/l te je čvrsta supstanca koja se istaložila izdvojena filtracijom i isprana vodom. Dobijena čvrsta supstanca osušena je pod sniženim pritiskom kako bi se dobila 2-brom-1-[2-(4-hlorfenoksi)etil]-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina (g-3) (količina: 325 mg; prinos: 87%).
(3) U rastvor prethodnog jedinjenja (g-3) (314 mg, 0,909 mmol) u DMF-u (9,1 ml) dodati su metil 4-aminometilbenzoat hidrohlorid (f-5) (220 mg, 1,09 mmol), DIPEA (0,397 ml, 2,27 mmol) i HATU (380 mg, 1,00 mmol) pa je dobijena smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodata voda, te je smeša estrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispran prvo vodom, pa zasićenim vodenim rastvorom soli pa je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarači su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (hloroform:metanol = 10:1) kako bi se dobio metil 4-({2-brom-1-[2-(4-hlorfenoksi)etil]-1H-imidazol-5-karboksamido}metil)-benzoat (g-4) (količina: 398 mg; prinos: 89%).
(4) U rastvor prethodnog jedinjenja (g-4) (175 mg, 0,354 mmol) u DMF-u (3,5 ml) dodati su N-jodsukcinimid (NIS) (399 mg, 1,77 mmol) i TFA (0,41 ml) pa je dobijena smeša mešana preko noći na 100°C. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature te je, nakon dodatka zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogensulfita, estrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogensulfita, zatim vodom, pa zasićenim vodenim rastvorom soli, nakon čega je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarači su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (n-heksan:etil acetat = 1:1) kako bi se dobio metil 4-({2-bromo-1-[2-(4-hlorfenoksi)etil]-4-jod-1H-imidazol-5-karboksamido}metil)benzoat (g-5) (količina: 88,8 mg; prinos: 41%).
(5) U rastvor prethodnog jedinjenja (g-5) (84,1 mg, 0,136 mmol) u DMF-u (1 ml) dodat je trietilamin (0,35 ml) pa je iz dobijene smeše isteran gas. U reakcionu smešu su dodati 2-metil-3-butin-2-ol (a-9) (0,023 ml, 0,23 mmol), dihlorbis(trifenilfosfin)paladijum (4,8 mg,
4
0,0068 mmol) i bakar jodid (2,6 mg, 0,014 mmol) pa je dobijena smeša mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. U reakcionu smešu je dodata voda, te je smeša estrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispran prvo vodom, pa zasićenim vodenim rastvorom soli pa je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarači su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (n-heksan:etil acetat = 1:1) kako bi se dobio metil 4-({2-bromo-1-[2-(4-hlorfenoksi)etil]-4-(3-hidroksi-3-metil-1-butin-1-il)-1H-imidazol-5-karboksamido}metil)benzoat (g-6) (količina: 120 mg; prinos: 75%).
(6) U rastvor prethodnog jedinjenja (g-6) (49 mg, 0,085 mmol) u metanolu (1,0 ml) dodat je MsOH (0,028 ml, 0,42 mmol) te je dobijena smeša mešana na 60°C 5 časova. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature te je, nakon dodatka zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogenkarbonata, estrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispran prvo vodom, pa zasićenim vodenim rastvorom soli pa je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarači su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (n-heksan:etil acetat = 1:1) kako bi se dobio metil 4-({2-brom-1-[2-(4-hlorfenoksi)etil]-4-(3-metoksi-3-metil-1-butin-1-il)-1H-imidazol-5-karboksamido}metil)benzoat (g-7) (količina: 38 mg; prinos: 76%).
(7) U rastvor prethodnog jedinjenja (g-7) u smeši rastvarača 1,4-dioksana (1,0 ml) i vode (0,10 ml) dodat je monohidrat cikloheksilborne kiseline (g-8) (32 mg, 0,31 mmol) te je iz dobijene smeše isteran gas. U smešu su dodati cezijum karbonat (60 mg, 0,18 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (7,1 mg, 6,1 μmol) pa je dobijena smeša mešana preko noći na 100°C. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature te je, nakon dodatka zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida, estrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispran prvo vodom, pa zasićenim vodenim rastvorom soli pa je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarači su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (n-heksan:etil acetat = 1:1) kako bi se dobio metil 4-({1-[2-(4-hlorfenoksi)etil]-2-ciklopropil-4-(3-metoksi-3-metil-1-butin-1-il)-1H-imidazol-5-karboksamido}metil)benzoat (g-9) (količina: 21 mg; prinos: 64%).
(8) U rastvor prethodnog jedinjenja (g-9) (20 mg, 0,037 mmol) u smeši rastvarača THF-a (0,50 ml) i metanola (0,50 ml) dodat je vodeni rastvor (46 μl, 0,19 mmol) natrijum hidroksida koncentracije 4 mol/l, te je dobijena smeša mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. U reakcionu smešu dodata je hlorovodonična kiselina koncentracije 2 mol/l kako bi se pH vrednost podesila na oko 5, te je izvedena ekstrakcija etilacetatom. Organski sloj je ispran prvo vodom, pa zasićenim vodenim rastvorom soli pa je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarači su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (hloroform:metanol = 1:1) kako bi se dobila 4-({1-[2-(4-hlorfenoksi)etil]-2-ciklopropil-4-(3-metoksi-3-metil-1-butin-1-il)-1H-imidazol-5-karboksamido}metil)benzoeva kiselina (jedinjenje 47) (količina: 20 mg; prinos: 100%). Strukturna formula jedinjenja 47 i podaci o njegovim svojstvima biće prikazani kasnije u tabeli 1.
Primer 10: 4-{[2-hlor-1-(4-fluorbenzil)-4-(3-metoksi-3-metil-1-butin-1-il)-1H-imidazol-5-karboksamido]metil}benzoeva kiselina (jedinjenje 56)
Jedinjenje 56 je dobijeno u skladu sa reakcionom šemom prikazanom ispod:
(1) U rastvor metil 4-imidazol karboksilata (a-1) (1,2 g, 9,5 mmol) i (4-fluorfenil)metanola (h-1) (1,2 ml, 11 mmol) u THF-u (12 ml) dodati su PPh3(3,0 g, 11 mmol) i DIAD (2,2 ml, 11 mmol) pa je dobijena smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač je udaljen pod sniženim pritiskom, te su dodati etilacetat i n-heksan; čvrsta supstanca koja se istaložila izdvojena je filtracijom. Rastvarači su udaljeni iz filtrata destilacijom pod
1
sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (n-heksan:etil acetat = 90:10 ∼ 50:50) kako bi se dobio metil 1-(4-fluorbenzil)-1H-imidazol-5-karboksilat (h-2) (količina: 1,6 g; prinos: 73%).
(2) Rastvor prethodnog jedinjenja (h-2) (1,6 g, 7,0 mmol) i NCS-a (1,0 g, 7,7 mmol) u DMF-u (11 ml) mešan je preko noći na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata te je, nakon ekstrakcije etilacetatom, organski sloj je ispran vodom, pa potom zasićenim vodenim rastvorom soli, nakon čega je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarači iz organskog sloja su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (n-heksan:etil acetat = 90:10 ∼ 50:50) kako bi se dobio metil 2-hlor-1-(4-fluorbenzil)-1H-imidazol-5-karboksilat (h-3) (količina: 0,96 g; prinos: 52%).
(3) Rastvor prethodnog jedinjenja (h-3) (0,96 g, 3,6 mmol) i 1,3-dibrom-5,5-dimetilimidazolin-2,4-diona (1,0 g, 3,6 mmol) u DMF-u (7,0 ml) mešan je preko noći na 60°C. U rastvor koji se meša dodata je još jedna porcija 1,3-dibrom-5,5-dimetilimidazolin-2,4-diona (1,0 g, 3,6 mmol) pa je dobijena smeša mešana 4 časa. U reakcionu smešu su dodati zasićeni vodeni rastvor natrijum tiosulfata i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata te je izvršena ekstrakcija etilacetatom; organski sloj je ispran vodom, pa potom zasićenim vodenim rastvorom soli, nakon čega je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarači iz organskog sloja su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (n-heksan:etil acetat = 90:10 ∼ 50:50) kako bi se dobio metil 4-brom-2-hlor-1-(4-fluorbenzil)-1H-imidazol-5-karboksilat (h-4) (količina: 0,82 g; prinos: 66%).
(4) Iz rastvora prethodnog jedinjenja (h-4) (0,66 g, 1,9 mmol), bakar jodida (36 mg, 0,19 mmol) i trietilamina (3,3 ml, 24 mmol) u DMF-u (10 ml) je isteran gas pa su, nakon toga, dodati dihlorbis(trifenilfosfin)paladijum (66 mg, 0,094 mmol) i 2-metil-3-butin-2-ol (0,55 ml, 5,7 mmol), jedan za drugim, pa je dobijena smeša mešana preko noći na 60°C u atmosferi argona. U rastvor koji se meša dodati su voda i etilacetat, te je dobijena smeša proceđena kroz Celit; organski sloj u filtratu je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli a potom osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarači iz organskog sloja su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (n-heksan:etil acetat = 70:30 ∼ 30:70) kako bi se dobio 2-hlor-1-(4-fluorbenzil)-4-(3-hidroksi-3-metil-1-butin-1-il)-1H-imidazol-5-karboksilat (h-5) (količina: 0,45 g; prinos: 68%).
2
(5) U rastvor prethodnog jedinjenja (h-5) (0,45 g, 1,3 mmol) u metanolu (8,5 ml) dodat je MsOH (0,41 ml, 6,3 mmol) te je dobijena smeša mešana na 60°C 2 časa. U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata te je, nakon ekstrakcije hloroformomom, organski sloj osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarači iz organskog sloja su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (n-heksan:etil acetat = 90:10 ∼ 50:50) kako bi se dobio metil 2-hlor-1-(4-fluorbenzil)-4-(3-metoksi-3-metil-1-butin-1-il)-1H-imidazol-5-karboksilat (h-6) (količina: 0,34 g; prinos: 73%).
(6) U rastvor prethodnog jedinjenja (h-6) (0,34 g, 0,94 mmol) u smeši rastvarača THF-a (3,5 ml) i metanola (3,5 ml) u kapima je dodat vodeni rastvor (1,4 ml, 2,8 mmol) natrijum hidroksida koncentracije 2 mol/l, te je dobijena smeša mešana na sobnoj temperaturi 2 časova. U reakcionu smešu je dodata hlorovodonična kiselina koncentracije 2 mol/l radi neutralizacije, nakon čega su rastvarači udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom; u ostatak su dodati hloroform i voda pa je organski sloj osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarači iz organskog sloja su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom kako bi se dobila 2-hlor-1-(4-fluorbenzil)-4-(3-metoksi-3-metil-1-butin-1-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina (h-7) (količina: 0,35 g; prinos: 100%).
(7) U rastvor prethodnog jedinjenja (h-7) (0,12 g, 0,33 mmol) i metil 4-aminometilbenzoat hidrohlorida (f-5) (67 mg, 0,33 mmol) u DMF-u (1,5 ml) dodata je DIPEA (0,15 ml, 0,83 mmol) u kapima, a potom je dodat i HATU (0,14 g, 0,37 mmol) pa je dobijena smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodata voda, pa je smeša estrahovana etilacetatom; organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, nakon čega je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarači iz organskog sloja su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (n-heksan:etil acetat = 70:30 ∼ 30:70) kako bi se dobio metil 4-{[2-hlor-1-(4-fluorbenzil)-4-(3-metoksi-3-metil-1-butin-1-il)-1H-imidazol-5-karboksamido]metil}benzoat (h-8) (količina: 0,10 g; prinos: 63%).
(8) U rastvor prethodnog jedinjenja (h-8) (4,8 g, 9,6 mmol) u smeši rastvarača THF-a (24 ml) i metanola (24 ml) u kapima je dodat vodeni rastvor (24 ml, 96 mmol) natrijum hidroksida koncentracije 4 mol/l, te je dobijena smeša mešana na sobnoj temperaturi 5 časova. U reakcionu smešu dodata je hlorovodonična kiselina koncentracije 3 mol/l radi neutralizacije, te je čvrsta supstanca koja se istaložila izdvojena filtracijom kako bi se dobila 4-{[2-hlor-1-(4-fluorbenzil)-4-(3-metoksi-3-metil-1-butin-1-il)-1H-imidazol-5-karboksamido]metil}benzoeva kiselina (jedinjenje 56) (količina: 4,3 g; prinos: 93%). Strukturna formula jedinjenja 56 i podaci o njegovim svojstvima biće prikazani kasnije u tabeli 1.
(9) Na isti način kao u primeru 10, dobijena su jedinjenja 48-55 i 57, takođe predstavljena ispod u tabeli 1, polazeći od odgovarajućih polaznih supstanci. Takođe, na isti način kao u primeru 10, dobijena su i jedinjenja 58 i 59, takođe predstavljena u daljem tekstu u tabeli 1, iz odgovarajućih polaznih supstanci, uz uslov da reakcija za prevođenje hidroksilne grupe u metoksi grupu, kao iz jedinjenja (h-5) u jedinjenje (h-6) nije izvođena.
Primer 11: 4-(1-{2-hlor-4-(3-metoksi-3-metil-1-butin-1-il)-1-[4-(trifluormetil)benzil]-1H-imidazol-5-karboksamido}ciklopropil)benzoeva kiselina (jedinjenje 42)
Jedinjenje 42 je dobijeno u skladu sa reakcionom šemom prikazanom ispod:
(1) Rastvor jedinjenja (a-4) (4,0 g, 13 mmol) dobijenog prema postupku u primeru 1 i 1,3-dibrom-5,5-dimetilimidazolin-2,4-diona (7,2 g, 25 mmol) u DMF-u (42 ml) mešan je na 60°C 12 časova. U rastvor koji se meša dodata je još jedna porcija 1,3-dibrom-5,5-dimetilimidazolin-2,4-diona (3,6 g, 13 mmol) pa je dobijena smeša mešana 6 časova na 60°C. U rastvor koji se meša su dodati zasićeni vodeni rastvor natrijum tiosulfata i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata te je izvršena ekstrakcija etilacetatom; organski sloj je
4
ispran vodom, pa potom zasićenim vodenim rastvorom soli, nakon čega je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarači iz organskog sloja su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (n-heksan:etil acetat = 97:3 ∼ 76:24) kako bi se dobio metil 4-bromo-2-hlor-1-[4-(trifluormetil)benzil]-1H-imidazol-5-karboksilat (h-9) (količina: 3,9 g; prinos: 79%).
(2) Iz rastvora prethodnog jedinjenja (h-9) (0,30 g, 0,77 mmol), bakar jodida (14 mg, 0,075 mmol) i trietilamina (1,5 ml, 11 mmol) u DMF-u (4,5 ml) je isteran gas pa su, nakon toga, dodati dihlorbis(trifenilfosfin)paladijum (53 mg, 0,075 mmol) i 2-metil-3-butin-2-ol (0,22 ml, 2,3 mmol), jedan za drugim, te je dobijena smeša mešana preko noći na 60°C u atmosferi argona. U rastvor koji se meša dodati su voda i etilacetat, te je dobijena smeša proceđena kroz Celit; organski sloj u filtratu je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli a potom osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarači iz organskog sloja su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (n-heksan:etil acetat = 90:10 ∼ 30:70) kako bi se dobio metil 2-hlor-4-(3-hidroksi-3-metil-1-butin-1-il)-1-[4-(trifluormetil)benzil]-1H-imidazol-5-karboksilat (h-10) (količina: 0,22 g; prinos: 72%).
(3) U rastvor prethodnog jedinjenja (h-10) (0,22 g, 0,55 mmol) u smeši rastvarača THF-a (2 ml) i metanola (2 ml) u kapima je dodat vodeni rastvor (0,55 ml, 1,1 mmol) natrijum hidroksida koncentracije 2 mol/l, te je dobijena smeša mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. U reakcionu smešu je dodata hlorovodonična kiselina koncentracije 2 mol/l radi neutralizacije, nakon čega su rastvarači udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom; u ostatak su dodati hloroform i voda pa je organski sloj osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarači iz organskog sloja su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom kako bi se dobila 2-hlor-4-(3-hidroksi-3-metil-1-butin-1-il)-1-[4-(trifluormetil)benzil]-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina (h-11) (količina: 0,21 g, prinos: 100%).
(4) U rastvor prethodnog jedinjenja (h-11) (0,21 g, 0,55 mmol) i metil 4-(1-aminociklopropil)benzoata (h-12) (0,12 g, 0,60 mmol) u DMF-u (3,2 ml) dodata je DIPEA (0,24 ml, 1,4 mmol) u kapima, a potom je dodat i HATU (0,23 g, 0,60 mmol) pa je dobijena smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodata voda te je smeša estrahovana etilacetatom; organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, nakon čega je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarači iz organskog sloja su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (n-heksan:etil acetat = 70:30 ∼ 0:100) kako bi se dobio metil 4-(1-{2-hlor-4-(3-hidroksi-3metil-1-butin-1-il)-1-[4-(trifluormetil)benzil]-1H-imidazol-5-karboksamido}ciklopropil)-benzoat (h-13) (količina: 0,26 g; prinos: 84%).
(5) U rastvor prethodnog jedinjenja (h-13) (98 mg, 0,18 mmol) u metanolu (2 ml) dodat je MsOH (0,057 g, 0,88 mmol) pa je dobijena smeša mešana preko noći na 60°C. U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata te je, nakon ekstrakcije hloroformomom, organski sloj osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarači iz organskog sloja su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (n-heksan:etil acetat = 70:30 ∼ 30:70) kako bi se dobio metil 4-(1-{2-hlor-4-(3-metoksi-3-metil-1-butin-1-il)-1-[4-(trifluormetil)benzil]-1H-imidazol-5-karboksamido}ciklopropil)benzoat (h-14) (količina: 96 mg; prinos: 95%).
(6) U rastvor prethodnog jedinjenja (h-14) (96 mg, 0,17 mmol) u smeši rastvarača THF-a (1 ml) i metanola (1 ml) u kapima je dodat vodeni rastvor (0,25 ml, 0,50 mmol) natrijum hidroksida koncentracije 2 mol/l, te je dobijena smeša mešana na 50°C 2 časa. U reakcionu smešu je dodata hlorovodonična kiselina koncentracije 1 mol/l radi neutralizacije, te je dodat etilacetat, nakon čega je organski sloj osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarači iz organskog sloja su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (hloroform:metanol = 98:2 ∼ 90:10) kako bi se dobila 4-(1-{2-hlor-4-(3-metoksi-3-metil-1-butin-1-il)-1-[4-(trifluormetil)benzil]-1H-imidazol-5-karboksamido}ciklopropil)benzoeva kiselina (jedinjenje 42) (količina: 58 mg; prinos: 62%). Strukturna formula jedinjenja 42 i podaci o njegovim svojstvima biće prikazani kasnije u tabeli 1.
Primer 12: 4-(1-{2-hlor-4-(3-metoksi-3-metil-1-butin-1-il)-1-(4-metilbenzil)-1H-imidazol-5-karboksamido}ciklopropil)benzoeva kiselina (jedinjenje 67)
Jedinjenje 67 je dobijeno u skladu sa reakcionom šemom prikazanom ispod:
(1) Rastvor etil 2-hlor-1-(4-metilbenzil)-1H-imidazol-5-karboksilata (h-15) (7,5 g, 27 mmol) i 1,3-dibrom-5,5-dimetilimidazolin-2,4-diona (20 g, 67 mmol) u DMF-u (67 ml) mešan je 5 časova na 60°C. U rastvor koji se meša su dodati zasićeni vodeni rastvor natrijum tiosulfata i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata te je izvršena ekstrakcija etilacetatom; organski sloj je ispran vodom, pa potom zasićenim vodenim rastvorom soli, nakon čega je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarači iz organskog sloja su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (n-heksan:etil acetat = 2:1) kako bi se dobio etil 4-bromo-2-hlor-1-(4-metilbenzil)-1H-imidazol-5-karboksilat (h-16) (količina: 5,6 g; prinos: 58%).
(2) Iz rastvora prethodnog jedinjenja (h-16) (5,5 g, 15 mmol), bakar jodida (29 mg, 0,15 mmol) i trietilamina (32 ml, 230 mmol) u DMF-u (0,65 ml) je isteran gas pa su, nakon toga, dodati dihlorbis(trifenilfosfin)paladijum (0,22 g, 0,31 mmol) i 2-metil-3-butin-2-ol (3,0 ml, 31 mmol), jedan za drugim, pa je dobijena smeša mešana 20 časova na 90°C u atmosferi argona. U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata te je smeša estrahovana etilacetatom; organski sloj je ispran vodom, pa potom zasićenim vodenim rastvorom soli, nakon čega je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarači iz organskog sloja su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (n-heksan:etil acetat = 2:1) kako bi se dobio etil 2-hlor-4-(3-hidroksi-3-metil-1-butin-1-il)-1-(4-metilbenzil)-1H-imidazol-5-karboksilat (h-17) (količina: 4,2 g; prinos: 75%).
(3) U rastvor prethodnog jedinjenja (h-17) (4,1 g, 11 mmol) u smeši rastvarača THF-a (16 ml) i metanola (16 ml) u kapima je dodat vodeni rastvor (14 ml, 57 mmol) natrijum hidroksida koncentracije 4 mol/l, te je dobijena smeša mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. U reakcionu smešu dodata je hlorovodonična kiselina koncentracije 2 mol/l radi neutralizacije, te je čvrsta supstanca koja se istaložila izdvojena filtracijom kako bi se dobila 2-hlor-4-(3-hidroksi-3-metil-1-butin-1-il)-1-(4-metilbenzil)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina (h-18) (količina: 3,8 g; prinos: 100%).
(4) U rastvor prethodnog jedinjenja (h-18) (3,0 g, 8,9 mmol) i metil 4-(1-aminociklopropil)benzoata (h-12) (2,0 g, 11 mmol) u DMF-u (22 ml) dodata je DIPEA (3,9 ml, 22 mmol) u kapima, a potom je dodat i HATU (3,7 g, 0,60 mmol) pa je dobijena smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ulivena u vodu, te je čvrsta supstanca koja se istaložila izdvojena filtracijom kako bi se dobio 4-(1-{2-hlor-4-(3-hidroksi-3-metil-1butin-1-il)-1-(4-metilbenzil)-1H-imidazol-5-karboksamido}ciklopropil)benzoat (h- 19) (količina: 4,2 g; prinos: 93%).
(5) U rastvor prethodnog jedinjenja (h-19) (4,1 g, 8,1 mmol) u metanolu (20 ml) dodat je MsOH (2,6 ml, 40 mmol) te je dobijena smeša mešana na 60°C 5 časova. Reakciona smeša je dodata u zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata, pa je čvrsta supstanca koja se istaložila izdvojena filtracijom; zatim je usledilo prečišćavanje hromatografijom u koloni silika gela (n-heksan:etil acetat = 1:1) kako bi se dobio metil metil 4-(1-{2-hlor-4-(3-metoksi-3-metil-1-butin-1-il)-1-(4-metilbenzil)-1H-imidazol-5-karboksamido}ciklopropil)benzoat (h-20) (količina: 3,3 g; prinos: 78%).
(6) U rastvor prethodnog jedinjenja (h-20) (3,3 g, 6,3 mmol) u smeši rastvarača THF-a (9 ml) i izopropanola (9 ml) u kapima je dodat vodeni rastvor (7,8 ml, 31 mmol) natrijum hidroksida koncentracije 4 mol/l, te je dobijena smeša mešana na 90°C 5 časova. U reakcionu smešu je dodata hlorovodonična kiselina koncentracije 2 mol/l, pa je čvrsta supstanca koja se istaložila izdvojena filtracijom; zatim je usledilo prečišćavanje hromatografijom u koloni silika gela (hlorform:metanol = 10:1) kako bi se dobila 4-(1-{2-hlor-4-(3-metoksi-3-metil-1-butin-1-il)-1-(4- metilbenzil)-1H-imidazol-5-karboksamido}ciklopropil)benzoeva kiselina (jedinjenje 67) (količina: 2,1 g; prinos: 67%). Strukturna formula jedinjenja 67 i podaci o njegovim svojstvima biće prikazani kasnije u tabeli 1.
(7) Jedinjenje (h-19) je hidrolizovano istim postupkom kao u koraku (6) primera 12, čime je dobijeno jedinjenje 68 koje je prikazano u tabeli 1 ispod.
Primer 13: trans-4-({1-[2-(4-hlorfenoksi)etil]-2-(difluormetil)-4-(3-metoksi-3-metil-1-butin-1-il)-1H-imidazol-5-karboksamido}metil)cikloheksankarboksilna kiselina (jedinjenje 63)
Nakon što je jedinjenje (i-5) dobijeno u skladu sa reakcionom šemom prikazanom ispod, primenjena je ista procedura kao u primerima 1~3 kako bi se dobilo jedinjenje 63.
(1) U rastvor metil 1-[2-(4-hlorfenoksi)etil]-1H-imidazol-5-karboksilata (g-1) (4,1 g, 15 mmol) dobijenog u postupku prema primerima 1-3 u ugljen tetrahloridu (150 ml) dodati su NIS (3,3 g, 15 mmol) i 2,2'-azobis(izobutironitril) (0,12 g, 0,73 mmol) te je dobijena smeša mešana na 60°C preko noći. Reakciona smeša je isprana, redom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum tiosulfata; nakon ekstrakcije etilacetatom, organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarači iz organskog sloja su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (n-heksan:etil acetat = 1:1) kako bi se dobio metil 1-[2-(4-hlorfenoksi)etil]-2-jod-1H-imidazol-5-karboksilat (i-1) (količina: 3,7 g; prinos: 62%).
(2) U rastvor prethodnog jedinjenja (i-1) (0,50 g, 1,2 mmol) u smeši rastvarača 1,4-dioksana (9,0 ml) i vode (2,0 ml) dodat je pinakol estar vinilborne kiseline (i-2) (0,63 ml, 3,7 mmol) te je iz dobijene reakcione smeše isteran gas. U reakcionu smešu su dodati tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0,14 g, 0,12 mmol) i cezijum karbonat (1,2 g, 3,7 mmol) pa je dobijena smeša mešana na 110<o>C 30 minuta u zavarenoj epruveti pod mikrotalasnim zračenjem. U reakcionu smešu je dodata voda te je smeša estrahovana etilacetatom; organski sloj je ispran vodom, nakon čega je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarači iz organskog sloja su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (n-heksan:etil acetat = 1:1) kako bi se dobio metil 1-[2-(4-hlorfenoksi)etil]-2-vinil-1H-imidazol-5-karboksilat (i-3) (količina: 0,16 mg; prinos: 42%).
(3) Rastvor prethodnog jedinjenja (i-3) (80 mg, 0,26 mmol) u smeši rastvarača dihlormetana (1,3 ml) i metanola (1,3 ml) barbotiran je ozonom jedan čas uz mešanje na -78°C. U reakcionu smešu dodat je dimetilsulfoksid (96 μl) pa je smeša zagrejana na sobnu temperaturu i mešana još 3 časa. Rastvarači iz organskog sloja su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (n-heksan:etil acetat = 1:1) kako bi se dobio 1-[2-(4-hlorfenoksi)etil]-2-formil-1H-imidazol- 5-karboksilat (i-4) (količina: 74 mg; prinos: 92%).
(4) Rastvor prethodnog jedinjenja (i-4) (50 mg, 0,16 mmol) u dihlormetanu (0,81 ml) ohlađen je do 0°C. U ohlađeni rastvor dodat je etanol (5 μl) i bis(2-metoksietil)aminosulfat trufluorid (Deoxo Fluor®) (36 μl, 0,19 mmol) pa je dobijena smeša mešana na 0<o>C 3 časa. U reakcionu smešu je dodata voda te je smeša estrahovana hloroformom; organski sloj je ispran vodom, nakon čega je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarači iz organskog sloja su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (n-heksan:etil acetat = 1:1) kako bi se dobio metil 1-[2-(4-hlorfenoksi)etil]-2-(difluormetil)-1H-imidazol-5-karboksilat (i-5) (količina: 45 mg; prinos: 84%).
(5) Jedinjenje 63 je dobijeno istim postupkom kao u primerima 1~3 i u primeru 3, osim što je jedinjenje (a-4) zamenjeno jedinjenjem (i-5).
Jedinjenje 64 je dobijeno istim postupkom kao u primerima 1~3 i u primeru 3, osim što je jedinjenje (a-4) zamenjeno jedinjenjem (i-5), a jedinjenje (a-6) jedinjenjem (f-5). Strukturne formule jedinjenja 63 i 64 i podaci o njihovim svojstvima biće prikazani kasnije u tabeli 1.
Primer 14: trans-4-({2-hlor-1-[4-(difluormetil)benzil]-4-(3-metoksi-3-metil-1-butin-1-il)-1H-imidazol-5-karboksamido}metil)cikloheksankarboksilna kiselina (jedinjenje 60)
Nakon što je [4-(difluormetil)fenil]metanol (i-3) dobijen u skladu sa reakcionom šemom prikazanom ispod, primenjena je ista procedura kao u primeru 10 kako bi se dobilo jedinjenje 60.
Ispod je opisan postupak za proizvodnju [4-(difluormetil)fenil]metanola (i-3).
(1) Rastvor metil-4-formilbenzoata (j-1) (0,90 g, 5,5 mmol) u (dietilamino)sulfat trifluoridu (DAST) (3,6 ml, 27 mmol) mešan je preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ohlađena do 0°C i u nju je ukapana voda. Smeša je estrahovana etilacetatom, te je organski sloj ispran vodom, nakon čega je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarači iz organskog sloja su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (n-heksan:etil acetat = 1:1) kako bi se dobio metil 4-(difluormetil)benzoat (j-2) (količina: 0,98 g; prinos: 96%).
(2) Rastvor prethodnog jedinjenja (j-2) (1,0 g, 5,4 mmol) u THF-u (27 ml) ohlađen je na 0<o>C. U ohlađeni rastvor dodat je litijum aluminijum hidrid (0,20 g, 5,4 mmol) te je dobijena smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodat anhidrovani natrijum sulfat, nakon čega je usledila filtracija kroz Celit. Rastvarač iz filtrata je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom kako bi se dobio [4-(difluormetil)fenil]metanol (j-3) (količina: 0,60 g; prinos: 70%).
(3) Jedinjenje 60 je dobijeno istim postupkom kao u primeru 10, osim što je jedinjenje (h-1) zamenjeno jedinjenjem (j-3), a jedinjenje (f-5) jedinjenjem (a-6). Strukturna formula jedinjenja 60 i podaci o njegovim svojstvima biće prikazani kasnije u tabeli 1.
Primer 15: trans-4-({2-hlor-1-[2-(4-hlorfenoksi)etil]-4-(4-hidroksi-3,3-dimetil-1-butin-1-il)-1H-imidazol-5-karboksamido}metil)cikloheksankarboksilna kiselina (jedinjenje 61)
(1) 1-{[2,2-dimetil-3-butin-1-il]oksi]metil}-4-metoksibenzen (jedinjenje k-4) dobijeno je u skladu sa reakcionom šemom koja sledi:
(2) Rastvor 2,2-dimetilpropan-1,3-diola (k-1) (1,0 g, 9,6 mmol) u THF-u ohlađen je do 0<o>C, te je, nakon dodatka natrijum hidrida (60% u ulju, 0,38 g, 9,6 mmol) dobijena smeša mešana na 0°C 50 minuta. Potom su dodati, redom, tetra-n-butilamonijum jodid (3,6 g, 120 mmol) i p-metoksibenzil hlorid (PMBCl) (1,5 g, 9,6 mmol) nakon čega je smeša mešana na sobnoj temperaturi 6 časova. U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida te je smeša estrahovana etilacetatom; nakon toga, rastvarači su udaljeni iz organskog sloja destilacijom pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (n-heksan:etilacetat = 70:30 ~ 0:100) kako bi se dobio 3-[(4-mehoksibenzil)oksi]-2,2-dimetilpropan-1-ol (k-2) (količina: 1,5 g; prinos: 70%).
(3) U rastvor prethodnog jedinjenja (h-2) (1,5 g, 6,7 mmol) u dihlormetanu (33 ml) dodat je Des-Martinov perjodinan (3,4 g, 8,0 mmol) uz hlađenje na ledu te je dobijena smeša mešana na sobnoj temperaturi 4 časa. U reakcionu smešu je dodat zasićeni rastvor natrijum tiosulfata te je, nakon ekstrakcije etilacetatom, organski sloj osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarači iz organskog sloja su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (n-heksan:etil acetat = 80:20
1
∼ 20:80) kako bi se dobio 3-[(4-metoksibenzil)oksi]-2,2-dimetilpropanal (k-3) (količina: 1,4 g; prinos: 95%).
(4) U rastvor prethodnog jedinjenja (k-3) (0,70 g, 3,2 mmol) u metanolu (13 ml) dodati su kalijum karbonat (1,3 g, 9,5 mmol) i dimetil (1-diazo-2-oksopropil)fosfonat (0,66 ml, 4,4 mmol) te je dobijena smeša mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. U smešu je dodat etilacetat, te je organski sloj ispran vodom pa potom zasićenim vodenim rastvorom soli, nakon čega je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarači iz organskog sloja su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (n-heksan:etil acetat = 80:20 ∼ 20:80) kako bi se dobio 1-{[2,2-dimetil-3-butin-1-il]oksi]metil}-4-metoksibenzen (k-4) (količina: 0,66 g; prinos: 95%).
(5) Metil trans-4-({2-hlor-1-[2-(4-hlorfenoksi)etil]-4-(4-hidroksi-3,3-dimetil-1-butin-1-il)-1H-imidazol-5-karboksamido}metil)cikloheksankarboksilat (jedinjenje k-6)
Uz upotrebu prethodnog jedinjenja (k-4) i istog postupka kao u primeru 1, dobijen je metil trans-4-[(2-hlor-1-[2-(4-hlorfenoksi)etil]-4-{4-[(4-metoksibenzil)oksi]-3,3-dimetil-1-butin-1-il}-1H-imidazol-5-karboksamido)metil]cikloheksankarboksilat (k-5). Nakon toga, u skladu sa reakcionom šemom koja je prikazana ispod, p-metoksibenzil grupa je uklonjena iz prethodnog jedinjenja (k-5) kako bi se dobilo jedinjenje (k-6):
(6) U rastvor prethodnog jedinjenja (k-5) (0,14 g, 0,22 mmol) u dihormetanu (2,1 ml) dodata je TFA (0,17 ml, 2,2 mmol) u kapima te je dobijena smeša mešana na sobnoj temperaturi 4 časa. U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata radi neutralizacije; potom je dodat hloroform, pa je organski sloj osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarači iz organskog sloja su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom kako bi se dobio metil trans-4-({2-hlor-1-[2-(4-hlorfenoksi)etil]-4-(4- hidroksi-3,3-dimetil-1-butin-1-il)-1H-imidazol-5-karboksamido}metil)cikloheksankarboksilat (k-6) (količina: 83 mg; prinos: 70%).
2
(7) Na isti način kao u primeru 1 (7), jedinjenje (k-6) je hidrolizovano kako bi se dobilo jedinjenje 61.
Takođe, na isti način kao u primeru 15, jedinjenje 65 je dobijeno iz odgovarajućih polaznih supstanci. Strukturne formule jedinjenja 61 i 65 i podaci o njihovim svojstvima biće prikazani kasnije u tabeli 1.
Primer 16: trans-4-({2-hlor-1-[2-(4-hlorfenoksi)etil]-4-(4-metoksi-3,3-dimetil-1-butin-1-il)-1H-imidazol-5-karboksamido}metil)cikloheksankarboksilat (jedinjenje 62)
Jedinjenje (k-6) sintetisano u primeru 15 je obrađeno u skladu sa reakcionom šemom koja je prikazana ispod, dajući metil trans-4-({2-hlor-1-[2-(4-hlorfenoksi)etil]-4-(4-metoksi-3,3-dimetil-1-butin-1-il)-1H-imidazol-5-karboksamido}metil)cikloheksan karboksilat (jedinjenje k-7):
(1) U rastvor prethodnog jedinjenja (k-6) (0,14 g, 0,25 mmol) u THF-u (2,4 ml) dodat je natrijum hidrid (60% u ulju, 21 mg, 0,52 mmol) pa je dobijena smeša mešana na 0°C 30 minuta; nakon toga u reakcionu smešu je dodat brommetan (0,18 ml, 0,37 mmol) pa je dobijena smeša mešana na sobnoj temperaturi 4 časa. U reakcionu smešu su dodati zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i hloroform, pa je organski sloj osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarači iz organskog sloja su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom kako bi se dobio metil trans-4-({2-hlor-1-[2-(4-hlorfenoksi)etil]-4-(4-metoksi-3,3-dimetil-1-butin-1-il)-1H-imidazol-5-karboksamido}metil)cikloheksankarboksilat (k-7) (količina: 25 mg; prinos: 18%).
(2) Na isti način kao u primeru 1 (7), jedinjenje (k-7) je hidrolizovano kako bi se dobilo jedinjenje 62. Strukturna formula jedinjenja 62 i podaci o njegovim svojstvima biće prikazani kasnije u tabeli 1.
Primer 17: 6-({2-hlor-4-(3-hidroksi-3-metil-1-butin-1-il)-1-[4-(trifluormetil)benzil]-1H-imidazol-5-karboksamido}metil)nikotinska kiselina (jedinjenje 6)
Metil 6-(aminometil)nikotinat hidrohlorid (l-2) je dobijen u skladu sa reakcionom šemom prikazanom ispod:
(1) U rastvor 6-(aminometil)nikotinske kiseline (l-1) (201 mg, 1,32 mmol) u metanolu (5,0 ml) dodat je tionil hlorid (0,950 ml, 13,2 mmol) pa je dobijena smeša mešana preko noći na 70°C. Rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom kako bi se dobio metil 6-(aminometil)nikotinat hidrohlorid (l-2) kao sirovi proizvod.
(2) Jedinjenje 6 je dobijeno istim postupkom kao u primerima 1-3, osim što je jedinjenje (a-6) zamenjeno jedinjenjem (l-2). Strukturna formula jedinjenja 6 i podaci o njegovim svojstvima biće prikazani kasnije u tabeli 1.
Primer 18: trans-4-({2-hlor-4-(3-hidroksi-3-metil-1-butin-1-il)-1-[4-(trifluormetil)-benzil]-1H-imidazol-5-karboksamido}metil)-1-(2H-tetrazol-5-il)cikloheksan (jedinjenje 8)
(1) Trans-4-(2H-tetrazol-5-il)cikloheksilmetanamin hidrohlorid (m-3)
Jedinjenje (m-3) je dobijeno u skladu sa reakcionom šemom prikazanom ispod:
(1) U rastvor terc-butil trans-4-cijanocikloheksilmetilkarbamata (m-1) (1,50 g, 6,29 mmol) u DMF-u (15 ml) dodati su amonijum hlorid (1,01 g, 18,9 mmol) i natrijum azid (1,23
4
g, 18,9 mmol) te je dobijena smeša mešana na 140°C 5 časova u atmosferi argona. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature te je, nakon dodatka vode, estrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispran prvo vodom, pa zasićenim vodenim rastvorom soli pa je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarači su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (hloroform:metanol = 98:2 ~ 90:10) kako bi se dobio terc-butil trans-4-(2H-tetrazol-5-il)cikloheksilmetilkarbamat (m-2) (količina: 1,35 g; prinos: 76%).
(2) U rastvor prethodnog jedinjenja (m-2) (1,35 g, 4,80 mmol) u 1,4-dioksanu (13 ml) dodat je rastvor (40 ml, 160 mmol) hlorovodonika koncentracije 4 mol/l u 1,4-dioksanu, te je dobijena smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač iz reakcione smeše je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom kako bi se dobio trans-4-(2H-tetrazol-5-il)cikloheksilmetanamin hidrohlorid (m-3) (količina: 1,09 g; prinos: 100%).
(3) Jedinjenje 8 je dobijeno istim postupkom kao u primeru 1, osim što je jedinjenje (a-6) zamenjeno jedinjenjem (m-3).
Takođe, jedinjenje 7 je dobijeno istim postupkom kao u primeru 1, osim što je 4-(2H-tetrazol-5-il)fenilmetanamin hidrohlorid, dobijen na isti način kao jedinjenje (m-3), zamenio jedinjenje (a-6). Strukturne formule jedinjenja 7 i 8 i podaci o njihovim svojstvima biće prikazani kasnije u tabeli 1.
Primer 19: 3-[4-({2-hlor-4-(3-hidroksi-3-metil-1-butin-1-il)-1-[4-(trifluormetil)-benzil]-1H-imidazol-5-karboksamido}metil)-fenil]-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (jedinjenje 9)
3-[4-(aminometil)fenil]-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on hidrohlorid (n-5) dobijen je u skladu sa reakcionom šemom koja sledi:
(1) U rastvor 4-aminometilbenzonitril hidrohlorida (n-1) (5,00 g, 29,7 mmol) u dihlormetanu (167 ml) dodat je natrijum karbonat (7,54 g, 7,12 mmol). Reakciona smeša je ohlađena do 0<o>C te je dodat di-terc-buitil dikarbonat (7,57 ml, 32,6 mmol); dobijena smeša je ostavljena da se ugreje do sobne temperature na kojoj je mešana preko noći. U reakcionu smešu je dodata voda, te je smeša estrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispran prvo vodom, pa zasićenim vodenim rastvorom soli pa je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarači iz organskog sloja su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (NH) silika gela (n-heksan:etil acetat = 1:1) kako bi se dobio tercbutil 4-cijanobenzilkarbamat (n-2) (količina: 6,48 g; prinos: 94%).
(2) U rastvor hidroksilamin hidrohlorida (2,24 g, 32,3 mmol) u dimetilsulfoksidu (10,6 ml) dodat je trietilamin (4,51 ml, 32,4 mmol) te je dobijena smeša mešana na sobnoj temperaturi jedan čas. So koja se istaložila je izdvojena filtracijom i isprana THF-om. THF je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom te je, nakon dodatka prethodnog jedinjenja (n-2) (1,50 g, 6,46 mmol) dobijena smeša mešana na 75°C 15 časova. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature te je, nakon dodatka vode, estrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispran prvo vodom, pa zasićenim vodenim rastvorom soli pa je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarači su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom kako bi se dobio terc-butil 4-(N’-hidroksikarbamimidoil)benzilkarbamat (n-3) (količina: 1,70 g; prinos: 99%).
(3) Rastvor prethodnog jedinjenja (n-3) (1,46 g, 5,50 mmol) u piridinu (27,5 ml) ohlađen je do 0<o>C. U ohlađeni rastvor je dodat etil hloroformat (0,550 ml, 5,78 mmol) pa je, nakon jedan čas mešanja na 0°C, temperatura reakcione smeše povećana do 100°C, na kojoj temperaturi je smeša i mešana preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature te je, nakon dodatka vode, estrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispran prvo vodom, pa zasićenim vodenim rastvorom soli pa je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarači iz organskog sloja su udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (n-heksan:etil acetat = 1:1) kako bi se dobio terc-butil 4-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)benzilkarbamat (n-4) (količina: 1,14 g; prinos: 71%).
(4) U rastvor prethodnog jedinjenja (n-4) (147 mg, 0,504 mmol) u 1,4-dioksanu (1,5 ml) dodat je rastvor (1,50 ml, 6,00 mmol) hlorovodonika koncentracije 4 mol/l u 1,4-dioksanu, te je dobijena smeša mešana jedan čas na sobnoj temperaturi. Rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 3-[4-(aminometil)fenil]-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on hidrohlorid (n-5) (122 mg, 100%).
(5) Jedinjenje 9 je dobijeno istim postupkom kao u primeru 1, osim što je jedinjenje (a-6) zamenjeno jedinjenjem (n-5). Strukturna formula jedinjenja 9 i podaci o njegovim svojstvima biće prikazani kasnije u tabeli 1.
Tabela 1-1
Tabela 1-2
Tabela 1-3
Tabela 1-4
Tabela 1-5
1
Tabela 1-6
2
Tabela 1-7
Tabela 1-8
4
Tabela 1-9
Tabela 1-10
Tabela 1-11
Tabela 1-12
Tabela 1-13
Tabela 1-14
Tabela 1-15
1
Tabela 1-16
2
Tabela 1-17
Tabela 1-18
4
Test primer 1: Test za ocenu antagonističkog dejstva prema EP4 receptoru pacova postupkom reporterskog testa
Prvi korak bio je kloniranje EP4 receptora pacova. Ukupna RNK je dobijena iz bubrega pacova. Sa ukupnom RNK koja je služila kao obrazac, gen za EP4 receptor pacova kloniran je pomoću RT-PCR a njegov region koji podleže translaciji integrisan je u ekspresioni vektor pShooter (Invitrogen) kako bi se dobio ekspresioni vektor za EP4 receptor pacova (ratEP4-pShooter).
U sledećem koraku pripremljene su ćelije koje eksprimiraju EP4 receptor pacova, za upotrebu u reporterskom testu. COS-7 ćelije (dobijene iz bubrega Cercopithecus aethiops) gajene su u kulturi u Dulbekovoj modifikovanoj Iglovoj podlozi (DMEM) (uz suplementaciju 10% fetalnog goveđeg seruma) u boci za gajenje ćelija u kulturi od 75 cm<2>. Nakon što su se ćelije razmnožile do subkonfluentnog stadijuma, podloga je uklonjena i isprana fiziološkim rastvorom sa fosfatnim puferom (PBS). Za dobijanje ćelija korišćeni su tripsin-EDTA i podloga za rast; nakon toga, ćelije su centrifugirane. Supernatant je uklonjen a ćelije su ponovo suspendovane u DMEM. Suspenzija ćelija zasejana je na pločama sa po 96 polja pri gustini od 2 x 10<4>ćelija / 100 μl po polju, te su ćelije gajene u kulturi. DMEM je pomešana sa Plus reagensom, lipofektaminom 2000, vektorom koji eksprimira EP4 receptor pacova (ratEP4-pShooter) i CRE-LUC reporterskim vektorom (CLONTECH) kako bi se dobio rastvor za transfekciju. Tri sata nakon zasejavanja ćelija, 50 μl podloge je uklonjeno a dodato je 50 μl/polju transfekcionog rastvora, nakon čega je usledilo gajenje u kulturi preko noći. Ćelije negativne kontrole pripremljene su sa pShooter umesto sa ekspresionim vektorom. Ćelije su zasejane na ploče sa 96 polja za potrebe reporterskog testa i gajene u kulturi.
Podloga na pločama sa 96 polja je uklonjena i dodato je test jedinjenje u količini od 50 μl po polju. Nakon gajenja oko 30 minuta, dodat je PGE2rastvor (2 x 10<-8>mol/l) u količini od 50 μl/polju (konačna koncentracija PGE2: 1310<-8>mol/l). Kao kontrola bez PGE2, obezbeđena su polja u koje je dodata test podloga u količini od 50 μl/polju. Oko tri časa kasnije, podloga je udaljena a reporterski test je izveden u skladu sa protokolom koji prati komplet za testiranje na bazi luciferaze, Steady-Glo Luciferase Assay System Kit. Intenzitet luminoznosti meren je na čitaču mikroploča (Fusion-FPa, PerkinElmer) a antagonističko dejstvo prema EP4 receptoru (%) određivano je prema sledećoj formuli:
Antagonistička aktivnost prema EP4 receptoru (%) = [1-(RLU(A,X)-RLU(0) / (RLU(PGE2) - RLU(0))] x 100
RLU(A,X): Intenzitet luminoznosti izražen u jedinicama relativne luminescencije (RLU) za slučaj u kojem su dodati i test jedinjenje (A) X (mol/l) i PGE210<-8>mol/l; RLU(PGE2): intenzitet luminoznosti u slučaju da je dodat samo PGE210<-8>mol/l; RLU(0): intenzitet luminoznosti u slučaju da nisu dodati ni test jedinjenje ni PGE2.
Uz to, izrađena je i kriva zavisnosti odgovora od doze za antagonistička dejstva prema EP4 receptoru pri različitim koncentracijama za svako test jedinjenje, te je, pomoću sledeće aproksimativne formule izračunata IC50(koncentracija test jedinjenja koja inhibira aktivnost indukcije PGE2za 50%), kako bi se odredio intenzitet antagonističkog dejstva jedinjenja prema EP4 receptoru. Rezultati su prikazani u tabeli 2.
Y = Donja (Gornja-Donja)/{1 10^(LogIC50- LogX)}
Donja: 0 Gornja: 100
X: koncentracija test jedinjenja (mol/l);
Y: antagonistička aktivnost prema EP4 receptoru (%) [Tabela 2]
Tabela 2: Intenzitet antagonističke aktivnosti prema EP4 receptoru
Test primer 2: Test za ocenu antiinflamatornog dejstva kod edema šape indukovanog karagininom kod pacova
Životinje su mužjaci Wistar pacova (7 nedelja starosti). Zapremina šape na zadnjoj desnoj nozi merena je uređajem za merenje zapremine šape (PLETHYSMOMETER, Ugo Basile Model 7141 ili 7150). Sat vremena nakon oralnog unosa test jedinjenja u dozi od 10 mg/5 ml/kg, grupi koja se tretira karagininom dat je 1% m/v rastvor karaginina, dok je grupi koja nije na tretmanu data destilovana voda; i jedno i drugo dati su potkožno u taban zadnje desne noge, u dozi od 0,1 ml. Četiri časa nakon tretmana karagininom (ili destilovanom vodom) izmerena je zapremina šape te je izračunata promena zapremine šape u odnosu na vrednost pre tretmana. Protivzapaljensko dejstvo test jedinjenja potvrđeno je primenom procenta supresije edema šape (videti u daljem tekstu) kao pokazatelja. U ovim eksperimentalnim modelima, Cerekoksib (inhibitor COX koji je već dostupan na tržištu kao antiinflamatorno/analgetsko sredstvo) korišćen je kao pozitivna kontrola. Cerekoksib, kada se primenjuje u ovim modelima, pokazuje maksimalnu efikasnost pri dozama od 10~30 mg/kg, a procenat supresije edema šape, u skladu sa definicijom ispod, imao je vrednosti od 32~37 (%) pri maksimalnoj efikasnosti:
Procenat supresije edema šape (%) = [(promena zapremine šape u kontrolnoj grupi – zapremina šape u svakoj tretmanskoj grupi)/(promena zapremine šape u kontrolnoj trupi – promena zapremine šape u netretiranoj grupi)] x 100
Rezultati za jedinjenja prema predmetnom pronalasku dati su u tabeli 3. Potvrđeno je da derivati 4-alkinilimidazola prema predmetnom pronalasku imaju antiinflamatorno dejstvo, u svetlu procenta supresije edema šape koji postižu.
[Tabela 3]
Tabela 3: Antiinflamatorno dejstvo kod edema šape indukovanog karagininom kod pacova
Test primer 3: Test za ocenu analgetskog dejstva kod hiperalgezije izazvane karagininom kod pacova
Životinje su mužjaci SD pacova (5 nedelja starosti). Pre tretmana karagininom (ili destilovanom vodom), kod pacova je meren prag ekscitacije nociceptivnih receptora u zadnjoj desnoj nozi Randal-Selito postupkom; pacovi su podeljeni u grupu tretiranu karagininom i grupu koja se ne tretira, kako bi se obezbedila uniformna raspodela nociceptivnih pragova u dve grupe. Grupi koja se tretira karagininom dat je 1% m/v rastvor karaginina, dok je grupi koja nije na tretmanu data destilovana voda; i jedno i drugo dati su potkožno u taban zadnje desne noge, u dozi od 0,1 ml. Pet časova nakon tretmana, mereni su nociceptivni pragovi a jedinke sa smanjenim pragom su odabrane i grupisane tako da ne postoji razlika u pragovima između grupa. Šest časova nakon tretmana, svako test jedinjenje je dato oralno u dozi od 10 mg/5 ml/kg. Kontrolna grupa je dobila 0,5% metilcelulozu. Dva časa nakon davanja test jedinjenja (8 časova nakon tretmana), meren je nociceptivni prag. Životinje u grupi tretiranoj test jedinjenjem kod kojih je nociceptivni prag bio veći od [(srednja vrednost nociceptivnog praga kontrolne grupe) 2 x standardna devijacija] proglašene su "efektivnim životinjama", te je proračunat procenat efektivnosti za svako jedinjenje.
Rezultati su prikazani u tabeli 4. Potvrđeno je da derivati 4-alkinilimidazola prema predmetnom pronalasku imaju analgetsko dejstvo, u svetlu njihove procentualne efektivnosti.
[Tabela 4]
Tabela 4: Analgetski efekat na hiperalgeziju indukovanu karagininom kod pacova
Test primer 4: test za ocenu antiinflamatornog i analgetskog efekta na artritis indukovan adjuvansima kod pacova
Životinje su mužjaci Lewis pacova (6 nedelja starosti). Rastvor adjuvansa (2 mg/ml) je primenjen intradermalno u taban leve zadnje noge svake životinje u dozi od 0,1 ml kako bi se dobio model artritisa. Zapremina šape merena je uređajem za merenje zapremine šape (PLETHYSMOMETER, Ugo Basile Model 7141). Za procenu praga bola, korišćena je sonda priključena za senzor na uređaju za merenje primenjenog priotiska Pressure Application Management (PAM, Ugo Basile Model 38500), koji okreće stopalo pacova na gore (dorzifleksija) dok životinja ne da znak bola ili neprijatnosti (glasanjem), u kom trenutku se meri opterećenje na stopalu. Osam dana nakon tretmana adjuvansom, zapremina šape i prag bola za svako tretirano stopalo su izmereni, te su životinje grupisane za oralnu primenu svakog od test jedinjenja (0,3 mg/kg); test jedinjenja su primenjivana devet dana, jednom dnevno, počev od 9. dana i završno sa 17. danom nakon tretmana. Na 18. dan nakon tretmana, mereni su zapremina šape i prag bola za svako netretirano stopalo.
Protivzapaljensko dejstvo test jedinjenja potvrđeno je primenom procenta supresije edema šape kao pokazatelja.
Procenat supresije edema šape (%) = [(promena zapremine šape u kontrolnoj grupi – zapremina šape u svakoj tretmanskoj grupi)/(promena zapremine šape u kontrolnoj trupi – promena zapremine šape u netretiranoj grupi)] x 100
Što se tiče analgetskog dejstva, životinje u grupi tretiranoj test jedinjenjem kod kojih je nociceptivni prag bio veći od [(srednja vrednost nociceptivnog praga kontrolne grupe) 2 x standardna devijacija] proglašene su "efektivnim životinjama", te je proračunat procenat efektivnosti za svako jedinjenje.
Rezultati za antiinflamatorno dejstvo dati su u tabeli 5 a za analgetsko dejstvo u tabeli 6. Potvrđeno je da derivati 4-alkinilimidazola prema predmetnom pronalasku imaju antiinflamatorno dejstvo, u svetlu procenta supresije edema šape koji postižu, kao i analgetsko dejstvo, u svetlu njihove procentualne delotvornosti.
[Tabela 5]
Tabela 5: Antiinflamatorno dejstvo kod artritisa indukovanog adjuvansima kod pacova
[Tabela 6]
Tabela 6: Analgetsko dejstvo kod artritisa indukovanog adjuvansima kod pacova
1
Test primer 5: test za ocenu analgetskog dejstva kod bola u zglobovima indukovanog monojodsirćetnom kiselinom kod pacova
Životinje su mužjaci SD pacova (6 nedelja starosti). Desno koleno svake životinje tretirano je intraartikularno monojodsirćetnom kiselinom (MIA) kako bi se indukovao bol u zglobovima. Tri dana nakon tretmana sa MIA, test jedinjenje (10 mg/kg) je primenjeno oralno te je, dva časa kasnije, mereno opterećenje na levoj i desnoj zadnjoj nozi pomoću uređaja za testiranje inkapacitancije (Linton). Ispostavilo se da je u grupama kod kojih su primenjena jedinjenja 10, 22 i 42 potvrđena supresija bola u desnom kolenu, pri čemu je kao pokazatelj korišćen odnos opterećenja zadnje desne i leve noge.
Samim tim, takođe je test primerom 5 potvrđeno da derivati 4-alkinilimidazola prema predmetnom pronalasku pokazuju zadovoljavajuće analgetsko dejstvo.
Industrijska primenljivost
Derivati 4-alkinilimidazola (I) prema predmetnom pronalasku imaju superiorno antagonističko dejstvo prema EP4 receptoru i korisni su kao farmaceutska sredstva specifično namenjena za tretman bolesti koje se dovode u vezu sa EP4 receptorom. Na primer, oni su delotvorni kao antiinflamatorni lekovi i(li) analgetici za zapaljenske bolesti i bolesti koje podrazumevaju različite vrste bolova. Uz to, oni su takođe posebno korisni za tretman imunoloških bolesti koje su posledica zapaljenja izazvanog oštećenjem tkiva usled aktivacije Th1 ćelija i(li) Thl7 ćelija.
2

Claims (17)

  1. Patentni zahtevi 1. Derivat 4-alkinilimidazola predstavljen opštom formulom (I) ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja:
    [naznačen time što je A cikloheksil grupa supstituisana sa E u položaju 4 ili fenil grupa supstituisana sa E u položaju 4; prsten B je cikloalkil, aril ili heteroaril grupa; m je ceo broj od 0 ~ 2; n je ceo broj od 1 ~ 3; R<1>je atom vodonika, C1~C4alkil grupa, C1~C4alkoksi grupa, halogeni atom ili C1~C4haloalkil grupa; R<2>i R<3>su, svaki nezavisno, atom vodonika, halogeni atom ili C1~C4alkil grupa ili mogu, kada se posmatraju zajedno sa ugljenikovim atomom kome su R<2>i R<3>susedne grupe, da grade C3~C6ugljenični prsten; R<4>i R<5>su, svaki nezavisno, atom vodonika, halogeni atom ili C1~C4alkil grupa ili mogu, kada se posmatraju zajedno sa ugljenikovim atomom kome su R<4>i R<5>susedne grupe, da grade C3~C6ugljenični prsten; a R<6>i R<7>su, svaki nezavisno, vodonikov atom, C1~C4alkil grupa, C1~C4alkoksi grupa, C1~C4hidroksialkil grupa, karboksilna grupa, cijano grupa, halogeni atom, C1~C4haloalkil grupa ili C1~C4haloalkoksi grupa; X je -OR<8>, -NR<9>R<10>ili halogeni atom; R<8>je atom vodonika, C1~C4alkil grupa ili C1~C4haloalkil grupa; R<9>i R<10>su, svaki nezavisno, vodonikov atom ili C1~C4alkil grupa ili mogu, ako se posmatraju zajedno sa azotovim atomom kome su R<9>i R<10>susedne grupe, da grade heterociklični prsten koji sadrži atom azota; Y je prosta veza, atom kiseonika ili atom sumpora; i E je -CO2H, -CO2P, gde P predstavlja alkil, proksetil ili medoksomil grupu, ili bioizostereomer karboksilne grupe predstavljen hidroksaminskom kiselinom (-CO-NH-OH), sulfonamidom (-NH-SO2-C1∼C6alkil), acilcijanamidom (-CO-NHCN), acilsulfonamidom (-CO-NH-SO2-C1∼C6alkil, -SO2-NH-CO-C1∼C6alkil), tetrazolil, oksadiazolonil, oksadiazoltionil, oksatiadiazolil, tiadiazolonil, triazoltionil i hidroksiizoksazolil grupama].
  2. 2. Derivat 4-alkinilimidazola prema patentnom zahtevu 1 ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja naznačeni time što je u prethodnoj opštoj formuli (I), X -OR<8>(R<8>je isto kao što je definisano patentnom zahtevu (1)) a m je 0.
  3. 3. Derivat 4-alkinilimidazola prema patentnim zahtevima 1 ili 2 ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja naznačeni time što su u prethodnoj opštoj formuli (I) R<2>i R<3>oba metil grupe.
  4. 4. Derivat 4-alkinilimidazola prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, naznačeni time što je u prethodnoj opštoj formuli (I), R<1>metil grupa, etil grupa, ciklopropil grupa, hlorov atom, difluormetil grupa ili trifluormetil grupa.
  5. 5. Derivat 4-alkinilimidazola prema patentnom zahtevu 4 ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja naznačeni time što je u prethodnoj opštoj formuli (I), R<1>atom hlora.
  6. 6. Derivat 4-alkinilimidazola prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5 ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja naznačeni time što je u prethodnoj opštoj formuli (I), E -CO2H ili tetrazolil grupa.
  7. 7. Derivat 4-alkinilimidazola prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6 ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja naznačeni time što je u prethodnoj opštoj formuli (I), prsten B fenil grupa, n je 1 a Y je prosta veza. 4
  8. 8. Derivat 4-alkinilimidazola prema patentnom zahtevu 7 ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja naznačeni time što je u prethodnoj opštoj formuli (I), prsten B fenil grupa supstituisana sa R<6>u položaju 4, R<7>je atom vodonika, a R<6>je izabran iz grupe koja se sastoji od C1~C4alkil grupe, C1~C4alkoksi grupe, cijano grupe, halogenog atoma, C1~C4haloalkil grupe i C1~C4haloalkoksi grupe.
  9. 9. Derivat 4-alkinilimidazola prema patentnom zahtevu 1 ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja naznačeni time što je dato jedinjenje predstavljeno prethodnom formulom (I) bilo koje od sledećih jedinjenja:
  10. 10. Derivat 4-alkinilimidazola prema patentnom zahtevu 9 ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja naznačeni time što je navedeno jedinjenje predstavljeno prethodnom formulom (I):
  11. 11. Farmaceutski preparat naznačen time što sadrži derivat 4-alkinilimidazola iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 10 ili farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja kao aktivni sastojak.
  12. 12. Antagonist EP4 receptora naznačen time što sadrži derivat 4-alkinilimidazola iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 10 ili farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja.
  13. 13. Farmaceutski preparat prema patentnom zahtevu 11 za upotrebu u tretmanu zapaljenske bolesti ili zapaljenskog bola.
  14. 14. Farmaceutski preparat za upotrebu iz patentnog zahteva 13 naznačen time što je navedena zapaljenska bolest ili zapaljenski bol najmanje jedan izabran iz grupe koja se sastoji od artritičkog bola, artikularnog reumatizma, osteoartritisa, lumbaga, skapulohumeralnog periartritisa, cerviko-omo-brahijalnog sindroma, tendonitisa i tecitisa.
  15. 15. Farmaceutski preparat za upotrebu iz patentnih zahteva 13 ili 14 naznačen time što je navedeni tretman protivzapaljenski i(li) ublažava bol.
  16. 16. Farmaceutski preparat prema patentnom zahtevu 11 za upotrebu u tretmanu najmanje jedne bolesti izabrane iz grupe koja se sastoji od multiple skleroze, ulcerativnog kolitisa, Kronove bolesti, atopijskog dermatitisa, psorijaze i kontaktnog dermatitisa.
  17. 17. Farmaceutski preparat za upotrebu iz patentnog zahteva 16 naznačen time što je navedena bolest multipla skleroza. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180743A 2013-06-12 2014-06-12 Derivat 4-alkinil imidazola i lekovi koji ga sadrže kao aktivni sastojak RS57406B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013123968 2013-06-12
EP14811154.5A EP3009426B1 (en) 2013-06-12 2014-06-12 4-alkynyl imidazole derivative and medicine comprising same as active ingredient
PCT/JP2014/065643 WO2014200075A1 (ja) 2013-06-12 2014-06-12 ４－アルキニルイミダゾール誘導体およびそれを有効成分として含有する医薬

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57406B1 true RS57406B1 (sr) 2018-09-28

Family

ID=52022361

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180743A RS57406B1 (sr) 2013-06-12 2014-06-12 Derivat 4-alkinil imidazola i lekovi koji ga sadrže kao aktivni sastojak

Country Status (28)

Country Link
US (2) US9593081B2 (sr)
EP (1) EP3009426B1 (sr)
JP (1) JP6276760B2 (sr)
KR (1) KR102212981B1 (sr)
CN (1) CN105431416B (sr)
AU (1) AU2014279113B2 (sr)
BR (1) BR112015030315B1 (sr)
CA (1) CA2914997C (sr)
DK (1) DK3009426T3 (sr)
ES (1) ES2669977T3 (sr)
HR (1) HRP20180703T1 (sr)
HU (1) HUE039015T2 (sr)
IL (1) IL242912A0 (sr)
LT (1) LT3009426T (sr)
MX (1) MX369804B (sr)
MY (1) MY168609A (sr)
NO (1) NO3009426T3 (sr)
NZ (1) NZ715837A (sr)
PH (1) PH12015502745B1 (sr)
PL (1) PL3009426T3 (sr)
PT (1) PT3009426T (sr)
RS (1) RS57406B1 (sr)
RU (1) RU2662806C2 (sr)
SG (1) SG11201510121RA (sr)
SI (1) SI3009426T1 (sr)
TR (1) TR201807659T4 (sr)
WO (1) WO2014200075A1 (sr)
ZA (1) ZA201600135B (sr)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2914997C (en) * 2013-06-12 2021-07-20 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. 4-alkynyl imidazole derivative and medicine comprising same as active ingredient
CR20180323A (es) 2015-11-20 2018-08-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol n-sustituídos como moduladores de los receptores de pge2
EP3541801A4 (en) * 2016-11-18 2020-04-29 Dow AgroSciences LLC 4- (6- (2- (2,4-DIFLUORPHENYL) -1,1-DIFLUOR-2-HYDROXY-3- (5-MERCAPTO-1H
TWI768043B (zh) 2017-05-18 2022-06-21 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 N-取代吲哚衍生物
US11839613B2 (en) 2017-05-18 2023-12-12 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyrimidine derivatives as PGE2 receptor modulators
PE20191814A1 (es) 2017-05-18 2019-12-27 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de pirimidina como moduladores del receptor de pge2
TW201900179A (zh) 2017-05-18 2019-01-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 作為pge2受體調節劑之苯并呋喃及苯并噻吩衍生物
KR102612140B1 (ko) 2017-05-18 2023-12-08 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 피리미딘 유도체
JP7211358B2 (ja) 2017-05-22 2023-01-24 小野薬品工業株式会社 Ｅｐ４アンタゴニスト
JP2020142989A (ja) * 2017-06-21 2020-09-10 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 イミダゾール誘導体及びそれを含有する医薬
CN111727044A (zh) * 2018-02-05 2020-09-29 深圳市原力生命科学有限公司 用于治疗癌症或炎性疾病的杂二环羧酸
CN108997252B (zh) * 2018-07-27 2020-04-28 常州大学 一种恶二唑衍生物的绿色合成方法
US20230390303A1 (en) 2020-11-13 2023-12-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Cancer treatment by combination of ep4 antagonist and immune checkpoint inhibitor

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1489588A (zh) * 2001-01-31 2004-04-14 �Ʒ� 用作pde4同功酶抑制剂的噻唑基,噁唑基,吡咯基,和咪唑基羧酸酰胺衍生物
CN101284773A (zh) * 2001-08-09 2008-10-15 小野药品工业株式会社 羧酸衍生物及以它为活性成分的药剂
CN1662551A (zh) 2002-05-23 2005-08-31 瑟瑞技术公司 前列腺素e2受体亚型ep4的拮抗肽
KR100747401B1 (ko) 2003-09-03 2007-08-08 화이자 인코포레이티드 프로스타글란딘 ｅ2 길항제로서의 페닐 또는 피리딜 아미드 화합물
JP4054369B2 (ja) 2004-05-04 2008-02-27 ファイザー株式会社 オルト置換アリールまたはヘテロアリールアミド化合物
MXPA06011555A (es) 2004-05-04 2006-12-15 Pfizer Compuestos de metil-aril o heteroaril-amida sustituida.
JP2008530179A (ja) * 2005-02-16 2008-08-07 ソルベイ・フアーマシユーチカルズ・ベー・ブイ カンナビノイドｃｂ２受容体モジュレーターとしての１ｈ−イミダゾール誘導体
ES2392192T3 (es) 2006-04-24 2012-12-05 Merck Canada Inc. Derivados de indol amida como antagonistas del receptor EP4
WO2007143825A1 (en) 2006-06-12 2007-12-21 Merck Frosst Canada Ltd. Indoline amide derivatives as ep4 receptor ligands
US8969394B2 (en) 2006-08-11 2015-03-03 Merck Frosst Canada Ltd. Thiophenecarboxamide derivatives as EP4 receptor ligands
CA2679175C (en) 2007-02-26 2015-01-13 Merck Frosst Canada Ltd. Indole and indoline cyclopropyl amide derivatives as ep4 receptor antagonists
CA2691662A1 (en) * 2007-07-02 2009-01-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazole derivatives as ccr2 receptor antagonists
JP5408434B2 (ja) 2007-07-03 2014-02-05 アステラス製薬株式会社 アミド化合物
EP2565191B1 (en) 2008-05-14 2014-10-08 Astellas Pharma Inc. 4-(Indol-7-ylcarbonylaminomethyl)cyclohexanecarboxylic acid derivatives as EP4 receptor antagonists useful for the treatment of chronic renal failure or diabetic nephropathy
JP5536773B2 (ja) 2008-08-14 2014-07-02 ベータ・ファーマ・カナダ・インコーポレイテッド Ｅｐ４受容体アンタゴニストとしてのヘテロ環式アミド誘導体
PE20131343A1 (es) 2010-09-21 2013-11-18 Eisai Randd Man Co Ltd Derivados de acido benzoico
WO2012076063A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Rottapharm S.P.A. Pyridine amide derivatives as ep4 receptor antagonists
WO2012103071A2 (en) * 2011-01-25 2012-08-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Compounds and compositions
DK2729445T3 (en) 2011-07-04 2016-01-18 Rottapharm Biotech Srl CYCLIC AMINE DERIVATIVES AS EP4 RECEPTOR ANTAGONISTS
CA2914997C (en) * 2013-06-12 2021-07-20 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. 4-alkynyl imidazole derivative and medicine comprising same as active ingredient

Also Published As

Publication number Publication date
AU2014279113A1 (en) 2016-01-21
NZ715837A (en) 2020-01-31
SI3009426T1 (en) 2018-06-29
PT3009426T (pt) 2018-06-08
EP3009426B1 (en) 2018-05-02
WO2014200075A1 (ja) 2014-12-18
LT3009426T (lt) 2018-07-25
RU2015155585A (ru) 2017-07-17
SG11201510121RA (en) 2016-01-28
TR201807659T4 (tr) 2018-06-21
JPWO2014200075A1 (ja) 2017-02-23
BR112015030315A2 (pt) 2017-07-25
ZA201600135B (en) 2017-04-26
US20170128431A1 (en) 2017-05-11
PL3009426T3 (pl) 2018-09-28
CA2914997C (en) 2021-07-20
US9855257B2 (en) 2018-01-02
KR102212981B1 (ko) 2021-02-04
RU2662806C2 (ru) 2018-07-31
NO3009426T3 (sr) 2018-09-29
CA2914997A1 (en) 2014-12-18
PH12015502745B1 (en) 2019-01-25
US20160130232A1 (en) 2016-05-12
JP6276760B2 (ja) 2018-02-07
PH12015502745A1 (en) 2016-03-14
CN105431416A (zh) 2016-03-23
EP3009426A1 (en) 2016-04-20
HK1221215A1 (zh) 2017-05-26
HRP20180703T1 (hr) 2018-06-15
EP3009426A4 (en) 2016-10-19
MY168609A (en) 2018-11-14
ES2669977T3 (es) 2018-05-29
MX369804B (es) 2019-11-21
DK3009426T3 (en) 2018-05-28
CN105431416B (zh) 2019-01-08
US9593081B2 (en) 2017-03-14
KR20160018745A (ko) 2016-02-17
BR112015030315B1 (pt) 2022-10-04
IL242912A0 (en) 2016-02-01
HUE039015T2 (hu) 2018-12-28
MX2015017161A (es) 2016-04-06
AU2014279113B2 (en) 2018-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS57406B1 (sr) Derivat 4-alkinil imidazola i lekovi koji ga sadrže kao aktivni sastojak
JP6918819B2 (ja) オルトミクソウイルス感染の処置に有用な三環式化合物
KR102093608B1 (ko) 이미다조피리딘 화합물
TW200843744A (en) Dual-acting antihypertensive agents
WO2006074445A2 (en) Novel heteropyrrole analogs acting on cannabiniod receptors
RS57090B1 (sr) Derivat piridina
TW200524605A (en) Therapeutic agents
EP2520566A1 (en) New Pharmaceutical Compounds
CN108430974A (zh) RORγ调节剂
KR20100122512A (ko) 질소 함유 이환성 복소환 화합물
AU2012229859C1 (en) Nitrogen-containing saturated heterocyclic compound
JP2024534111A (ja) 芳香環系を含有する生物アンタゴニスト、その製造方法及び応用
JP2023552655A (ja) ボロン酸化合物
CN105712992A (zh) 作为cMet抑制剂的化合物及其制备方法和用途
JP5881837B2 (ja) テトラゾール化合物の脱保護方法
TW201245187A (en) Pyrazole derivatives
JP2008539181A (ja) Ｅｐ１受容体アンタゴニストとして有用なフラン化合物
HK1221215B (zh) 4-炔基咪唑衍生物和含有其作为有效成分的药物
EA049406B1 (ru) Ингибиторы tead
JPWO2010113952A1 (ja) ムスカリン受容体拮抗薬