TR201809057T4 - Arilsiklopropilamin esaslı LSD1 demetilaz inhibitörleri ve bunların tıbbi kullanımı. - Google Patents

Arilsiklopropilamin esaslı LSD1 demetilaz inhibitörleri ve bunların tıbbi kullanımı. Download PDF

Info

Publication number
TR201809057T4
TR201809057T4 TR2018/09057T TR201809057T TR201809057T4 TR 201809057 T4 TR201809057 T4 TR 201809057T4 TR 2018/09057 T TR2018/09057 T TR 2018/09057T TR 201809057 T TR201809057 T TR 201809057T TR 201809057 T4 TR201809057 T4 TR 201809057T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
trans
compound
phenyl
cyclopropyl
disease
Prior art date
Application number
TR2018/09057T
Other languages
English (en)
Inventor
Ortega Muñoz Alberto
Colin Thor Fyfe Matthew
Martinell Pedemonte Marc
Tirapu Fernandez De La Cuesta Iñigo
De Los Ángeles Estiarte-Martínez Maria
Original Assignee
Oryzon Genomics Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Oryzon Genomics Sa filed Critical Oryzon Genomics Sa
Publication of TR201809057T4 publication Critical patent/TR201809057T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/28—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Buluş, (hetero)aril siklopropilamin bileşiklerine, bilhassa burada tanımlandığı ve açıklandığı gibi formül (I), (Ia), (Ib), (II) veya (III) bileşiklerine ve örneğin kanserin, nörolojik hastalığın veya durumun ya da viral enfeksiyonun tedavisinde veya önlenmesinde kullanım için bileşiklere ilişkindir.

Description

Tarifnamede ARILSIKLOPBOPILAMIN ESASLI LSD1 DEMETILAZ INHIBITÖRLERIVE BUNLARIN TIBBI KULLANIMI Bulus, (hetero)aril siklopropilamin bilesiklerine, bilhassa burada tanimlandigi ve açiklandigi gibi formül (l), (la), (Ib), (II) veya (III) bilesiklerine ve örnegin kanserin, nörolojik hastaligin veya durumun ya da viral enfeksiyonun tedavisinde veya önlenmesinde kullanim için bilesiklere iliskindir.Normal dokuya kiyasla etkilenen dokuda anormal gen ifadesi, birçok insan hastaliklarinin ortak özelligidir. Bu, gen ifade düzenlerindeki degisikliklerle karakterize edilen kanser ve birçok nörolojik hastalik için geçerlidir. Gen ifade düzenleri, hücrede birçok düzeyde kontrol edilir. Gen ifadesinin kontrolü, DNA modifikasyonlariyla gerçeklesir: DNA promotor metilasyonu, gen ifadesinin baskilanmasiyla iliskilendirilir. Blockbuster VidazaTM dâhil olmak üzere birçok DNA metilasyon inhibitörü, klinik kullanim için onaylanmistir. Diger bir modifikasyon çesidi, ökaryot hücrelerde DNA'nin genellikle etkilesime geçtigi (etrafina sarildigi) protein iskelesini olusturan histonlari içerir. Histonlar, DNA'nin organize edilmesine temel bir rol oynar ve DNA'nin histonlar etrafinda kontrollü sarilmasi ve çözülmesi, gen ifadesinin kontrol edilmesinde çok önemlidir- sarilmis DNA, genellikle gen transkripsiyonu için ulasilabilir degildir. Histon asetilasyonu, histon Iizin metilasyonu, histon arjinin metilasyonu, histon ubikuinilasyonu ve histon sumoilasyonu dâhil olmak üzere birçok histon modifikasyonu kesfedilmistir; bunlarin çogu, hücrelerin iranskripsiyonel mekanizmalarinin etkilesen DNA'ya erisilebilirligini düzenler. Bu histon isaretleri, transkripsiyon ve baskilanmada rol alan çesitli protein komplekslerinin toplanmasini saglar. Sayisi artan birçok çalisma, çesitli histon isareti kombinasyonlarinin nasil hücre türüne özgü olarak gen ifadesini kontrol ettiginin kompleks bir semasini açiga çikarmistir ve bu konsepti açiklayacak yeni bir terim tanimlanmistir: histon kodu.Prototipik histon isareti, histon asetilasyonudur. Histon asetil transferaz ve histon deasetilaz genellikle histon isaretlerini okumada ve düzenlemede yer alan diger proteinleri içeren çoklu protein komplekslerinin parçalari olmalarina ragmen bu enzimler, bu histon isaretinin düzenlenmesinde yer alan katalitik mekanizmalardir. Bu protein komplekslerinin içerikleri genellikle hücre türündedir ve genellikle transkripsiyonel düzenleyiciler, baskilayicilar, es baskilayicilar, gen ifadesi düzenlenmesiyle iliskilendirilen reseptörleri (örnegin, estrojen veya androjen reseptörü) içerir. Histon deasetilaz inhibitörleri, kromatinin histon asetilasyon profilini degistirir. Buna uygun olarak, SAHA, TSA ve diger birçogu gibi histon deasetilaz inhibitörlerinin, çesitli in vitro ve in vr'i/o hayvan modellerinde gen ifadesini degistirdigi gösterilmistir. Klinik olarak histon deasetilaz inhibitörü, kanser kosullarinda etkinlik göstermistir ve onkoloji belirtileri için oldugu gibi nörolojik durumlar ve diger hastaliklar için arastirilmaktadir. Gen ifadesini düzenlemeye katilan diger modifikasyonlar, lizin ve arjinin metilasyonlarini içeren histon metilasyonudur. Histon Iizinlerinin metilasyon durumunun, gen ifadesinindinamik olarak düzenlenmesinde önemli oldugu gösterilmistir.Histon lizin metil transferazlar ve histon Iizin demetilazlar olarak bilinen bir grup enzimler, histon Iizin moditikasyonlarina katilirlar. Lizin Özel Demetilaz-1 (LSD1) olarak adlandirilan özel bir insan Iizin demetilaz enziminin bu önemli histon modifikasyonuna katildigi yakin zamanda kesfedilmistir (Shi ve dig. (2004) Cell 1191941). LSD1, poliamin oksidazlara ve monoamin oksidazlara (bunlarin hepsi (MAO-A, MAO-B ve LSD1), azot-hidrojen baglarinin ve/veya azot karbon baglarinin yükseltgenmesini kataliz eden flavine bagli amin oksidazlardir) vasat bir derecede yapisal benzerlige ve aminoasit benzeriigine/homolojisine sahiptir.Birkaç grup, literatürde LSD1 inhibitörlerini rapor etmistir. Sharma ve dig. yakin zamanda, daha önceki poliamin serilerine dayanan yeni üre ve tiyoüre analoglari serisini rapor etmistir, bu poliaminlerin, LSD1'i inhibe ettigi ve hücrelerde histon metilasyonunu ve gen ifadesini düzenledigi gösterilmistir ((2010) J. Med. Chem. PMID: 20568780). Sharma ve dig., "bugüne kadar sadece birkaç varolan bilesigin LSD1'i inhibe ettigi gösterilmistir" demistir. Enzim tarafindan metillenen histon peptidi analoglarini yapmak için birtakim çabalar sarf edilmistir, diger birtakim çabalar ise daha çok, bilinen MAO inhibitörlerine dayanan küçük molekül benzeri moleküllerde yogunlasmistir.WO 2010/043721, LSD1 inhibitörlerini de açiklar. Siklopropilamin içeren bilesiklerin, Monoamin Oksidaz A (MAO-A veya MAOA), Monoamin Oksidaz B (MAO-B veya MAOB) ve Lizin Özel Demetilaz-1 (LSD1) gibi amin oksidazlar dâhil olmak üzere bir takim tibbi açidan önemli hedefleri inhibe ettigi bilinmektedir. Parnate®'in aktif bileseni olan ve en çok bilinen siklopropilamin örneklerinden biri olan translilsiprominin (2-fenilsikl0pr0pilaminolarak da bilinir), bu enzimlerin tümünü inhibe ettigi bilinmektedir.Gooden ve dig., Ki degerleri araligi 188-566 mikromolar ile LSD1'i inhibe eden trans-2-aril siklopropilamin benzerlerini açiklar (Gooden ve dig. ((2008) Bioorg. Med. Chem. Let. 18:3047-3051)). Bu bilesiklerin çogu, MAC-B`ye kiyasla MAO-A'ya karsi daha etkilidir. Ueda ve dig. ((2009) J. Am. Chem Soc. 131(48):17536-17537), bir fenilsiklopropilamin- FAD bilesimli ve bir FAD-N-propargil Iizin peptitli bu enzimlerin bildirilen X-dalga kristal yapilarina dayanarak tasarlanan, MAO-A ve MAO-B yerine LSD1 için seçici siklopropilamin analoglarini bildirmistir. Fenilsiklopropilamin için rapor edilen ICSO degeri, LSD1 için yaklasik 32 mikromolar iken, bilesik 1 ve 2, sirasiyla 2,5 ve 1,9 mikromolardegerlere sahiptir. Mimasu ve dig., orto-konumunda benzoil ikamelerine sahip lenilsiklopropilamin türevleri serilerini açiklar (2010) Biochemistry PMID: 20568732. Bu serilerden, orta-konumunda benzoil grup içermeyen, (örnegin, fenil, alkoksi) veya orto ve para ikame kombinasyonuna sahip orta-ikameli bilesikler, orto-konumunda benzoil ikameleri olan bilesiklere göre daha az etkili LSD1 inhibitörleri olarak görünürler. Bu serilerden en aktif olan bilesiklerin ortdkonumunda bir benzoil grubu ve bir veya iki meta- flüoro ikamesi vardir: 81310 gibi bifeniller ve para- konumunda genis gruplara sahip bilesikler daha az etkili LSD1 Inhibitörleridir.Fenilsiklopropilaminler, MAO inhibisyonu için bir SAR açiklamak için tasarlanan birçok arastirmanin konusu olmustur. Kaiser ve dig. ((1962) J. Med. Chem. 5: 1243-1265); Zirkle ve dig. ((1962) J. Med. Chem. 1265-1284; US-3.365.458; US-3.471.522; US-3.532.749), birkaç fenilsiklopropilaminle iliskili bilesigin sentezini ve etkinligini açiklamistir. Diger fenilsiklopropilamin türü bilesikler, Bolesov ve dig. ((1974) Zhurnal Organicheskoi Khimii 1028 1661-1669) ve Rus Patenti No. 230169 (19681030)'da açiklanmistir.MAO-A inhibitörleri, tehlikeli yan etkilere neden olabilecegi için fenilsiklopropilaminle iliskili bilesiklerin MAC-B`ye karsi MAO-A seçiciligini belirlemek üzere arastirmalar yapilmistir. (bakiniz Örnegin, Yoshida ve dig. (2004) Bioorg. Med Chem. 12(10):2645-2652; Hruschka ve dig. (2008) Biorg Med Chem. (16):7148-7166; Folks ve dig. (1983) J. Clin. Psychopharmacol. (3) 249 ile Youdim ve dig. (1983) Mod. Probl. Pharmacopsychiatry (19):63).Binda ve dig., LSD1 ve LSD2'ye karsi engelleyici etkinliklerine istinaden bir dizi fenilsiklopropilamin türevini ve ayrica siklopropil halkasina istinaden stereokimyasal sorunlari incelemistir (J. Am. Chem. 800. (19 Mayis 2010);132(19):6827-33). Binda ve dig., para ikameli fenilsiklopropilamin türevlerinin, MAO-B inhibitörlerinden çok MAO-A inhibitörleri olarak gözüken seçici olmayan bir grup oldugunu bildirmistir. Dahasi, MAO-Ave LSD1 'ye karsi olan engelleyici etkinlikleri asagi yukari aynidir.ikameli siklopropilaminler kiral olabilir. Kiral bilesikler çogunlukla, polarize isik düzlemini döndürebilmeleriyle karakterize edilirler ve isigi döndürdükleri yöne bagli olarak genellikle (+) veya (-) olarak gösterilirler. Bir baska isimlendirme saga döndüren ve sola döndüren için kisaltmalar olan d- ve I- 'dir. R ve S ile gösterme, mutlak koniigürasyonlari belirtmek için kullanilir, çünkü kiral moleküllerin polarize isik düzlemini döndürme yetenegi, örnegindönme yönü, her zaman mutlak konfigürasyonlarla iliskili degildir.Tranilsipromin, amino ikameyi ve fenil ikameyi tasiyan siklopropil halkasinin karbonlarina karsilik gelen iki stereo merkeze sahiptir. Teorik olarak, tranilsiprominin tenilsiklopropil amin yapisina sahip bir bilesik, dört stereokimyasal konfigürasyona sahip olabilir: ikisicis'e (18,28 veya 1R,2R) karsilik gelir ve ikisi trans'a (18,2R veya 1R,2S) karsilik gelir. Tranilsipromin, 2-fenilsiklopropilaminin trans izomerine karsilik gelir ve (-) ve (+) enantiyomerlerin rasematidir (örnegin, 18,2R ve 1R,2S enantiyomerlerin 50:50 karisimidir) ve bu nedenle, optik açidan aktif degildir.Tranilsiprominin (-) enantiyomeri, sentezlenmis, karakterize edilmis ve mutlak konfigürasyonu belirlenmistir. Riley ve dig. (1972) J. Med. Chem. 15(11):1187-1188. (-) stereoizomeri, 1R,2R-2-fenilsiklopropankarboksilik asitten sentezlenerek 1R,28 mutlak konfigürasyonda oldugu belirlenmistir. Daha sonra baska teknikler kullanilarak yapilan çalismalar, 2-fenilsiklopr0pilaminin bir stereoizomerinin para-bromo türevinin X-isini yapisinin belirlenmesi ve tranilsipromin stereoizomerlerinin CD spektrumlari ile karsilastirilmasiyla bu saptamayi dogrulamistir (Binda ve dig. (2010) JACS 132: 6827- 6833). Bu sonuçlar, tranilsipromin enantiyomerlerinin stereoselektit sentezi iledogrulanmistir.In vivo triptamin konvülsiyon modeli kullanilarak (Zirkle ve dig. (1962) J. Med. Pharm. Chem. 511265), trans-2-fenilsiklopropilaminin (+) izomerinin (18,2R) MAO"ya karsi etkisinin, (-) izomere (1 R,28) kiyasla daha yüksek oldugu bildirilmistir (Riley ve dig. (1972) J. Med. Chem. 15(11):1187-1188).Binda ve dig., tranilsipromin stereoizomerlerinin, MAO-B'yi inhibe edebilmelerinde belirgin bir fark bildirmistir (in vitro biyokimyasal deneylerde kullanilan (+) stereoizomerler çok daha etkilidir). (-) stereoizomer (1R,2S), (+) stereoizomerden biraz daha güçlü bir LSD1 inhibitörüdür (168 uM Ki'ye karsin 284 uM Ki) fakat bu farklar yazarlar tarafindan marjinal olarak degerlendirilmistir (Binda ve dig. ((2010) JACS 13226827-6833 bakiniz sayfa 6828).Yakin zamanda, bir grup, tranilsipromin stereoizomerlerinin LSDi'le baska bir arastirmasini bildirmistir (Benelkebir ve dig. (2011) Bioorg Med. Chem.d0i: .1016/j.bmc.2011.02.017). Tranilsipromin stereoizomerlerinin LSD1 için yaklasik olarak esdeger güçte oldugunu bulmuslardir: (+) stereoizomer için Ki(inaktif) 26,5 uM,(-) stereoizomer için 28,1 uM ve rasemik karisim için 25.0 uM.Ikameli 2-fenilsikl0pr0pilamin bilesiklerinin, siklopropilamin grubu etrafindaki stereokimyasal konfigürasyonunun etkilerini arastiran baska bir grup, (18,2R) mutlak konfigürasyona sahip stereoizomerlerin, in vitro biyokimyasal deneylerde ve Hela ve HEK293'teki hücre temelli gelisim inhibisyonu deneylerinde, enantiyomerine kiyasla daha etkili LSD1 inhibitörü oldugunu bildirmistir (kiral kayma reaktifleri kullanilarak NMR'Ia belirlendigi üzere) ancak enantiyomerler nöroblastoma hatti SH-SY5Y`de esit davranis sergilemistir Ogasawara ve dig. (2011) Bioorg. Med. Chem. D0i:10.1016/j.bmc. 2010.12.024). Yukarida atifta bulunulan farkli çalismalarda kullanilan deney/deneysel protokollerdeki farkliliklar dikkate alindiginda çalismalar arasindaki sonuçlari kiyaslamak zordur. Her seye ragmen bu verilerden, bir fenilsiklopropilamin çekirdegine sahip bilesik türevlerinin ve analoglarinin, siklopropil kisminin karbonlarinin stereokimyasal yapilandirmasina dayanarak etkili LSD1 ve LSDi ile MAO-B inhibitörlerini saglamak için nasil optimize edilecegi net degildir. Dahasi, bu çalismalardan, N-ikameli aril- ve hetero- siklopropilamin bilesiklerinin hem LSD1 hem de MAO-B için seçiciliginin, bu enzimleri MAO-A'dan daha fazla derecede inhibe eden bilesikleri saglamak için nasil düzenlenebilecegi net degildir. Bu bilesiklerin, MAOA inhibisyonundan ve sözde "peynir etkisinden" kaçinarak faydali güvenlik pencerelerine sahip olacagi beklenmektedir.Kanser ve nörodejenerasyon gibi durumlar için uygun tedavilerin eksikliginden dolayi hastaligi düzenleyen ilaçlara ve yeni hedefleri inhibe ederek çalisan ilaçlara ciddi bir ihtiyaç vardir. Bihassa da seçici olarak LSD1`i veya MAO-B ile bir arada LSD1`i inhibe eden, daha iyi LSD1 seçici inhibitörlerinin gelistirilmesine ihtiyaç vardir.BULUSUN ÖZETIMevcut bulus, bilesiklerin tanimlanmasina ve bunlarin hastaliklarin tedavisinde veya önlenmesinde kullanimina iliskindir. Bulus, burada anlatildigi ve tanimlandigi gibi Formül (I), (II) ve (III) bilesikleri dâhil (hetero)siklopropilamin bilesiklerini saglar. Mevcut bulus, bilhassa, Formül (I) bilesigini veya onun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzunu veya solvatini, Formül (I) bilesigini veya onun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzunu veya solvatini içeren farmasötik terkipleri ve farmasötik açidan kabul edilebilir bir tasiyiciyi ve hastaliklari tedavi etmek için onlarin kullanimlarini saglar. Formül (l) bilesiginin bir kullanimi kanseri tedavi etmek veya önlemek içindir. Formül (l) bilesiginin bir baska kullanimi, LSD1`i inhibe etmek içindir. Dolayisiyla, mevcut bulus, kanseri tedavide veya önlemede kullanimi için Formül (I) bilesigine veya enantiyomerine, diastereomerine veya bunlarin bir karisimina veya bunlarin farmasötik açidan kabul edilebilir tuzuna veya solvatina iliskindir. Bu nedenle, bulus, Formül (I) bilesigini veya onun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzunu veya solvatini saglar ve ayrica onun insan hastaliginin tedavi edilmesinde veya önlenmesinde kullanimina iliskindir.Buna göre mevcut bulus Formül (I) bilesigini veya onun farmasötik açidan kabul edilebilirtuzunu veya solvatini saglar:(B)_t'A)-w/_X_N H \(DJ(I) (A), n ikamesi (R3) olan bir sikIil grubudur.(B), siklil grubu veya -(L1)-siklil grubudur. bu -(L1)-siklil grubundaki siklil grubu veya siklil kismi n ikamelidir (R2). (Lt) sunlardir: -O-, -NH-, -N(alkiI)-, alkilen veya heteroalkilen.(D), heteroaril grubu veya -(L2)-heter0ari| grubudur; burada bu -(L2)-heter0aril grubundaki bu heteroaril grubunun veya heteroaril kismin bir ikamesi (R1) vardir ve ayrica burada bu heteroaril grup, molekülün geri kalan kismina halkadaki bir karbon atomu vasitasiyla kovalan olarak baglanmistir veya bu -(L2)-heteroaril grubundaki heteroaril kisim, (L2) kismina halkadaki bir karbon atomu vasitasiyla kovalan olarak baglanmistir.(L2) sunlardir: -O-, -NH-, -N(alkiI)-, alkilen veya heteroalkilen.(R1), hidrojen baglayici gruptur.Her (R2), bagimsiz olarak asagidakiler arasindan seçilir: alkil, alkenil, alkinil, siklil, amino, amido, C-amido, alkilamino, hidroksil, nitro, halo, haloalkil, haloalkoksi, siyano, sülfinil, sülfonil, sülfonamid, alkoksi, açil, karboksil, karbamat veya üre.Her (R3), bagimsiz olarak asagidakiler arasindan seçilir: alkil, alkenil, alkinil, siklil, amino, amido, C-amido, alkilamino, hidroksil, nitro, halo, haloalkil, haloalkoksi, siyano, sülfinil, sülfonil, sülfonamid, alkoksi, açil, karboksil, karbamat veya üre.N, bagimsiz olarak 0, 1, 2, 3 veya 4'tür.Siklopropil kismin ikameleri örnegin, (A) grubu ve 'NH'CH2'(D) grubu, tercihen trans-konfigürasyondadir.Ilgili bir yönünde, bulus, yukarida tanimlandigi gibi Formül (l) bilesigini veya enantiyomerini, diastereomerini ya da bunlarin bir karisimini veya bunlarin farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzunu veya solvatini ve de farmasötik açidan kabul edilebilir bir tasiyiciyi içeren farmasötik terkibi saglar. Formül (I) bilesiginin, örnegin bulusun terkibi içinde kullanimi için, tercih edilen gerçeklesme sekilleri, asagida daha ayrintili olarak tanimlanmis ve açiklanmistir.Baska bir yönünde, bulus, bir hastaligi veya durumu tedavi etme veya önleme yönteminde kullanilan bilesikleri saglar; bu yöntem, tedavi veya önleme gerektiginde bir hastaya (tercihen insan) farmasötik terkibin terapötik açidan etkin bir miktarinin verilmesini içerir; bu farmasötik terkip, yukarida açiklandigi gibi veya asagida gerçeklesme sekillerinde oldugu gibi bir Formül (I) bilesigini veya onun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzunu ve farmasötik açidan kabul edilebilir bir tasiyiciyi içerir. Bu yön, bir ilaç olarak kullanilmak üzere, bulusun birinci yönünde yukarida tanimlandigi gibi bir Formül (I) bilesigi olarak yeniden formüle edilebilir. Iliskili bir yönünde, bulus, bir hastalik veya durumun tedavi edilmesinde veya önlenmesinde kullanim için farmasötik bir terkip saglar; burada bu terkip, bu hastaligi veya durumu tedavi etmek veya önlemek için yeterli bir Formül (I) bilesiginin terapötik açidan etkin bir miktarini içerir. Daha özel bir gerçeklesme seklinde, bulus, LSD1 ile baglantili bir hastaligin tedavisinde kullanilmak üzere bir Formül (I) bilesigi saglar. Yine baska bir yönünde, bulus, LSDl aktivitesini inhibe etme yönteminde kullanilan bilesikleri saglar; bu yöntem, tedavi gerektiginde bir hastaya terkibin terapötik açidan etkin bir miktarinin verilmesini içerir; bu terkip, LSD1 aktivitesini inhibe etmeye yeterli, Formül (I) bilesigini veya onun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzunu ve farmasötik açidan kabul edilebilir bir tasiyiciyi içerir. Tercihen, hasta insandir. Bu yön, LSD1 inhibitörü olarak kullanilmak üzere burada tanimlandigi gibi bir Formül (I) bilesigi olarak yeniden formüle edilebilir. Iliskili bir yönünde, bir kisiyi tedavi etme yönteminde kullanmak için bir bilesik saglanir; bu yöntem, tedaviye ihtiyaci olan bir kisiyi tanimlamayi ve bu kisiye Formül (I) bilesiginin terapötik açidan etkin bir miktarini vermeyi içerir. Tercih edilen bir yönünde, Formül (I) bilesiginin terapötik açidan etkin miktari, LSD1`i inhibe etmeye yeterli miktardir. Terkip içinde kullanimi için Formül (I) bilesiklerinin tercih edilen gerçeklesme sekilleri ve bulusun bu yönünün yöntemi burada daha ayrintili olarak açiklanmistir. Bulusun bu yönünün terkibinde ve yönteminde kullanim için Formül (I) bilesiklerinin tercih edilen gerçeklesme sekilleri, burada daha ayrintili olarak açiklandigi gibidir.Yine baska bir yönünde, bulus, kanseri tedavi etme veya önleme yönteminde kullanilan bilesikleri saglar. Bu yöntem, tedavi veya önleme gerektiginde bir hastaya terkibin terapötik açidan etkin bir miktarinin verilmesini içerir; bu terkip, yukarida tanimlandigi veya burada daha ayrintili olarak açiklanan gerçeklesme sekillerindeki gibi Formül (I) bilesigini ve farmasötik açidan kabul edilebilir bir tasiyiciyi içerir. Bu yön, kanserin tedavisi veya önlenmesinde kullanilmak üzere, bulusun birinci yönünde yukarida tanimlandigi gibi bir Formül (l) bilesigi olarak yeniden formüle edilebilir. Iliskili bir yönünde, bulus, kanserin tedavisi veya önlenmesinde kullanilmak üzere farmasötik bir terkibi saglar; burada bu terkip, Formül (I) bilesiginin kanserin tedavi edilmesi veya önlenmesi için yeterli olan terapötik açidan etkin bir miktarini içerir. Iliskili bir baska yönünde, bulus, kanserin tedavisi veya önlenmesi için Formül (l) bilesigini veya farmasötik bir terkibi saglar; bu kanser asagidakiler arasindan seçilir: gögüs kanseri, akciger kanseri, prostat kanseri, kolorektal kanser, beyin kanseri, cilt kanseri, kan kanseri (örnegin, lösemi, örnegin sunlari içerir: akut miyeloid lösemi (AML), kronik miyeloid lösemi (CML), kronik nötrofilik lösemi, kronik eozinofilik lösemi, kronik lenfositik lösemi (CLL), akut lenfoblastik lösemi (ALL) veya tüylü hücreli lösemi), Ienfoma veya miyelom. Bu terkip tercihen, Formül (I) bilesiginin bu kanseri tedavi etmeye veya önlemeye yeterli terapötik açidan etkin bir miktarini içerir. Tercih edilen bir yönünde, Formül (I) bilesiginin terapötik açidan etkin miktari, LSDl'i inhibe etmeye yeterli miktardir. Tercih edilen bir baska yönünde, terapötik açidan etkin miktar, histon metilasyon seviyelerini modüle etmeye yeterli miktardir. Tercih edilen bir baska yönünde, terapötik açidan etkin miktar, histon-3 lizin-4 metilasyon seviyelerini modüle etmeye yeterli miktardir. Tercih edilen bir baska yönünde, terapötik açidan etkin miktar, histon-3 Iizin-9 metilasyon seviyelerini modüle etmeye yeterli miktardir.Yine baska bir yönünde, bulus, nörolojik hastaligi veya durumu tedavi etme veya önleme yönteminde kullanim için bilesikler saglar. Bu yöntem, tedavi veya önleme gerektiginde bir hastaya terkibin terapötik açidan etkin bir miktarinin verilmesini içerir; bu terkip, yukarida tanimlandigi veya burada daha ayrintili olarak açiklanan gerçeklesme sekillerindeki gibi Formül (I) bilesigini ve farmasötik açidan kabul edilebilir bir tasiyiciyi içerir. Bu yön, nörolojik hastaligin veya bozuklugun tedavisi veya önlenmesinde kullanilmak üzere, yukarida bulusun birinci yönünde tanimlandigi gibi bir Formül (I) bilesigi olarak yeniden formüle edilebilir. Iliskili bir yönünde, bulus, nörolojik hastaligin veya bozuklugun tedavisi veya Önlenmesinde kullanilmak üzere farmasötik bir terkibi saglar; burada bu terkip, tercihen, Formül (I) bilesiginin nörolojik hastaligin veya bozuklugun tedavi edilmesi veya önlenmesi için yeterli olan terapötik açidan etkin bir miktarini içerir. Iliskili bir baska yönünde, bulus, nörolojik hastaligin veya bozuklugun tedavisi veya önlenmesi için Formül (I) bilesigini veya farmasötik bir terkibi saglar. Bu nörolojik hastalik veya durum asagidakiler arasindan seçilir: depresyon, Alzheimer Hastaligi, Huntington Hastaligi, Parkinson Hastaligi, Amyotrofik Lateral Skleroz, Lewy Cisimcikli Demans veya Frontotemporal Demans, bilhassa depresyon, Alzheimer Hastaligi, Huntington Hastaligi, Parkinson Hastaligi veya Lewy Cisimcikli Demans. Bu terkip tercihen, Formül (I) bilesiginin bu hastaligi veya durumu tedavi etmeye veya önlemeye yeterli terapötik açidan etkin bir miktarini içerir. Tercih edilen bir yönünde, Formül (l) bilesiginin terapötik açidan etkin miktari, LSD1'i inhibe etmeye yeterli miktardir. Tercih edilen bir baska yönünde, terapötik açidan etkin miktar, histon metilasyon seviyelerini modüle etmeye yeterli miktardir. Tercih edilen bir baska yönünde, terapötik açidan etkin miktar, histon-3 Iizin-4 metilasyon seviyelerini modüle etmeye yeterli miktardir. Tercih edilen bir baska yönünde, terapötik açidan etkin miktar, histon-3 Iizin-4 metilasyon seviyelerini modüle etmeye yeterli miktardir. Tercih edilen bir baska yönünde, terapötik açidan etkin miktar, histon-3 Iizin-9metilasyon seviyelerini modüle etmeye yeterli miktardir.Yine baska bir yönünde, burada tanimlanan, LSD1`in seçici inhibitörü olan bilesigi tanimlamak için bir yöntemdir; bu yöntem, burada tanimlandigi gibi bir Formül (I) bilesiginin seçilmesini veya saglanmasini ve bilesigin LSDt ve MAO-A ve/veya MAO-B'yi inhibe etme yeteneginin belirlenmesini içerir; burada LSD1'i MAO-A ve/veya MAO-B 'dan daha fazla inhibe eden bir bilesik, bir LSD1 seçici inhibitörü olarak tanimlanir. Bir LSD1 inhibitörü olan bu yönün bilesigi, hastaligi, bilhassa insan hastaligini, tedavi etmek için kullanilabilir.Yine baska bir yönünde, burada tanimlanan, LSD1 ve MAO-B'nin ikili inhibitörü olan bilesigi tanimlamak için bir yöntemdir; bu yöntem, burada tanimlandigi gibi bir Formül (I) bilesiginin seçilmesini veya saglanmasini ve bilesigin LSD1, MAO-A ve MAO-B'yi inhibe etme yeteneginin belirlenmesini içerir; burada LSDt 'I ve MAO-Biyi, MAO-A'dan daha fazla inhibe eden bir bilesik, bir LSD1 MAO-B ikili inhibitörü olarak tanimlanir. Bir LSD1 MAO-B inhibitörü olan bu yönün bilesigi, hastaligi, bilhassa insan hastaligini, tedavi etmek içinkullanilabilir.Dolayisiyla, bulusun bir gerçeklesme seklinde, Formül (l)'deki LSD1 seçici inhibitörünü veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzunu veya solvatini içeren farmasötik terkip, bir kisideki bir hastaligin tedavi edilmesi ve/veya Önlenmesi için yararlidir. Bir yönde, terkibin terapötik açidan etkin miktari, bir kisiye bir hastaligi önlemek veya tedavi etmek için yeterli bir miktarda verilir. Daha özel bir yönde, hastalik kanserdir. Yine daha özel bir yönde, hastalik asagidakiler arasindan seçilen bir kanserdir: prostat kanseri, beyin kanseri, kolorektal kanser, akciger kanseri, gögüs kanseri, cilt kanseri ve kan kanseri. Özel bir yönde, kanser, prostat kanseridir. Özel bir yönde, kanser, akciger kanseridir. Özel bir yönde, kanser, beyin kanseridir. Özel bir yönde, kanser, kan kanseridir (örnegin, lösemi, örnegin sunlari içerir: akut miyeloid lösemi (AML), kronik miyeloid lösemi (CML), kronik nötrofilik lösemi, kronik eozinofilik lösemi, kronik lenfositik lösemi (CLL), akut lenfoblastik lösemi (ALL) veya tüylü hücreli lösemi). Özel bir yönde, kanser, gögüs kanseridir. Özel bir yönde, kanser, kolorektal kanserdir. Özel bir yönde, kanser, lenfomadir. Özel bir yönde, kanser, miyelomdur. Tercih edilen bir baska yönünde, terapötik açidan etkin miktar, LSD1'i inhibe etmeye yeterli miktardir. Tercih edilen bir baska yönünde, terapötik açidan etkin miktar, histon metilasyon seviyelerini modüle etmeye yeterli miktardir. Tercih edilen bir baska yönünde, terapötik açidan etkin miktar, histon-3 Iizin-4 metilasyon seviyelerini modüle etmeye yeterli miktardir. Tercih edilen bir baska yönünde, terapötik açidan etkin miktar, histon-3 lizin-9 metilasyon seviyelerini modüle etmeye yeterli miktardir.Ayrica, bulus sahipleri, beklenmedik bir sekilde, N-ikameli arilsiklopropilamin bilesiklerinin siklopropil karbonlarinin stereokimyasal konfigürasyonunun, LSDt inhibisyonu, MAO-B inhibisyonu ve MAO-A inhibisyonunun gücünü önemli ölçüde etkiledigini bulmuslardir. Bulus sahipleri, 5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)tenil)siklopropilamin0)metil)-1,3,4-oksadiazol- 2-aminin (-) stereoizomerinin, LSDt'e karsi, mukabil (+) stereoizomerden yaklasik 20 kat daha güçlü oldugunu göstermislerdir. Ayrica, (-) stereoizomeri varolan MAO-B inhibitör aktivitesini korur. Bilhassa,, (-)/(+) stereoizomer için LSD1/MAO-A için seçicilik, kum/K. degerleri ile degerlendirildigi üzere 100 kattan daha fazladir.Bu nedenle, N-ikameli (hetero) arilsiklopropilamin bilesiklerinin (-) stereoizomerleri, mukabil enantiyomerlerine kiyasla beklenmedik sekilde güçlü ve seçici LSD1 inhibitörleridir. Dahasi, bulusun bilesikleri, MAO-A'ya karsi, tercihen MAO-B ve LSD1'i inhibe eden, iyilestirilmis seçicilige sahiptir. Bulus, bu nedenle, optik açidan aktif (hetero) arilsiklopropilamin bilesiklere, bilhassa da optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilaminlere ve bir hastaligi veya bozuklugu tedavi etme veya önleme yöntemindekullanim için bilesiklere iliskindir.Dolayisiyla, bulusun özel bir yönü, bir hastaligi veya bozuklugu tedavi etme veya önleme yönteminde kullanim için, N-ikameli aril- veya heteroaril siklopropilaminin (örnegin, asagida tarif edildigi ve tanimlandigi gibi bir Formül (Il) veya (III) bilesigi) esas itibariyle saf bir stereoizomerine iliskindir. Arzu edilen sekilde, hastalik veya bozukluk, LSD1 inhibisyonu, LSD1 inhibisyonu ve MAO-B inhibisyonu ya da MAO-B inhibisyonu ile tedavi edilebilir ya da önlenebilir olanidir. Özel bir yönde, bir N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilaminin esas itibariyle saf bir stereoizomeri, %90 veya daha fazla (-) stereoizomer ve %10 veya daha az (+) stereoizomer olan bir N-ikameli aril- veya heteroaril-siklopropilamine karsilik gelir. Daha özel bir yönde, bir N-ikameli aril- veya heteroaril-siklopropilaminin esas itibariyle saf bir stereoizomeri, %95 veya daha fazla (-) stereoizomer ve %5 veya daha az (+) stereoizomer olan bir N-ikameli aril- veya heteroaril-siklopropilamine karsilik gelir. Yine daha özel bir yönde, bir N-ikameli aril- veya heteroaril-siklopropilaminin esas itibariyle saf bir stereoizomeri, %98 veya daha fazla (-) stereoizomer ve %2 veya daha az (+) stereoizomer olan bir N-ikameli aril- veya heteroaril-siklopropilamine karsilik gelir. Daha da özel bir yönde, bir N-ikameli aril- veya heteroaril-siklopropilaminin esas itibariyle saf bir stereoizomeri, %99 veya daha fazla (-) stereoizomer ve %1 veya daha az (+) stereoizomer olan bir N-ikameli aril- veya heteroaril-siklopropilamine karsilik gelir. Yine daha da özel bir yönde, bir N-ikameli aril- veya heteroaril-siklopropilaminin esas itibariyle saf bir stereoizomeri, %99,5 veya daha fazla (-) stereoizomer ve %0,5 veya daha az (+) stereoizomer olan bir N-ikameli aril- veya heteroaril-siklopropilamine karsilik gelir. Bir gerçeklesme seklinde, yukarida açiklanan yüzdeler mol yüzdesine karsilik gelir. N-ikameli aril- veya heteroaril-siklopropilaminin esas itibariyle saf stereoizomeri, bir yönde, kanser, depresyon, nörodejeneratif hastalik veyabozukluk veya viral enfeksiyonu tedavi etme veya önleme yönteminde kullanim içindir.Ayrica, bir baska yönünde, bulus, N-ikameli aril- veya heteroaril siklopropilaminin stereoizomerini (örnegin, asagida tarif edildigi ve tanimlandigi gibi bir Formül (II) veya (III) bilesigi) içeren bir terkiptir; burada bu terkip, N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilaminin (-) stereoizomerin %90 veya daha fazla enantiyomerik fazlaligina sahiptir. Özel bir yönde, bu terkip, N-ikameli aril- veya heteroaril-siklopropilaminin (-) stereoizomerin %95 veya daha fazla enantiyomerik fazlaligina sahiptir. Daha özel bir yönde, bu terkip, N-ikameli aril- veya heteroaril-siklopropilaminin (-) stereoizomerin %98 veya daha fazla enantiyomerik fazlaligina sahiptir. Yine daha özel bir yönde, bu terkip, N-ikameli aril- veya heteroaril-siklopropilaminin (-) stereoizomerin %99 veya daha fazla enantiyomerik fazlaligina sahiptir. Terkip, bir yönde, kanser, depresyon, nörodejeneratif hastalik veya bozukluk veya viral enfeksiyonu tedavi etme veya önleme yöntemindekullanim içindir.Ayrica, bir baska yönünde, bulus, N-ikameli aril- veya heteroaril siklopropilaminin stereoizomerini (örnegin, asagida tarif edildigi ve tanimlandigi gibi bir Formül (II) veya (III) bilesigi) ve farmasötik açidan kabul edilebilir bir tasiyiciyi içeren farmasötik bir terkiptir. Bu terkip, N-ikameli aril- veya heteroaril-siklopropilaminin (-) stereoizomerin %90 veya daha fazla enantiyomerik fazlaligina sahiptir. Özel bir yönde, bu terkip, N-ikameli aril- veya heteroaril-siklopropilaminin (-) stereoizomerin %95 veya daha fazla enantiyomerik fazlaligina sahiptir. Özel bir yönde, bu terkip, N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilaminin (-) stereoizomerin %99 veya daha fazla enantiyomerik fazlaligina sahiptir. Bu paragraftaki terkip, kanser, depresyon, nörodejeneratif hastalik veya bozuklukveya viral enfeksiyonu tedavi etme veya önleme yönteminde kullanim içindir.Bulusun bir yönünde, burada tanimlandigi gibi, bir hastaligi veya bozuklugu tedavi etme veya önleme yönteminde kullanilmak için, optik açidan etkin N-ikameli aril- veya heteroaril-siklopropilamin veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzu veya solvati, asagidaki Formül (II)'ye sahiptir:R1"-(A")-R2" (Il) burada: (A") bir aril veya heteroaril grubudur ve bu grubun 2 ikamesi, R1" ve R2" ve 1, 2 veya 3 ihtiyari ikamesi vardir; burada bu ihtiyari ikameler bagimsiz olarak halo, C1-Cgalkil veya C1-C3alkoksi arasindan seçilir; R1 " bir -(L1")-(Ft3") grubudur; R3", bir aril veya heteroaril grubudur ve bu grubun 1, 2, 3, 4 veya 5 ihtiyari ikamesi vardir; bu ihtiyari ikameler bagimsiz olarak halo, -OH, -NHSOZRA, alkil, alkoksi, siyano, -CF3 veya 'OCF3 arasindan seçilir, burada RA, C1-C6alkil veya fenildir; L," sunlar arasindan seçilir: bag, -CHzO', -CHzCHzO-, -OCH2-, - OCHgCH2-, - CHzCHz', -CH2-, -CHZCHQCHg- veya -O-; R2", -siklopropiI-NH-(L2")-(R4")'dür; burada bu siklopropil grubunun, (A) ve -NH-(L2'[)- (R4")'ün kovalan olarak baglandigi karbon atomlarina karsilik gelen trans yönünde ikameli iki kiral merkezi vardir; R4", 5 veya 6 üyeli heteroaril halkadir ve bu halkanin, alkil, -NHRB, -OFîB veya halo arasindan seçilen 1, 2 veya 3 ihtiyari ikamesi vardir; burada FtB hidrojen, C1-Cgalkil veya -C(=O)CH3`tür; Lg" düz veya dalli C1-C4alkilen grubudur, ve burada bu Formül (II) bilesigi optik açidan aktiftir. Bulus ayrica, yukarida tanimlanan Formül (II),deki optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilamini veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzunu veyasolvatini ve farmasötik açidan kabul edilebilir bir tasiyiciyi içeren farmasötik bir terkiptir.Bulus ayrica, bir hastaligin veya bozuklugun tedavisinde veya önlenmesinde kullanilmak üzere, yukarida tanimlanan Formül (II)'deki optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilamini veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzunu veya solvatini ve farmasötik açidan kabul edilebilir bir tasiyiciyi içeren farmasötik bir terkiptir. Tercihen, hastalik veya bozukluk bir amin oksidazla baglantilidir. Bir yönünde, amin oksidaz LSD1 veya MAO-B'dir.Ayrica, bulus sahipleri, LSD1 veya LSDi ve MAO-B inhibitörleri olan, Formül (III) 'degösterilen, Formül (II)'deki optik açidan aktif bilesiklerin bir alt grubunu bulmuslardir.Dolayisiyla bulus, bundan baska, Formül (III) 'teki optik açidan aktif bir bilesige veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzu veya solvatina iliskindir:R1'"-(A"')-R2[" (III) burada: (A"'), bir aril veya heteroaril grubudur ve bu grubun 2 ikamesi, Fiil" ve R2'" ve 1, 2 veya 3 ihtiyari ikamesi vardir; bu ihtiyari ikameler bagimsiz olarak halo, 01-63 alkil veya 01-03 alkoksi arasindan seçilir; R1 "', bir -(L1"')-(R3'") grubudur; R3'", fenil, piridil, tiyazolil veya tiyenil grubudur ve bunun halo, -OH, -NHSOZRA, alkil, alkoksi, siyano, -CFa veya -OCF3 arasindan bagimsiz olarak seçilmis 1, 2, 3, 4 veya 5 ihtiyari ikamesi vardir; burada RA C1-C6alkil veya fenildir; L1'" sunlar arasindan seçilir: bag, 'OCHg' veya -CH20-; R2'", -siklopropil-NH-( L2'")-(R4'")'dür; burada bu siklopropil grubunun, (A'") ve -NH-( Lg'")- (R4"')'ün kovalan olarak baglandigi karbon atomlarina karsilik gelen trans yönünde ikameli iki kiral merkezi vardir; R4'", 5 üyeli heteroaril halkadir ve bu halkanin, -NH2 veya -NH(C1-Cg) alkil arasindan bagimsiz olarak seçilen 1, 2 veya 3 ihtiyari ikamesi vardir; L2'" , -CH2- veya -CchHz-'din ve burada bu Formül (III) bilesigi optik açidan aktiftir. ilaveten, bulus, yukarida tanimlanan Formül (II) veya (III),teki optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heieroaril- siklopropilamini veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzunu veya solvatini ve farmasötik açidan kabul edilebilir bir tasiyiciyi içeren farmasötik birterkiptir. Bulus ayrica, bir hastaligin veya bozuklugun tedavisinde veya önlenmesinde kullanilmak üzere, yukarida tanimlanan Formül (II) veya (III)'teki optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilamini veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzunu veyasolvatini ve farmasötik açidan kabul edilebilir bir tasiyiciyi içeren farmasötik bir terkiptir.Bir yönüne göre, bulus, bir hastaligin veya bozuklugun tedavi veya önlenme yönteminde kullanilmak üzere bilesiklerdir. Bu yöntem, tedavi gerektiginde bir kisiye optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilaminin, bilhassa Formül (II) veya (III) bilesiginin veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzunun terapötik açidan etkin bir miktarinin verilmesini içerir. Daha özel bir yönünde, hastalik veya bozukluk asagidakiler arasindan seçilen bir insan hastaligi veya bozuklugudur: kanser, depresyon, nörodejeneratif hastalik veya bozukluk veya viral enfeksiyon. Bir yönüne göre, nörodejeneratif hastalik veya bozukluk sunlardir: Huntington hastaligi, Parkinson hastaligi, Alzheimer hastaligi,Amyotrofik Lateral Skleroz, Frontotemporal Demans veya Lewy Cisimcikli Demans.Bir yönünde, bulus, bir hastaligi veya bozuklugu tedavi etme veya önleme yönteminde kullanim için bilesiklerdir. Bu yöntem, tedavi veya önlemeye ihtiyaci olan bir kisiyi tanimlamayi ve bu kisiye optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropil aminin, bilhassa Formül (II) veya (III) bilesiginin veya bunlarin farmasötik açidan kabul edilebilir tuzunun veya solvatinin terapötik açidan etkin bir miktarini vermeyi içerir. Daha özel bir yönünde, hastalik veya bozukluk, insan hastaligi veya bozuklugudur ve asagidakiler arasindan seçilir: kanser, depresyon, nörodejeneratif hastalik veya bozukluk veya viral enfeksiyon. Bir yönünde, nörodejeneratif hastalik veya bozukluk sunlardir: Huntington hastaligi, Parkinson hastaligi, Alzheimer hastaligi, Amyotrofik Lateral Skleroz, Frontotemporal Demans veya Lewy Cisimcikli Demans.Bir yönüne göre bulus, bir trans N-ikameli siklopropilaminin (bilhassa siklopropil kismindaki ikamelerin trans yönelimde oldugu bir Formül (II) veya Formül (III) bilesiginin veya Formül (1) bilesiginin) bir enantiyomerinin zenginlestirilmesi için bir yöntem saglar, bu yöntem sunlari içerir:trans-ikameli bir siklopropilaminin, kiral bir rekristalizasyon maddesiyle bir çözücüde temas ettirilmesi (bilhassa, kiral rekristalizasyon maddesinin tuzunun ve trans ikameli siklopropilaminin kristalizasyonu için yeterli sartlar altinda); ve kiral rekristalizasyon maddesinin kristalize olmus tuzunun ve trans ikameli siklopropilaminin ayrilmasi. Bir yönüne göre, trans siklopropilamin, N-ikameli bir aril- veya heteroariI-siklopropilamindir. Bir yönüne göre, trans siklopropilamin, aminin koruyucu bir grupla korundugu 4 benzoksi-2-fenilsiklopropilamin veya bunun bir türevidir. Aksi tanimlanmadigi sürece, burada kullanilan bütün teknik ve bilimsel terimler, bulusun ait ilgili oldugu teknikteki ortalama beceriye sahip biri tarafindan yayginca anlasilanla ayni anlama sahiptir. Burada tarif edilenlere benzer veya denk yöntem ve malzemeler, mevcut bulusun uygulamasinda veya test edilmesinde kullanilabilmesine ragmen, uygun yöntemler ve malzemeler asagida tarif edilmistir. Anlasmazlik durumunda, tanimlar dâhil olmak üzere mevcut tarif kontrol edilecektir. Ek olarak, malzemeler, yöntemler ve örneklergösterim amaçlidir ve sinirlandirici olmasi amaçlanmamistir.Bulusun diger özellikleri ve avantajlari, asagidaki ayrintili tanimdan ve istemlerden anlasilacaktir.BULUSUN AYRINTILI TANIMIMevcut bulus, bilesiklerin tanimlanmasi ve hastaliklarin tedavisi ve önlenmesinde kullanimina iliskindir. Mevcut bulus, Formül (I) bilesiklerini, Formül (I) bilesigini veya farmasötik açidan kabul edilebilir tuzunu veya solvatini ve farmasötik açidan kabul edilebilir bir tasiyiciyi içeren farmasötik terkipleri ve hastaliklari tedavi etmede kullanimi için bilesikleri veya terkipleri saglar. Formülün (I) bilesiklerinin bir kullanimi, kanser tedavisi içindir. Formül (I) bilesikleri, LSD1ii, MAO-A ve MAC-B"den daha fazla inhibe eden seçici LSD1 inhibitörleri olarak veya LSD1 ve MAO-B'yi, MAO-A'dan daha fazla inhibe eden LSD1/MAO-B çifte inhibitörleri olarak kullanilabilir. Burada tarif edildigi üzere Formül (l) bilesikleri, MAO-A'ya karsi gelismis seçiciligiyle, tranilsipromine kiyasla, genellikle 10 ile 20 kat veya daha fazla daha iyi LSD1 inhibitörleridir. Bu nedenle, bu bilesikler, LSD1 'i, MAO-A ve MAO-B'den daha fazla inhibe ettikleri için LSD1 için seçicidir veya LSD1 ve MAO-B'yi, MAO-A'dan daha fazla inhibe eden LSD1/MAO-B çifte inhibitörleridir.Mevcut bulus, Formül (I) bilesigini veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzunuveya solvatini saglar:tB)-(A)-A-g_\ \ (D) (1) (A) n ikamesi (R3) olan bir siklil gruptur. Tercihen, (A) bir aril grubu veya bir heteroaril grubudur, burada bu aril grubunun veya bu heteroaril grubunun n ikamesi (R3) vardir. Daha tercihen, (A) fenil, piridinil, tiyofenil, pirolil, furanil veya tiyazolildir, burada (A)"nin n ikamesi (R3) vardir. Daha da tercihen, (A) fenil veya piridildir, burada bu fenilin veya bu piridilin n ikamesi (R3) vardir. Bir gerçeklesme seklinde, (A)'nin 0 veya 1 ikamesi (R3) vardir. Bir baska gerçeklesme seklinde, (A)'nin O ikamesi (R3) vardir. Bir baska gerçeklesme seklinde, (A)'nin 1 ikamesi (R3) vardir. Anlasilmalidir ki, n 0 ise, siklil gruphiçbir ikame (R3) ile ikameli degildir fakat bunun yerine hidrojen ile ikameli olabilir. (B) bir siklil grup veya -(L1)-siklil gruptur, burada bu siklil grubun veya bu -(L1)-siklil grubun içinde bulunan siklil kismin n ikamesi (R2) vardir. Bu siklil grup veya bu -(L1)-sik|il grubun içinde bulunan sikIiI kisim, örnegin, bir aril grubu (örnegin, fenil, naftil veya antrasenil) veya bir heteroaril grubu (örnegin, piridinil, tiyofenil, pirolil, furanil, tiyazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiyadiazolil, triazinil, piridazinil, pirazinil veya pirimidinil) olabilir. Tercihen, (B) -O-CHz-fenil veya fenildir, burada (B)'nin n ikamesi (R2) vardir. Bir gerçeklesme seklinde, (B) n ikamesi (R2) olan fenildir. Bir baska gerçeklesme seklinde, (B) n ikamesi (R2) olan -O-CHg-fenildir. Bir gerçeklesme seklinde, (B)'nin 0, 1 veya 2 ikamesi (R2) vardir. Bir baska gerçeklesme seklinde, (B)'nin 0 veya 1 ikamesi (R2) vardir. Bir baska gerçeklesme seklinde, (B)'nin 0 ikamesi (R2) vardir. Bir baska gerçeklesme seklinde, (B)"nin 1 ikamesi (R2) vardir.(L1), -O-, -NH-, -N(alkil)-, alkilen veya heteroalkilendir. Bu alkilen, örnegin, 1 ila 6 karbon atomlu düz zincirli veya dalli zincirli alkilen olabilir. Bu heteroalkilen, örnegin, 1 ila 6 karbon atomlu düz zincirli veya dalli zincirli alkilen olabilir, burada 1, 2 (eger varsa) veya 3 (eger varsa) karbon atomunun her biri bagimsiz olarak 0, N veya 8 arasindan seçilen bir heteroatom ile degistirilmistir. Buna göre bu heteroalkilen, örnegin, 1 ila 4 karbon atomlu düz veya dalli zincirli alkilen olabilir, burada komsu olmayan 1 veya 2 karbon atomunun her biri 0 ile degistirilmistir.(D), bir heteroaril grup veya -(L2)-heteroaril gruptur, burada bu heteroaril grubun veya bu - (L2)-heteroaril grubun içindeki heteroaril kismin bir ikamesi (R1) vardir ve ayrica burada bu heteroaril grup, molekülün geri kalan kismina halkanin bir karbon atomuyla kovalan olarak baglidir veya bu -(L2)-heteroaril grubun içindeki heteroaril kisim, (L2) kismina halkanin bir karbon atomuyla kovalan olarak baglidir. Tercihen, (D) sunlardir: tiyazolil, oksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiyadiazolil, triazinil, piridazinil, pirazinil, piridinil veya pirimidinil; burada bu tiyazolil, oksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiyadiazolil, triazinil, piridazinil, pirazinil, piridinil veya pirimidinilin bir ikamesi (R1) vardir. Bilhassa, (D) sunlar olabilir: tiyazolil, oksadiazolil veya pirimidinil, burada bu tiyazolil, bu oksadiazolil veya bu pirimidinilin bir ikamesi (R1) vardir. En fazla tercihen, (D) oksadiazolildir.(L2), -O-, -NH-, -N(alkiI)-, alkilen veya heteroalkilendir. Bu alkilen, örnegin, 1 ila 6 karbon atomlu düz zincirli veya dalli zincirli alkilen olabilir. Bu heteroalkilen, örnegin, 1 ila 6 karbon atomlu düz veya dalli zincirli alkilen olabilir, burada 1, 2 (eger varsa) veya 3 (eger varsa) karbon atomunun her biri bagimsiz olarak 0, N veya 8 arasindan seçilen bir heteroatom ile degistirilmistir. Buna göre bu heteroalkilen, örnegin, 1 ila 4 karbon atomlu düz veya dalli zincirli alkilen olabilir, burada komsu olmayan 1 veya 2 karbon atomunun her biri 0 ile degistirilmistir. (R1) hidrojen baglama grubudur. Örnegin, (R1) sunlar olabilir: -OH, -O(alkil), -NH2, -NH(alkil) (örnegin, -NHCH3), -N(alkil)(alkil) (örnegin, -N(CH3)2), amido, -SO-NH2, -SO-NH(aIkil), -SO-N(alkil)(alkil), -S(O)2NH2, -S(O)2NH(alkil), -S(O)2N(alkil)(alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(aIkiI), -C(=O)N(alkil)(alkil), -alkilen-C(=O)NH2 (örnegin, -CHg-C(=O)NH2), -alkilen-C(=O)NH(aIkiI) (örnegin, -CHz-C(=O)NH(aIkil)), -alkilen- C(=O)N(alkil)(alkil) (örnegin, -CHg-C(=O)N(alkil)(alkil)), -NHC(=O)-alkil (örnegin, -NHC(=O)CH3), -N(alkil)-C(=O)-alkil (örnegin, -N(-CH3)-C(=O)CH3), -alkilen-NH2(örnegin, -CHz-NHZ), -alkilen-NH(alkil) veya -alkilen-N(alkil)(alkil); burada, yukarida belirtilen alkil ve alkilen gruplarinin her birinin bagimsiz olarak 1 ila 6 karbon atomu içermesi tercih edilir. Tercihen, (R1) sunlardir: -OH, -NH2, amido, -S(O)2NH2, -C(=O)NH2, -CHg-C(=O)NH2, - NHC(=O)CH3, -NHCH3, -N(CH3)2 veya "GHz-NHz; (R1) bilhassa sunlardir: -OH, -NH2, -NHCH3, amido, -S(O)2NH2, -C(=O)NH2, -CHz-C(=O)NH2 veya -CHz-NHZ. Daha tercihen, (R1), -NHg veya -NHCHg'tün Daha da tercihen, (R1) -NHg'dinHer (R2) bagimsiz olarak asagidakiler arasindan seçilir: alkil, alkenil, alkinil, siklil, amino, amido, C-amido, alkilamino, hidroksil, nitro, halo, haloalkil, haloalkoksi, siyano, sülfinil, sülfonil, sülfonamid, alkoksi, açil, karboksil, karbamat veya üre. Örnegin her (R2) bagimsiz olarak hidroksil, halo (örnegin, -Cl veya -F) veya haloalkil (örnegin, -CF3) arasindan seçilebilir. Uygun olarak her (R2), örnegin bagimsiz olarak hidroksil veya haloalkil (örnegin, -CF3) arasindan seçilebilir. Tercihen her (R2) halodur, daha tercihen -F *dur.Her (R3) bagimsiz olarak asagidakiler arasindan seçilir: alkil, alkenil, alkinil, siklil, amino, amido, C-amido, alkilamino, hidroksil, nitro, halo, haloalkil, haloalkoksi, siyano, sülfinil, sülfonil, sülfonamid, alkoksi, açil, karboksil, karbamat veya üre. Örnegin, her (R3) bagimsiz olarak sunlar arasindan seçilebilir: alkil, siklil, amino, amido, alkilamino, hidroksil, halo, haloalkil, haloalkoksi, siyano, sülfonamid, alkoksi, açil, karboksil, karbamatveya üre.n bagimsiz olarak 0, 1, 2, 3 veya 4'tür. Örnegin, her ri bagimsiz olarak 0, 1 veya 2 olabilir.Bilhassa, her n bagimsiz olarak 0 veya 1 olabilir.Siklopropil kismin ikameleri, örnegin, (A) grubu ve _NH-CHg-(D) grubu, tercihen trans-konfigürasyondadir.Birinci yönün tercih edilen bir gerçeklesme seklinde, bulus, (A)'nin aril veya heterosiklil oldugu bir Formül (l) bilesigini saglar. Daha tercih edilen bir gerçeklesme seklinde, (A) sunlardir: fenil, piridinil, tiyofenil, pirolil, luranil veya tiyazolil. Yine daha tercih edilen birgerçeklesme seklinde (A) fenil veya piridinildir. Birinci yönün tercih edilen bir gerçeklesme seklinde, bulus, (B)"nin -L2-siklil oldugu bir Formül (I) bilesigini saglar. Daha tercih edilen bir gerçeklesme seklinde, (B) -O-fenil veya - O-CHZ-fenildir. Yine daha tercih edilen bir gerçeklesme seklinde, (B) -O-CHg-fenildir. Özel bir gerçeklesme seklinde, bu (B) grubunun fenil grubu 1, 2, 3 veya 4 ihtiyari ikameye (R2) sahiptir; bu ikameler bagimsiz olarak asagidakiler arasindan seçilir: alkil, alkenil, alkinil, siklil, amino, amido, C-amido, alkilamino, hidroksil, nitro, halo, haloalkil, haloalkoksi,siyano, sülfinil, sülfonil, sülfonamid, alkoksi, açil, karboksil, karbamat veya üre.Birinci yönün tercih edilen bir gerçeklesme seklinde, bulus, (B)'nin siklil oldugu bir Formül (I) bilesigini saglar. Daha tercih edilen bir gerçeklesme seklinde, (B) fenildir. Özel bir gerçeklesme seklinde, bu (B) grubunun fenil grubu 1, 2, 3 veya 4 ihtiyari ikameye (R2) sahiptir; bu ikameler bagimsiz olarak asagidakiler arasindan seçilir: alkil, alkenil, alkinil, siklil, amino, amido, C-amido, alkilamino, hidroksil, nitro, halo, haloalkil, haloalkoksi,siyano, sülfinil, sülfonil, sülfonamid, alkoksi, açil, karboksil, karbamat veya üre.Birinci yönün tercih edilen bir gerçeklesme seklinde, bulus, (R2)'nin hidroksil, halo veya haloalkil oldugu bir Formül (I) bilesigini saglar. Tercih edilen bir gerçeklesme seklinde (R2), -OH veya -CFg'tüL Tercih edilen bir baska gerçeklesme seklinde (R2), flüoro veya klorodur.Birinci yönün tercih edilen bir gerçeklesme seklinde, bulus, (D)'nin monosiklik heteroaril oldugu bir Formül (I) bilesigini saglar. Daha tercih edilen bir gerçeklesme seklinde, (D) sunlardir: tiyazolil, oksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiyadiazolil, triazinil, piridazinil, pirazinil, piridinil veya pirimidinil. Özel bir gerçeklesme seklinde, bu siklil'in (D) bir ikamesi (R1) vardir.Birinci yönün tercih edilen bir gerçeklesme seklinde, bulus, (R1),in hidrojen baglama grubu oldugu bir Formül (I) bilesigini saglar. Örnegin, (R1) sunlar olabilir: -OH, - O(alkil), -NH2, -NH(alkiI) (örnegin, -NHCH3), -N(alkil)(alkil), amido, -SO-NHQ, -SO-NH(aIkiI), -SO-N(alkil)(alkil), -S(O)2NH2, -S(O)2NH(alkiI), -S(O)2N(alkil)(alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(aIkiI), -C(=O)N(alkil)(alkil), -alkilen-C(=O)NH2 (örnegin, 'GHz-C(=O)NH2), -alkilen-C(=O)NH(alkil) (örnegin, -CH2-C(=O)NH(aIkil)), -alkilen-C(=O)N(alkil)(alkil) (örnegin, -CHg-C(=O)N(alkil)(alkil)), -NHC(=O)-alkil (örnegin, -NHC(=O)CH3), -N(alkil)- C(=O)-alkil (örnegin, -N(-CH3)-C(=O)CH3), -alkilen-NHQ (örnegin, - CHQ'NHg), -alkilen- NH(aIkiI) veya -alkilen-N(alkil)(alkil); burada, yukarida belirtilen alkil ve alkilen gruplarinin her birinin bagimsiz olarak 1 ila 6 karbon atomu içermesi tercih edilir. Daha tercih edilen bir gerçeklesme seklinde (R1) sunlardir: -NH2, -OH, amido, -NHC(=O)CH3, - NHCH3 veya -S(O)2NH2. Yine daha tercih edilen bir gerçeklesme seklinde (R1) -NH2"dir. Burada açiklandigi ve tanimlandigi gibi Formül (I) bilesigi, örnegin, asagidaki Formül (la) bilesigi veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzu veya solvati olabilir:(la) burada (A), (B), (D), (R1), (R2), (R3) ve n, burada Formül (I) için açiklanan anlamlara veya tercih edilen anlamlara sahiptir.Tercihen, bulusun bilesikleri, bilhassa burada tarif edildigi gibi Formül (I), (la) veya (Ib) bilesikleri de dâhil olmak üzere, bir memelide ve daha tercihen bir insanda bir hastaligin tedavisi için kullanilir. Daha tercihen insan hastaligi asagidakiler arasindan seçilir: kanser (örnegin, gögüs kanseri, akciger kanseri, prostat kanseri, kolorektal kanser, beyin kanseri, cilt kanseri, kan kanseri (örnegin, lösemi, örnegin sunlari içerir: akut miyeloid lösemi (AML), kronik miyeloid lösemi (CML), kronik nötrofilik lösemi, kronik eozinofilik lösemi, kronik lenfositik lösemi (CLL), akut Ienfoblastik lösemi (ALL) veya tüylü hücreli lösemi), lenfoma veya miyelom), nörolojik durum veya hastalik (örnegin, depresyon, Alzheimer hastaligi, Huntington hastaligi, Parkinson hastaligi, Amyotrofik Lateral Skleroz, Frontotemporal Demans veya Lewy Cisimcikli Demans) veya viral enfeksiyon.Birinci yönün tercih edilen bir gerçeklesme seklinde, bulus, (A)'nin aril veya heterosiklil oldugu bir Formül (la) bilesigini saglar. Daha tercih edilen bir gerçeklesme seklinde (A) sunlardir: fenil, piridinil, tiyofenil, pirolil, furanil ve tiyazolil. Yine daha da tercih edilenbir gerçeklesme seklinde (A) fenil veya piridinildir.Birinci yönün tercih edilen bir gerçeklesme seklinde, bulus, (B)'nin -L2-siklil oldugu bir Formül (la) bilesigini saglar. Daha tercih edilen bir gerçeklesme seklinde, (B) -O-fenil veya -O-CHg-fenildir. Yine daha da tercih edilen bir gerçeklesme seklinde, (B) -O-CHz-fenildir. Özel bir gerçeklesme seklinde, bu (B) grubunun fenil grubu 1, 2, 3 veya 4 ihtiyari ikameye (R2) sahiptir. Bu ikameler bagimsiz olarak asagidakiler arasindan seçilir: alkil, alkenil, alkinil, siklil, amino, amido, C-amido, alkilamino, hidroksil, nitro, halo, haloalkil, halo-alkoksi, siyano, sülfinil, sülfonil, sülfonamid, alkoksi, açil, karboksil, karbamat veya üre.Birinci yönün tercih edilen bir gerçeklesme seklinde, bulus, (B)'nin siklil oldugu bir Formül (la) bilesigini saglar. Daha tercih edilen bir gerçeklesme seklinde, (B) fenildir. Özel bir gerçeklesme seklinde, bu (B) grubunun fenil grubunda 1, 2, 3 veya 4 ihtiyari ikame (R2) vardir; bu ikameler bagimsiz olarak sunlar arasindan seçilir: alkil, alkenil, alkinil, siklil, amino, amido, C-amido, alkilamino, hidroksil, nitro, halo, haloalkil, haloalkoksi, siyano,sülfinil, sülfonil, sülfonamid, alkoksi, açil, karboksil, karbamat veya üre. Birinci yönün tercih edilen bir gerçeklesme seklinde, bulus, (R2)'nin hidroksil, halo veya haloalkil oldugu Formül (la) bilesigini saglar. Tercih edilen bir gerçeklesme seklinde, (R2) OH veya -CF3 'tür. Tercih edilen bir baska gerçeklesme seklinde, (R2) flüoro veya klorodur.Birinci yönün tercih edilen bir gerçeklesme seklinde, bulus, (D)'nin monosiklik heteroaril oldugu Formül (la) bilesigini saglar. Daha tercih edilen bir gerçeklesme seklinde (D) sunlardir: tiyazolil, oksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiyadiazolil, triazinil, piridazinil, pirazinil, piridinil veya pirimidinil. Özel bir gerçeklesme seklinde bu siklilin (D) bir ikamesi (R1) vardir.Birinci yönün tercih edilen bir gerçeklesme seklinde, bulus, (R1)'in hidrojen baglayici grup oldugu Formül (la) bilesigini saglar. Örnegin, (R1) sunlar olabilir: -OH, - O(alkil), -NH2, -NH(aIkii) (örnegin, -NHCH3), -N(alkil)(alkil), amido, 'SO-NHz, -SO-NH(aIkiI), -SO-N(alkil)(alkil), -S(O)2NH2, -S(O)2NH(alkil), -S(O)2N(alkil)(alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(aIkiI), -C(=O)N(alkil)(alkil), -alkilen-C(=O)NH2 (örnegin, -CHz-C(=O)NH2), -alkilen-C(=O)NH(aIkiI) (örnegin, -CHz-C(=O)NH(aIkil)), -alkilen-C(=O)N(alkil)(aikil) (örnegin, -CHz-C(=O)N(alkil)(alkil)), -NHC(=O)-alkil (örnegin, -NHC(=O)CH3), -N(alkil)- C(=O)-alkil (örnegin, -N(-CH3)-C(=O)CH3), -alkilen-NH2 (örnegin, - CH2'NH2), -alkilen- NH(aIkiI) veya -aIkiIen-N(alkil)(alki|); burada, yukarida belirtilen alkil ve alkilen gruplarindan herbirinin bagimsiz olarak 1 ila 6 karbon atomunun olmasi tercih edilir. Daha tercih edilen bir gerçeklesme seklinde (R1) sunlardir: -NHg, -OH, amido, -NHC(=O)CH3, - NHCH3 veya -S(O)2NH2. Daha da tercih edilen bir gerçeklesme seklinde (R1) sunlardir: -NH2, -OH, amido veya - S(O)2NH2. Yine daha tercih edilen bir gerçeklesme seklinde (R1 ), -NHg'dir.Dolayisiyla, tercih edilen bir yönünde, bulus, Formül (Ib) bilesigini veya onun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzunu veya solvatini veya onun bir hastaligi veya bozuklugu tedaviveya önlemede kullanimini saglar:([13) burada: (A), n ikamesi (R3) olan fenil, piridinil, tiyolenil, pirolil, furanil veya tiyazolil grubudur; (B), -O-CHg-fenil veya fenildir, burada fenil grubunun n ihtiyari ikamesi (R2) vardir; (D) sunlardir: tiyazolil, oksadiazolil veya pirimidinil; bu (D)'nin bir ikamesi (R1) vardir; (R1) sunlardir: -NHZ, -OH, amido, -NHC(=O)CH3, 'NHCHg veya -S(O)2NH2; her (R2) bagimsiz olarak asagidakiler arasindan seçilir: alkil, alkenil, alkinil, siklil, amino, amido, C-amido, alkilamino, hidroksil, nitro, halo, haloalkil, haloalkoksi, siyano, sülfinil, sülfonil, sülfonamid, alkoksi, açil, karboksil, karbamat veya üre;her (R3) bagimsiz olarak asagidakiler arasindan seçilir: alkil, alkenil, alkinil, siklil, amino, amido, C-amido, alkilamino, hidroksil, nitro, halo, haloalkil, haloalkoksi, siyano, sülfinil, sülfonil, sülfonamid, alkoksi, açil, karboksil, karbamat veya üre; ven, bagimsiz olarak 1, 2, 3 veya 4'tür.Bu yönün bir gerçeklesme seklinde, Formül (Ib) bilesigi, bir memelide ve daha tercihen bir insanda bir hastaligi tedavi etmek için kullanilir. Bir baska gerçeklesme seklinde, hastalik veya bozukluk sunlar arasindan seçilir: kanser, nörolojik hastalik veya bozukluk veya viral enfeksiyon. Bir gerçeklesme seklinde, nörolojik hastalik veya bozukluk sunlardir: Huntington Hastaligi, Parkinson Hastaligi, Alzheimer Hastaligi, Amyotrofik Lateral Skleroz veya Frontotemporal Demans.Bu yönün bir baska gerçeklesme seklinde, hastalik veya bozukuk kanserdir. Bir baska gerçeklesme seklinde, kanser, prostat kanseridir. Bu yönün bir baska özel gerçeklesme seklinde, kanser, gögüs kanseridir. Bu yönün yine bir baska özel gerçeklesme seklinde, kanser, akciger kanseridir. Bu yönün bir baska özel gerçeklesme seklinde, kanser, kolorektal kanserdir. Bu yönün bir baska özel gerçeklesme seklinde, kanser, beyin kanseridir. Bu yönün bir baska özel gerçeklesme seklinde, kanser, cilt kanseridir. Bu yönün bir baska özel gerçeklesme seklinde, kanser, kan kanseridir (örnegin, lösemi, örnegin sunlari içerir: akut miyeloid lösemi (AML), kronik miyeloid lösemi (CML), kronik nötrofilik lösemi, kronik eozinofilik lösemi, kronik Ienfositik lösemi (CLL), akut lenfoblastiklösemi (ALL) veya tüylü hücreli lösemi), Ienfoma veya miyelom.Bu yönün bir baska özel gerçeklesme seklinde, bulus, bir hastaligi veya bozuklugu tedavi veya önlemede kullanimini için, (A)"nin aril veya heterosiklil oldugu Formül (Ib) bilesigini saglar. Daha tercih edilen bir gerçeklesme seklinde, (A) sunlardir: fenil, piridinil, tiyofenil, pirolil, furanil veya tiyazolil. Yine daha tercih edilen bir gerçeklesme seklinde, (A) fenil veya piridinildir.Bu yönün bir baska özel gerçeklesme seklinde, bulus, bir hastaligi veya bozuklugu tedavi veya önlemede kullanimini için, (B)'nin -L2-siklil oldugu Formül (Ib) bilesigini saglar. Daha tercih edilen bir gerçeklesme seklinde, (B) sunlardir: -O-fenil veya -O-CHg-lenil. Yine daha tercih edilen bir gerçeklesme seklinde, (B), -O-CHg-fenildir. Özel bir gerçeklesme seklinde, bu (B) grubunun fenil grubunun 1, 2, 3 veya 4 ihtiyari ikamesi (R2) vardir ve bu ihtiyari ikameler bagimsiz olarak asagidakiler arasindan seçilir: alkil, alkenil, alkinil, siklil, amino, amido, C-amido, alkilamino, hidroksil, nitro, halo, haloalkil, haloalkoksi, siyano, sülfinil, sülfonil, sülfonamid, alkoksi, açil, karboksil, karbamat veya üre. Bu yönün bir baska özel gerçeklesme seklinde, bulus, bir hastaligi veya bozuklugu tedavi veya önlemede kullanimini için, (B)"nin siklil oldugu Formül (Ib) bilesigini saglar. Daha tercih edilen bir gerçeklesme seklinde, (B) fenildir. Özel bir gerçeklesme seklinde, bu (B) grubunun fenil grubunun 1, 2, 3 veya 4 ihtiyari ikamesi (R2) vardir ve bu ihtiyari ikameler bagimsiz olarak asagidakiler arasindan seçilir: alkil, alkenil, alkinil, siklil, amino, amido, C-amido, alkilamino, hidroksil, nitro, halo, haloalkil, haloalkoksi, siyano, sülfinil, sülfonil,sülfonamid, alkoksi, açil, karboksil, karbamat veya üre.Bu yönün bir baska özel gerçeklesme seklinde, bulus, bir hastaligi veya bozuklugu tedavi veya önlemede kullanimini için, (R2)'nin hidroksil, halo veya haloalkil oldugu Formül (Ib) bilesigini saglar. Tercih edilen bir gerçeklesme seklinde, (R2) sunlardir: -OH veya -CF3. Tercih edilen bir baska gerçeklesme seklinde, (R2) flüoro veya klorodur.Bu yönün bir baska özel gerçeklesme seklinde, bulus, bir hastaligi veya bozuklugu tedavi veya önlemede kullanimini için, (D)`nin monosiklik heteroaril oldugu Formül (lb) bilesigini saglar. Daha tercih edilen bir gerçeklesme seklinde, (D) sunlardir: tiyazolil, oksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiyadiazolil, triazinil, piridazinil, pirazinil, piridinil veya pirimidinil. Özel bir gerçeklesme seklinde bu siklilin (D) bir ikamesi (R1) vardir.Bu yönün bir baska özel gerçeklesme seklinde, bulus, bir hastaligi veya bozuklugu tedavi veya önlemede kullanimini için, (R1)'in hidrojen baglayici grup oldugu Formül (Ib) bilesigini saglar. Örnegin, (R1) sunlar olabilir: -OH, -O(alkil), -NH2, -NH(alkiI) (örnegin, -NHCH3), -N(alkil)(alkil), amido, -SO-NHg, -SO-NH(aIkil), -SO-N(alkil)(alkil), -S(O)2NH2, -S(O)2NH(aIkil), -S(O)2N(alkil)(alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(aIkil), -C(=O)N(alkil)(alkil), -alkilen-C(=O)NH2 (örnegin, -CH2-0(=O)NH2), -alkilen-C(=O)NH(aIkiI) (örnegin, -CHg-C(=O)NH(alkiI)), -alkilen-C(=O)N(alkil)(alkil) (örnegin, -CHz-C(=O)N(alkil)(alkil)), -NHC(=O)-alkil (örnegin, -NHC(=O)CH3), -N(aIkiI)-C(=O)-alkil (örnegin, -N(-CH3)- C(=O)CH3), -aIkiIen-NH2 (örnegin, -CH2-NH2), -alkilen-NH(aIkil) veya -alkilen-N(alkil)(alkil); burada. yukarida belirtilen alkil ve alkilen gruplarindan her birinin bagimsiz olarak 1 ila 6 karbon atomunun olmasi tercih edilir. Daha tercih edilen bir gerçeklesme seklinde (R1) sunlardir: 'NHg, -OH, amido, -NHC(=O)CH3, -NHCH3 veya -S(O)2NH2. Yine daha tercih edilen bir gerçeklesme seklinde (R1), -NHz'dinBir yönde bulus, bir Formül (I), (la) veya (Ib) bilesiginin bir stereoizomerini veya bunlarin bir karisimini saglar.Yine burada tanimlanan, Formül (I), (la) veya (Ib) bilesiginin bir türevi veya analogudur. Yine bir baska yönünde, bulus, Formül (I), (la) veya (Ib) bilesiginin solvatina veya polimorf haline iliskindir.Yine burada tanimlanan, Formül (I), (la) veya (Ib) bilesiginin bir önilacidir.Ayrica burada tanimlanan, Formül (I), (la) veya (Ib) bilesiginin bir metabolitidir. Bir baska yönünde, bulus, bir hastaligin veya durumun tedavi veya önlenme yönteminde kullanilmasi için bilesikler saglar; bu yöntem, yukarida tanimlandigi gibi Formül (I), (la) veya (Ib) bilesigini veya farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzunu veya solvatini ve farmasötik açidan kabul edilebilir bir tasiyiciyi içeren farmasötik bir terkibin terapötik açidan etkin bir miktarini, tedavi veya önlenme ihtiyaci olan bir hastaya (tercihen insan) verilmesini içerir. Bu yön, bir ilaçta kullanilmak üzere, Formül (l), (la) veya (Ib) bilesigi olarak yeniden formüle edilebilir. Iliskili bir yönde, bulus, bir hastaligin veya durumun tedavi veya önlenme yönteminde kullanilmasi için farmasötik bir terkip saglar; burada, bu terkip, bu hastaligin veya durumun tedavisi veya önlenmesine yeterli, Formül (I), (la) veya (Ib) bilesiginin terapötik açidan etkin bir miktarini içerir. Daha özel bir gerçeklesme seklinde, bulus, LSDt'le iliskilendirilen bir hastaligin tedavisinde kullanimi için Formül (I), (la) veya (Ib) bilesigi saglar. Tercih edilen bir baska yönde, terapötik açidan etkin miktar, histon metilasyon seviyelerini modüle etmeye yeterli bir miktardir. Tercih edilen bir baska yönde, Formül (I), (la) veya (Ib) bilesiginin terapötik açidan etkin miktari, histon-3 Iizin-4 metilasyon seviyelerini modüle etmeye yeterli bir miktardir. Tercih edilen bir baska yönde, terapötik açidan etkin miktar, histon-3 Iizin-9 metilasyon seviyelerini modüle etmeye yeterli bir miktardir.Diger bir yönde bulus, Formül (I), (la) veya (Ib) bilesigini ve farmasötik açidan kabul edilebilir bir tasiyiciyi içeren farmasötik bir terkip saglar. Daha özel bir yönde, farmasötik terkip, Formül (l), (la) veya (lb) bilesiginin terapötik açidan etkin miktarini içerir. Yine daha özel bir yönde, Formül (I), (la) veya (Ib) bilesiginin terapötik açidan etkin miktari, LSD1'i inhibe etmede etkin bir miktardir. Tercih edilen baska bir yönde, terapötik açidan etkin miktar, histon metilasyon seviyelerini modüle etmeye yeterli bir miktardir. Tercih edilen bir baska yönde, Formül (I), (la) veya (Ib) bilesiginin terapötik açidan etkin miktari, histon-3 lizin-4 metilasyon seviyelerini modüle etmeye yeterli bir miktardir. Tercih edilen bir baska yönde, terapötik açidan etkin miktar, histon-3 Iizin-9 metilasyon seviyelerini modüle etmeye yeterli bir miktardir.Yine baska bir yönde, bulus, LSD1 aktivitesini engelleme yönteminde kullanimi için bilesikler saglar; bu yöntem, Formül (I), (la) veya (Ib) bilesigini veya onun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzunu veya solvatini ve farmasötik açidan kabul edilebilir bir tasiyiciyi içeren bir terkibin, LSD1 aktivitesini engellemeye yeterli, terapötik açidan etkin bir miktarinin, tedavi ihtiyaci olan bir hastaya verilmesini içerir. Bu yön, burada tanimlandigi gibi Formül (I), (la) veya (Ib) bilesiginin bir LSD1 inhibitörü olarak kullanilmasi için yeniden formüle edilebilir. Bu yön, LSD1'Ie iliskilendirilen bir hastaligin tedavisi için bir ilacin üretimi için Formül (l), (la) veya (Ib) bilesigi olarak yeniden terkip edilebilir. Iliskili bir yönde, kisinin tedavisi için bir yöntemde kullanilmak üzere bilesikler saglanir, bu yöntem,ihtiyaç halindeki bir hastanin tanimlanmasini ve Formül (l), (la) veya (Ib) bilesiginin terapötik açidan etkin miktarinin bu kisiye verilmesini içerir. Tercih edilen bir yönde, Formül (l), (la) veya (Ib) bilesiginin terapötik açidan etkin miktari, LSDl'i inhibe etmeye yeterli bir miktardir.Tercih edilen bir baska yönde, terapötik açidan etkin miktar, histon metilasyon seviyelerini modüle etmeye yeterli bir miktardir. Tercih edilen bir baska yönde, Formül (I), (la) veya (Ib) bilesiginin terapötik açidan etkin miktari, histon-3 lizin-4 metilasyon seviyelerini modüle etmeye yeterli bir miktardir. Tercih edilen bir baska yönde, terapötik açidan etkinmiktar, histon-3 lizin-9 metilasyon seviyelerini modüle etmeye yeterli bir miktardir.Bulusun bu dört yönünün terkip ve yöntemlerinde kullanimi için Formül (l), (la) veya (Ib) bilesiklerinin tercih edilen gerçeklesme sekilleri, yukarida bulusun ilk yönünde tanimlandigi gibidir.Yine baska bir yönünde, bulus, kanseri tedavi etme veya önleme yönteminde kullanim için bilesikler saglar. Bu yöntem, tedavi veya önleme gerektiginde bir hastaya terkibin terapötik açidan etkin bir miktarinin verilmesini içerir; bu terkip, yukarida bulusun birinci yönünde tanimlandigi gibi Formül (I),(Ia) veya (Ib) bilesigi ile farmasötik açidan kabul edilebilir bir tasiyici içerir. Bu yön, kanserin tedavisi veya önlenmesinde kullanilmak üzere, yukarida bulusun birinci yönünde tanimlandigi gibi bir Formül (l), (la) veya (Ib) bilesigi olarak yeniden formüle edilebilir. Iliskili bir yönünde, bulus, kanserin tedavisi veya önlenmesinde kullanilmak üzere farmasötik bir terkibi saglar; burada bu terkip, Formül (I), (la) veya (Ib) bilesiginin kanserin tedavi edilmesi veya önlenmesi için yeterli olan terapötik açidan etkin bir miktarini içerir. Iliskili bir baska yönünde, bulus, kanserin tedavisi veya önlenmesi için Formül (l), (la) veya (Ib) bilesigini veya farmasötik bir terkibi saglar. Burada bu kanser asagidakiler arasindan seçilir: testis kanseri, gögüs kanseri, akciger kanseri, prostat kanseri, kolorektal kanser, beyin kanseri, cilt kanseri, kan kanseri (örnegin, lösemi, örnegin sunlari içerir: akut miyeloid lösemi (AML), kronik miyeloid lösemi (CML), kronik nötrofilik lösemi, kronik eozinofilik lösemi, kronik Ienfositik lösemi (CLL), akut lenfoblastik lösemi (ALL) veya tüylü hücreli lösemi), Ienfoma veya miyelom; burada bu terkip, Formül (l), (la) veya (Ib) bilesiginin bu kanserin tedavi edilmesi veya önlenmesi için yeterli olan terapötik açidan etkin bir miktarini içerir. Tercih edilen bir yönünde, Formül (I), (la) veya (lb) bilesiginin terapötik açidan etkin miktari, LSD1'i inhibe etmeye yeterli miktardir. Tercih edilen bir baska yönünde, terapötik açidan etkin miktar, histon metilasyon seviyelerini modüle etmeye yeterli miktardir. Tercih edilen bir baska yönünde, Formül (I), (la) veya (Ib) bilesiginin terapötik açidan etkin miktari, histon-3 Iizin-4 metilasyon seviyelerini modüle etmeye yeterli miktardir. Tercih edilen bir baska yönünde, terapötik açidan etkin miktar, histon-3 Iizin-9 metilasyon seviyelerini modüle etmeye yeterli miktardir. Yine baska bir yönünde, bulus, nörolojik hastaligi veya durumu tedavi etme veya önleme yönteminde kullanim için bilesikler saglar. Bu yöntem, tedavi veya önleme gerektiginde bir hastaya terkibin terapötik açidan etkin bir miktarinin verilmesini içerir; bu terkip, yukarida bulusun birinci yönünde tanimlandig gibi Formül (l), (la) veya (Ib) bilesigini ve farmasötik açidan kabul edilebilir bir tasiyiciyi içerir. Bu yön, nörolojik hastaligin veya bozuklugun tedavisi veya önlenmesinde kullanilmak üzere, yukarida bulusun birinci yönünde tanimlandigi gibi bir Formül (I), (la) veya (Ib) bilesigi olarak yeniden formüle edilebilir. Iliskili bir yönünde, bulus, nörolojik hastaligin veya bozuklugun tedavisi veya önlenmesinde kullanilmak üzere farmasötik bir terkibi saglar; burada bu terkip, Formül (l), (la) veya (Ib) bilesiginin nörolojik hastaligin veya bozuklugun tedavi edilmesi veya önlenmesi için yeterli olan terapötik açidan etkin bir miktarini içerir. Iliskili bir baska yönünde, bulus, nörolojik hastaligin veya bozuklugun tedavisi veya önlenmesi için Formül (I), (la) veya (Ib) bilesigini veya farmasötik bir terkibi saglar; bu nörolojik hastalik veya durum asagidakiler arasindan seçilir: Huntington Hastaligi, Parkinson Hastaligi, Alzheimer Hastaligi, Amyotrofik Lateral Skleroz veya Frontotemporal Demans veya Lewy Cisimcikli Demans; ve ayrica burada bu terkip tercihen, Formül (I), (la) veya (Ib) bilesiginin bu hastaligi veya bozuklugu tedavi etmeye veya önlemeye yeterli terapötik açidan etkin bir miktarini içerir. Tercih edilen bir yönünde, Formül (I), (la) veya (Ib) bilesiginin terapötik açidan etkin miktari, LSDi'i inhibe etmeye yeterli miktardir. Tercih edilen bir baska yönünde, Formül (l), (la) veya (Ib) bilesiginin terapötik açidan etkin miktari, histon-3 Iizin-4 metilasyon seviyelerini modüle etmeye yeterli miktardir.Ayrica burada tanimlanan, LSD1`in seçici inhibitörü olan bilesigi tanimlamak için bir yöntemdir. Bu yöntem, bir Formül (l) bilesiginin seçilmesini veya saglanmasini ve bilesigin LSDt ve MAO-A ve/veya MAO-B'yi inhibe etme yeteneginin belirlenmesini içerir; burada LSD1'i MAO-A ve/veya MAO-B'den daha fazla inhibe eden bir bilesik, bir LSDi seçici inhibitörü olarak tanimlanir. Dolayisiyla, bulus, farmasötik açidan kabul edilebilir bir tasiyici ve LSD1'in seçici bir inhibitörü olan Formül (I), (la) veya (Ib) 'deki bilesigi içeren farmasötik bir terkip saglar. LSD1 seçici inhibitörleri, LSD1 için, MAO-A ve/veya MAO-B için Ki (IC50) degerinden daha düsük olan Ki (ICSO) degerlerine sahiptir. Tercihen, LSD1 için Ki (ICSO) degerleri MAO-A ve/veya MAO-B için olandan iki kat daha düsüktür. Bu gerçeklesme seklinin bir yönünde, LSD1 Ki degeri MAO-A ve/veya MAO-B için Ki (IC50) degerinden en az 5 kat daha düsüktür. Bu gerçeklesme seklinin bir yönünde, LSD1 Ki (ICSO) degeri, MAO-A ve/veya MAO-B için Ki (ICSO) degerinden en az 10 kat daha düsüktür. Bulusun bu yönünün bir gerçeklesme seklinde, Formül (I), (la) veya (Ib) 'deki LSD1 seçici inhibitörünü veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzunu veya solvatini içeren farmasötik terkip, kisideki bir hastaligin tedavi edilmesi ve/veya önlenmesi için yararlidir. Özel bir gerçeklesme seklinde, terkibin terapötik açidan etkin miktari, bir hastaligin veya bozuklugun önlenmesi veya tedavi edilmesi için kisiye yeterli bir miktarda verilir. Daha özel bir yönde hastalik sunlardir: kanser, nörolojik hastalik veya durum veya viral enfeksiyon. Yine daha özel bir yönde, asagidakiler arasindan seçilen kanserdir: prostat, testis, beyin, kolorektal, akciger, gögüs, deri ve kan kanseri. Bir baska yönünde, nörolojik hastalik veya bozukluk sunlardir: Huntington Hastaligi, Parkinson Hastaligi, Alzheimer Hastaligi, Amyotrofik Laterai Skleroz veya Frontotemporal Demans veya Lewy CisimcikliDemans.Ayrica burada tanimlanan, LSD1 ve MAO-B'nin seçici inhibitörü olan bilesigi tanimlamak için bir yöntemdir. Bu yöntem, bir Formül (I) bilesiginin seçilmesini veya saglanmasini ve bu bilesigin LSD1 ve MAO-A ve/veya MAO-B'yi inhibe etme yeteneginin belirlenmesini içerir; burada LSD1 ve MAO-B"yi, MAO-A'dan daha fazla inhibe eden bir bilesik, bir LSD1/MAO-B ikili inhibitörü olarak tanimlanir. Dolayisiyla, bulus, farmasötik açidan kabul edilebilir bir tasiyici ve LSD1/MAO-B'nin ikili bir inhibitörü olan Formül (I), (la) veya (Ib) 'deki bilesigi içeren farmasötik bir terkip saglar. LSD1/MAO-B ikili inhibitörleri, LSD1 ve MAO-B için, MAO-A için Ki (lCSO) degerinden daha düsük olan Ki (IC50) degerlerine sahiptir. Tercihen, LSD1 ve MAO-B için Ki (IC50) degerleri MAO-A için olandan iki kat daha düsüktür. Bu gerçeklesme seklinin bir yönünde, LSD1/MAO-B ikili inhibitörlerinin Ki (ICSO) degeri MAO-A için Ki (ICSO) degerinden en az 5 kat daha düsüktür. Bu gerçeklesme seklinin bir yönünde, LSD1/MAO-B Ki (ICSO) degeri, MAO-A için Ki (lCSO) degerinden en az 10 kat daha düsüktür. Bulusun bu yönünün bir gerçeklesme seklinde, Formül (l), (la) veya (Ib)'deki LSD1/MAO-B seçici inhibitörünü veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzunu veya solvatini içeren farmasötik terkip, kisideki bir hastaligin tedavi edilmesi ve/veya önlenmesi için yararlidir. Özel bir gerçeklesme seklinde, terkibin terapötik açidan etkin miktari, bir hastaligin veya bozuklugun önlenmesi veya tedavi edilmesi için kisiye yeterli bir miktarda verilir. Daha özel bir yönde hastalik sunlardir: kanser, nörolojik hastalik veya durum veya viral enfeksiyon. Yine daha özel bir yönde, asagidakiler arasindan seçilen kanserdir: prostat, testis, beyin, kolorektal, akciger, gögüs, deri ve kan kanseri. Bir baska yönünde, nörolojik hastalik veya bozukluk sunlardir: Huntington Hastaligi, Parkinson Hastaligi, Alzheimer Hastaligi, Amyotrofik Laterai Skleroz veya Frontotemporal Demans veya Lewy Cisimcikli Demans.Yakin zamandaki birçok arastirma, LSDt'i viral enfeskiyonlarla ve yeniden etkinlestirilmeyle de iliskilendirmistir. Bilhassa, parnate gibi LSDt'in farmakolojik inhibitörlerinin ve LSD1 'in siRNA knockdown'inin viral infektiviteyi azalttigi ve gecikmeden sonra yeniden etkinlestirmeyi azalttigi gösterilmistir (Liang ve dig. (2009) Nat. Med. :1312-1317). Bu nedenle, bulus bilesiklerinin, viral enfeksiyonu tedavi etmek veya önlemek için kullanilabilecegine inanilmaktadir. Dahasi, bulus bilesiklerinin, latens dönemsonrasinda yeniden viral etkinligi tedavi edebilecegine veya önleyebilecegine inanilir.Bu nedenle, bir baska yönünde bulus, bir viral enfeksiyonu tedavi etmek veya önlemek için bir yöntemde kullanim için bilesikler saglar; bu yöntem, yukaridaki görünümlerin veya gerçeklesme sekillerinin herhangi birinde tanimlandigi gibi Formül (1), (la) veya (Ib) bilesigini veya onun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzunu veya solvatini bir bireye (tercihen bir insana) verilmesini içerir. Uygun olarak, bulus, viral bir enfeksiyonu tedavi etmek veya önlemek için, yukaridaki görünümlerin veya gerçeklesme sekillerinin herhangi birinde tanimlandigi gibi Formül (I), (la) veya (Ib) bilesigini veya onun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzunu veya solvatini saglar. Özel bir gerçeklesme seklinde viral enfeksiyon, herpes virüsü enfeksiyonudur. Daha özel bir gerçeklesme seklinde, herpes virüsü enfeksiyonuna HSV-1, HSV-2 ve Epstein-Barr virüsü arasindan seçilen bir herpes virüsü neden olur ve/veya bununla iliskilendirilir. Bu yedinci yönün bir diger gerçeklesme seklinde, viral enfeksiyona HIV neden olur ve/veya bununla iliskilendirilir. Daha da özel bir gerçeklesme seklinde bulus, bir bekleme süresinden sonra viral reaktivasyonu tedavi etmek veya önlemek için bir yöntem saglar. Bu yöntem, bulusun yukaridaki görünümlerinin veya gerçeklesme sekillerinin herhangi birinde tanimlandigi gibi Formül (I), (la) veya (Ib) bilesigini veya onun larmasötik açidan kabul edilebilir tuzunu veya solvatini bir bireye (tercihen bir insana) verilmesini içerir. Uygun olarak, bulus, bir bekleme süresinden sonra viral reaktivasyonu tedavi etmek veya önlemek için, bulusun yukaridaki görünümlerinin veya gerçeklesme sekillerinin herhangi birinde tanimlandigi gibi Formül (I), (la) veya (Ib) bilesigini veya onun iarmasötik açidan kabul edilebilir tuzunu veya solvatini da saglar. Özel bir gerçeklesme seklinde, yeniden etkinlesen virüs, herpes virüsüdür. Daha özel bir gerçeklesme seklinde, yeniden etkinlesen herpes virüsü, HSV-t, HSV-2 ve Epstein-Barr virüsü arasindan seçilir. Daha da özel bir gerçeklesme seklinde, yeniden etkinlesen virüs, HSV'dir.Mucitlerin, LSD1, MAO-B ve MAO-A gibi amin oksidazlarin arastirmasi sirasinda, beklenmedik bir sekilde, N-ikameli arilsiklopropilamin bilesiklerinin siklopropil karbonlarinin stereokimyasal konfigürasyonunun, LSD1 inhibisyonunun etkisini esas itibariyle etkiledigi bulunmustur. Mucitler, 5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)sikl0pr0pil amin0)metiI)-1,3,4-0ksadiazoI-2-aminin (-) stereoizomerinin, LSD1'e karsi, mukabil (+) stereoizomerden yaklasik 20 kat daha etkili oldugunu göstermistir. Dahasi, (-) stereoizomer, esas itibariyle MAO-B inhibitörü olma etkinligini korur. Bilhassa, (-)/(+) stereoizomeri için LSD1/MAO-A seçiciligi, km/K. degerlerinden belirlendigi kadariyla 100 kattan fazladir. Böylece, bilhassa Formül (I), (la) ve (Ib) bilesikleri dâhil olmak üzere mevcut bulusun bilesiklerinin (-) stereoizomerleri, mukabil enantiyomerlerine kiyasla beklenmedik bir sekilde etkili LSDi inhibitörleridir. Böylece bulus, burada açiklandigi ve tanimlandigi gibi, Formül (I), (la) veya (Ib) bilesigine iliskindir; burada siklopropil kisimdaki ikameler (örnegin, (A) grubu ve -NH-CHz-(D) grubu) trans-konfigürasyona sahiptirler ve ayrica burada, bilesik optik açidan aktiftir.Bulus, bir yönünde, burada açiklandigi ve tanimlandigi gibi, Formül (I), (la) veya (Ib) bilesiginin, esas itibariyle saf, optik açidan aktif stereoizomerine veya onun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzuna veya solvatina ve de onun ilaç olarak kullanimina iliskindir; burada siklopropil kisimdaki ikameler (örnegin, (A) grubu ve 'NH'CH2'(D) grubu) trans- konfigürasyona sahiptirler. Özel bir yönünde, siklopropil kismindaki ikamelerin (örnegin, (A) grubu ve 'NH'CH2'(D) grubu) trans-konfigürasyonda oldugu, Formül (I), (la) veya (Ib) bilesiginin esas itibariyle saf, optik açidan aktif stereoizomeri, mol itibariyle %90 veya daha fazla (-) stereoizomer ve %10 veya daha az (+) stereoizomer içerir. Daha özel bir yönünde, esas itibariyle saf, optik açidan aktif stereoizomer mol itibariyle %95 veya daha fazla (-) stereoizomer ve %5 veya daha az (+) stereoizomer içerir. Yine daha özel bir yönünde, esas itibariyle saf, optik açidan aktif stereoizomer mol itibariyle %98 veya daha fazla (-) stereoizomer ve %2 veya daha az (+) stereoizomer içerir. Daha da özel bir yönünde, esas itibariyle saf, optik açidan aktif stereoizomer mol itibariyle %99 veya daha fazla (-) stereoizomer ve %1 veya daha az (+) stereoizomer içerir. Yine daha da özel bir yönünde, esas itibariyle saf, optik açidan aktif stereoizomer mol itibariyle %995 veya daha fazla (-) stereoizomer ve %0,5 veya daha az (+) stereoizomer içerir. Siklopropil kismindaki ikamelerin (örnegin, (A) grubu ve -NH-CHz-(D) grubu) trans-konfigürasyonda oldugu, Formül (I), (la) veya (Ib) bilesiginin esas itibariyle saf, optik açidan aktif stereoizomeri, hastalik veya bozuklugu, bilhassa kanser, depresyon, nörodejeneratifhastalik veya bozukluk veya viral enfeksiyonu tedavi etmek veya önlemek için yararlidir.Bulus, ayni zamanda, Formül (l), (la) veya (Ib) bilesiginin stereoizomerini veya onun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzunu veya solvatini içeren bir terkibe de iliskindir; burada siklopropil kisimdaki ikameler (örnegin, (A) grubu ve -NH-CHz-(D) grubu) trans- konfigürasyona sahiptirler; burada bu terkip, bilesigin (-) stereoizomerinin %90 veya daha fazla enantiyomerik fazlaligina sahiptir. Özel bir yönünde, bu terkip, bilesigin (-) stereoizomerinin %95 veya daha fazla enantiyomerik fazlaligina sahiptir. Daha özel bir yönünde, bu terkip, bilesigin (-) stereoizomerinin %98 veya daha fazla enantiyomerik fazlaligina sahiptir. Yine daha özel bir yönünde, bu terkip, bilesigin (-) stereoizomerinin %99 veya daha fazla enantiyomerik fazlaligina sahiptir. Terkip, bir yönünde, hastalik veya bozuklugu, bilhassa kanser, depresyon, nörodejeneratif hastalik veya bozukluk veya viral enfeksiyonu tedavi etmede veya önlemede kullanim içindir.Buna uygun olarak, bulus, siklopropil kisimdaki ikamelerin (örnegin, (A) grubu ve -NH- GHz-(D) grubu) trans-konfigürasyonda oldugu Formül (I), (la) veya (lb) bilesigine veya onun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzuna veya solvatina iliskindir; burada bu bilesigin (-) stereoizomeri %90 veya daha fazla, tercihen %95 veya daha fazla, daha tercihen %98veya daha fazla ve en tercihen %99 veya daha fazla enantiyomerik fazlalikta mevcuttur.Bir baska yönünde, bulus, siklopropil kisimdaki ikamelerin (örnegin, (A) grubu ve -NH- GHz-(D) grubu) trans-konfigürasyonda oldugu Formül (I), (la) veya (Ib) bilesiginin stereoizomerini veya onun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzunu veya solvatini ve farmasötik açidan kabul edilebilir bir tasiyiciyi içeren farmasötik bir terkibe de iliskindir; burada bu terkip, bilesigin (-) stereoizomerinin %90 veya daha fazla enantiyomerik fazlaligina sahiptir. Özel bir yönünde, bu terkip, bilesigin (-) stereoizomerinin %95 veya daha fazla enantiyomerik fazlaligina sahiptir. Özel bir yönünde, bu terkip, bilesigin (-) stereoizomerinin %99 veya daha fazla enantiyomerik fazlaligina sahiptir. Bu yönün farmasötik terkibi, kanser, depresyon, nörodejeneratif hastalik veya bozukluk veya viral enfeksiyonu tedavi etme veya önlemede bilhassa yararlidir.Bir yönünde, bulus, siklopropil kisimdaki ikamelerin (örnegin, (A) grubu ve 'NH'CH2'(D) grubu) trans-konfigürasyonda oldugu optik açidan aktif Formül (l), (la) veya (Ib) bilesigine veya onun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzuna veya solvatina veya yukarida belirtilen bilesiklerden herhangi birini içeren terkibe iliskindir; burada bu bilesik, esas itibariyle (18, 2R) enantiyomeri içermeyen (1Ft, 28) enantiyomeridir (siklopropil halkasi üzerindeki ikameler bakimindan). Tercihen, bilesik, mol itibariyle %90'dan fazla (1R, 28) enantiyomeri ve %10'dan daha az (18, 2R) enantiyomeri içerir. Daha tercihen, bilesik, mol itibariyle %95'ten fazla (fR, 28) enantiyomeri ve %5'ten daha az (18, 2R) enantiyomeri içerir. Yine daha tercihen, bilesik, mol itibariyle %98'den fazla (1R, 28) enantiyomeri ve %2'den daha az (18, 25') enantiyomeri içerir. Daha da tercihen, bilesik, mol itibariyle %99'dan fazla (1R, 28) enantiyomeri ve %1'den daha az (18, 2R) enantiyomeri içerir. Yine daha da tercihen, bilesik, mol itibariyle %99,5'ten fazla (1R, 28) enantiyomeri ve %O,5`ten daha az (18, 2R) enantiyomeri içerir. Enantiyomerik muhteva, örnegin kiral HPLC ile (mesela Örnek 36'da anlatildigi gibi) saptanabilir.Bir yönünde, bulus, siklopropil kisimdaki ikamelerin (örnegin, (A) grubu ve 'NH'CH2'(D) grubu) trans-konfigürasyonda oldugu optik açidan aktif Formül (I), (la) veya (Ib) bilesigine veya onun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzuna veya solvatina veya yukarida belirtilenbilesiklerden herhangi birini içeren terkibe iliskindir; buradaki bu bilesik, esas itibariyle (1 R, 28) enantiyomeri içermeyen (18, 2R) enantiyomeridir (siklopropil halkasi üzerindeki ikameler bakimindan). Tercihen bilesik, mol itibariyle %90'dan fazla (18, 2R) enantiyomer ile %10ldan daha az (1R, 28) enantiyomer içerir. Daha tercihen, bilesik, mol itibariyle %95'ten fazla (18, 2R) enantiyomeri ve %5'ten daha az (1 R, 28) enantiyomeri içerir. Yine daha tercihen, bilesik, mol itibariyle %98'den fazla (18, 2R) enantiyomeri ve %2*den daha az (1 R, 28) enantiyomeri içerir. Daha da tercihen, bilesik, mol itibariyle %99'dan fazla (18, 2R) enantiyomeri ve %1'den daha az (1 R, 28) enantiyomeri içerir. Yine daha da tercihen, bilesik, mol itibariyle %99,5'ten fazla (18, 2R) enantiyomeri ve %0,5'ten daha az (1 R, 28) enantiyomeri içerir. Enantiyomerik muhteva, örnegin kiral HPLC ile (mesela örnek 36'da anlatildigi gibi) saptanabilir.Bir yönünde, bulus, siklopropil kisimdaki ikamelerin (örnegin, (A) grubu ve 'NH'CHg-(D) grubu) trans-konfigürasyonda oldugu optik açidan aktif Formül (l), (la) veya (Ib) bilesigine veya onun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzuna veya solvatina iliskindir; burada, bilesigin amino grubuna bagli siklopropil halka karbon atomu (8)-konfigürasyonundadir ve bilesigin siklopropil halkasina bagli siklik gruba (A) bagli siklopropil halka karbon atomu (R) konfigürasyonundadir. Tercihen, bilesik en az o/090'lik bir enantiyomerik fazlalikta saglanir. Daha tercihen, bilesik en az °&95'lik bir enantiyomerik fazlalikta saglanir. Yine daha tercihen, bilesik en az %98'Iik bir enantiyomerik fazlalikta saglanir. Daha da tercihen, bilesik en az %99'Iuk bir enantiyomerik fazlalikta saglanir. Enantiyomerik fazla, örnegin kiral HPLC ile (mesela örnek 365da anlatildigi gibi) saptanabilir.Bir yönünde, bulus, siklopropil kisimdaki ikamelerin (örnegin, (A) grubu ve 'NH'CH2'(D) grubu) trans-konfigürasyonda oldugu optik açidan aktif Formül (l), (la) veya (Ib) bilesigine veya onun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzuna veya solvatina iliskindir; burada, bilesigin amino grubuna bagli siklopropil halka karbon atomu (R)-k0nfigürasyonundadir ve bilesigin siklopropil halkasina bagli siklik gruba (A) bagli siklopropil halka karbon atomu (8) konfigürasyonundadir. Tercihen, bilesik en az %90'Iik bir enantiyomerik fazlalikta saglanir. Daha tercihen, bilesik en az %95'lik bir enantiyomerik fazlalikta saglanir. Yine daha tercihen, bilesik en az %98'Iik bir enantiyomerik fazlalikta saglanir. Daha da tercihen, bilesik en az %99'Iuk bir enantiyomerik fazlalikta saglanir. Enantiyomerik fazla,örnegin kiral HPLC ile (mesela örnek 36ida anlatildigi gibi) saptanabilir.Bir yönünde, bulus, bir hastalik veya bozuklugun tedavi edilmesinde veya önlenmesinde kullanim için, siklopropil kisimdaki ikamelerin (örnegin, (A) grubu ve 'NH'CH2'(D) grubu) trans-konfigürasyonda oldugu optik açidan aktif Formül (I), (la) veya (Ib) bilesigine veya onun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzuna veya solvatina iliskindir; örnegin, bu hastalik veya bozukluk sunlardir: kanser, nörodejeneratif hastalik, bozukluk veya durum veya viral enfeksiyon. Bir yönünde, nörolojik hastalik, bozukluk veya durum sunlardir:depresyon, Huntington Hastaligi, Parkinson Hastaligi, Alzheimer Hastaligi, Amyotrofik Lateral Skleroz, Frontotemporal Demans veya Lewy Cisimcikli Demans. Özel bir yönünde, kanser, prostat kanseridir. Özel bir baska yönünde, kanser, gögüs kanseridir. Özel bir baska yönünde, kanser, akciger kanseridir. Özel bir baska yönünde, kanser, kolorektal kanserdir. Özel bir baska yönünde, kanser, beyin kanseridir. Özel bir baska yönünde, kanser, cilt kanseridir. Özel bir baska yönünde, kanser, kan kanseridir (örnegin, lösemi veya Ienfoma; tedavi edilecek veya önlenecek lösemi, örnegin, sunlari içerir: akut miyeloid lösemi (AML), kronik miyeloid lösemi (CML), kronik nötrofilik lösemi, kronik eozinofilik lösemi, kronik lenfositik lösemi (CLL), akut Ienfoblastik lösemi (ALL) veya tüylü hücreli lösemi). Bir yönünde, nörolojik hastalik, bozukluk veya durum sunlardir: depresyon, Huntington Hastaligi, Parkinson Hastaligi veya Alzheimer Hastaligi. Bir yönünde, viral enfeksiyon, HSV1 veya HSV2 ile enleksiyondur. Bir yönünde, hastalik veya bozukluk depresyondur. Bir yönünde, nörolojik hastalik, bozukluk veya durum nörodejeneratif bir hastalik, bozukluk veya durumdur. Bir yönünde, nörodejeneratif hastalik, bozukluk veya durum sunlardir: Huntington Hastaligi, Parkinson Hastaligi, Alzheimer Hastaligi,Amyotrofik Lateral Skleroz veya Frontotemporal Dem ans.Bulus, ayrica, bir hastalik veya bozuklugun tedavi edilmesinde veya önlenmesinde kullanim için, yukaridaki gerçeklesme sekillerinin veya görünümlerin herhangi birinde tanimlandigi gibi, siklopropil kisimdaki ikamelerin (örnegin, (A) grubu ve -NH-CHz-(D) grubu) trans-konfigürasyonda oldugu optik açidan aktif Formül (I), (la) veya (Ib) bilesigine veya onun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzuna veya solvatina iliskindir; bir hastadaki (tercihen memeli, daha tercihen insan) bu hastalik veya bozukluklar sunlardir: bilhassa kanser (örnegin, gögüs kanseri, akciger kanseri, prostat kanseri, kolorektal kanser, beyin kanseri, cilt kanseri, kan kanseri, lösemi (örnegin, sunlari içerir: akut miyeloid lösemi (AML), kronik miyeloid lösemi (CML), kronik nötrofilik lösemi, kronik eozinofilik lösemi, kronik lenfositik lösemi (CLL), akut Ienfoblastik lösemi (ALL) veya tüylü hücreli lösemi), lenfoma veya miyelom), nörolojik hastalik veya durum (örnegin, depresyon, Alzheimer Hastaligi, Huntington Hastaligi, Parkinson Hastaligi veya Lewy Cisimcikli Demans) veya viral enfeksiyon (örnegin, HIV'den ileri gelen ve/veya iliskili viral enfeksiyon veya herpes virus enfeksiyonu, örnegin HSV-l, HSV-2 veya Epstein-Barr virüsü arasindan seçilen birherpes virusten ileri gelen ve/veya iliskili herpes virus enfeksiyonu gibi).Bulus, ayrica, bir hastalik veya bozuklugun tedavi edilmesinde veya önlenmesinde kullanim için, yukaridaki gerçeklesme sekillerinin veya görünümlerin herhangi birinde tanimlandigi gibi, siklopropil kisimdaki ikamelerin (örnegin, (A) grubu ve -NH-CHz-(D) grubu) trans-konfigürasyonda oldugu optik açidan aktif Formül (I), (la) veya (Ib) bilesigine veya onun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzuna veya solvatina iliskindir; bu hastalik veya bozukluk nörodejeneratif hastalik veya bozukluktur. Bir yönünde, nörodejeneratif hastalik veya bozukluk sunlardir: Huntington Hastaligi, Parkinson Hastaligi, AlzheimerHastaligi, Amyotrofik Lateral Skleroz veya Frontotemporal Demans.Tercih edilen bir baska yönünde, bulus, bir hastaligi veya bozuklugu tedavi veya önleme yönteminde kullanimi için, optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril siklopropilamin veya onun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzu veya solvatidir. Tercihen, burada tanimlandigi gibi, optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril siklopropilamin, Formül (II) bilesigi veya onun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzu veya solvatidir:R1"-(A")-R2" (ll) burada: (A"), bir aril veya heteroaril grubudur ve bu grubun 2 ikamesi, R1" ve R2" ve 1, 2 veya 3 ihtiyari ikamesi vardir; burada bu ihtiyari ikameler bagimsiz olarak halo, C1-Caalkil veya C1-C3alkoksi arasindan seçilir; R1 ", bir -(L1")-(R3") grubudur; R3", bir aril veya heteroaril grubudur ve bu grubun 1, 2, 3, 4 veya 5 ihtiyari ikamesi vardir; bu ihtiyari ikameler bagimsiz olarak halo, -OH, -NHSOQRA, alkil, alkoksi, siyano, -CF3 veya -OCFs arasindan seçilir, burada RA, C1-Cealkil veya fenildir; L1" sunlar arasindan seçilir: bag, -CH20-, -CH2CH20-, -OCH2-, - OCHZCH2-, - CH20H2-, -CH2-, -CH20H2CH2- veya -O-; R2", -siklopropiI-NH-L2-R4`tür; burada bu siklopropil grubunun, (A") ve -NH-L2"-R4" `ün kovalan olarak baglandigi karbon atomlarina karsilik gelen trans yönünde ikameli iki kiral merkezi vardir; R4", 5 veya 6 üyeli heteroaril halkadir ve bu halkanin, alkil, -NHRB, -OFîB veya halo arasindan seçilen 1, 2 veya 3 ihtiyari ikamesi vardir; burada RB hidrojen, Ci-Cgalkil veya -C(=O)CH3"tür; Lg"düz veya dalli C1-C4alkilen grubudur, ve burada bu Formül (II) bilesigi optik açidan aktiftir.Bulusun yöntemlerinde kullanilmak üzere optik açidan aktif bilesikler ve bulusun optik açidan aktif bilesikleri, zenginlestirmenin, trans-ikameli siklopropil kismin enantiyomerlerine karsilik gelen kiral merkezlere atifta bulundugu, bilesiklerin zenginlestirilmis stereoizomerlerini belirtir. Molekül içinde baska kiral merkezler mevcut olabilir ya da olmayabilir ve bu merkezlere atfedilebilen konfigürasyon ya da optik dönme, bu bulus tarafindan, örnegin LSDi, MAO-A ya da MAO-B üzerindeki etkileri ile ele alinmaya yönelik degildir.Bulus ayni zamanda yukarida tanimlandigi gibi Formül (I)'deki optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril siklopropilamini veya onun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzunuveya solvatini ve farmasötik açidan kabul edilebilir bir tasiyiciyi içeren farmasötik terkiptir.Ayni zamanda, bulus, yukarida tanimlandigi gibi Formül (I)"deki optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril siklopropilamini veya onun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzunu veya solvatini ve farmasötik açidan kabul edilebilir bir tasiyiciyi içeren ve bir hastaligi veya bozuklugu tedavi etme veya önlemede kullanilmak için farmasötik birterkiptir.Tercihen, burada tanimlandigi gibi, bir hastaligi veya bozuklugu tedavi etme veya önleme yönteminde kullanilmak için, optik açidan etkin N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilamin veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzu veya solvati, asagidaki Formül (II)'ye sahiptir:R1"-(A")-Fi2" (ii) burada: (A"), bir aril veya heteroaril grubudur ve bu grubun 2 ikamesi, R1" ve R2" ve 1, 2 veya 3 ihtiyari ikamesi vardir; bu ihtiyari ikameler bagimsiz olarak halo, Ci-Cgalkil veya C1-03 alkoksi arasindan seçilir; R1 ", bir -L1"-R3"grubudur; R3", fenil, piridil, tiyazolil veya tiyenil grubudur ve bunun halo, -OH, -NHSOzRA, alkil, alkoksi, siyano, -CF3 veya -OCF3 arasindan bagimsiz olarak seçilmis 1, 2 veya 3 ihtiyari ikamesi vardir; burada RA C1-Cealkil veya fenildir; Li" sunlar arasindan seçilir: bag, -CHzO- veya -CH20-; R2" , -siklopropil-NH-Lg"-R4" "dün burada bu siklopropil grubunun, (A") ve -NH- Lgll'R4" 'ün kovalan olarak baglandigi karbon atomlarina karsilik gelen trans yönünde ikameli iki kiraI merkezi vardir; R4", 5 üyeli heteroaril halkadir ve bu halkanin, -NH2 veya -NH(C1-C3) alkil arasindan bagimsiz olarak seçilen 1, 2 veya 3 ihtiyari ikamesi vardir; Lg" , -CH2- veya -CHZCHZ- 'dir; ve burada bu Formül (II) bilesigi optik açidan aktiftir. Bulus ayrica, yukarida tanimlanan Formül (II)'deki optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilamini veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzunu veya solvatini ve farmasötik açidan kabul edilebilir bir tasiyiciyi içeren farmasötik bir terkiptir.Bulus ayrica, bir hastaligin veya bozuklugun tedavisinde veya önlenmesinde kullanilmak üzere, yukarida tanimlanan Formül (ll)'deki optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilamini veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzunu veya solvatini ve farmasötik açidan kabul edilebilir bir tasiyiciyi içeren farmasötik bir terkiptir. Ayrica, bulus sahipleri, beklenmedik bir sekilde, Formül (III) 'de gösterildigi gibi, Formül (II)'deki optik açidan aktif bilesiklerin bir alt grubunun LSD1 veya LSD1 ve MAO-B'ningüçlü ve seçici inhibitörleri oldugunu bulmuslardir.Dolayisiyla bulus, Formül (III) 'teki optik açidan aktif bilesik veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzu veya solvatidir:R1"-(A'")-R2'" (III) burada: (A"'), bir ariI veya heteroaril grubudur ve bu grubun 2 ikamesi, Ri'" ve R2'" ve 1, 2 veya 3 ihtiyari ikamesi vardir; bu ihtiyari ikameler bagimsiz olarak halo, 01-03 alkil veya C1-C3 alkoksi arasindan seçilir; R1 '", bir -L1"'-R3'" grubudur; R3'", fenil, piridil, tiyazolil veya tiyenil grubudur ve bunun halo, -OH, -NHSOQRA, alkil, alkoksi, siyano, -CF3 veya -OCF3 arasindan bagimsiz olarak seçilmis 1, 2, 3, 4 veya 5 ihtiyari ikamesi vardir; burada RA Ci-Csalkil veya feniidir; L1'" sunlar arasindan seçilir: bag, -OCH2- veya -CH20-; R2'", -siklopropiI-NH- L2"'-R4'" 'dür; burada bu siklopropil grubunun, (A"') ve -NH- L2'"-R4"' 'ün kovalan olarak baglandigi karbon atomlarina karsilik gelen trans yönünde ikameli iki kiral merkezi vardir; R4'", 5 Üyeli heteroaril halkadir ve bu halkanin, -NH2 veya -NH(C1-Cs) alkil arasindan bagimsiz olarak seçilen 1, 2 veya 3 ihtiyari ikamesi vardir; Lg'" -CH2- veya -CH20H2- 'dir; ve burada bu Formül (III) bilesigi optik açidan aktiftir.Tercihen, Formül (llI)'teki optik açidan aktif bilesik asagidaki gibidir veya onun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzu veya solvatidir:R1'"-(A"')-R2[" (III) burada: (A"'), fenil veya piridil grubudur ve 2 ikamesi (R1'" ve R2'") vardir; R1lll bir _L1III_R3lll grubudur; R3'", fenildir ve bunun -F, -ci, -OH, - NHSOZRA, 01-03 alkil, 01-03 alkoksi, siyano, -CF3 veya -OCF3 arasindan bagimsiz olarak seçilmis 0, 1, 2 veya 3 ikamesi vardir; burada RA 01-06 alkil veya fenildir; L,III sunlar arasindan seçilir: bag, -OCHZ- veya -CH20-; R2'", -siklopropiI-NH- L2'"-R4"' 'dür; burada bu siklopropil grubunun, (A"') ve -NH- L2"'-R4"' 'ün kovalan olarak baglandigi karbon atomlarina karsilik gelen trans yönünde ikameli ikikiral merkezi vardir; R4, 5 üyeli heteroaril halkadir; burada bu 5-üyeli heteroaril halkayi içeren atom zincirinin, N, S veya 0 arasindan bagimsiz olarak seçilen 2 veya 3 heteroatomu vardir; burada bu 5 üyeli heteroarili 1 ihtiyari ikamesi vardir, burada bu ihtiyari ikame -NH2 veya 'NH(C1'03) alkildir;L2'", -CH2- veya -CHZCHz-'dinve burada bu Formül (III) bilesigi optik açidan aktiftir.Bulus ayrica, yukarida tanimlanan Formül (II)'deki optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilamini veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzunu veyasolvatini ve farmasötik açidan kabul edilebilir bir tasiyiciyi içeren farmasötik bir terkiptir.Bulus ayrica, bir hastaligin veya bozuklugun tedavisinde veya önlenmesinde kullanilmak üzere, yukarida tanimlanan Formül (ll)'deki optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilamini veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzunu veyasolvatini ve larmasötik açidan kabul edilebilir bir tasiyiciyi içeren farmasötik bir terkiptir.Daha da tercihen, Formül (III)'teki optik açidan aktif bilesik asagidaki gibidir veya onun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzu veya solvatidir:R1m'(A[")'R2[" ("I) burada:(A"'), fenil veya piridil grubudur ve 2 ikamesi (R1 '" ve R2'") vardir;R1 '" bir -L1'"-R3'" grubudur;R3'", fenildir ve bunun -F, -CI, -OH, -NHSOZCH3, metil, metoksi, siyano, -CF3 veya -OCF3 arasindan bagimsiz olarak seçilmis 1, 2 veya 3 ikamesi vardir;L1iIl sunlar arasindan seçilir: bag, -OCHZ- veya -CH20-;R2'", -siklopropiI-NH- Lz'l'-Fi4'" 'dür; burada bu siklopropil grubunun, (A"') ve -NH- L2'"-R4"' 'ün kovalan olarak baglandigi karbon atomlarina karsilik gelen trans yönünde ikameli iki kiral merkezi vardir;R4'", oksadiazolil, tiyadiazoiil veya tiyazolil halkasidir; bunun 1 ihtiyari ikamesi vardir, burada bu ihtiyari ikame -NH2 veya -NH(C1-CS) alkildir;Lg'", -CHQ- veya -CchHg-'dinve burada bu Formül (III) bilesigi optik açidan aktiftir.Bulus ayrica, yukarida tanimlanan Formül (II),deki optik açidan aktif N-ikameli aril- veyaheteroaril- siklopropilamini veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzunu veya solvatini ve farmasötik açidan kabul edilebilir bir tasiyiciyi içeren farmasötik bir terkiptir.Bulus ayrica, bir hastaligin veya bozuklugun tedavisinde veya önlenmesinde kullanilmak üzere, yukarida tanimlanan Formül (II)'deki optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilamini veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzunu veya solvatini ve farmasötik açidan kabul edilebilir bir tasiyiciyi içeren farmasötik bir terkiptir. Tercihen, Formül (lII)'teki optik açidan aktif bilesik asagidaki gibidir veya onun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzu veya solvatidir:R1'"-(A"')-R2[" (III) burada: (A"'), fenil veya piridil grubudur ve 2 ikamesi (R1" ve R2'") vardir; R1III bir -L1m-R3l" grUbUdur; R3'", fenildir ve bunun -F, -ci, -OH, - NHSOZRA, 01-03 alkil, 01-03 alkoksi, siyano, -CF3 veya -OCF3 arasindan bagimsiz olarak seçilmis 0, 1, 2 veya 3 ikamesi vardir; burada RA C1-C6alkil veya fenildir; L,III sunlar arasindan seçilir: bag, -OCHZ- veya -CH20-; R2'", -siklopropiI-NH- Lg'l'-R4'" 'dür; burada bu siklopropil grubunun, (A"') ve -NH- Lg'"-R4"' 'ün kovalan olarak baglandigi karbon atomlarina karsilik gelen trans yönünde ikameli iki kiral merkezi vardir; R4'", 5 üyeli heteroaril halkadir; burada bu 5-üyeli heteroaril halkayi içeren atom zincirinin, N, 8 veya 0 arasindan bagimsiz olarak seçilen 2 veya 3 heteroatomu vardir; burada bu 5 üyeli heteroarili 1 ihtiyari ikamesi vardir, burada bu ihtiyari ikame -NH2 veya 'NH(C1'Cg) alkildir; L2'", -CH2- veya -CHgCHg-'din ve burada bu Formül (III) bilesigi optik açidan aktiftir.Bulus ayrica, yukarida tanimlanan Formül (II)`deki optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilamini veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzunu veya solvatini ve farmasötik açidan kabul edilebilir bir tasiyiciyi içeren farmasötik bir terkiptir.Bulus ayrica, bir hastaligin veya bozuklugun tedavisinde veya önlenmesinde kullanilmak üzere, yukarida tanimlanan Formül (II)'deki optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilamini veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzunu veyasolvatini ve Iarmasötik açidan kabul edilebilir bir tasiyiciyi içeren farmasötik bir terkiptir.Yine daha tercihen, Formül (Ill)`teki optik açidan aktif bilesik asagidaki gibidir veya onun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzu veya solvatidir: R1iii_(Aiii)_R2iii (III) burada: (A"'), fenil veya piridil grubudur ve 2 ikamesi (R1'" ve R2'") vardir; R1 '" bir -L1'"-R3"' grubudur; RS'", fenildir ve bunun -F, -CI, -OH, -NH8020H3, metil, metoksi, siyano, -CF3 veya -OCF3 arasindan bagimsiz olarak seçilmis O, 1, 2 veya 3 ikamesi vardir; L1'" sunlar arasindan seçilir: bag, -OCHZ- veya 'CHzO'g R2'", -siklopropiI-NH- Lg'l'-R4'" 'dür; burada bu siklopropil grubunun, (A"') ve -NH- Lg"'-R4'" 'ün kovalan olarak baglandigi karbon atomlarina karsilik gelen trans yönünde ikameli iki kiral merkezi vardir;R4"'heteroaril grubudur, bu 1 ihtiyari ikamesi olan amid izosteridir; burada bu ihtiyari ikame -NH2 veya -NH(C1-C3) alkildir;L2'", -CH2- veya -CchHz-*dinve burada bu Formül (lll) bilesigi optik açidan aktiftir.Bulus ayrica, yukarida tanimlanan Formül (II),deki optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilamini veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzunu veya solvatini ve farmasötik açidan kabul edilebilir bir tasiyiciyi içeren farmasötik bir terkiptir.Bulus ayrica, bir hastaligin veya bozuklugun tedavisinde veya önlenmesinde kullanilmak üzere, yukarida tanimlanan Formül (Il)'deki optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilamini veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzunu veya solvatini ve farmasötik açidan kabul edilebilir bir tasiyiciyi içeren farmasötik bir terkiptir.Bir yönünde, bulus, bir hastaligi veya bozuklugu tedavi veya önleme yönteminde kullanimi için, optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril siklopropilamindir. Özel bir yönünde, hastalik veya bozukluk, insan hastaligi veya bozuklugudur ve asagidakiler arasindan seçilir: kanser, depresyon, nörodejeneratif hastalik veya durum veya viral enfeksiyon. Bir yönünde, nörodejeneratif hastalik veya bozukluk sunlardir: Huntington hastaligi, Parkinson hastaligi, Alzheimer hastaligi, Amyotrofik Lateral Skleroz, Frontotemporal Demans veya Lewy Cisimcikli Demans. Özel bir yönünde, optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilamin Formül (ll) veya (lll)'te tanimlandigi gibidir.Bulus, bir yönünde, bir hastaligi veya bozuklugu tedavi etme veya önleme yönteminde kullanim için, N-ikameli aril- veya heteroaril siklopropilaminin (Örnegin, burada tarif edildigi gibi bir Formül (II) veya (III) bilesigi) veya onun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzunun veya solvatinin esas itibariyle saf bir stereoizomeridir. Iliskili bir yönünde, yöntem, bir kisiye, N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilaminin esas itibariyle saf bir stereoizomerinin terapötik açidan etkin miktarini vermeyi içerir. Arzu edilir sekilde, hastalik veya bozukluk, LSD1 inhibisyonu, LSD1 inhibisyonu ve MAO-B inhibisyonu, ya da MAO-B inhibisyonu ile tedavi edilebilir ya da önlenebilir olanidir. Özel bir yönde, bir N-ikameli aril- veya heteroaril-siklopropilaminin esas itibariyle saf bir stereoizomeri, %90 veya daha fazla (-) stereoizomer ve %10 veya daha az (+) stereoizomer olan bir N-ikameli aril- veya heteroaril-siklopropilamine karsilik gelir. Daha özel bir yönde, bir N-ikameli aril- veya heteroaril-siklopropilaminin esas itibariyle saf bir stereoizomeri, %95 veya daha fazla (-)stereoizomer ve %5 veya daha az (+) stereoizomer olan bir N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilamine karsilik gelir. Yine daha özel bir yönde, bir N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilaminin esas itibariyle saf bir stereoizomeri, %98 veya daha fazla (-) stereoizomer ve %2 veya daha az (+) stereoizomer olan bir N-ikameli aril- veya heteroaril-siklopropilamine karsilik gelir. Daha da özel bir yönde, bir N-ikameli aril- veya heteroaril-siklopropilaminin esas itibariyle saf bir stereoizomeri, %99 veya daha fazla (-) stereoizomer ve %1 veya daha az (+) stereoizomer olan bir N-ikameli aril- veya heteroaril-siklopropilamine karsilik gelir. Yine daha da özel bir yönde, bir N-ikameli aril- veya heteroaril-siklopropilaminin esas itibariyle saf bir stereoizomeri, %99,5 veya daha fazla (-) stereoizomer ve %0,5 veya daha az (+) stereoizomer olan bir N-Ikameli aril- veya heteroaril-siklopropilamine karsilik gelir. Bir gerçeklesme seklinde, yukarida açiklanan yüzdeler mol yüzdesine karsilik gelir. Bu yönün N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilaminin esas itibariyle saf stereoizomeri, kanser, depresyon, nörodejeneratif hastalik veya bozukluk veya viral enfeksiyonu tedavi etmede veya önlemede yararlidir. Özel bir yönünde, optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilamin Formül (II) veya (III)"te tanimlandigi gibidir.Ayrica, bir baska yönünde, bulus, N-ikameli aril- veya heteroaril siklopropilaminin stereoizomerini (örnegin, burada tanimlandigi gibi bir Formül (II) veya (III) bilesigi) veya onun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzunu veya solvatini içeren bir terkiptir; burada bu terkip, N-ikameli aril- veya heteroaril-siklopropilaminin (-) stereoizomerin %90 veya daha fazla enantiyomerik fazlaligina sahiptir. Özel bir yönde, bu terkip, N-ikameli aril- veya heteroaril-siklopropilaminin (-) stereoizomerin %95 veya daha fazla enantiyomerik fazlaligina sahiptir. Daha özel bir yönde, bu terkip, N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilaminin (-) stereoizomerin %98 veya daha fazla enantiyomerik fazlaligina sahiptir. Yine daha özel bir yönde, bu terkip, N-ikameli aril- veya heteroaril-siklopropil aminin (-) stereoizomerin %99 veya daha fazla enantiyomerik fazlaligina sahiptir. Terkip, bir yönde, kanser, depresyon, nörodejeneratif hastalik veya bozukluk veya viral enfeksiyonu tedavi etme veya önlemede kullanim içindir. Özel bir yönünde, optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilamin Formül (ll) veya (lll)'te tanimlandigi gibidir.Ayrica, bir baska yönünde, bulus, N-ikameli aril- veya heteroaril siklopropilaminin stereoizomerini (örnegin, burada tanimlandigi gibi bir Formül (II) veya (III) bilesigi) veya onun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzunu veya solvatini ve farmasötik açidan kabul edilebilir bir tasiyiciyi içeren farmasötik bir terkiptir; burada bu terkip, N-ikameli aril- veya heteroaril-siklopropilaminin (-) stereoizomerin %90 veya daha fazla enantiyomerik fazlaligina sahiptir. Özel bir yönde, bu terkip, N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilaminin (-) stereoizomerin %95 veya daha fazla enantiyomerik fazlaliginasahiptir. Özel bir yönde, bu terkip, N-ikameli aril- veya heteroaril-siklopropilaminin (-) stereoizomerin %99 veya daha fazla enantiyomerik fazlaligina sahiptir. Bu yöndeki terkip, kanser, depresyon, nörodejeneratif hastalik veya bozukluk veya viral enfeksiyonu tedavi etme veya önlemede yararlidir. Özel bir yönünde, optik açidan aktif N-ikameli aril-veya heteroaril- siklopropilamin Formül (II) veya (lll)'te tanimlandigi gibidir.Bir yönünde, bulus, yukaridaki gerçeklesme sekilleri veya yönlerden herhangi birinde tanimlandigi gibi Formül (ll) veya (lll)'teki optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilamini veya onun solvatini veya farmasötik açidan kabul edilebilir tuzunu içeren, burada tanimlandigi gibi bir terkiptir; burada bu N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilamin, esas itibariyle (18, 2R) enantiyomeri içermeyen (1R, 28) enantiyomeridir (siklopropil halkasi üzerindeki ikameler bakimindan). Tercihen, N-ikameli aril- veya heteroariI-siklopropilamin, mol itibariyle %90'dan fazla (1 R, 28) enantiyomeri ve %10'dan daha az (18, 2R) enantiyomeri içerir. Daha tercihen, N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilamin, mol itibariyle %95`ten fazla (1 R, 28) enantiyomeri ve %5'ten daha az (18, 2R) enantiyomeri içerir. Yine daha tercihen, N-ikameli aril- veya heteroariI-siklopropilamin, mol itibariyle %98'den fazla (1R, 28) enantiyomeri ve %2'den daha az (18, 2R) enantiyomeri içerir. Daha da tercihen, N-ikameli aril- veya heteroariI-siklopropilamin, mol itibariyle %993dan fazla (1 R, 28) enantiyomeri ve %1'den daha az (18, 2R) enantiyomeri içerir. Yine daha da tercihen, N-ikameli aril- veya heteroariI-siklopropilamin, mol itibariyle %99,5'ten fazla (1 R, 28) enantiyomeri ve %0,5'ten daha az (18, 2R) enantiyomeri içerir. Enantiyomerik muhteva, örnegin kiral HPLC ile (mesela örnek 36'da anlatildigi gibi) saptanabilir.Bir yönünde, bulus, yukaridaki gerçeklesme sekilleri veya yönlerden herhangi birinde tanimlandigi gibi Formül (ll) veya (lll),teki optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilamini veya onun solvatini veya farmasötik açidan kabul edilebilir tuzunu içeren, burada tanimlandigi gibi bir terkiptir. Burada N-ikameli aril- veya heteroariI-siklopropiIamin, esas itibariyle (1R, 28) enantiyomeri içermeyen (18, 2R) enantiyomeridir (siklopropil halkasi üzerindeki ikameler bakimindan). Tercihen, N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilamin, mol itibariyle %90'dan fazla (18, 2R) enantiyomeri ve %10'dan daha az (1 R, 28) enantiyomeri içerir. Daha tercihen, N-ikameli aril- veya heteroariI-siklopropiIamin, mol itibariyle %95`ten fazla (18, 2R) enantiyomeri ve %5'ten daha az (1R, 28) enantiyomeri içerir. Yine daha tercihen, N-ikameli aril- veya heteroaril-siklopropilamin, mol itibariyle %98`den fazla (18, 2R) enantiyomeri ve o/02'den daha az (1 R, 28) enantiyomeri içerir. Daha da tercihen, N-ikameli aril- veya heteroariI-siklopropilamin, mol itibariyle %99`dan fazla (18, 2R) enantiyomeri ve %1'den daha az (1R, 28) enantiyomeri içerir. Yine daha da tercihen, N-ikameli aril- veya heteroariI-siklopropilamin, mol itibariyle %99,5'ten fazla (18, 2R) enantiyomeri ve %0,5"ten daha az (tR, 28) enantiyomeri içerir. Enantiyomerik muhteva, örnegin kiral HPLC ile (mesela örnek 36ida anlatildigi gibi) saptanabilir.Bir yönünde, bulus, yukaridaki gerçeklesme sekilleri veya yönlerden herhangi birinde tanimlandigi gibi, optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril siklopropilamin (örnegin, Formül (II) veya (III) bilesigi) veya onun solvati veya farmasötik açidan kabul edilebilir tuzudur; burada N-ikameli aril- veya heteroariI-siklopropilaminin amino grubuna baglanmis siklopropil halka karbon atomu (S)-mutlak konfigürasyonundadir ve N-ikameli aril- veya heteroaril-siklopropilaminin siklopropil halkasinin yanindaki siklik gruba baglanmis siklopropil halka karbon atomu (FD-mutlak konfigürasyonundadir. Tercihen, bu N-Ikameli aril- veya heteroaril-siklopropilamin en az %90'lik bir enantiyomerik fazlalikta saglanir. Daha tercihen, bu N-ikameli aril- veya heteroariI-siklopropilamin en az %95'lik bir enantiyomerik fazlalikta saglanir. Yine daha tercihen, bu N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilamin en az %98'Iik bir enantiyomerik fazlalikta saglanir. Daha da tercihen, bu N- ikameli aril- veya heteroaril-siklopropilamin en az %99`luk bir enantiyomerik fazlalikta saglanir. Enantiyomerik fazla, örnegin kiral HPLC ile (mesela örnek 36'da anlatildigi gibi) saptanabilir.Bir yönünde, bulus, yukaridaki gerçeklesme sekilleri veya yönlerden herhangi birinde tanimlandigi gibi, optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril siklopropilamin (örnegin, Formül (Il) veya (III) bilesigi) veya onun solvati veya farmasötik açidan kabul edilebilir tuzudur; burada bilesigin amino grubuna baglanmis siklopropil halka karbon atomu (R)- mutlak konfigürasyonundadir ve bilesigin siklopropil halkasinin yanindaki siklik gruba baglanmis siklopropil halka karbon atomu (8)-mutlak konfigürasyonundadir. Tercihen, bu bilesik en az %90ilik bir enantiyomerik fazlalikta saglanir. Daha tercihen, bu bilesik en az %95'Iik bir enantiyomerik fazlalikta saglanir. Yine daha tercihen, bu bilesik en az %98'lik bir enantiyomerik fazlalikta saglanir. Daha da tercihen, bu bilesik en az %99'luk bir enantiyomerik fazlalikta saglanir. Enantiyomerik fazla, örnegin kiral HPLC ile (mesela örnek 36'da anlatildigi gibi) saptanabilir.Bir yönünde, bulus, bir hastaligi veya bozuklugu tedavi etme veya önlemede kullanim için, optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril siklopropilamin (Örnegin, burada tarif edildigi gibi bir Formül (II) veya (III) bilesigi) veya onun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzu veya solvatidir. Iliskili bir yönünde, yöntem, tedavi gereken bir kisiye, optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilaminin veya onun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzu veya solvatinin terapötik açidan etkin miktarini vermeyi içerir. Bir yönünde, hastalik veya bozukluk, insan hastaligi veya bozuklugudur ve asagidakiler arasindan seçilir: kanser, nörolojik hastalik veya durum veya viral enfeksiyon. Bir yönünde, nörolojik hastalik veya bozukluk sunlardir: depresyon, Huntington hastaligi, Parkinson hastaligi, Alzheimer hastaligi, Amyotrofik Lateral Skleroz, Frontotemporal Demans veya Lewy Cisimcikli Demans. Özel bir yönünde, kanser, prostat kanseridir. Özel bir baska yönünde, kanser, gögüs kanseridir. Özel bir baska yönünde, kanser, akciger kanseridir. Özel bir baska yönünde, kanser, kolorektal kanserdir. Özel bir baska yönünde, kanser, beyin kanseridir. Özel bir baska yönünde, kanser, cilt kanseridir. Özel bir baska yönünde, kanser, kan kanseridir (örnegin, lösemi (örnegin, sunlari içerir: akut miyeloid lösemi (AML), kronik miyeloid lösemi (CML), kronik nötrofilik lösemi, kronik eozinofilik lösemi, kronik Ienfositik lösemi (CLL), akut Ienfoblastik lösemi (ALL) veya tüylü hücreli lösemi) veya lenfoma). Özel bir baska yönünde, kanser, miyelomdur. Bir yönünde, nörolojik hastalik veya durum sunlardir: depresyon, Huntington Hastaligi, Parkinson Hastaligi veya Alzheimer Hastaligi. Bir yönünde, viral enfeksiyon, HSVl veya HSV2idir. Bir yönünde, hastalik veya durum, depresyondur. Bir yönünde, nörolojik hastalik veya durum nörodejeneratif bir hastalik veya durumdur. Bir yönünde, nörodejeneratif hastalik, bozukluk veya durum sunlardir: Huntington Hastaligi, Parkinson Hastaligi, Alzheimer Hastaligi, Amyotrofik Lateral Skleroz veya Frontotemporal Demans. Bir yönünde, nörodejeneratif hastalik veya bozukluk, Huntington hastaligidir. Bir yönünde, nörodeieneratif hastalik veya bozukluk, Parkinson hastaligidir. Bir yönünde, nörodejeneratif hastalik veya bozukluk, Alzheimer hastaligidir. Bir yönünde, nörodejeneratif hastalik veya bozukluk, Amyotrofik Lateral Sklerozdur. Bir yönünde, nörodejeneratif hastalik veya bozukluk, Frontotemporal Demanstir.Bulus, ayrica, bir hastalik veya bozuklugun tedavi edilmesinde veya önlenmesinde kullanim için, yukaridaki gerçeklesme sekilleri veya görünümlerde tanimlandigi gibi, Formül (ll) veya (lll)'teki optik açidan aktif N-ikameli aril- or heteroaril siklopropilamin veya onun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzuna veya solvatina iliskindir; bir hastadaki (tercihen memeli, daha tercihen insan) bu hastalik veya bozukluklar sunlardir: bilhassa kanser (örnegin, gögüs kanseri, akciger kanseri, prostat kanseri, kolorektal kanser, beyin kanseri, cilt kanseri, kan kanseri, lösemi (örnegin, sunlari içerir: akut miyeloid lösemi (AML), kronik miyeloid lösemi (CML), kronik nötrofilik lösemi, kronik eozinofilik lösemi, kronik lenfositik lösemi (CLL), akut Ienfoblastik lösemi (ALL) veya tüylü hücreli lösemi), lenfoma veya miyelom), nörolojik hastalik veya durum (örnegin, depresyon, Alzheimer Hastaligi, Huntington Hastaligi, Parkinson Hastaligi veya Lewy Cisimcikli Demans) veya viral enfeksiyon (örnegin, HIV'den ileri gelen ve/veya iliskili viral enfeksiyon veya herpesvirus enfeksiyonu, örnegin HSV-l, HSV-2 veya Epstein-Barr virüsü arasindanseçilen bir herpesvirusten ileri gelen ve/veya iliskili herpesvirus enfeksiyonu gibi).Bulus, ayrica, bir hastalik veya bozuklugun tedavi edilmesinde veya önlenmesinde kullanim için, yukaridaki gerçeklesme sekillerinden herhangi birinde tanimlandigi gibi, Formül (ll) veya (Ill)'teki optik açidan aktif N-ikameli ariI- or heteroaril siklopropilamin veya onun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzuna veya solvatina iliskindir; burada bu hastalik veya bozukluk, nörodejeneratif hastalik veya bozukluktur. Bir yönünde, nörodejeneratif hastalik veya bozukluk sunlardir: Huntington hastaligi, Parkinson hastaligi, Alzheimer hastaligi, Amyotrofik Lateral Skleroz veya Frontotemporal Demeans.Bir gerçeklesme seklinde, bulus, Formül (I), (la) veya (lb) bilesigini veya onlarin solvatini veya farmasötik açidan kabul edilebilir tuzunu saglar buradaki bu bilesik sunlardir:5-(((trans)-2 -(4 --2(((tran8) -4( (((IranS)-2 -6( (((tranS)-2 -6( -( (-(benziIoksi)fenil)siklopropilamin0)metil)pirimidin- --2 -amin; -(benziloksi)fenil)sikl0pr0pilamino)metil)tiyazol- --2 -amin; - (-3 (triflüorometil )feniI)piridin-3-il)sikl0pr0pilamino)metil)pirimidin-2-amin; - -(3 -(triflüorometil)feniI)piridin-3-il)sikl0propilamin0)metil)tiyazoI-2-amin; 3- 5- ((trans)- 2-- --((2 aminopirimidin- -5- il)metilamino)siklopropil)piridin- -2- -il)fen0l; 3- 5- ((trans)- 2-- --((2 aminotiyazol- 5- il)metilamino)sikl0propil)piridin- --2 il)fen0l; 4- -(-(lrans)2 -((2-amin0pirimidin-5-il)metilamino)siklopropil)bifeni|-3-0l; 4' -((Irans)-2-((2-aminotiyazoI-S-il)metilamino)sikl0pr0pil)bifeniI-3-0I; --2(((tranS) (4 (-((trans) -(4-( -( -((((trans)- -2- -(4- ( ( (benziloksi)fenil)sikl0pr0pilamino)metil)-1,2,4-0ksadiazoI-3-amin; benziloksi)fenil)sikl0pr0pilamino)metil)-1,3,4-0ksadiazol-2-amin;4- l-lüorobenzil)oksi)fenil)siklopropil)amino)metiI)-1 ,3,4-0ksadiazol-2-amin; -((((trans) 2- (4- 3- Ilüorobenzil)oksi)fenil)siklopropil)amino)metil)-1,3,4-0ksadiazol-2-amin; -((((trans) -2- -(4- -(((5((((((3,5-diflüorobenziI)oksi)fenil)siklopropil)amino)metiI)-1,3,4-0ksadiazoI-2-amin;(trans)-2-(4-((4-kl0r0benziI)oksi)fenil)sikl0pr0pil)amino)metil)-1,3,4-0ksadiazol-2-amin;(trans)-2-(4-((3-klor0benziI)oksi)fenil)siklopr0pil)amin0)metil)-1,3,4-oksadiazoI-2-amin;5- (-(-((trans) 2-(4-((2-llüorobenzil)oksi)fenil)siklopropil)amino)metiI)-1,3,4-0ksadiazol-2-amin;5- ((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)siklopropil)amino)metiI)-N-metil-1 3, 4-0ksadiazol-2-amin;N- -5( -(-(((trans) -(4 -(benzil0ksi)fenil)siklopropil)amino)metil)- 1 ,,3 4- oksadiazol- 2- il) asetamid; '-(-(trans) -2- -(-((5 amino- 1,3 4- oksadiazol- 2- il)metil)amino)siklopr0pil)- [1, 1' b-ifenil]- -3- ol;5-((((trans)-2-(6-(3-(triflüorometil)fenil)piridin-3-il)sikl0pr0pil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin;5-((((trans)-2-(4-(benziIoksi)fenil)sikl0propil)amino)metiI)-1,3,4-tiyadiazoI-2-amin;2-(( trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)siklopropil)amino)metil)tiyazol-5-amin;-(( trans)-2-(3'-(triflüorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)sikl0pr0pil)amin0)metil)tiyazol-2-amin;-(( trans)-2-(4- benziloksi)fenil)sikl0pr0pil)amino)metil)oksazoI-5-amin;-((((trans)-2-(4- benziloksi)fenil)siklopropil)amino metil izoksazol- 5- amin;trans)-2-(4- benziloksi)fenil)siklopropil)amino metil 1 ,2,4-0ksadiazoI-3-amin;trans)-2-(4- benziloksi)fenil)sikl0propil)amino metil 1,2 A-tiyadiazoI-S-amin;( ( ( (( ( ) )( ( ) )- (trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)sikl0pr0pil)amin0)metiI)-1,2,4-0ksadiazoI-5-amin; ( ( ) )-( ( ) )-(( trans)-2-(4- benziIoksi)fenil)siklopropil)amino metil piridin- --2 amin; -( -(6 ( (trans)- 2-- (4- (benziloksi)fenil)sikl0propil)amin0)metil)piridazin- 3- -amin; ( ( ( ) ) ) ) 2-((((trans)- 2-- (4- (benziloksi)fenil)sikl0pr0pil)amino)metil)pirimidin- 5- amin; 6 ( ( -( ) ) ) )- 3 ( ( ( ) ) ) )-( ( trans)- -2- -(4- benziloksi)fenil siklopropil amino metil pirazin- -2- a-min; - (( trans)-2 (4 - (( trans)- --2 (4- benziloksi)fenil siklopropil amino metil 1 ,2,4-tria2in-6-amin;.benziloksi)fenil siklopropil amino metil 1 ,2,4-triazin-3-amin; veyaBir gerçeklesme seklinde, bulus, larmasötik tasiyiciyi ve bilesigi veya onun solvatini veya farmasötik açidan kabul edilebilir tuzunu içeren farmasötik terkibi saglar, burada bu bilesiksunlardir:5- (((trans)- -2 (4- (benziloksi)fenil)sikl0pr0pilamino)metil)pirim`idin -2-amin;5- (((trans)- 2-(4- (benziIoksi)fenil)sikl0pr0pilamino)metil)tiyazol-2-amin;5- (((trans)- 2-(6- (3- (triflüorometil)feniI)piridin-3-il)sikl0propilamin0)metil)pirimidin-2-amin; - (((trans)- -2 (6- (3 -(triflüorometil)fenil)piridin-3-iI)siklopr0pilamin0)metil)tiyazol-Z-amin; 3- (5 --2((trans) --((2 aminopirimidin- 5- il)metilamino)siklopropil)piridin- -2- il)fenol;3-5( (-(-trans)2 -(-(2 aminotiyazol- -5- il)metilamino)siklopropil)piridin- -2- -il)fenol;4'-((trans)-2-((2-aminopirimidin-5-il)metilamino)sikl0propil)bifenil-3-0l; 4'-((trans)-2-((2-aminotiyazol-S-il)metilamino)siklopropil)bifenil-3-ol; ((trans)-2 -(4 -( ((trans)-2 -(4 -( (((trans)- 2-- (4- (( (((trans)- -2- (4- (( (((trans)- -2- --(4 (( (((trans)-2-(4-((4-klor0benziI)oksi)fenil)siklopr0pil)amin0)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin; ( ( ( (5- ( benziloksi)fenil)sikl0pr0pilamino)metil)-1,2,4-0ksadiazoI-3-amin;5- ( benziIoksi)fenil)siklopr0pilamino)metil)-1,3,4-0ksadiazoI-2-amin;5- -( 4- l-lüorobenzil)oksi)fenil)siklopropil)amin0)metil)-1 ,3,4-oksadiazol-2-amin;5- -( 3- l-Iüorobenzil)oksi)fenil)siklopropil)amin0)metiI)-i ,3,4-oksadiazol-2-amin;5- -( 3,5-diflüorobenziI)oksi)fenil)siklopropil)amino)metil)-1,3,4-0ksadiazoI-2-amin;5 (5- ((( trans)-2-(4- (3-klor0benzil)oksi)fenil)sikl0pr0pil)amino)metiI)-1,3,4-0ksadiazoI-2-amin;5- -()(((trans )-2- -(4- ( 2-llü0robenzil)oksi)fenil)siklopropil)amino)metII)-1,3,4-0ksadiazol-2-amin;5- ((((trans)- 2-- (4- benziloksi)fenil)sikl0propil)amino)metil)- N- metil- 1, 3, 4- oksadiazol- 2- amin; N-(-5 ((((trans)-2 -(4 (-benzil0ksI)fenil)sikl0pr0pil)amino)metil)- 1 ,,3 4- oksadiazol- 2- Il) asetamid,4'-((trans)-2-(((5-amin0-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)amino)sikl0pr0piI)-[1,1'-bifeniI]-3-0I;5-((((trans)-2-(6-(3-(triflüorometil)fenil)piridin-3-il)sikl0pr0pil)amin0)metiI)-1,3,4-0ksadiazol-2-amin;5-((((tran5)-2-(4-(benziloksi)fenil)siklopr0pil)amino)metiI)-1,3,4-tiyadiazol-2-amin;(( trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)siklopropil)amin0)metil)tiyazol-5-amin;(( trans)-2-(3'-(triflüorometil)-[1,1'-bifeniI]-4-il)sikl0pr0pil)amino)metil)tiyazoI-2-amin;(( trans)-2-(4- benziIoksi)fenil)sikl0pr0pil)amin0)metil)oksazoI-5-amin;(((((((( trans)-2-(4- benziIoksi)fenil)siklopropil)amino metil 1 ,2,4-tiyadiazoI-3-amin;metil 1 ,2,4-0ksadiazoI-3-amin;trans)-2-(4- benziloksi)fenil)sikl0propil)amino metil 1 ,2,4-0ksadiazol-5-amin;2-( (4-( (2-( ( (3- -( (trans)-2-(4- (benziloksi)fenil)siklopropil)amino)metil)izoksazol- -5- a-min; -( (trans)-2-(4-(benziIoksi)fenil)sikl0pr0pil)amino) )- 3-( ( ( ) )- -( ( ( ) ) - ( 6- (5- (( trans)- 2-- (4- benziloksi)fenil siklopropil amino metil pirazin- 2-- amin; 263( (( '((( ((( trans)- 2-- (4- benziloksi)fenil siklopropil amino metil piridin- 2-- -amin; (trans)- -2- -(4- benziloksi)fenil siklopropil amino metil piridazin- --3 -amin;- (( trans)- --2 (4- benziloksi)fenil siklopropil amino metil 1 ,2,4-tria2in-3-amin; veya - ((Bir gerçeklesme seklinde, bulus, bilesige veya onun solvatina veya farmasötik açidan( ( ) ) ) ) ( ( ) ) ) ) ( ( ) ) ) ) (trans)-2 -(4 -(beriziloksi)fenil)siklopropil)amino)metil)pirimidin- -5- a-min; ( ( ) ) ) )- ( -( ) ) ) )-trans)-2 -(4 benziloksi)fenil siklopropil amino metil 1 ,2,4-triazin-6-amin;kabul edilebilir tuzuna iliskindir, buradaki bu bilesik sunlardir:5-(((trans)-2-(4 -(benziloksi)fenil)sikl0pr0pilamino)metil)pirimidin -2-amin;5--2(((trans) -(4 -(benziIoksi)fenil)siklopr0pilamino)metil)tiyazoI-2-amin; - (((trans)-2 -6( -(3 -(triflüorometil)fenil)piridin-3-il)sikl0propilamin0)metil)pirimidin-2-amin; - (((trans)-2 -(6 -(3 -(triflüorometil)fenil)piridin-3-iI)siklopr0pilamin0)metil)tiyazoI-Z-amin; 3- (5 --((trans) --2 --((2 aminopirimidin- 5- il)metilamino)siklopropil)piridin- -2- il)fenol; 3- -(5 --((trans)2 (-(2 aminotiyazol- -5- il)metilamino)siklopropil)piridin- -2- -il)fenol;4'-((trans)-2-((2-aminopirimidin-5-il)metilamino)sikl0propil)bifenil-3-0l; 4'-((lrans)-2-((2-aminotiyazol-S-il)metilamino)siklopropil)bifeniI-3-ol; - (((trans)-2 -(4 -(benziloksi)fenil)sikl0pr0pilamino)metil)- 1 ,,2 4- oksadiazol- 3- a-min;5- (((trans)-2 -(4 -(benziIoksi)fenil)siklopr0pilamino)metil)- 1 ,,3 4- oksadiazol- 2- -amin;5- (-(((trans)-2-(4-((4-llüorobenzil)oksi)feniI)siklopropil)amin0)metiI)-1 ,3,4-oksadiazol-2-amin;5- ((((trans)-2-(4-((3-flü0robenziI)0ksi)feniI)siklopropil)amin0)metiI)-1 ,3,4-0ksadiazoI-2-amin - -((((trans)- -2- (-4- ((3,5-diflüorobenzil)oksi)fenil)siklopropil)amin0)metiI)-1,3,4-0ksadiazoI-2-amin; - ((((trans)-2-(4-((4-kl0r0benzil)oksi)feniI)sikI0pr0piI)amin0)metiI)-1 ,3,4-0ksadiazoI-2-amin; - ((((trans)-2-(4-((3-klorobenzil)oksi)fenil)siklopr0pil)amin0)metiI)-1,3,4-oksadiazoI-2-amin; - -((((trans)- -2- (-4- ((2-Ilü0robenzil)0ksi)fenil)siklopropil)amino)metil)-1, 3 4-0ksadiazol-2-amin;5- ((((trans)- 2-- (4- (benziloksi)fenil)siklopropil)amin0)metil)- N- metil- 1 ,3,4- oksadiazol- 2- amin; N- --(5 ((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)siklopr0pil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazoI-2-il) asetamid; 4'-((lrans)-2-(((5-amino-1,3,4-0ksadiazol-2-il)metil)amino)siklopr0piI)-[1,1'-bifeniI]-3-o|; -((((trans)-2-(6-(3-(triflüorometil)fenil)piridin-3-il)sikl0pr0pil)amin0)metiI)-1,3,4-0ksadia20l- 2-amin;5-((((trans)-2-(4-(benziIoksi)fenil)sikl0propil)amin0)metiI)-1, 3 ,4-tiyadiazoI-2-amin;(( trans)-2 -(4 -(benziIoksi)fenil)siklopropil)amin0)metil)tiyazol- -5- -amin;(( trans)-2-(3'-(triflü0rometil)-[1,1' -bifeniI]-4-il)sikl0pr0pil)amino)metil)tiyazoI-2-amin;(( trans)- -2- (4- benziIoksi)fenil)sikl0propil)amin0)metil)0ksazol-5-amin;(( izoksazol-S-amin;-1,2 4- oksad'iazol- 3- a-min;((((trans)- --2 (4- benziloksi)fenil siklopropil)amino metil (( -1,,2 4- oksadiazol- 5- amin; (2-( 4-( 2 ( (3-( ( - ((( trans)- -2- (4- (benziloksi)fenil siklopropil amino metil 3-( ( ( -(VVVV) )) ) ) (( trans)- 2-- (4- benziIoksi)fenil)sikl0pr0pil)amin0)metil (( ) ) )trans)-2 -(4 benziloksi)fenil siklopropil amino metil- -1,2,4-tiyadiazoI-3-amin; - ( 6- (5- (( trans)- 2-- (4- benziloksi)fenil siklopropil amino metil pirazin- 2-- amin; 263( (( -((( (l( trans)- 2-- (4- benziloksi)fenil siklopropil amino metil piridin- 2-- -amin; (trans)- -2- -(4- benziloksi)fenil siklopropil amino metil piridazin-S-amin;- (( trans)- --2 (4- benziloksi)fenil siklopropil amino metil 1 ,2,4-tria2in-3-amin; veya - ((ve bu bilesikler, nörolojik hastalik veya durumun tedavi veya önlenme yönteminde( ( ) ) ) ) ( ( ) ) ) ) ( ( ) ) ) ) (trans)-2 -(4 -(benziloksi)fenil)siklopropil)amino)metil)pirimidin- -5- a-min; ( ( ) ) ) )- ( -( ) ) ) )-trans)-2 -(4 benziloksi)fenil siklopropil amino metil 1 ,2,4-triazin-6-amin;kullanilmak içindir. Bir yönünde, nörolojik hastalik veya durum asagidakiler arasindan seçilir: Alzheimer Hastaligii Parkinson Hastaligi, Huntington Hastaligi, Amyotrofik Lateral Skleroz, Frontotemporal Demans veya Lewy Cisimcikli Demans.Bir gerçeklesme seklinde, bulus, bilesige veya onun solvatina veya farmasötik açidan kabul edilebilir tuzuna iliskindir, burada bu bilesik sunlardir:52-(-((trans) -(4 -(benziIoksi)fenil)siklopropilamin0)metil)pirimidin -2-amin;((trans)-2 -(4 benziIoksi)fenil)siklopr0pilamino)metil)tiyazoI-2-amin; ((trans)-2 )5-( ( -(6 (((trans)-2 -(6 ( 2-- -(-(triflüor0metil feniI)piridin-3-il)sikl0pr0pilamin0)metil)pirimidin-2-amin;((trans)--( -(3 -(3 -(triflüorometil)feniI)piridin-3-il)sikl0pr0pilamino)metil)tiyazoI-2-amin; (-(-2 aminopirimidin- -5- il)metilamino)siklopropil)piridin- -2- il)fenol;(5- - 3- 5- 3- 5- ((trans)-2 -( 2- -aminotiyazol- -5- il)metilamin0)siklopropil)piridiri- --2 -il)fen0|; 4- -(-(trans) -2- ((2- aminopirimidin- 5- -il)metilamin0)siklopropil)bifenil- -3- ol; 4' -((irans)-2-((2-aminotiyazol-S-il)metilamino)sikl0pr0pil)bifeniI-3-ol;5--2(((IranS) -4( --2(((tran8) -<4-(-(((trans)-2 4-( )- ((benziioksi)fenil)sikl0propilamino)metil)-1,2,4-0ksadiazol-3-amin; benziIoksi)fenil)siklopr0pilamin0)metil)-1,3,4-0ksadiazol-2-amin; -(( (4- ilüorobenzil)oksi)fenil)siklopropil)amino)metII)-1,3,4-oksadiazol-2-amin; -((((trans 2-(4- (3 Ilüorobenzil)oksi)fenil)siklopropil)amin0)metiI)-1,3,4-oksadiazol-2-amin; (-(((trans) 2-- (4- (3,5-diflüorobenzil)0ksi)fenil)siklopropil)amino)metiI)-1,3,4-0ksadiazoI-2-amin; -(((trans)-2-(4-((4-klor0benzil)0ksi)fenil)siklopr0pil)amino)metiI)-1,3,4-0ksadiazoI-2-amin; -(((trans)-2-(4-((3-klorobenzil)0ksi)fenil)sikl0propil)amin0)metiI)-1,3,4-0ksadiazoI-2-amin; ( -((trans)- -2- (4- ( 2-Ilüorobenzil)oksi)fenil)siklopropil)amin0)metiI)-1,3,4-oksadiazol-2-amin;AA Ar`(trans)-2 -(4 benziloksi)fenil)siklopropil)amino)metil)- -N metil- 1 ,3 4- oksadiazol- 2- -amins "(5 ((((trans)-2 (4 (-benziIoksi)fenil)siklopropil)amin0)metil)- -1 ,,3 4- oksadiazol- 2- -iI) asetamid; 4'-((trans)-2-(((5-amin0-1,3,4-0ksadiazol-2-il)metil)amino)sikl0pr0piI)-[1,1'-bifeniI]-3-0I; -((((trans)-2-(6-(3-(triflüorometil)fenil)piridin-3-il)sikl0propil)amin0)metiI)-1,3,4-0ksadiazol- 2-amin;5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)siklopropil)amino)metiI)-1,3,4-tiyadiazoI-2-amin; 2-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)siklopropil)amin0)metil)tiyazol-5-amin; 4-((((trans)-2-(3'-(triflüorometiI)-[1,1'-bifeniI]-4-il)sikl0pr0pil)amin0)metil)tiyazoI-2-amin; -( -(trans)- 2-- (4- benziloksi)fenil siklopropil)amin0 metil oksazol- 5- amin;)- (( trans)- 2-- (4- benziloksi)fenil siklopropil)amino metil ))2 ( ( 3 ( ( trans)- -2- -(4- benziloksi)fenil siklopropil amino metil izoksazol- 5- -amin:5 ( 1 ,2,4-0ksadiazol-3-amin; 3-((( trans)-2 -(4 benziloksi)fenil siklopropil amino metil 1 ,2,4-0ksadiazoI-5-amin; -((( trans)- --2 (4- benziloksi)fenil siklopropil amino metil 1,2 4,-tiyadia20I-3-amin; -(((6-((( trans)- --2 (4- benziloksi)fenil siklopropil)amino metil piridazin- --3 a-min;5-((( trans)- --2 (4- benziloksi)fenil siklopropil)amin0 metil pirazin-2-amin;2-(( 6-(( 3 l- (( trans)- -2- (4- benziloksi)fenil siklopropil)amino metil 1 ,2,4-triazin-6-amin;( ( ) ) )( ( ) ) )( ( ) ) )-( -( ) ) )-( ( ) ) )-(trans)-2 -(4 -(benziIoksi)fenil)siklopropil)amino)metil)piridin- 2-- -amin; ( ( ) ) )( ( ) ) )((trans)- 2-- (4- (benziloksi)fenil)sikl0propil)amino)metil)pirimidin-S-amin;((trans)- -2- (4- (benziIoksi)fenil)siklopropil)amino)metil)- 1 ,2,4-triazin-3-amin; veya( ( ) ) )ve bu bilesikler, kanseri tedavi veya önleme yönteminde kullanilmak içindir. Bir yönünde, kanser asagidakiler arasindan seçilir: prostat, testis, beyin, kolorektal, akciger, gögüs,lenfoma, deri veya kan kanseri.Bir gerçeklesme seklinde, bulus, bilesige veya onun solvatina veya farmasötik açidan kabul edilebilir tuzuna iliskindir, burada bu bilesik sunlardir: 4'-((trans)-2-((2-aminotiyazol-S-il)metilamino)siklopropil)bifeniI-3-ol; -(((trans)-2-(4-(benziIoksi)fenil)sikl0pr0pilamino)metil)-1,,2 4- oksadiazol- 3- -amin;5- (((trans)-2 -4( -(benziIoksi)fenil)siklopropilamino)metil)- 1 ,,3 4- oksadiazol- 2- a-min;5 --2((((trans) -(4 -((4 flüorobenzil)oksi)fenil)siklopropil)amino)metil)-1,,3 4- oksadiazol- 2- a-min veya5-((((trans)-2-(4-((3-tlüor0benzil)oksi)fenil)siklopropil)amino)metil)-t ,3,4-oksadiazol-2-amin;ve bu bilesikler, nörolojik hastalik veya durumun tedavi veya önlenme yönteminde kullanilmak içindir. Bir yönünde, nörolojik hastalik veya durum asagidakiler arasindan seçilir: Alzheimer Hastaligi, Parkinson Hastaligi, Huntington Hastaligi, Amyotrofik LateralSkleroz, Frontotemporal Demans veya Lewy Cisimcikli Demans.Bir gerçeklesme seklinde, bulus, bilesige veya onun solvatina veya farmasötik açidan kabul edilebilir tuzuna iliskindir, burada bu bilesik asagidakidir: 4'-((trans)-2-((2-aminotiyazol-5-il)metilamino)siklopropiI)bifeniI-3-0I,ve bu bilesik, nörolojik hastalik veya durumun tedavi veya önlenme yönteminde kullanilmak içindir. Bir yönünde, nörolojik hastalik veya durum asagidakiler arasindan seçilir: Alzheimer Hastaligi, Parkinson Hastaligi, Huntington Hastaligi, Amyotrofik Lateral Skleroz, Frontotemporal Demans veya Lewy Cisimcikli Demans.Bir gerçeklesme seklinde, bulus, bilesige veya onun solvatina veya farmasötik açidan kabul edilebilir tuzuna iliskindir, burada bu bilesik asagidakidir: -(((trans)-2-(4-(benziIoksi)fenil)sikl0propilamino)metil)-1,2,4-0ksadiazoI-3-amin, ve bu bilesik, nörolojik hastalik veya durumun tedavi veya önlenme yönteminde kullanilmak içindir. Bir yönünde, nörolojik hastalik veya durum asagidakiler arasindan seçilir: Alzheimer Hastaligi, Parkinson Hastaligi, Huntington Hastaligi, Amyotrofik LateralSkleroz, Frontotemporal Demans veya Lewy Cisimcikli Demans.Bir gerçeklesme seklinde, bulus, bilesige veya onun solvatina veya farmasötik açidan kabul edilebilir tuzuna iliskindir, burada bu bilesik asagidakidir: -(((trans)-2-(4-(benziIoksi)fenil)siklopropilamin0)metil)-1,3,4-0ksadiazoI-2-amin,ve bu bilesik, nörolojik hastalik veya durumun tedavi veya önlenme yönteminde kullanilmak içindir. Bir yönünde, nörolojik hastalik veya durum asagidakiler arasindan seçilir: Alzheimer Hastaligi, Parkinson Hastaligi, Huntington Hastaligi, Amyotrofik Lateral Skleroz, Frontotemporal Demans veya Lewy Cisimcikli Demans.Bir gerçeklesme seklinde, bulus, bilesige veya onun solvatina veya farmasötik açidan kabul edilebilir tuzuna iliskindir, burada bu bilesik asagidakidir: -((((trans)-2-(4-((4-flüorobenziI)oksi)feniI)siklopropil)amin0)metil)-1,3,4-0ksadiazol-2-amin ve bu bilesik, nörolojik hastalik veya durumun tedavi veya önlenme yönteminde kullanilmak içindir. Bir yönünde, nörolojik hastalik veya durum asagidakiler arasindan seçilir: Alzheimer Hastaligi, Parkinson Hastaligi, Huntington Hastaligi, Amyotrofik Lateral Skleroz, Frontotemporal Demans veya Lewy Cisimcikli Demans.Bir gerçeklesme seklinde, bulus, bilesige veya onun solvatina veya farmasötik açidan kabul edilebilir tuzuna iliskindir, burada bu bilesik asagidakidir:5-((((trans)-2-(4-((3-flü0robenzil)0ksi)feniI)sikl0propil)amino)metiI)-1,3,4-oksadiazoI-2-amin ve bu bilesik, nörolojik hastalik veya durumun tedavi veya önlenme yönteminde kullanilmak içindir. Bir yönünde, nörolojik hastalik veya durum asagidakiler arasindan seçilir: Alzheimer Hastaligi, Parkinson Hastaligi, Huntington Hastaligi, Amyotrofik LateralSkleroz, Frontotemporal Demans veya Lewy Cisimcikli Demans.Bulusun bir gerçeklesme seklinde optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril siklopropilamin veya bunlarin farmasötik açidan kabul edilebilir tuzu veya solvati saglanir. Buradaki bu optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilamin asagidakiler arasindan seçilir:(-) 5-((((trans)-2-(4-((8-flü0robenzil)0ksi)fenil)siklopropil)amIno)metiI)-1,3,4-0ksadiazoI-2-amin; (-) 5-((((trans)-2-(4-(benziIoksi)fenil)sikl0propil)amin0)metil)-N-metil-1,3,4-0ksadiazoI-2-amin; (-) N-(5-((((trans)-2-(4-(benziIoksi)fenil)siklopropil)amin0)metil)-1,3,4-0ksadiazol-2-il) asetamid;(-) 5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)siklopropil)amino)metil)pirimidin-2-amin;(-) 5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)siklopropil)amin0)metil)-1,3,4-tiyadiazoI-2-amin; veya (-) 5-((((trans)-2-(4-((2-tlü0robenzil)0ksi)feniI)sikI0propil)amin0)metiI)-1,3,4-0ksadiazoI-2-amin. Iliskili bir yönde, bulus, asagidakiler arasindan seçilen bir bilesige iliskindir:(-) 5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)siklopropilamin0)metil)-1,3,4-0ksadiazoI-2-amin;(-) 5-((((trans)-2-(4-((S-flüorobenziI)0ksi)fenil)siklopropil)amin0)metiI)-1,3,4-0ksadiazoI-2-amin; (-) 5-((((trans)-2-(4-(benziIoksi)fenil)sikl0propil)amin0)metiI)-N-metil-1,3,4-0ksadiazoI-2-amin; (-) N-(5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)siklopropil)amino)metil)-1,3,4-0ksadiazol-2-il) asetamid;(-) 5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)siklopropil)amin0)metil)pirimidin-2-amin;(-) 5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)sikl0propil)amino)metil)-1,3,4-tiyadiazoI-2-amin;(-) 5-((((trans)-2-(4-((2-flüorobenzil)0ksi)fenil)siklopr0pil)amin0)metil)-1,3,4-0ksadiazoI-2- amin;veyabunlarin farmasötik açidan kabul edilebilir tuzu veya solvati;ve bu bilesikler, nörolojik hastalik veya durumun (örnegin, depresyon) tedavi veya önlenme yönteminde kullanilmak içindir. Tercihen, nörolojik hastalik veya durum asagidakiler arasindan seçilir: depresyon, Alzheimer Hastaligi, Huntington Hastaligi, Parkinson Hastaligi, Frontotemporal Demans, Lewy Cisimcikli Demans veya Amyotrofik Lateral Skieroz.Bulus, bu nedenle, optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilamin içeren bir bilesik veya terkiptir. Tercihen, optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilamin, Formül (II) veya (III)'ün buradaki herhangi bir gerçeklesme sekli veya yönünde tanimlandigi gibidir. Daha tercihen, optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilaminin LSD1 için kinact/KI degeri, MAO-A için kinact/KI degerinden en az 50 kat daha büyüktür. Yine daha tercihen, LSD1 için kinact/Ki degeri, MAO-A için kinact/KI degerinden en az 100 kat daha büyüktür. Daha da tercihen, LSD1 için kinact/Ki degeri, MAO-A için kinact/KI degerinden en az 250 kat daha büyüktür. Çok daha tercihen, LSD1 için kinaCt/Ki degeri, MAO-A için kinact/Kl degerinden en az 500 kat daha büyüktür.Tercihen, optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril-siklopropiIamin, Formül (II) veya (III),ün buradaki herhangi bir gerçeklesme sekli veya yönünde tanimlandigi gibidir. Daha tercihen, optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilaminin LSD1 ve MAO- B için kinact/KI degeri, MAO-A için kinact/KI degerinden en az 50 kat daha büyüktür. Tercihen, LSD1 ve MAO-B için kinact/Ki degeri, MAO-A için kinact/KI degerinden en az 100 kat daha büyüktür. Daha da tercihen, LSD1 ve MAO-B için kinact/Ki degeri, MAO-A için kinact/KI degerinden en az 250 kat daha büyüktür. Çok daha tercihen, LSD1 ve MAO- B için kinact/Ki degeri, MAO-A için kinact/KI degerinden en az 500 kat daha büyüktür.Tercihen, optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilamin, Formül (I) veya (II)'nin buradaki herhangi bir gerçeklesme seklinde tanimlandigi gibidir. Daha tercihen,optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilaminin MAO-B için kinact/KI degeri, MAO-A için kinact/Kl degerinden en az 50 kat daha büyüktür. Tercihen, MAO-B için kinact/Ki degeri, MAO-A için kinact/KI degerinden en az 100 kat daha büyüktür. Daha da tercihen, MAO-B için kinact/Ki degeri, MAO-A için kinact/KI degerinden en az 500 kat daha büyüktür. Çok daha tercihen, MAO-B için kinact/Ki degeri, MAO-A için kinact/Kl degerinden en az 1000 kat daha büyüktür. Yine daha tercihen, MAO-B için kinact/Ki degeri, MAO-A için kinact/KI degerinden en az 2000 kat daha büyüktür.Optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroariI-siklopropilamin, optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril-siklopropilamin veya farmasötik açidan kabul edilebilir tuzunu ve farmasötik açidan kabul edilebilir bir tasiyiciyi içeren içeren farmasötik terkip ve bunlarin kullanim yöntemleri, LSD1 ve/veya MAO-B için beklenmedik bir seçicilige sahiptir. N-ikameli aril- veya heteroariI-siklopropilaminlerin (örnegin, burada tarif edildigi üzere Formül (II) veya (III) bilesiklerinin) (-) stereoizomerleri, beklenmedik bir sekilde etkili ve seçici LSD1 ve/veya MAO-B inhibitörleridir. "Hedef-disi olanlarin" inhibisyonundan kaçinilmasi, MAO-A ile iliskilendirilen peynir etkisi gibi istenmeyen veya arzu edilmeyen yan etkileri önleyebilir.Bulusun optik açidan aktif bilesikleri, örnegin rasematlardan kiral HPLC ile kiralligi bilinen bilesiklerie kiral sentez ile veya kiral tuzlar kullanarak kiral kristallesme ile hazirlanabilir.Bir yönüne göre bulus, bir trans N-ikameli siklopropilaminin enantiyomerinin (örnegin, Formül (II) veya Formül (III) bilesiginin enantiyomeri veya Formül (I) bilesiginin enantiyomeri; burada Formül (I)'deki siklopropil kisimdaki ikameler (örnegin, (A) ikamesi ve -NH-CHz-(D) ikamesi trans konfigürasyondadir» zenginlestirilmesi için bir yöntem saglar, bu yöntem sunlari içerir: trans-ikameli bir siklopropilaminin, kiral bir rekristalizasyon maddesiyle bir çözücüde temas ettirilmesi (bilhassa, kiral rekristalizasyon maddesinin tuzunun ve trans ikameli siklopropilaminin kristalizasyonu için yeterli sartlar altinda); ve kiral rekristalizasyon maddesinin kristalize olmus tuzunun ve trans ikameli siklopropilaminin ayrilmasi. Tercih edilen bir baska yönünde, trans siklopropilamin, trans 4-benzoksi-2-feniIsiklopropilamin veya onun korumali bir türevidir. Tercih edilen bir yönünde, trans N-ikameli siklopropilamin, yukarida tanimlandigi gibi Formül (II) veya (III)`e sahiptir veya bunlarin bir türevidir; burada -L2"'-R4'" grubunun -L2"-Fi4" grubu yoktur veya bir koruyucu grup ile ikamelidir. Tercih edilen bir yönde, kiral rekristalizasyon maddesi sunlar arasindan seçilir: S (+) mandelik asit, D (-) tartarik asit, L (-) di-p-tolüoil tartarik asit veya R (-) mandelik asit. Tercih edilen bir yönde, kiral rekristalizasyon maddesi R (-) mandelik asittir. Bir yönde, çözücü THF ve HZO'dur.Bir yönüne göre bulus, bir trans N-ikameli siklopropilaminin enantiyomerinin hazirlanmasiiçin bir yöntem saglar, bu yöntem sunlari içerir: trans-ikameli bir siklopropilaminin, kiral bir rekristalizasyon maddesiyle bir çözücüde temas ettirilmesi (bilhassa, kiral rekristalizasyon maddesinin tuzunun ve trans ikameli siklopropilaminin kristalizasyonu için yeterli sartlar altinda); ve kiral rekristalizasyon maddesinin kristalize olmus tuzunun ve trans ikameli siklopropilaminin ayrilmasi, dolayisiyla trans N-ikameli siklopropilaminin enantiyomerinin hazirlanmasi. Tercih edilen bir yönünde, trans N-ikameli siklopropilamin, yukarida tanimlandigi gibi Formül (II) veya (III)"e sahiptir veya bunlarin bir türevidir; burada -L2'"- R4'"grubunun -L2"-R4" grubu yoktur veya bir koruyucu grup ile ikamelidir. Tercih edilen bir baska yönde, trans siklopropilamin, trans 4-benzoksi-2-fenilsiklopropi[amin veya bunun korumali bir türevidir. Tercih edilen bir yönde, kiral rekristalizasyon maddesi sunlar arasindan seçilir: S (+) mandelik asit, D (-) tartarik asit, L (-) di-p-tolüoil tartarik asit veya R (-) mandelik asit. Tercih edilen bir yönde, kiral rekristalizasyon maddesi R (-) mandelik asittir. Bir yönde, çözücü THF ve HZO'dur.Ek olarak, bulus, Formül (II) veya (III) bilesikleri ve Formül (I) bilesigi de dâhil olmak üzere, trans N-ikameli ariI- veya heteroariI-siklopropilaminin (+) enantiyomerine iliskindir; burada, siklopropilamin kismindaki ikameler trans-yönelimindedir. Örnegin, optik açidan aktif mukabil (+) enantiyomer asagidakiler arasindan seçilebilir:(+) 5- ((((trans)-2-(4-((3-flüorobenzil)oksi)fenil)siklopropil)amino)metil)-1, 3 4-0ksadiazol-2-amin; (+ ) 5- ((((trans)-2 -(4 -(benziloksi)fenil)siklopropil)amin0)metil)- -N metil- 1 ,,3 4- oksadiazol- 2- amin; (+)N -(5 -(-(((trans)2 -4( -(benzil0ksi)fenil)siklopr0pil)amino)metil)- 1 ,3 4- oksadiazol- 2- il)asetamid; (+) 5- --((((trans)2 -(4 -(benziloksi)ienil)siklopropil)amino)metil)pirimidin-2-amin; (+)5(-2-(((trans)-4(-(benziloksi)fenil)siklopropil)amino)metil)-1,,3 4- t-iyadiazol- -2- a-min;(+ ) 5-((( (trans)-2 -(4 -((2-flü0robenzil)oksi)fenil)siklopropil)amin0)metil)-1,3,4-0ksadiazoI-2- amin;veya bunlarin farmasötik açidan kabul edilebiri tuzu veya solvati.Asagidaki maddeler listesi, mevcut bulusa uygun maddeleri ve de referans maddelerini içerir: 1. Bir hastaligi tedavi etme veya önleme yönteminde kullanimi için, optik açidan aktifN-ikameli aril- veya heteroaril-siklopropiIamin veya bunlarin farmasötik açidan kabul edilebilir tuzu veya solvati.2. 1ci maddedeki optik açidan aktif N-ikameli aril veya heteroaril-siklopropilamin; burada bu N-ikameli aril- veya heteroaril siklopropilamin, trans N-ikameli aril- veya heteroaril siklopropilamin (polarize isik düzlemini (-) yönde döndüren) veya (-) stereoizomerdir.3. 1ci veya 20i maddedeki optik açidan aktif N-ikameli aril veya heteroaril-siklopropilamin; burada bu N-ikameli aril- veya heteroaril siklopropilamin %90 veya daha fazla (-) stereoizomer ve %10 veya daha az (+) steroizomerdir. 4. ici veya 2ci maddedeki optik açidan aktif N-ikameli aril veya heteroaril-siklopropilamin; burada bu N-ikameli aril- veya heteroaril siklopropilamin %95 veya daha fazla(-) stereoizomer ve %5 veya daha az (+) stereoizomerdir.5. ici veya 2ci maddedeki optik açidan aktif N-ikameli aril veya heteroaril-siklopropilamin; burada bu N-ikameli aril- veya heteroaril siklopropilamin %98 veya daha fazla (-) stereoizomer ve %2 veya daha az (+) stereoizomerdir.6. ici veya 2ci maddedeki optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilamin; burada bu N-ikameli aril- veya heteroaril siklopropilamin %99 veya dahafazla (-) stereoizomer ve %1 veya daha az (+) stereoizomerdir.7. ici veya 2ci maddedeki optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilamin; burada bu N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilamin %995 veyadaha fazla (-) stereoizomer ve %05 veya daha az (+) stereoizomerdir.8. ici veya 2ci maddedeki optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilamin; N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilaminin (-) stereoizomerinin %90 veya daha fazla enantiyomerik fazlaligina sahiptir.9. ici veya 20i maddedeki optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilamin; N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilaminin (-) stereoizomerinin %95 veya daha fazla enantiyomerik fazlaligina sahiptir.10. ici veya 20i maddedeki optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril siklopropilamin; N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilaminin (-) stereoizomerinin %98veya daha fazla enantiyomerik fazlaligina sahiptir.11. ici veya 20i maddedeki optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril siklopropilamin; N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilaminin (-) stereoizomerinin %99veya daha fazla enantiyomerik fazlaligina sahiptir.12. 1 ila iici maddelerin herhangi birindeki optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril siklopropilamin veya onun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzu; burada bu N-ikameli aril- veya heteroaril siklopropilamin Formül (ll) ile gösterilir:R1"-(A")-R2" burada (A"), aril veya heteroaril grubudur ve bunun 2 ikamesi, R1 " ve R2" ve 1 ila 3 ihtiyari ikamesi vardir; burada bu ihtiyari ikameler bagimsiz olarak halo, Ci-CS alkil veya 01-03 alkoksi arasindan seçilir; R1" , -L1-R3 grubudur; R3", aril veya heteroaril grubudur ve bunun 1, 2, 3, 4 veya 5 ihtiyari ikamesi vardir; bu ihtiyari ikameler bagimsiz olarak halo, -OH, -NHSOZRA, alkil, alkoksi, siyano, -CF3 veya -OCF3 arasindan seçilir; burada RA, Cî-Cö alkil veya fenildir;L1" sunlar arasindan seçilir: bag, -CH20-, -CHgCH20-, -O CH2-, -OCHZCH2-, -CH2-, -CHZCH2-, -CHZCH20H2- veya -O-.R2", -siklopropiI-NH-L2"-R4"'tür; burada bu siklopropil grubunun, (A") ve -NH-( L2")- (R4")'ün kovalan olarak baglandigi karbon atomlarina karsilik gelen trans yönünde ikameli iki kiral merkezi vardir;R4", 5 veya 6 üyeli heteroaril halkadir ve bu halkanin, alkil, NHRB, -ORB veya halo arasindan bagimsiz olarak seçilen 1, 2 veya 3 ihtiyari ikamesi vardir; burada RB sunlardir: hidrojen, C1 -C3 alkil veya ~C(=O)CH3;Lg", dallai veya düz C1-C4 alkilen grubudur.13. 12ci maddedeki optik açidan aktif N-ikameli aril veya heteroaril-siklopropilamin; burada (A"), aril veya heteroaril grubudur ve bunun 2 ikamesi, R1" ve R2" ve 1, 2 veya 3 ihtiyari ikamesi vardir; burada bu ihtiyari ikameler bagimsiz olarak halo, C1-C3 alkil veya01-03 alkoksi arasindan seçilir.14. 120i maddedeki optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril siklopropilamin; burada R3", fenil, piridil, tiyazolil veya tiyenil grubudur ve bunun 1, 2 veya 3 ihtiyari ikamesi vardir ve bu ihtiyari ikamaler bagimsiz olarak halo, -OH, -NHSOZRA, alkil, alkoksi, siyano, -CF3 veya -OCFS arasindan seçilir; burada RA, C1 -06 alkil veya fenildir.15. 120i maddedeki optik açidan aktif N-ikameli ariI- veya heteroaril siklopropilamin; burada L," sunlar arasindan seçilir: bag, - OCH2- veya -CH2O-.16. 120i maddedeki optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril siklopropilamin; burada R4", 5-üyeli heteroaril halkadir ve bunun, -NH2 veya NH(C1-CS) alkil arasindanbagimsiz olarak seçilen 1, 2 veya 3 ihtiyari ikamesi vardir.17. 1201 maddedeki optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril siklopropilamin; burada L2" sunlardir: -CH2- veya -CH20H2-.18. Madde 1 ila 17'den herhangi birinin kullanimi olup, burada bu tedavi etme veya önleme yöntemi, asagidaki hastaliklari tedavi etme veya önleme yöntemidir: kanser,depresyon, nörodejeneratif hastalik veya bozukluk veya viral enfeksiyon.19. 17ci maddenin kullanimi olup, burada bu nörodejeneratif hastalik veya bozukluk asagidakiler arasindan seçilir: Alzheimer Hastaligi, Parkinson Hastaligi, HuntingtonHastaligi, Frontotemporal Demans veya Amyotrofik Lateral Skleroz. . 17ci maddenin kullanimi olup, burada bu nörodejeneratif hastalik veya bozukluk asagidakiler arasindan seçilir: Alzheimer Hastaligi, Parkinson Hastaligi, HuntingtonHastaligi, Frontotemporal Demans veya Amyotrofik Lateral Skleroz.21. 17ci maddenin kullanimi olup, burada bu nörodejeneratif hastalik veya bozukluk Alzheimer Hastaligidir.22. 17ci maddenin kullanimi olup, burada bu nörodejeneratif hastalik veya bozuklukParkinson Hastaligidir.23. 17ci maddenin kullanimi olup, burada bu nörodejeneratif hastalik veya bozukluk Huntington Hastaligidir.24. 17ci maddenin kullanimi olup, burada bu nörodejeneratif hastalik veya bozuklukFrontotemporal Demanstir.25. 17ci maddenin kullanimi olup, burada bu nörodejeneratif hastalik veya bozuklukAmyotrofik Lateral Sklerozdur.26. Asagidaki Formül (III) ile gösterilen optik açidan aktif bilesik veya onun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzu veya solvati:R1'"-(A"')-R2"' burada (A'"), aril veya heteroaril grubudur ve bunun 2 ikamesi, R1'" ve R2'" ve 1 ila 3 ihtiyari ikamesi vardir; burada bu ihtiyari ikameler bagimsiz olarak halo, 01-03 alkil veya 01-03 alkoksi arasindan seçilir; R1 '", -L1"'-R3"' grubudur; R3'", tenli, piridil, tiyazolil veya tiyenil grubudur ve bunun 0, 1, 2 veya 3 ihtiyari ikamesi vardir; bu ihtiyari ikameler bagimsiz olarak -F, -0I, -OH, -NHSOZRA, 01-03 alkil, 01-03 alkoksi, siyano, -0F3 veya -OCF3 arasindan seçilir; burada RA, C1-Cö alkil veya fenildir; L1'" sunlar arasindan seçilir: bag, -0H20- veya -0H20-, R2"', -siklopropil-NH-Lg'"-Fl4lli tür; burada bu siklopropil grubunun, (A"') ve -NH-( L2li[)' (R4'"))ün kovalan olarak baglandigi karbon atomlarina karsilik gelen trans yönünde ikameli iki kiral merkezi vardir;R4'", 5 üyeli heteroaril halkadir ve bu halkanin, -NH2 veya -NH(01-03) alkil arasindan bagimsiz olarak seçilen 1, 2 veya 3 ihtiyari ikamesi vardir; ve Lglil sunlardir: -0H2- veya -CH20H2-.27. 260i maddedeki bilesik olup, burada (A"') ienil veya piridil grubudur.28. 260i maddedeki bilesik olup, burada R3'"feni|dir ve bunun asagidakiler arasindan bagimsiz olarak seçilen 0, 1, 2 veya 3 ikamesi vardir: -F, -Cl, -OH, -NHSOQRA, 01-03 alkil, C1-03 alkoksi, siyano, -CFS veya -OCF3; burada RA sunlardir: 01-06 alkil veya fenil. 29. 260i maddedeki bilesik olup, burada Li"' sunlar arasindan seçilir: bag, -OCH2- veya -CH20-.30. 260i maddedeki bilesik olup, burada R4'"5-üyeli heteroaril halkasidir; burada bu -üyeli heteroaril halkayi içeren atom zincirinin N, 8 veya 0 arasindan bagimsiz olarak seçilen 2 veya 3 heteroatomu vardir ve bu heteroaril halkanin 1 ihtiyari ikamesi mevcuttur; burada bu ihtiyari ikame (eger mevcutsa) sunlardir: -NH2 veya -NH(C1-CS) alkil.31. 26ci maddedeki bilesik olup, burada L2'" sunlardir: -CH2- veya -CHQCH2-.32. 26ci maddedeki bilesik olup, burada R3'"feni|dir ve bunun asagidakiler arasindan bagimsiz olarak seçilen 0, 1, 2 veya 3 ikamesi vardir: -F, -Cl, -OH, -NHSOZCHS, metil, metoksi, siyano, - CF3 veya -OCF3.33. 26ci maddedeki bilesik oiup, burada R4'" oksadiazolil, tiyadiazolil veya tiyazolil halkasidir ve bunun 1 ihtiyari ikamesi mevcuttur; burada bu ihtiyari ikame (eger mevcutsa) sunlardir: -NH2 veya -NH(Ci-CS) alkil.34. 260i maddedeki bilesik olup, burada R4'" oksadiazolil halkasidir ve bu halkanin asagidakiler arasindan seçilen 1 ihtiyari ikamesi vardir: -NH2 veya -NH(Ci-CB) alkil.35. Madde 26-34'ten herhangi birindeki optik açidan aktif N-ikameli aril veya heteroaril- siklopropilamin; burada bu N-ikameli aril- veya heteroaril siklopropilamin polarize isik düzlemini (-) yönde döndürür veya (-) enantiyomerdir.36. Madde 26-34'ten herhangi birindeki optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril siklopropilamin; burada bu N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilamin %90 veya dahafazla (-) stereoizomer ve %10 veya daha az (+) steroizomerdir.37. Madde 26-34'ten herhangi birindeki optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril siklopropilamin; buarada bu N-ikameli aril- veya heteroaril-siklopropilamin %95 veya dahafazla (-) stereoizomer ve %5 veya daha az (+) stereoizomerdir.38. Madde 26-34'ten herhangi birindeki optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril siklopropilamin; burada bu N-ikameli aril- veya heteroaril-siklopropilamin %98 veya daha fazla (-) stereoizomer ve %2 veya daha az (+) stereoizomerdir.39. Madde 26-34'ten herhangi birindeki optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilamin; burada bu N-ikameli aril- veya heteroaril-siklopropilamin % 99 veya dahafazla (-) stereoizomer ve % 1 veya daha az (+) stereoizomerdir.40. Madde 26-34'ten herhangi birindeki optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilamin; burada bu N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilamin %995 veya daha fazla (-) stereoizomer ve %05 veya daha az (+) stereoizomerdir. 41. Madde 26-34'ten herhangi birindeki optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilamin; burada bu N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilamin, N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilaminin (-) stereoizomerinin %90 veya daha fazla enantiyomerikfazlaligina sahiptir.42. Madde 26-34'ten herhangi birindeki optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril siklopropilamin; burada bu N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilamin, N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilaminin (-) stereoizomerinin % 95 veya daha fazla enantiyomerikfazlaligina sahiptir.43. Madde 26-34'ten herhangi birindeki optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril siklopropilamin; burada bu N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilamin, N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilaminin (-) stereoizomerinin % 98 veya daha fazla enantiyomerikfazlaligina sahiptir.44. Madde 26-34'ten herhangi birindeki optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroaril siklopropilamin; burada bu N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilamin, N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilaminin (-) stereoizomerinin % 99 veya daha fazla enantiyomerikfazlaligina sahiptir.45. Bir hastaligi veya bozuklugu tedavi etme veya Önleme yöntemi olup, bu yöntem tedavi veya önleme gerektiginde bir kisiye optik açidan aktif N-ikameli aril veya heteroaril- siklopropilaminin veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzunun veya solvatininetkin bir miktarinin verilmesini içerir.46. Madde 45'teki yöntem olup, burada bu optik açidan aktif N-ikameli aril veya heteroaril- siklopropilamin, Madde 26-44"ten herhangi birindeki gibidir.47. Madde 45 veya 46'daki yöntem olup, burada bu hastalik veya bozukluk asagidakiler arasindan seçilir: kanser, nörodejeneratif hastalik veya bozukluk, viral enfeksiyon veyadepresyon.48. Madde 45 veya 46'daki yöntem olup, burada bu hastalik veya bozukluk asagidakiler arasindan seçilen nörodejeneratif hastalik veya bozukluktur: Alzheimer Hastaligi, Parkinson Hastaligi, Huntington Hastaligi, Frontotemporal Demans veya Amyotrofik Lateral Skleroz.49. Optik açidan aktif bilesik veya onun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzu veya solvati olup, burada bu optik açidan aktif bilesik asagidakiler arasindan seçilir:(-) 5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)siklopropilamino)metil)-1,3,4-0ksadiazoI-2-amin;(-) 5-((((trans)-2-(4-((S-flüorobenziI)0ksi)fenil)siklopr0pil)amIno)metiI)-1,3,4-0ksadiazoI-2-amin; (-) 5-((((trans)-2-(4-(benziIoksi)fenil)sikl0propil)amin0)metiI)-N-metil-1,3,4-0ksadiazoI-2-amin;(-) N-(5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)sikl0propil)amin0)metil)-1,3,4-0ksadiazol-2-il) asetamid; (-) 5-((((lrans)-2-(4-(benziloksi)fenil)sikl0pr0pil)amin0)metil)pirimidin-2-amin; veya(-) 5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)sikl0pr0pil)amin0)metil)-1,3,4-tiyadiazol-2-amin.50. Madde 49'daki bilesik olup, asagidakiler arasindan seçilir: (-) N-(5-(((2-(4-(benziloksi)fenil)siklopropil)amino)metiI)-1,3,4-oksadiazol-2-il)asetamid; (-) 5-(((2-(4-(benziIoksi)feniI)siklopropil)amino)metil)-N-metiI-1,3,4-0ksadiazoI-2-amin veya(-) 5-(((2-(4-(benziloksi)feniI)siklopropilamin0)metil)-1,3,4-0ksadiazol-2-amin.51. Madde 49'daki bilesik olup, bu bilesik (-) 5-(((2-(4-(benziIoksi)fenil) siklopropil)amino)metil)-N-metiI-1,3,4-0ksadiazoi-2-amin'dir.52. Madde 49'daki bilesik olup, bu bilesik (-) 5-(((2-(4-(benziI0ksi)fenil) siklopropilamin0)meti|)-1,3,4-oksadiazol-2-amin'dir.53. Madde 49'daki bilesik olup, bu bilesik (-) N-(5-(((2-(4-(benziloksi)fenil) siklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazoI-2-il)asetamid'dir.54. Farmasötik terkip olup, Madde 26 ila 44lten veya Madde 49'dan herhangi birindeki gibi optik açidan aktif bilesigi veya onun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzunu vefarmasötik açidan kabul edilebilir tasiyioiyi içerir.55. Madde 54'leki farmasötik terkip olup, bir hastalik veya bozuklugu tedavi etme veyaönleme yönteminde kullanilmak içindir.56. Madde 55'teki farmasötik lerkip olup, burada bu hastalik veya bozukluk, kanser, nörolojik hastalik veya bozukluk veya viral enfeksiyon arasindan seçilen bir insan hastaligiveya bozuklugudur.57. Madde 56'daki farmasötik terkip olup, burada bu nörolojik hastalik veya bozukluk,depresyon veya nörodejeneratif bir hastalik veya bozukluktur.58. Madde 57'deki farmasötik terkip olup, burada bu nörodejeneratif hastalik veya bozukluk sunlardir: Alzheimer Hastaligi, Parkinson Hastaligi, Huntinglon Hastaligi, Frontotemporal Demans veya Amyotrofik Lateral Skleroz.59. Optik açidan aktif bilesik olup, asagidakiler arasindan seçilir:+) 5-((((trans)-2-(4-((3-flüorobenzil)oksi)feni|)siklopr0pil)amin0)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin;+) 5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)siklopropil)amin0)metiI)-N-metiI-1,3,4-oksadiazol-2-amin;) 5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)siklopropil)amin0)metil)pirimidin-2-amin; veya(((+)N-(5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)siklopropil)amin0)metiI)-1,3,4-0ksadiazol-2-il) asetamid; (+(+) 5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)siklopropil)amino)metil)-1,8,4-tiyadiazoI-2-amin ya dabunlarin farmasötik açidan kabul edilebilir tuzu veya solvati. 60. Bir trans N-ikameli siklopropilaminin enantiyomerini zenginlestirmek için bir yöntem olup, bu yöntem sunlari içerir: trans-ikameli bir siklopropilamin, kiral bir rekristalizasyon maddesiyle bir çözücü içinde ve kiral rekristalizasyon maddesinin tuzunun ve trans ikameli siklopropilaminin kristalizasyonu için yeterli sartlar altinda temas ettirilir; ve kiralrekristalizasyon maddesinin kristalize olmus tuzu ve trans ikameli siklopropilamin ayrilir.61. Madde 60'taki yöntem olup, burada trans siklopropilamin, trans 4-benzoksi-2- fenilsiklopropilamin veya bunun korumali türevidir.62. Madde 60*taki yöntem olup, burada kiral rekristalizasyon maddesi asagidakiler arasindan seçilir: S (+) mandelik asit, D (-) tartarik asit, L (-) di-p-tolil tartarik asit veya R (-) mandelik asit.63. Madde 60 veya 61'deki yöntem olup, burada kiral rekristalizasyon maddesi Fi (-) mandelik asittir.64. Madde 60, 61, 62 veya 63"teki yöntem olup, burada çözücü THF ve H2O'dur.Tanimlar:Buradaki herhangi bir tanim, bir kompozit yapisal grubu tarif etmek için diger herhangi bir tanimla birlikte kullanilabilir. Genel kabule göre, böyle herhangi bir tanimda arkadaki eleman, ana kisma baglanandir. Örnegin, kompozit grubu alkilamido, bir amido grubuyla ana moleküle baglanan bir alkil grubunu temsil eder ve alkoksialkil terimi, bir alkil grubuyla ana moleküle baglanan bir alkoksi grubunu temsil eder.Burada kullanildigi sekliyle, "açil" terimi, alkenil, alkil, aril, sikloalkil, heteroaril, heterosiklile bagli bir karbonil anlamina gelir; burada karbonile bagli atom karbon atomudur. Bir "asetil" grubu, -C(=O)CH3 grubu anlamina gelir. Bir "alkilkarbonil" veya"alkan0il" grubu, molekülün ana kismina bir karbonil grubuyla baglanmis bir alkil grubu anlamina gelir. Sinirlayici olmamak kaydiyla, bu gruplar metilkarbonil veya etilkarbonili içerir. Sinirlayioiolmamak kaydiyla, açil grup örnekleri formil, alkanoil veya aroili içerir.Burada kullanildigi sekliyle, "alkenil" terimi, bir veya daha fazla çift bagi olan ve 2 ila 20 karbon atomu içeren düz-Zincirli veya dalli-zincirli hidrokarbon grubunu ifade eder. (02-06)alkenilin 2 ila 6 karbon atomu vardir.Burada kullanildigi sekliyle, "alkoksi" terimi bir alkil eter grubunu ifade eder; burada, alkil terimi asagida tanimlandigi gibidir. Sinirlayici olmamak kaydiyla, uygun alkil eter gruplari sunlari içerir: metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-bütoksi, izo-bütoksi, sek-bütoksi, tert-bütoksi veya n-pentoksi.Burada kullanildigi sekliyle, "alkil" terimi, 1 ila 20 karbon atomu olan düz-veya dalli-zincirli alkil grubunu ifade eder. Bir (C1-C10)alkil 1 ila 10 karbon atomu ve bir (C1-CG)aIkil 1 ila 6 karbon atomu ve bir (Ct-C4)alki| 1 ila 4 karbon atomuna sahiptir. Sinirlayici olmamak kaydiyla, alkil gruplari sunlari içerir: metil, etil, n-propil, izopropil, n-bütil, izobütil, sek-bütil,tert-bütil, pentil, izopentil, neo-pentil, izo-amil, hekzil, heptil, oktil veya nonil.Burada kullanildigi sekliyle, "alkilen" terimi, iki pozisyonda baglanmis bir alkil grubunu ifade eder, örnegin alkandiil grubu. Sinirlayici olmamak kaydiyla, örnekler sunlardir: metilen, etilen, propilen, bütilen, pentilen, hekzilen, heptilen, oktilen veya nonilen. Uygun olarak, "alkilen" terimi, örnegin, 1 ila 6 karbon atomu olan düz-Zincirli veya dalli-zincirlialkilen grubunu ilade edebilir.Burada kullanildigi sekliyle, "alkilamino" terimi, molekülün ana kismina bir amino grupla baglanmis alkil grubunu ifade eder. Uygun alkilamino gruplari mono- veya dialkillenmis olabilir ve Sinirlayici olmamak kaydiyla, asagidaki gruplari olusturur: N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamin0, N,N-etilmetilamin0, N,N-dietilamino, N-propilamino ve N,N-metilpropilamino.Burada kullanildigi sekliyle, "alkinil" terimi, bir veya daha fazla üçlü bagi olan ve 2 ila 20 karbon atomu içeren düz-Zincirli veya dalli-zincirli hidrokarbon grubunu ifade eder. (CZ-C6)alkinilin 2 ila 6 karbon atomu vardir. (C2-C4)alkinilin 2 ila 4 karbon atomu vardir. Sinirlayici olmamak kaydiyla, alkinil gruplarina örnekler sunlari içerir: etinil, propinil, hidroksipropinil, bütin-t-il, bütin-2-il, pentin-t-il, 3-metilbütin-1-il veya hekzin-2-il.Burada kullanildigi sekliyle, "amido" ve "karbamoil" terimleri, asagida tanimlandigi gibi, molekülün ana kismina bir karbonil grubuyla baglanmis bir amino grubunu ifade eder (örnegin, -C(=O)NRR') veya tersi (-N(R)C(=O)R'). "Amido" ve "karbamoil", burada tanimlandigi gibi "C-amido", "N-amido" ve "açilaminoyu" kapsar. R ve R' burada tanimlandiklari gibidir.Burada kullanildigi sekliyle, "C-amido", -C(=O)NRR' grubunu ifade eder; R ve R' burada tanimlandigi gibidir.Burada kullanildigi sekliyle, "amino" -NRR' grubunu ifade eder, burada R ve R' bagimsiz olarak asagidaki grup içinden seçilir: hidrojen, alkil, heteroalkil, aril, karbosiklil ve heterosiklil. Ilave olarak, R ve R' birleserek heterosiklil olusturabilir.Burada kullanildigi sekliyle, "aril" terimi, bir halka veya birbirleriyle kaynasmis iki veya üç halka içeren karbosiklik aromatik sistemi ifade eder, burada halka atomlarinin hepsi karbondur. "Aril" gruplar terimi, Sinirlayici olmamak kaydiyla, fenil, naftil veya antrasenil gibi gruplari içerir.Burada kullanildigi sekliyle, "arilalkoksi" veya "aralkoksi" terimi, molekülün ana kismina bir alkoksi grubuyla baglanmis bir aril grubunu ifade eder. Arilalkoksi gruplar, Sinirlayici olmamak kaydiyla, benziloksi veya fenetoksiyi içerir.Burada kullanildigi sekliyle, "arilalkil" veya "aralkil" terimi, molekülün ana kismina bir alkil grubuyla baglanmis bir aril grubunu ifade eder.Burada kullanildigi sekliyle, "ariloksi" terimi, molekülün ana kismina bir oksi (-0-) ilebaglanmis bir aril grubunu ifade eder.Burada kullanildigi sekliyle, "karbamat" terimi burada tanimlandigi gibi O-karbamil veyaN-karbamil grubunu ifade eder.Burada kullanildigi sekliyle, "karbonil" terimi tek basina oldugunda formili -C(=O)H vekombinasyon halinde -C(=O)- grubunu içerir.Burada kullanildigi sekliyle, `'karboksil" veya "karboksi" terimi -C(=O)OH'i veya mukabil "karboksilat" anyonunu ifade eder (karboksilik asit tuzunda oldugu gibi). "O-karboksi" grubu, RC(=O)O- grubunu ifade eder, burada R burada tanimlandigi gibidir. "C-karboksi" grubu, -C(=O)OR grubunu ifade eder, burada R burada tanimlandigi gibidir.Burada kullanildigi sekliyle, "siyano" terimi -CN'i ifade eder.Burada kullanildigi sekliyle, "karbosiklil" terimi, doymus veya kismen doymus bir monosiklik veya kaynasmis bir bisiklik veya trisiklik grubunu ifade eder; burada, siklik sistemin halka atomlarinin hepsi karbondur ve burada her bir siklik kisim 3 ila 12 karbon atomu halka üyesi içerir. "Karbosiklil", bir karbosiklil halka sistemiyle kaynasmis benzoyu kapsar. Bir karbosiklil grubu, 5 ila 7 karbon atomuna sahiptir. Sinirlayici olmamak kaydiyla, karbosiklil grup örnekleri sunlari içerir: siklopropil, siklobütil, siklopentil, siklohekzil ve sikloheptil, tetrahidronattil, indanil, oktahidronaftil, 2,3-dihidro-1H-indenilveya adamantil.Burada kullanildigi sekliyle, "sikloalkil" terimi doymus monosiklik, bisiklik veya trisiklik gruplari ifade eder; burada, siklik sistemin bütün halka atomlari karbondur ve burada her siklik kisim 3 ila 12 karbon atomu halka üyesi içerir. Bir sikloalkil grubu 5 ila 7 karbon atomuna sahiptir. Sinirlayici olmamak kaydiyla, sikloalkil grup örnekleri sunlari içerir: siklopropil, siklobütil, siklopentil, siklohekzil, sikloheptil veya adamantil.Burada kullanildigi sekliyle, "sikloalkenil" terimi kismen doymus monosiklik, bisiklik veya trisiklik grubu ifade eder; burada siklik sistemin bütün halka atomlari karbondur ve burada her siklik kisim 3 ila 12 karbon atomu halka üyesi içerir. Bir karboalkenil grubu 5 ila 7 karbon atomuna sahiptir. Sinirlayici olmamak kaydiyla, sikloalkenil grup örnekleri sunlari içerir: siklobütenil, siklopentenil veya siklohekzenil.Burada kullanildigi sekliyle, "siklil" terimi, burada tanimlandigi gibi bir aril, heterosiklil veyakarbosiklil grubunu ifade eder.Burada kullanildigi sekliyle, "halo" veya "halojen" terimi, flüor, klor, brom veya iyodu ifadeeden Burada kullanildigi sekliyle, "haloalkoksi" terimi, molekülün ana kismina bir oksijen atomuyla baglanmis haloalkil grubunu ifade eder. Sinirlayici olmamak kaydiyla, haloalkoksi grup örnekleri sunlari içerir: triflüorometoksi, 2-flüoroetoksi veya3-kl0ropropoksi.Burada kullanildigi sekliyle, "haloalkil" terimi, yukarida tanimlanan anlama sahip bir alkil grubunu ifade eder; burada, bir veya daha fazla hidrojen, halojenle degistirilmistir. Bilhassa içerdigi, monohaloalkil, dihaloalkil veya polihaloalkil gruplaridir. Bir monohaloalkil grubu, bir örnek olarak, grubun içinde bir iyodo, bromo, kloro veya flüoro atomuna sahip olabilir. Dihalo veya polihaloalkil gruplari, ayni halo atomundan iki veya daha fazlasini veya farkli halo gruplarinin bir kombinasyonunu içerebilir. Sinirlayici olmamak kaydiyla, haloalkil grup örnekleri sunlari içerir: flüorometil, diflüorometil, triilüorometil, klorometil, diklorometil, triklorometil, pentaflüoroetil, heptaflüoropropil, diflüoroklorometil,dikloroflüorometil, diflüoroetil, diflüoropropil, dikloroetil veya dikloropropil.Burada kullanildigi sekliyle, '"heteroalkil"' terimi, düz veya dalli bir alkil zincirini ifade eder; burada, alkil zincirini olusturan bir, iki veya üç karbon atomunun her biri, 0, N ve S'den olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen bir heteroatomla degistirilir ve burada, azot ve/veya kükürt heteroatomu(lari) (eger varsa), ihtiyari olarak yükseltgenebilir ve azot heteroatomu(lari) (eger varsa), opsiyonel olarak kuvaternize edilebilir. 0, N ve S heteroatomu(lari), örnegin, heteroalkil grubun bir iç pozisyonuna yerlestirilebilir; yani heteroalkil, molekülün kalan kismina bir karbon atomuyla baglanabilir. Iki heteroatoma kadar ardisik olabilir (örnegin -CH2-NH-OCH,gibi). Uygun olarak, "heteroalkil" grup için bir baska örnek, iki ardisik karbon atomunun, sirasiyla S ve N heteroatomlariyla degistirildigi ve kükürt heteroatomunun da yükseltgendigi, örnegin -S(=O)2-NH2, -8(=O)2-NH(alkiI) veya -S(=O)2-N(alkil)(alkil) kisimlariyla sonuçlanan düz veya dalli bir alkil grubudur.Burada kullanildigi sekliyle, "heteroalkilen" terimi, iki pozisyonda baglanmis heteroalkil grubunu ifade eder. Sinirlayici olmamak kaydiyla, örnekler sunlari içerir: -CH200H2-, -CHZSCHz- ve -CH2NHCH2-, -CH28- veya -CH2NHCH(CH3)CH2-. Uygun olarak, "heteroalkilen" terimi, örnegin, 1 ila 6 karbon atomu olan düz veya dalli bir alkilen grubunu (yani, düz veya dalli alkandiil grubunu) temsil edebilir; burada bu karbon atomlarinin 1, 2 (eger varsa) veya 3'ünden (eger varsa) herbiri, 0, N veya 8 arasindan bagimsiz olarak seçilen bir heteroatomla degistirilmistir. Hidrojen atomunlarinin varliginin, mukabil karbon atomunun yerine geçen heteroatomun degerligine bagli oldugu anlasilmalidir. Örnegin, -CH2- grubundaki karbon atomu 0 veya 8 ile degistirilirse, olusan grup sirasiyla -0- veya -8- olacaktir, karbon atomu N ile degistirilirse -N(H)- olacaktir. Benzer sekillde, -CHg-CH(-CH3)-CH2- grubundaki merkez atomu N ile degistirilirse, olusan grup -CH2-N(-CH3)-CH2- olur. "Heteroalkilen" grup için bir örnek, düz veya dalli alkilen grubudur, burada ardisik iki karbon atomu, sirasiyla, S ve N heteroatomlariyla degistirilmistir ve ayrica kükürt aiomu yükseltgenmistir, böylece, örnegin, su kisimlar olusmustur: -S(=O)2-N(H)- veya -S(=O)2-N(alkiI)-. Uygun olarak, -S(=O)2-N(H)- ve -S(=O)2-N(alkil)- (örnegin, -S(=O)2-N(C1-C6 alkiI)-) örnek "heteroalkilen" gruplaridir.Burada kullanildigi sekliyle, "heteroaril" terimi 3 ila 7 üyeli, doymamis monosiklik halkayi veya kaynasmis bisiklik veya trisiklik halka sistemini ifade eder; burada, halkalar aromatiktir ve en az bir halka 0, S ve N'den olusan grup içinden seçilmis en az bir atom içerir. Bir heteroaril grubunun 5 ila 7 karbon atomu vardir. Sinirlayici olmamak kaydiyla, heteroaril grup örnekleri sunlari içerir: piridinil, imidazolil, imidazopiridinil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tiyenil, izoksazolil, tiyazolil, oksadiazolil, oksazolil, izotiyazolil, pirolil, kinolinil, izokinolinil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, sinnolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, piridazinil, triazinil, izoindolil, pteridinil, purinil, oksadiazolil, triazolil, tiyadiazolil, tiyadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiyofenil, benzotiyazolil,benzoksazolil, kinazolinil, kinoksalinil, naftridinil veya furopiridinil.Burada kullanildigi sekliyle, "heterosiklil" veya "heterosikl" terimlerinin herbiri, doymus, kismen doymus veya tamamen doymamis, halka üyesi olarak en az bir heteroatom içeren monosiklik, bisiklik veya trisiklik heterosiklik grubu ifade eder; burada, her bir heteroatom, azot, oksijen ve kükürtten olusan grup içinden bagimsiz olarak seçilebilir ve azot ve kükürt atomlari yükseltgenmis olabilir (örnegin, -N=O, -S(=O)- veya -S(=O)2-). ilaveten, heterosiklilin karbon atomlarindan 1, 2 veya 3`ü ihtiyari olarak yükseltgenmis olabilir (örnegin, bir okso grubu veya :0 vermek üzere). Bir heterosiklil grubu, halka üyesi olarak 1 ila 4 heteroatom içerir. Bir baska heterosiklil grubu, halka üyesi olarak 1 ila 2 heteroatom içerir. Bir heterosiklil grubu, her halkada 3 ila 8 halka üyesi içerir. Yine bir baska heterosiklil grubu, her halkada 3 ila 7 halka üyesi içerir. Yine bir baska heterosiklil grubu, her halkada 5 ila 6 halka üyesi içerir. "Heterosiklil", karbosiklil veya benzo halka sistemleriyle kaynasmis heterosiklil grubunu kapsamaya yöneliktir. Sinirlayici olmamak kaydiyla, heterosiklil grup örnekleri sunlari içerir: pirolidinil, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotiyenil, tetrahidropiranil, dihidropiranil, tetrahidrotiyopiranil, piperidino, morfolino, tiyomorfolino, tiyoksanil, piperazinil, homopiperazinil, azetidinil, oksetanil, tiyetanil, homopiperidinil, oksepanil, tiyepanil, oksazepinil, diazepinil, tiyazepinil, 2-pir0linil, 3-pir0linil, indolinil, 2H-piranil, 4H-piranil, dioksanil, 1,3-di0ksolanil, pirazolinil, ditiyanil, ditiyolanil, dihidropiranil, dihidrotiyenil, dihidrofuranil, pirazolidinilimidazolinil veya imidazolidinil. Sinirlayici olmamak kaydiyla, heterosiklil olan heteroaril örnekleri sunlari içerir: piridinil, imidazolil, imidazopiridinil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tiyenil, izoksazolil, tiyazolil, oksadiazolil, oksazolil, izotiyazolil, pirolil, kinolinil, izokinolinil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, sinnolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, piridazinil, triazinil, izoindolil, pteridinil, purinil, oksadiazolil, triazolil, tiyadiazolil, tiyadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiyofenil, benzotiyazolil, benzoksazolil, kinazolinil,kinoksalinil, naftridinil veya furopiridinil.Burada kullanildigi sekliyle, "heterosikloalkil" terimi, tamamen doymamis bir heterosiklil grubunu ifade eder; örnegin, heterosikloalkilin bir veya daha fazla halka sistemi aromatik degildir. Heterosikloalkil örnekleri sunlari içerir: piperazinil, mortolinil, piperidinil veya pirolidinil.Burada kullanildigi sekliyle, "hidroksil" terimi -OH'i ifade eder.Burada kullanildigi sekliyle, "hidroksialkil" terimi, molekülün ana kismina bir alkil grubuyla baglanmis hidroksil grubunu ifade eder.Burada kullanildigi sekliyle "ana zincirde" ifadesi, burada açiklanan formüllerden herhangi birinin bilesiklerine baglanan bir grubun baglanti noktasindan baslayan en uzun bitisikveya ardisik karbon atomu zinciri anlamina gelir.Burada kullanildigi sekliyle, "atomlarin düz zinciri" cümlesi, karbon, azot, oksijen ve kükürtarasindan bagimsiz olarak seçilen atomlarin en uzun düz zincirini ifade eder.Burada kullanildigi sekliyle, "düsük" terimi, aksi sekilde tanimlanmadikça, 1 ila 6 (dâhil)karbon atomu içerdigini ifade eder. Burada kullanildigi sekliyle, "düsük aril", fenil veya naftili ifade eder.Burada kullanildigi sekliyle, "düsük heteroaril" terimi, ya 1) bes veya alti halka üyeli monosiklik heteroarili ifade eder ki bu üyelerden 1 ila 4'ü O, 8 veya N arasindan seçilmis heteroatom olabilir.Burada kullanildigi sekliyle, "nitro" terimi -NOZ'yi ifade eder.Burada kullanildigi sekliyle, "sülfonat", "sülfonik asit" ve "sülfonik" terimleri, 'SOgHgrubunu ifade eder ve onun anyonu sülfonik asit olarak tuz olusumunda kullanilir. Burada kullanildigi sekliyle, "sülfanil" terimi -S-'i ifade eder.Burada kullanildigi sekliyle, "sülfinil" terimi, -S(=O)R'i ifade eder, burada R burada tanimlandigi gibidir.Burada kullanildigi sekliyle, "sülfonil" terimi -S(:O)2R*i ifade eder, burada R burada tanimlandigi gibidir.Burada kullanildigi sekliyle, "sülfonamid" terimi, burada tanimlandigi gibi N-sülfonamidoveya S-sülfonamido grubunu ifade eder. Burada kullanildigi sekliyle, "N-sülfonamido" terimi RS(=O)2N(R')- grubunu ifade eder, burada R ve R' burada tanimlandiklari gibidir. Sinirlayici olmamak kaydiyla, N-sülfonamido gruplari sunlardir: -NH802CH3, 'NHSOzCHzCHg, -NHSOQ(feniI) veya -NHSOz(izopr0pil).Burada kullanildigi sekliyle, "S-sülfonamido" terimi -S(=O)2NRR' grubunu ifade eder, burada R ve R' burada tanimlandiklari gibidir.Burada kullanildigi sekliyle, "üre" terimi -N(R)C(=O)N(R) grubunu ifade eder, burada R ve R' burada tanimlandiklari gibidir.Burada kullanildigi sekliyle, "hidrojen baglayici grup" terimi, hidrojen ile baska bir atom (genellikle azot veya oksijen) arasinda kovalan olmayan bir bag içerisinde yer alma yetenegine sahip bir ikame grubunu ifade eder. Sinirlayici olmamak kaydiyla, örnekler sunlari içerir: -NH2, -OH, amido, -S(O)2NH2,-C(=O)NH2, -CHg-C(=O)NH2 ve -CH2-NH2. Sinirlayici olmayan diger örnekler -NHC(=O)CH3 veya -NHCHg'ü içerir.Burada kullanildigi sekliyle, "amid izosteri" terimi, amid kismi ile izosterik veya biyoizosterik olan monosiklik veya bisiklik halka sistemini ifade eder. Sinirlayici olmamak kaydiyla, amid izoster örnekleri, örnegin, Meanwell (2011) J. Med. Chem. PMID: 21413808'de açiklananlari içerir.Burada kullanildigi sekliyle, "ihtiyari olarak ikameli" terimi, önce olan veya önce gelen grubun ikameli veya ikamesiz oldugu anlamina gelir. ikameli oldugu zaman, "ihtiyari olarak ikameli" grubun ikameleri, sinirlama olmaksizin, asagidaki gruplar veya bilhassa belirtilmis grup serilerinden bagimsiz olarak seçilmis bir veya daha fazla ikameyi, tek basina veya kombinasyon halinde içerebilir: düsük alkil, düsük alkenil, düsük alkinil, düsük alkanoil, düsük heteroalkil, düsük heterosikloalkil, düsük haloalkil, düsük sikloalkil, fenil, aril, ariloksi, düsük alkoksi, düsük haloalkoksi, okso, düsük açiloksi, karbonil, karboksil, düsük alkilkarbonil, düsük karboksiester, düsük karboksamido, siyano, hidrojen, halojen, hidroksil, amino, düsük alkilamino, arilamino, aminoalkil, amido, nitro, tiyol, düsük alkiltiyo, düsük haloalkiltiyo, düsük perhaloalkiltiyo, ariltiyo, sülfonat, sülfonik asit, üçikameli silil, NS, SH, SCH3, C(O)CH3, COzCH3, COzH, piridinil, tiyofen, furanil, karbamat ve üre. Iki ikame, sifir ila üç heteroatomdan olusan kaynasmis bes, alti veya yedi üyeli karbosiklik veya heterosiklik halkayi olusturmak için birlestirilebilir, örnegin metilendioksi veya etilendioksi olusturabilir. Ihtiyari olarak ikameli bir grup, ikamesiz (örnegin, -CHZCH3), tamamen ikameli (örnegin, -CFZCF3), tek ikameli (örnegin, -CHZCH2F) veya tamamen ikameli ve tek ikameli arasinda herhangi bir seviyede ikameli olabilir (örnegin, -CHgCF3). Ikamelerin ikameli olarak nitelendirilmeden okunmasi durumunda, hem ikameli ve hem de ikamesizhaller kapsanir. Bir ikamenin "ikameli" olarak nitelendirildigi yerde, ikameli hal bilhassa amaçlanmistir. Buna ilaveten, belirli bir kisimdaki ihtiyari ikamelerin farkli serileri gerektigi gibi tanimlanabilir; bu durumlarda, ihtiyari ikame, çogu zaman "ile ihtiyari olarak ikamelidir" Cümlesinden hemen sonra tanimlandigi gibi olur. Spesifik bir tanimda, ihtiyari ikameler asagidakiler arasindan seçilir: hidroksil, halo, alkil, alkoksi, haloalkil, haloalkoksi, -N((C1-C3)alkil)2, -NH((C1-03)alkil), -NHC(=O)((C1-Cg)alkil), -C(=O)OH, 'C(=O)O((C1'C3) alkil), -C(=O)(C1-Cs)alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-Cg)alkil), -C(=O)NH(sikl0aIkiI), -C(=O)N(C1-Cg)alkil)2, -S(=O)2((C1-Cg)alkil), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N((C1-Cg)alkil)2, -S(=O)2NH((C1-Cs)alkil), -CHFZ, -OCF3, -OCHFg, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -N02 veya tetrazolil.Burada kullanildigi sekliyle, "ihtiyari ikame" terimi, mukabil ikamenin mevcut olabilecegi veya olamayacagi anlamina gelir. Uygun olarak, 1, 2 veya 3 ihtiyari ikamesi olan bir bilesik ikamesiz veya 1, 2 veya 3 ikameyle ikameli olabilir.Tek basina ve bir numara eklenmeden bulunan Ft terimi veya R' terimi, aksi tanimlanmadigi sürece, hidrojen, alkil, sikloalkil, heteroalkil, aril, heteroaril ve heterosikloalkili içeren grup içinden seçilen bir kisim anlamina gelir. R, R' ve Rp (p=(1, 2, 3, p)) dâhil olmak üzere, bir numara eki olsun olmasin her bir Fi grubu, her ikame ve her terimin, bir gruptan seçilmesi açisindan birbirinden bagimsiz oldugunun anlasilmasi gerekir. Eger herhangi bir degisken, ikame veya terim (örnegin aril, heterosikl, Fi, vb.),bir formülde veya jenerik yapida birden fazla kez bulunursa, her seferinde tanimi, her bir diger seferki tanimindan bagimsizdir. Meslek erbabi, belirli gruplarin ana bir moleküle bagli olabilecegini veya yazildigi gibi uçlarin birinden bir element zincirinde bir pozisyon kaplayabilecegini fark edecektir. Bu nedenle, sadece örnek yoluyla, -C(=O)N(R)- gibi asimetrik bir grup, karbon veya azotta ana kisma baglanabilir.Burada açiklanan bilesiklerde asimetrik merkezler bulunur. Bu merkezler, kiral karbon atomu etrafindaki ikamelerin konfigürasyonuna bagli olarak "R" veya "8" sembolleriyle belirtilir. Bulusun, diastereomerik, enantiyomerik ve epimerik sekilleri ve ayrica d-izomerler ve I-Izomerler ve bunlarin karisimi dâhil olmak üzere bütün stereokimyasal izomerik sekilleri kapsadigi anlasilmalidir. Bilesiklerin bireysel stereoizomerleri, kiral merkezler içeren, piyasada bulunan baslangiç malzemelerinden sentez yoluyla veya enantiyomerik ürünlerin karisimlarinin hazirlanisini takiben bir diastereomer karisimina çevirim gibi bir ayirmayi takiben, ayirma veya yeniden kristalizasyon, kromatografik teknikler, kiral kromatografik kolonlarda enantiyomerlerin dogrudan ayirilmasi veya teknikte bilinen diger uygun yöntemlerle hazirlanabilir. Belirli stereokimyadaki baslangiç bilesikleri, piyasada ticari olarak bulunabilir veya teknikte bilinen yöntemlerle üretilebilir ve halledilebilir. Ek olarak, burada açiklanan bilesikler, geometrik izomerler olarak bulunabilir. Mevcut bulus, bütün cis, trans, syn, anti, entgegen (E) ve zusammen (Z) izomerleri ve de bunlarin uygun karisimlarini içerir. Ek olarak, bilesikler tautomerler halinde bulunabilir; bütün tautomerik izomerler bu bulusla saglanir. Ilave olarak, burada açiklanan bilesikler, su, etanol ve benzeri farmasötik açidan kabul edilebilir çözücülerde çözünmüs hallerde oldugu gibi çözünmemis hallerde de bulunabilir. Genellikle çözünmüs haller, çözünmemis hallere denk kabul edilir.Burada kullanildigi sekliyle, "optik açidan aktif" terimi, bir bilesigin polarize isik düzlemini döndürebilmesi anlamina gelir. Bu bulus baglaminda, terim, rasemik karisimlar olmayan enantiyomerler karisimi anlamina gelir; bir baska ifadeyle, (+) enantiyomer ve mukabil(-) enantiyomerin 50: 50 karisimi degildir.Burada kullanildigi sekliyle, the term "N-ikameli aril veya heteroarilsiklopropilamin" (ya da benzer sekilde, "N-ikameli aril- veya heteroaril- siklopropilamin"), 1,2 diikameli siklopropil çekirdegi olan ve buradaki 1 ve 2 konum ikameli bir amin grubu ile ikameli olan ve ikameli bir aril veya heteroaril grubu ile ikameli olan bir bilesige atifta bulunur. Burada tarif edilen Formül (II) ve Formül (III) bilesikleri N-ikameli aril- veya heteroaril-siklopropilaminlere örnektir.Burada kullanildigi sekliyle, "enantiyomerik fazlalik" veya "ee" veya "enantiyomerik fazlalik yüzdesi", spesifik bir enantiyomerin (belirtilmis enantiyomer) mol fraksiyonuyla diger enantiyomer arasindaki farkin, her iki enantiyomerin mol fraksiyonlarinin toplamina orani anlamina gelir, yüzdelik bir deger olarak ifade edilir ve bu nedenle belirli bir enantiyomerin diger enantiyomere göre fazlalik derecesini açiklar. Örnegin, spesifik bir enantiyomer, diger enantiyomerin yoklugunda saglanirsa, enantiyomerik fazlalik %100 olacaktir, ayrica iki enantiyomerin esit molar miktarlarini içeren rasemik bir karisim, %O'lik enantiyomerik bir fazlaliga sahip olacaktir. Uygun olarak, "enantiyomerik fazlalik" veya "ee" veya "enantiyomerik fazlalik yüzdesi" asagidaki formülle tanimlanir:.we'rîi'miê ?Hammer mPLIESKSJWJ:!agrienamlivçmêr'n m°l_Tl,?*E?'.ig°"HF ,UU ibelirtilmis_ enantiyomerin mol fraksiyonu3+idiger enantiyomerin mol fraksiyonu; 4Burada kullanildigi sekliyle, "bir belirtinin artisini önlemek" terimi, hem bir belirtinin artisina veya kötülesmesine izin vermemek, hem de belirtinin artis hizini azaltmak anlamina gelir. Örnegin, bir belirti, belirli bir hastalik belirtecinin (yani, bir protein (örnegin, kanser biyobelirteci)) miktari olarak ölçülebilir. Diger bir örnekte belirti, bilissel düsüs olabilir. Burada saglanan tanima uygun olarak bir artisi önlemek, belirtinin miktarinin (örnegin,protein veya bilissel düsüs) artmamasi veya artisin hizinin azalmasi anlamina gelir.Burada kullanildigi sekliyle, "bir hastaligi veya bozuklugu tedavi etmek" terimi, hastaligin ilerleyisini yavaslatmak veya geriye çevirmek anlamina gelir. Bir hastaligi veya bozuklugutedavi etmek, bir belirtiyi tedavi etmeyi ve/veya hastaligin belirtilerini azaltmayi içerir. Burada kullanildigi sekliyle, "bir hastaligi veya bozuklugu önlemek", hastaligi veya hastaligin baslangicini veya belirtilerini yavaslatmak anlamina gelir. Bir hastaligi veya bozuklugu önlemek, hastaligin veya belirtilerinin baslamasini durdurmayi içerebilir. Burada kullanildigi sekliyle "birim dozaj formu", bir insan hasta için birim bir doz olarak bir kapsül veya tablet gibi fiziksel belirli bir birim anlamina gelir. Her birim, istenilen terapötik etkiyi saglayan, istenilen farmakokinetik profili ürettigi kesfedilen veya ürettigine inanilan Formül (I), (la), (Ib), (II) veya (III) bilesiginin önceden belirlenen bir miktarini içerir. Doz birimi, farmasötik açidan kabul edilebilir en az bir tasiyici, tuz, dolgu maddesi ile kombinasyon halinde Formül (I), (la), (Ib), (Il) veya (Ill) bilesiginden olusur.Burada kullanildigi sekliyle, "denek" veya "hasta" veya "birey" terimi (örnegin tedavi veya önleme ihtiyacindaki denek gibi), bir ökaryot, bir hayvan, omurgali bir hayvan, bir memeli, bir kemirgen (örnegin, kobay faresi (gine domuzu), bir hamster, bir siçan, bir fare), bir murin (örnegin, bir fare), bir kanin (örnegin, bir köpek), bir felin (örnegin, bir kedi), bir ekuin (örnegin, bir at), bir primat, bir simian (örnegin, bir maymun ya da kuyruksuz maymun), bir maymun (örnegin, bir marmoset, bir babun), kuyruksuz bir maymun (Örnegin, goril, sempanze, orangutan, gibon) ya da insan olabilir. "Ökaryot", "hayvan", "memeli" vb. terimlerinin anlamlari, teknikte iyi bilinir ve örnegin Wehner und Gehring (1995; Thieme Verlag)"den çikarim yapilabilir. Bu bulus baglaminda, ekonomik, agronomik ve bilimsel olarak önemli olan hayvanlarin tedavi edilecegi tasarlanir. Bilimsel olarak önemli organizmalar fareleri, siçanlari ve tavsanlari içerir, ancak bunlarla sinirli degildir. Düsük organizmalar da, yani örnegin Drosophila me/agonaster gibi meyve sinekleri ve Caenorhabdi'f/'s elegans gibi nematodlar da bilimsel yaklasimlarda kullanilabilir. Sinirlama olmaksizin, agronomik açidan önemli hayvan Örnekleri koyun, sigir ve domuzdur, ayrica örnegin kediler ve köpekler, ekonomik olarak önemli hayvanlar olarak degerlendirilir. Tercihen, denek/ hasta/birey bir memelidir; daha tercihen denek/ hasta/ birey bir insan veya insan olmayan bir memelidir (örnegin, gine domuzu, hamster, siçan, fare, tavsan, köpek, kedi, at, maymun, kuyruksuz maymun, marmoset, babun, goril, sempanze, orangutan, gibon, koyun, sigir veya domuz); daha da tercihen denek/hasta/birey insandir.Burada kullanildigi sekliyle, "doz" veya "dozaj terimi, tek seferde bir bireyin aldigi veya bir bireye verilen aktif terkip madde miktaridir. Örnegin, Formül (I), (la), (Ib), (Il) veya (III) bilesiginin 40mg'lik bir dozu, günde iki kerelik rejim durumunda, bireyin Formül (I) bilesiginin 40 mg"ini günde iki kere aldigi durum (örnegin, sabah 40 mg ve aksam 40 mg) anlamina gelir. Formül (I), (la), (Ib), (II) veya (III) bilesiginin 40 mg'lik dozu, iki veya daha fazla dozaj birimine bölünebilir, örnegin, Formül (l), (la), (Ib), (II) veya (III) bilesiginin tablet halindeki 20 mg'lik iki dozaj birimine veya Formül (l), (la), (Ib), (II) veya (III) bilesiginin kapsül halindeki 20 mg'lik iki dozaj birimine bölünebilir. Burada kullanildigi sekliyle, "Farmasötik açidan kabul edilebilir önilaç", fizyolojik sartlarda veya solvolizle belirli bilesige veya bu bilesigin farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzunadönüstürülebilen bir bilesiktir.Burada kullanildigi sekliyle, "farmasötik açidan aktif metabolit" terimi, belirli bir bilesigin veya onun tuzunun, vücutta metabolizmayla üretilen tarmakolojik açidan aktif bir ürün anlamina yöneliktir. Bir bilesigin metabolitleri, teknikte bilinen alisilagelmis yöntemler kullanilarak tanimlanabilir ve etkinlikleri, burada tarif edilen testler kullanilarakbelirlenebilir.Burada kullanildigi sekliyle, "farmasötik olarak kabul edilir tuz" terimi, belirtilen bilesigin serbest asit ve bazlarinin biyolojik etkililiklerini koruyan ve biyolojik olarak ya da diger türlü sakincali olmayan bir tuz anlamina yöneliktir. Bulusta kullanim için bir bilesik, yeteri kadar asidik, yeteri kadar bazik veya her iki fonksiyonel gruba da sahip olabilir ve dolayisiyla, farmasötik açidan kabul edilebilir tuzu olusturmak üzere inorganik veya organik birçok bazla ve inorganik ve organik birçok asitle tepkimeye girebilir. Farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlarin örnekleri, mevcut bulusun bilesiklerinin mineral veya organik asitle veya inorganik bazla tepkimeye girmesiyle hazirlanan tuzlari içerir; bu tuzlar asagidakileri içerir: sülfatlar, pirosülfatlar, bisülfatlar, sülfitler, bisülfitler, fosfatlar, monohidrofostatlar, dihidrofostatlar, metafosfatlar, pirofosfatlar, klorürler, bromürler, iyodürler, asetatlar, propiyonatlar, dekanoatlar, kaprilatlar, akrilatlar, formatlar, izobütiratlar, kaproatlar, heptanoatlar, propiolatlar, oksalatlar, malonatlar, süksinatlar, suberatlar, sebakatlar, fümaratlar, maleatlar, bütin-1,4 dioatlar, hekzin-1,6-di0atlar, benzoatlar, klorobenzoatlar, metilbenzoatlar, dinitrobenzoatlar, hidroksibenzoatlar, metoksibenzoatlar, ftalatlar, sültonatlar, ksilensültonatlar, fenilasetatlar, fenilpropiyonatlar, fenilbütiratlar, sitratlar, laktatlar, gamma-hidroksibütiratlar, glikolatlar, tartratlar, metan-sülionatlar,propansülfonatlar, naftalen-t -sülfonatlar, naftalen-2-sülfonatlar veya mandelatlar.Burada kullanildigi sekliyle, "farmasötik açidan kabul edilebilir tasiyici" terimi, farmasötik ürünleri terkiplemede kullanilan ayristiricilar, baglayicilar, dolgu maddeleri ve kayganlastiricilar gibi API olmayan (API, Aktif Farmasötik Terkip Maddesi anlamina gelir) maddeler anlamina gelir. United States Food and Drug Administration ve European Medical Agency tarafindan yayinlananlar dâhil olmak üzere belirlenen hükümetstandartlarina göre insanlara verilisi genellikle güvenlidir.Meslek erbabi tarafindan anlasilacagi gibi, ikameler listesindeki belirli degiskenler, tekrarlidir (ayni ikame için farkli isim), listedeki diger terimleri kapsar ve/veya içerikte diger terimlerle kismen kesisir. Bulusun bilesiklerinde, teknikte yetenekli kisi, ikamelerin molekülün geri kalanina birkaç pozisyonda baglanabildigini anlar ve tercih edilen pozisyonlar Örneklerde gösterildigi gibidir. Yukarida açiklandigi gibi, Formül (l), (la) veya (Ib) bilesigi, asimetrik karbon atomlari içerir ve bu nedenle rasemik karisim halinde ve optik açidan aktif hallerde bulunabilir. Bu nedenle, optik izomerler veya enantiyomerler, rasemik karisimlar, tautomerler ve diastereomerler de, Formül (I), (la) veya (Ib) bilesikleri tarafindan kapsanir. Mevcut bulusun yöntemleri, bütün bu izomerlerin ve karisimlarinin kullanimini içerir. Enantiyomerik ve diastereomerik karisimlarin ayrilma yöntemleri, teknikte yetenekli kisi tarafindan iyi bilinir ve ayrica ekteki örneklerde de açiklanir. Mevcut bulus, Formül (I), (la) veya (Ib)'ye uygun bilesiklerin ayrilmis rasemik veya optik açidan aktif halini veya bunlarin herhangi bir karsimini kapsar. Bir yönde, bulus bilesikleri, trans-fenilsiklopropilamindeki gibi, siklopropil halka etrafinda trans konfigürasyona sahiptir. Bir yönde, bulus bilesikleri, cis-fenilsiklopropilamindeki gibi, siklopropil halka etrafinda cis konfigürasyona sahiptir. Tercih edilen bir yönde, Formül (I), (la) veya (Ib) bilesikleri, trans konfigürasyona sahiptir. Daha da tercih edilen bir yönde, Formül (I), (la) veya (Ib) bilesikleri, siklopropil halka etrafinda trans konfigürasyona sahip (-) stereoizomerlerdir.Genellikle, Formül (I), (la) veya (Ib)'ye uygun bilesikler, toplam vücut agirligina bagli olarak günde yaklasik 0.01 tig/kg ile yaklasik 100 mg/kg arasinda bir miktarda etkili olabilirler. Aktif terkip maddesi, bir kerede verilebilir veya önceden belirlenen zaman araliklarinda verilmek üzere daha küçük birkaç doza bölünebilir. Her verilis için uygun dozaj birimi, örnegin yaklasik 1 pg ila yaklasik 2000 mg arasinda, tercihen yaklasik 5 tig ila yaklasik 1000 mg arasindadir. Daha da tercihen verilen aktif terkip maddesinin miktari, günde yaklasik 5 ug ila yaklasik 100 mg arasindadir. Bu dozlar, belirli bir hastalik düzeninde bilesigin etkisine oldugu gibi belirli bilesigin farmakokinetik parametrelerine ve diger ADME özelliklerine de dayanir.Yukarida öngörülen dozaj araliklarinin sadece örnek niteliginde oldugu ve bu bulusun kapsamini sinirlandirma amacinda olmadigi anlasilmalidir. Her bir aktif bilesik için terapötik açidan etkin miktar, meslek erbabi için asikâr bir sekilde, asagidaki faktörlerle çesitlilik gösterebilir, ancak bu faktörler asagidakilerle sinirlandirilamaz: kullanilan bilesigin etkinligi, aktif bilesigin hastanin vücudundaki kararliligi, hafifletilecek durumlarin ciddiyeti, tedavi edilen hastanin toplam agirligi verilis yolu, aktif bilesigin vücutta emilimi, dagilimi ve atimi, tedavi edilen hastanin yasi ve duyarliligi ve benzeri. Verilis miktari, çesitli faktörlerzamanla degistikçe ayarlanabilir.Agiz yoluyla verilis için aktif bilesikler, baglayicilar (örnegin, jelatin, selülöz, kitre sakizi), dolgu maddeleri (örnegin, nisasta, laktoz), kayganlastiricilar (örnegin, magnezyum stearat, silikon dioksit), ayristirici maddeler (örnegin, aljinat, Primogel ve misir nisastasi) ve tatlandirici veya aroma verici maddeler (örnegin, glükoz, sükroz, sakarin, metil salisilatve nane) gibi farmasötik açidan kabul edilebilir tasiyicilari içeren bir terkibin içine katilabilir. Terkip, kapali jelatin kapsüller veya sikistirilmis tabletler halinde agiz yoluyla verilebilir. Kapsüller ve tabletler, herhangi bir geleneksel yöntemle hazirlanabilir. Kapsüller ve tabletler, aroma, tat, renk ve sekillerini ayarlamak için teknikte bilinen çesitli kaplamalarla da kaplanabilir. Ek olarak, sabit yag gibi sivi tasiyicilar da kapsüllere dâhil edilebilir.Uygun oral terkipler, süspansiyon, surup, sakiz, ince bisküvi, iksir ve benzeri hallerde olabilir. Istenilirse, lezzetleri, tatlari, renkleri ve özel hallerin sekillerini düzenlemek için geleneksel maddeler de eklenebilir. Ek olarak, yutma zorlugu olan hastalarda enteral besleme tüpüyle uygun verilis için aktif bilesikler, zeytinyagi, misir yagi ve aspir yagi gibi kabul edilebilir bir Iipotilik bitkisel yag tasiyicisinda çözünebilir.Aktif bilesikler, çözelti veya süspansiyon halinde veya kullanimdan önce bir çözelti veya süspansiyon haline dönüsebilecek liyotilize halde, parenteral olarak da verilebilir. Bu tarz terkiplerde, steril su gibi seyreltici veya farmasötik açidan kabul edilebilir tasiyicilar ve fizyolojik tuzlu su tamponu kullanilabilir. Diger alisilagelmis çözücüler, pH tamponlari, stabilizatörler, anti-bakteriyel maddeler, yüzey aktif maddeler ve antioksidanlar eklenebilir. Örnegin, faydali bilesenler sunlari içerir: sodyum klorür, asetatlar, sitratlar veya fosfat tamponlari, gliserin, dekstroz, sabit yaglar, metil parabenler, polietilen glikol, propilen glikol, sodyum bisülfat, benzil alkol, askorbik asit ve benzerleri. Parenteral terkipler, tüp ve ampül gibi alisilagelmis kaplarda saklanabilir.Topikal verilis yollari burundan, agizdan, mükozal, rektal veya vajinal uygulamalari içerir. Topikal verilis için aktif bilesikler sunlarda terkiplenebilir: losyonlar, kremler, merhemler, jeller, pudralar, macunlar, spreyler, süspansiyonlar, damlalar ve aeresoller. Bu nedenle bir veya daha fazla koyulastirici madde, nemlendirici ve dengeleyici madde, terkiplere eklenebilir. Bu tarz maddelere Örnekler, sinirlayici olmamak kaydiyla, sunlardir: polietilen glikol, sorbitol, zantan sakizi, pterolatum, balmumu veya mineral yag, Ianolin, skualen ve benzeri. Özel bir topikal verilis hali, transdermik flasterle verilistir. Transdermik flaster hazirlama yöntemleri, burada referansla atifta bulunulan Brown ve dig. (1988) Ann. Rev. Med. 39:221-229'da açiklanmistir.Aktif bilesiklerin sürekli salinimi için subkutan implantasyon da verilis için uygun bir yol olabilir. Bu, aktif bir bilesigin subkutan bir bölgeye (örnegin, anteriyor abdominal duvarin altina), uygun bir terkipte implanti için cerrahi yöntemler gerektirir. Örnegin bakiniz; Wilson ve dig. (1984) J. Clin. Psych. 45:242-247. Hidrojeller, aktif bilesiklerin sürekli salinimi için tasiyici olarak kullanilabilir. Hidrojeller genellikle teknikte bilinir. Siklikla, yüksek molekül agirlikli biyouyumlu polimerlerin bir aga çapraz baglanmasiyla yapilir, bu da jel benzeri birmalzemeyi olusturmak için suda siser. Tercihen hidrojeller, biyolojik olarak ayrisabilir veya biyolojik olarak emilebilir. Bu bulusun amaçlari için, polietilen glikoller, kolajenler veya poli(glikolik-ko-L-laktik asit) faydali olabilir. Örnegin bakiniz, Phillips ve dig. (1984) J. Pharmaceut. Sci., 73: 1718-1720.Aktif bilesikler, bir polimer konjügati olusturmak için suda çözünebilen, immünojenik olmayan, peptidik olmayan, yüksek moleküler agirlikli polimerlere de konjüge edilebilir. Örnegin, aktif bir bilesik, bir konjügat olusturmak için polietilen glikole kovalan olarak baglanabilir. Genellikle, böyle bir konjugat daha fazla çözünürlük, kararlilik ve daha az toksisite ve immünojenisite gösterir. Bu nedenle bir hastaya verildiginde, konjügattaki aktif bilesik, vücutta daha uzun bir yari ömre sahip olabilir ve daha fazla etki gösterebilir. Bakiniz genellikle, Burnham (1994) Am. J. Hosp. Pharm. 15:210-218. Pegile proteinler, günümüzde protein replasman tedavilerinde ve diger terapötik kullanimlarda kullanilmaktadir. Örnegin, pegile interferon (PEG-INTRON A®), klinik olarak Hepatit B tedavisi için kullanilmaktadir. Pegile adenozin deaminaz (ADAGEN®), ciddi kombine bagisiklik yetmezligini (SCIDS) tedavi etmek için kullanilmaktadir. Pegile L-asparaginaz (ONCAPSPAR®), akut lenfoblastik Iösemiyi (ALL) tedavi etmek için kullanilir. Polimerle aktif bilesik arasindaki kovalan bagin ve/veya polimerin kendisinin, fizyolojik kosullarda hidrolitik olarak bozulabilir olmasi tercih edilir. "Önilaçlar" olarak bilinen bu konjügatlar, aktif bilesigi vücut içinde kolayca salabilir. Aktif bir bilesigin kontrollü salinimi, aktif içerigi mikrokapsüllere, nanokapsüllere veya teknikte genellikle bilinen hidrojellere katarak da elde edilebilir. Bu bulusun bilesiklerinin farmasötik açidan kabul edilebilir diger ön ilaçlari sunlari içerir ancak bunlarla sinirli degildir: esterler, karbonatlar, tiyokarbonatlar, N-açil türevleri, N-açiloksialkil türevleri, tersiyer aminlerin kuvaterner türevleri, N-Mannich bazlari, Schiff bazlari, aminoasit konjügatlari, fosfat esterler, metal tuzlari ve sülfonat esterler.Lipozomlar da mevcut bulusun aktif bilesikleri için tasiyici olarak kullanilabilir. Lipozomlar, kolesterol, fostolipidler, yag asitleri ve bunlarin türevleri gibi çesitli Iipidlerden yapilan misellerdir. Çesitli modifiye Iipidler de kullanilabilir. Lipozomlar, aktif bilesigin toksisitesini azaltabilir ve kararliligini artirabilir. Içinde aktif terkip maddelerini içeren lipozomal süspansiyonlarin hazirlanisi için yöntemler genellikle teknikte bilinir. Bakiniz, örnegin US-4.522.811; Prescott, Ed., Methods iri Cell Biology, Sayi XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976).Aktif bilesikler, sinerjistik olarak ayni belirtileri tedavi eden veya önleyen veya diger aktif maddenin, bu bulusun aktif bilesiklerinin etkilerini engellemeyecek veya olumsuz yönde etkilemeyecek kadar uzun süre tedavi edilen hastada baska bir hastalik veya belirti için etkili olan diger aktif maddelerle bir arada da verilebilir. Bu tarz diger aktif maddeler asagidakileri içerir fakat bunlarla sinirlandirilamaz: anti-enflamatuvar maddeler, antiviral maddeler, antibiyotikler, antifungal maddeler, antitrombotik maddeler, kardiyovasküler ilaçlar, kolesterol düsürücü maddeler, anti-kanser ilaçlari, hipertansiyon ilaçlari vb.Mevcut bulusun bilesikleri ve yöntemleriyle bir arada kullanilabilecek antineoplastik maddelerin örnekleri, genelde ve uygun olarak sunlari içerir: alkilleyici maddeler, anti- metabolitler, epidofilotoksinler, antineoplastik enzimler, topoizomeraz inhibitörleri, prokarbazinler, mitoksantronlar, platin kordinasyon kompleksleri, biyolojik tepki düzenleyiciler ve büyüme inhibitörleri, hormonal/ anti-hormonal terapötik maddeler ve hematopoietik büyüme faktörleri. Örnek antineoplastik siniflar sunlari içerir: antrasiklinler, vinka ilaçlari, mitomisinler, bleomisinler, sitotoksik nükleositler, epotilonlar, diskodermolitler, pteridinler, dinenler ve podofilotoksinler. Bu siniflarin bilhassa faydali elemanlari örnegin sunlari içerir: karminomisin, daunorubisin, aminopterin, metoreksat, metopterin, diklorometoreksat, mitomisin C, porfiromisin, 5-flü0r0urasil, 6-merkapt0pürin, gemsitabin, sitozin arabinozit, etoposlt, etoposit fosfat veya teniposit gibi podofilotoksin veya podo-filotoksin türevleri, melfalan, vinblastin, vinkristin, Iörosidin, paklitaksel ve benzerleri. Diger faydali antineoplastik maddeler sunlari içerir: estramustin, karboplatin, siklofosfamit, bleomisin, gemsitibin, ifosamid, melfalan, hekzametil melamin, tiyotepa, sitarabin, idatrekzat, trimetrekzat, dakarbazin, L-asparaginaz, kamptotesin, CPT-11, topotekan, ara-C, bikalutamid, flutamid, Iöprolid, pirodobenzoindol türevleri, interferonlar ve interlökinler.Genel Sentez Yolu TanimiFormül (I), (la), (Ib), (II) veya (III) bilesikleri, Sema 1, 2 ve 3'te açiklanan genel yollara uygun olarak veya bunlara benzer sekilde sentezlenebilirler. Teknikte uzman kisilerin bildigi diger yollar ve de diger ara ürünler ve reaktifler de, Formül (l), (la), (Ib), (ll) veya (lll) bilesiklerine ulasmak için kullanilabilir.SEMA 1zDMSO (Dimetil sulfoksit)70Ticari olarak temin edilebilen formül (1)'deki nitrostirenler, trimetilsülfoksonyum iyodür ve potasyum tertbütilat kullanarak bir siklopropanasyon tepkimesine tabi tutulur. Olusan formül (2)'deki trans nitrosiklopropil türevlerinin ((18, 2R) ve (iR, 28)'ye karsilik gelen bireysel diastereoizomerler kullanilabilmesine ragmen trans ((18, 2R), (1R, 28) karisimidir) nitro grubu, hidroklorik asit içinde çinko kullanarak indirgenir ve formül (3),teki siklopropilamino türevleri elde edilir. Daha sonra, indirgeyici madde olarak sodyum triasetoksiborohidrür kullanarak, ticari olarak temin edilebilen formül (4)'teki aldehidlerle indirgeyici alkillestirme sonucu formül (5)'teki siklopropilamino türevleri elde edilir ki bu türevler mevcut bulusun konusudur. SEMA 2. ACI-l (asetonitrili DMSO (dimetil sülfoksit). THF itetrahidrofuran]Ticari olarak temin edilebilen formül (6)'daki aldehidler, O°C`de tetrahidroturan içinde trietil fosfono asetat ve potasyum tert-bütoksit kullanilarak Horner-Wadsworth-Emmons tepkimesine tabi tutulur ve formül (7)'deki etil akrilat türevleri elde edilir; bu da, çözücü olarak dimetil süfoksit içinde sodyum hidrür ve trimetil sülfoksonyum iyodür kullanilarak siklopropanasyona tabi tutulur ve formül (8)'deki (trans)-etil siklopropankarboksilat türevlerine ((18,2R) ve (1R,2S)'ye karsilik gelen bireysel diastereoizomerler kullanilabilmesine ragmen trans ((18, 2R), (1Ft, 28) karisimidir) ulasilir. Formül (9)'daki mukabil (trans)-siklopropankarboksilik asit türevlerine hidrolizi MeOH içinde NaOH kullanarak gerçeklestirilir. Öncei aseton içinde etil kloroformat ve trietilaminle, daha sonra su içinde sodyum azitle tepkime $0nucunda foimül (10)'daki (trans)-siklopropankarbonil azit türevleri olusur. Tert-bütanol ile tepkime sonucunda formül (11)'deki tert-bütil (trans)- siklopropilkarbamat türevleri olusur. Çözücü olarak asetonitril ve su, baz olarak potasyum karbonat ve katalizör olarak tetrakis(trifenilfosfin) Paladyum (O) kullanarak, ticari olarak temin edilebilen formül (12)'deki boronik asit veya boronat ester türevleriyle tepkimeye sokularak formül (13)`teki tert-bütil (trans)-siklopropilkarbamat türevleri olusur.Çözücü olarak dietil eter kullanarak, Boc-grubunun korumasinin kaldirilmasi dietil eter içinde HCl 2M kullanarak gerçeklestirilir ve formül (9)`daki (trans)-siklopropanaminin mukabil hidroklorür tuzu olusur. indirgeyici madde olarak sodyum triasetoksiborohidrür kullanarak, ticari olarak temin edilebilen formül (4)'teki aldehidlerle indirgeyici alkillesme sonucunda formül (5),teki siklopropilamino türevleri elde edilir ki bu türevler mevcutbulusun konusudur.Baz olarak sodyum hidrür ve çözücü olarak DMF kullanarak, formül (13)'teki tert-bütil (trans)-siklopropilkarbamat türevlerinin ticari olarak temin edilebilen formül (14)'teki alkil halojenürlerle alkillesmesi sonucunda formül (15),teki tert-bütil (trans)-siklopropilkarbamat türevleri olusur. Çözücü olarak dietil eter kullanarak, dietil eter içinde HCI ZM kullanarak Boc-grubunun korumasinin kaldirilmasinin sonucunda formül (5)`teki (trans)- siklopropanamin türevlerinin mukabil hidroklorür tuzu 0lusur.ki bu da yukarida tanimlandigi gibi mevcut bulusun konusudur.SEMA 3: DMF [N l'~J-dimetilformamid)7 DMSO [dimetil sülfoksitlr THF ltetrahidrofuran]Ticari olarak temin edilebilen formül (17)'deki alkil halojenürleri, N,N-dimetilf0rmamid içinde potasyum karbonat kullanarak, ticari olarak temin edilebilen formül (16)'daki aldehidlerin alkillesmesi sonucunda formül (18)"deki aldehit türevleri olusur. Tetrahidrofuran içinde potasyum tert-bütoksit ve trietil tosfino asetat kullanarak, 0°C`de, Horner-Wadsworth-Emmons tepkimesiyle formül (19)'daki etil akrilat türevleri elde edilir; bunlar da çözücü olarak dimetil sülfoksit içinde sodyum hidrür ve trimetilsülfoksonyum iyodür kullanarak siklopropanasyona tabi tutulur ve formül (20)'deki (trans)-etil siklopropankarboksilat türevlerine ulasilir. Formül (21)'deki mukabil (trans)- siklopropankarboksilik asit türevlerine hidrolizi MeOH içinde NaOH kullanarakgerçeklestirilir. Önce, aseton içinde etil klorotormat ve trietilaminle, daha sonra su içindesodyum azitle tepkime sonucunda formül (22)'deki (trans)-siklopropankarbonil azit türevleri olusur. Tert-bütanol ile tepkime sonucunda formül (23)'teki tert-bütil (trans)- siklopropilkarbamat türevleri olusur. Çözücü olarak dietil atar ve dietil eter içinde HCI 2M kullanarak Boc-grubunun korumasinin kaldirilmasinin sonucunda formül (24)'teki (trans)-siklopropanamin türevlerinin mukabil hidroklorür tuzu olusur.Indirgeyici madde olarak sodyum triasetoksiborohidrür kullanarak, ticari olarak temin edilebilen formül (4)'teki aldehidlerle indirgeyici alkillesme sonucunda formül (25)'teki(trans)-siklopropilamino türevleri elde edilir ki bunlar da mevcut bulusun konusudur.Alternatif olarak, baz olarak potasyum karbonat ve çözücü olarak N,N-dimetilformamid kullanarak, formül (24)"teki (trans)-sikl0propanamin türevlerinin ticari olarak temin edilebilen formül (14)'teki alkil halojenürlerle alkillesmesi de formül (25)'teki (trans)- siklopropilamino türevlerinin olusmasina götürür, ki bunlar da, yukarida tanimlandigi gibimevcut bulusun konusudur.Teknikte uzman kisilerce bilindigi gibi, formül (5) ve (25)'teki (trans)-sikl0pr0pilamino türevleri, iyi bilinen tepkimelerle (örnegin, halkalasma), sirasiyla, formül (3) ve (24)'teki(trans)-siklopropanamin türevlerinden de elde edilebilir.Optik açidan saf veya enantiyomerik olarak zenginlestirilmis bilesikler, sentez yönteminin çesitli asamalarinda ayrilabilir ve sonraki asamalarda kullanilabilir.ÖRNEKLERAsagida Örnek bilesiklerdeki yapilara denk gelen isimleri üretmek için kullanilan program, ChemBioDraw Ultra 11.0.1'dir. Bu program, molekülleri, giris yapisinin yapilandirmasindan dolayi (18,2R) yapilandirmasi olarak adlandirir ve "trans" terimi, program tarafindan belirlenen (18,2R) terimi yerine ikame edilmistir. Asagidaki Örnek bilesikler için asagida gösterilen yapilarin, fenilsiklopropilamin çekirdeginin (18, 2R) siklopropil karbon atomlari etrafinda belirli bir stereokimyasal konfigürasyona sahip oldugunu gösterir. Aksi belirtilmedigi sürece, Örneklerde sentezlenen bilesikler, her iki konfigürasyona (iR, 28) ve (18, 2R) sahip karisimlardir; bir baska ifadeyle, bunlar, siklopropil halka sistemindeki ikamelere göre "trans"tir. Bu, baslangiç malzemesi olarak kullanilan siklopropil türevlerinin "trans" olmasindan dolayidir. Cis konfigürasyona sahip baslangiç malzemelerinin veya bireysel diastereomerlerin baslangiç malzemesi olarak kullanilabilmesi tasarlanmistir; bunlarin hepsi ticari olarak piyasadan veya sentez yoluyla elde edilebilir. Bu nedenle bulus, örneklerdekiler dâhil olmak üzere, siklopropil halka etrafinda belirli stereokimyasal konfigürasyonlara (örnegin, trans ((1 R, 28) ve (18, 2R)) ve cis ((1R, ZR) ve (18, 28)) sahip, Formül (I), (la), (lb), (II) veya (III) bilesiklerine iliskindir.Siklopropil halka etrafinda trans stereokimyasal konfigürasyon tercih edilir. Örneklerin bilesikleri, bir tuz halinde de sentezlenebilir veya saglanabilir. Teknikte yetenekli kisi, bulusun bilesiklerinin (örnegin, Formül (I), (la), (lb), (ll) veya (III) ve örneklerdeki bilesikler) tuz hallerini bilir ve bu tuz hallerini elde etme ve/veya tuz hallerini dönüstürme konusunda yeteneklidir. Bazi durumlarda, Formül (l), (la), (Ib), (II) veya (lll) bilesikleri ve Örnekler, serbest baza kiyasla, tuz hallerinde daha dengeli olabilirler.Burada tanimlanan sentez semalarina atfen, asagidaki ara ürünler (ve benzer ara urünler veya bunlarin türevleri) asagidaki yöntemler kullanilarak elde edilebilir.Ara ürün A: 1-(benzil0ksi)-4-[(trans)-2-nitrosiklopropil]benzent-BuOK (0.32 9, 2.82 mmol),ün kuru DMSO (5 mL) içindeki çözeltisinin üzerine bölümler halinde trimetilsülfoksonyum iyodür (0.62 9, 2.82 mmol) ilave edilir. 10 dakika sonra, 1-(benziloksi)-4-[(E)-2-nitr0vinil]benzen (0.60 9, 2.35 mmol)"in DMSO (5 mL) içindeki çözeltisi bir kanül yardimiyla aktarilir ve karisim 6 saat süreyle oda sicakliginda çalkalanir. Reaksiyon suyun (10 mL) üzerine dökülür ve EtZO (3x10 mL) ile özütlenir; organik fazlar tuzlu suyla (2x15 mL) yikanir, anhidr NaZSO4 üzerinde kurutulur ve süzülür. Çözücü uzaklastirildiktan sonra, portakal rengindeki kalinti yag silis jeli üzerinde kolon kromatografisiyle (% 5 EtOAc/hekzan) saflastirilarak 0.16 9 1-(benziloksi)-4-[(trans)-2- nitrosiklopropil]benzen elde edilir [Rf: 0,5 (% 20 EtOAc/hekzan), beyaz kati, % 26 verim].Ara ürün B: Trans-2-[4-(benziIoksilfeniIlsiklopropanaminKA. . / \ 'III/"0 i NH2 ^\7_/'/\\O `\` "%4\//'K 1-(benzil0ksi)-4-[(trans)-2-nitrosiklopropiI]benzen (Ara ürün A, 0.81 9, 3,0 mmol)'ün i-PrOH(25 mL) ve HCI (11 mL sulu çözelti 2,7 N, 30 mmol) içindeki kuvvetlice çalkalanmis çözeltisinin üzerine 30 dakikalik süre içinde küçük bölümler halinde Zn tozu (1.97 9, 30 mol) ilave edilir. 17 saat sonra karisim selit keçesinden süzülür ve keçe 10 mL metanol ile yikanir. Süzüntü konsantre edilir ve 10 mL su ilave edilir, CHQClz (3x15 mL) ile yikanir. Organik fazlar anhidr Na2804 Üzerinde kurutulur ve süzülür. Çözücü uzaklastirildiktan sonra, ham ürün silis jeli üzerinde kolon kromatografisiyle (%10 MeOH/CH2Cl2) saflastirilarak 0.50 9 (trans)-2-[4-(benziIoksi)fenil]siklopropanamin elde edilir [Flf: 0,2 (%10 MeOH/CH20I2), beyaz kati, %70 verim]. 1H-NMFt (MeOH, 250 MHz, 6): 7.45-7.27 (m, 5H, ArH); 6.96 (Ci, J= 8.5 Hz, 2H, ArH); 6.86 (d, J= 8.5 Hz, 2H, ArH); 5.03 (5, 2H, CH2); 2.41234 (m, 1H, CH); 1.86176 (m, 1H, CH); 0.98085 (m, 2H, CH2).Ara ürün C: (El-etil 3-(6-bromopiridin-3-il)akrilat 0l \ \ OEt / Br N Potasyum-tert-bütoksidin (14.59, 1296 mmol) kuru THF (200 mL) içindeki karisimi üzerine -5°C'de yavas yavas damla damla trietil fosfonoasetat (26.69, 118.8 mmol) ilave edilir, 20 dakika süreyle çalkalanir ve ardindan 6-bromopiridin-S-karboksaldehidin (20 g, 108 mmol) kuru THF (100 mL) içindeki çözeltisi üzerine -5°C'de yavas yavas damla damla ilave edilir ve 30 dakika süreyle çalkalanir. Tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi buzlu suyun (350 mL) içine dökülür ve EtOAc (2 x 300 mL) ile özütlenir. Birlestirilen organik özütler doymus NaH003 çözeltisi (250 mL), su (250 mL) ve tuzlu suyla (250 mL) yikanir ve anhi'dr NaZSO4 üzerinde kurutulur, süzülür ve buharlastirilarak (E)-etil 3-(6- bromopiridin-S-il) akrilat (20 g, %729) kahverengi bir sivi halinde elde edilir. Bu da baskasaflastirma yapmadan bir sonraki basamaga tasinir.Ara ürün D: (Transl-etiI-2-(6-br0mopiridin-3-iI)siklopropankarboksilat\ i i? / Br N Sodyum hidrürün (49, 170.6 mmol) kuru DMSO (400 mL) içindeki süspansiyonu üzerineOEItrimetil sülfoksonyum iyodür (20.89, 94.7 mmol) küçük bölümler halinde oda sicakliginda ilave edilir, berrak bir çözelti elde edilene kadar 1 saat süreyle çalkalanir. (E)-etil 3-(6- bromopiridin-S-il) akrilatin (Ara ürün C, 20 9, 78.7 mmol) kuru DMSO (20 mL) içindeki çözeltisi ilave edilir ve 4 saat süreyle çalkalanir.Tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi buzlu suyun (700 mL) içine dökülür, EtOAc (2 x 350 mL) ile özütlenir. Birlestirilen organik özütler su (250 mL) ve tuzlu suyla (250 mL) yikanir ve anhidr Na2804 üzerinde kurutulur, süzülür ve buharlastirilarak (trans)-etiI-2-(6-bromopiridin-S-il)siklopropankarboksilat (1 09, % 47) kahverengi bir sivi halinde elde edilir.Ara ürün E: (Transl-2-(6-br0mopiridin-3-iIlsikloorooankarboksilik asit hidroklorür'li, OH i \ ll/ / O Br .HCl(Trans)-etiI-2-(6-br0mopiridin-3-iI)siklopropankarboksilatiri (Ara ürün D, 10 9, 37.1 mmol) metanol (100 mL) içindeki çözeltisinin üzerine NaOH 4N çözeltisi (60 mL) ilave edilir ve reaksiyon karisimi 4 saat süreyle OS`da çalkalanir. Tamamlandiktan sonra, çözücübuharlastirilir ve kalinti buzlu suyla (250 mL) seyreltilir ve 4N HCI çözeltisiyle asitlendirilir, sulu faz EtOAc (2 x 350 mL) ile özütlenir. Birlestirilen organik özütler su (250 mL) ve tuzlu suyla (250 mL) yikanir ve anhidr Na2804 üzerinde kurutulur, süzülür ve buharlastirilarak (trans)-2-(6-br0m0piridin-3-iI)siklopr0pankarboksilik asit hidroklorür (59, %558) açik kahverengi bir kati halinde elde edilir.Ara ürün F: (Trans)-2-(6-br0mopiridin-3-il)siklopropankarbonil azit,0, N | \ 11/ 3/ O Br N (Trans)-2-(6-br0mopiridin-3-il)siklopropankarb0ksilik asit hidroklorür (Ara ürün E, 5 9, 20.7mmol) ve Eth (14,2 mL, 103.7 mmol)'ün aseton (100 mL) içindeki çözeltisinin üzerine - °C"de etil kloroformat (5.8 mL, 62 mmol) ilave edilir, ardindan reaksiyon karisimi -5°C"de 1 saat süreyle çalkalanir, daha sonra NaN3 (2.79, 41.4 mmol)`ün su (10 mL) içindeki çözeltisi ilave edilir ve 30 dakika süreyle OS'da çalkalanir. Tamamlandiktan sonra, çözücü vakum altinda buharlastirilir. Ham kalinti etil asetat (200 mL) içinde çözünür, su (80 mL) ve tuzlu suyla (80 mL) yikanir, anhidr Na2804 üzerinde kurutulur, süzülür ve buharlastirilarak (trans)-2-(6-br0mopiridin-3-il)siklopropankarbonil azit (2,59, %455)kahverengi yapiskan bir sivi halinde elde edilir.Ara ürün G: tert-bütil (trans)-2-(6-bromopiridin-S-il)siklopropilkarbamatO i \ .::WNAMK/ H Br N (Trans)-2-(6-bromopiridiri-3-iI)siklopropankarbonil azitin (Ara ürün F, 2.5 9, 9.36 mmol)teri-bütanol (80 mL) içindeki çözeltisi 16 saat süreyle 90°C'de isitilir. Tamamlandiktan sonra, çözücü vakum altinda buharlastirilir ve kalinti suyla (100 mL) alinir ve EtOAc (2 x 100 mL) ile özütlenir. Birlestirilen organik özütler su (100 mL) ve tuzlu suyla (100 mL) yikanir ve anhidr Na2804 üzerinde kurutulur ve buharlastirilir. Ham kalinti flas kolonu kromatografisiyle (Si02) saflastirilarak (seçici olarak EIOAc: Hekzan (2: 8) ile) tert-bütil (trans)-2-(6-bromopiridin-3-il)sikl0pr0pilkarbamat (1.1g, % 37.5) açik sari bir kati halinde elde edilir. 1H-NMR (CDCI3) ö (ppm): 1.16 (q, 1H), 1.23 (besli, 1H), 1.45 (3, 9H), 2.01 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 4.88 (br, 1H), 7.36 (5, 2H), 8.20 (5, 1H).(Ara ürün H: (E)-etil 3-(4-br0m0fenil)akrilat Potasyum-tert-bütoksidin (6.59 9, 0.0589 mol) kuru THF (150 mL) içindeki çözeltisinin üzerine -5°C'de trietil fosionoasetat (13.1 9, 0.0589 mol) çözeltisi yavas yavas (damla damla) ilave edilir, ayni sicaklikta 30-45 dakika süreyle çalkalanir, ardindan 4-brom0 benzaldehidin (10 9, 0.054 mol) kuru THF (50 mL) içindeki çözeltisi -5°C`de 15 dakikalik süre içinde yavas yavas damla damla ilave edilir, reaksiyon karisimi ayni sicaklikta 30 dakika süreyle çalkalanir. TLC ile tepkime tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi buzlu suyun (300 mL) içine dökülür, EtOAc (2 x 200 mL) ile özütlenir. Birlestirilen organik özütler doymus NaHCOs çözeltisi (200 mL), su (200 mL) ve tuzlu suyla (200 mL) yikanir ve anhidr Na2804 üzerinde kurutulur ve buharlastirilarak ham (E)-etil 3-(4-bromofenil) akrilat (10 g, %72) uçuk yesil bir sivi halinde elde edilir. Bu da baska saflastirma yapmadan bir sonraki basamaga tasinir.Ara ürün I: (Trans)-etil 2-(4-bromofenil)siklooropankarboksilatDE: 1( Br OSodyum hidrürün (0.44 9, 0.0236 mol) kuru DMSO (80 mL) içindeki süspansiyonu üzerine trimetil sülfoksonyum iyodür (5.19 9, 0.0236 mol) küçük bölümler halinde oda sicakliginda dakikalik süre içinde ilave edilir, berrak bir çözelti elde edilene kadar 1 saat süreyle çalkalanir. Ardindan, (E)-etil 3-(4-br0mofenil) akrilatin (Ara ürün H, 5 g, 0.01968) kuru DMSO (20 mL) içindeki çözeltisi yavas yavas damla damla ilave edilir ve 30 dakika süreyle OS`da çalkalanir. Reaksiyonun TLC ile kontrol edilen tamamlanmasinin ardindan, reaksiyon karisimi buzlu suyun (200 mL) içine dökülür, EtOAc (2 x 150 mL) ile özütlenir. Birlestirilen organik özütler buzlu su (2 x 150 mL) ve tuzlu suyla (150 mL) yikanir ve anh/'dr Na2804 üzerinde kurutulur, süzülür ve buharlastirilarak (trans)-etil 2-(4-bromofenil) siklopropankarboksilat (4 g, %759) yesil bir sivi halinde elde edilir. Ham ürün baska saflastirma yapmadan bir sonraki basamaga tasinir.Ara ürün J: (Trans)-2-(4-bromofenil)sikl0propankarboksilik asit 'nin/OH O Br(Trans)-etil 2-(4-br0m0feniI)siklopropankarboksilatin (Ara ürün I, 4 9, 0.0149 mol) metanol (40 mL) içindeki çözeltisinin üzerine NaOH 4N (20 mL) ilave edilir ve OS`da 2 saat süreyle çalkalanir. Reaksiyonun TLC ile kontrol edilen tamamlanmasinin ardindan, çözücü buharlastirilir ve kalinti su (50 mL) ile seyreltilir, HCl 4 N çözeltisiyle asitlendirilir, olusan kati madde süzülür ve kurutularak (trans)-2-(4-bromofenil)sikl0pr0pankarboksilik asit (2.59 9, °/o 72), beyaz bir kati halinde elde edilir. Ara ürün K: (Trans)-2-(4-brom0fenil)sikl00ropankarbonil azit""irN3 Br O (Trans)-2-(4-br0m0fenil) siklopropankarboksilik asit (Ara ürün J, 4 9, 0.0165 mol) ve Et3N (2.51 mL, 0.0199 mol)'ün aseton (60 mL) içindeki çözeltisinin üzerine -20°C'de etil kloroformat (1.9 mL) ilave edilir, ayni sicaklikta 1 saat süreyle çalkalanir, daha sonra NaNg (1.3 9, 0.0199 mol)'ün su (5 mL) içindeki çözeltisi ilave edilir ve 30 dakika süreyle OS'da çalkalanir. Reaksiyonun TLC ile kontrol edilen tamamlanmasinin ardindan, çözücü buharlastirilir. ve ham kalinti etil asetat (100 mL) içinde çözünür, suyla (40 mL) yikanir, anhidr Na2804 üzerinde kurutulur, süzülür ve buharlastirilarak (trans)-2-(4-bromofenil) siklopropankarbonil azit (4 g) elde edilir. Ham kalinti baska saflastirma yapmadan birsonraki basamaga tasinir.Ara ürün L: tert-bütil (trans)-2-(4-bromofeniI)siklopropiIkarbamat/\ 0 ..N AwkH Br (Trans)-2-(4-br0moienil) siklopropankarbonil azitin (Ara ürün K, 4 g) terT-bütanol (40 mL)içindeki çözeltisi 16 saat süreyle 90°C'de isitilir. Reaksiyonun TLC ile kontrol edilen tamamlanmasinin ardindan, çözücü buharlastirilir, kalinti suyun (50 mL) içine dökülür. EtOAc (2 x 50 mL) ile özütlenir. Birlestirilen organik özütler su (50 mL) ve tuzlu suyla (50 mL) yikanir, anhidr NaZSO4 üzerinde kurutulur ve buharlastirilir, Ham kalinti flas kolonu kromatogratisiyle (SiOz) saflastirilarak (seçici olarak EtOAc: Petrol eteri (2: 98) ile) tert- bütil (trans)-2-(4-br0mofenil)sikl0propilkarbamat (2.59, iki basamak toplami % 48) beyaz bir kati halinde elde edilir. 1H-NMFî (CDCIG, 250 MHz) 6 (ppm): 1.07-1.19 (m, 2H). 1.44 (5, 9H); 2.05-1 .94 (m, 1H); 272-262 (m, 1H); 4.85 (br, 1H); 7.09696 (m, 2H); 7.44-7.33 (m, 2H).Ara ürün M: Etil 5-((tert-bütoksikarboniI)amino)-1,3,4-oksadiazoI-2-karboksilat N-NOWOÄNIBOC 0 H // Etil 5-amin0-1,3,4-0ksadiazol-2-karboksilatin (1 9, 0.006 mol) DMF (2 mL) içindeki süspansiyonu üzerine DMF (10 mL) içindeki sodyum hidrür (280 mg, 0.007 mol) O°C'de ilave edilir, 10 dakika süreyle çalkalanir, ardindan di-tert-bütil dikarbonat (1.65 9, 0.0076 mol) ilave edilir ve 16 saat süreyle OS'da çalkalanir. Tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi buzlu suyun (25 mL) içine dökülür ve EtOAc (3 x 25 mL) ile özütlenir. Birlestirilenözütler soguk su (2 x 25 mL) ve tuzlu suyla (25 mL) yikanir, anhidr Na2804 üzerind kurutulur, süzülür ve buharlastirilir. Ham kalinti kolon kromatografisiyle (Siog) saflastirilarak (seçici olarak EtOAc: Petrol eteri (1: 3) kullanarak) etil 5-((tert-bütoksi karbonil)amin0)-1,3,4-0ksadiazol-2-karboksilat (900 mg, %562) beyaz bir kati halinde elde edilir.Ara ürün N: Tert-bütil (5-(hidroksimetiI)-1,3.4-0ksadiazoI-2-il)karbamat N~N/ \ Boc /ÄOÄN/ HO H Etil 5-((tert-bütoksikarboniI)amino)-1,3,4-oksadiazoI-2-karboksilatin (Ara ürün M, 900 mg,0.0035 mol) THF (18 mL) içindeki çözeltisinin üzerine NaBH4 (330 mg, 0.0087 mol) 0°C'de ilave edilir ve 16 saat süreyle OS'da çalkalanir. Tamamlandiktan sonra, çözücü buharlastirilir ve kalinti suyla (15 mL) alinir ve EtOAc (3 X 20 mL) ile özütlenir. Birlestirilen özütler su (20 mL) ve tuzlu suyla (20 mL) yikanir, anh/'dr Na2804 üzerinde kurutulur, süzülür ve buharlastirilir. Ham kalinti kolon kromatografisiyle (SiOz) satlastirilarak (seçici olarak EtOAc: Petrol eteri (8: 2) kullanarak) tert-bütil (5-(hidroksimetiI)-1,3,4-0ksadiazol-2- il) karbamat (450 mg, % 54.2) beyaz bir kati halinde elde edilir.Ara ürün 0: Tert-bütil 5-formiI-1 3 4-oksadiazoI-2-il karbamat N~NH / \ ,Boc W/ÄOÄN 0 H Tert-bütil (5-(hidroksimetiI)-1,3,4-0ksadiazoI-2-il) karbamatin (Ara ürün N. 450 mg, 0.0021mol) THF (9 mL) içindeki çözeltisinin üzerine MnOz (500 mg) OS'da ilave edilir ve 16 saat süreyle çalkalanir. Tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi selit keçesinden süzülür ve süzüntü buharlastirilarak ham tert-bütil (5-formiI-1,3,4-oksadiazol-2-il)karbamat (250 mg)elde edilir. Bu ham ürün baska saflastirma yapmadan bir sonraki basamaga tasinir.Ara ürün P: 4-(benziloksilbenzaldehidBnO4-hidr0ksibenzaldehidin (200 9, 1.63 mol) DMF (2 L) içindeki çözeltisinin üzerine benzil bromür (214 mL, 1.80 mol) ilavesinden sonra potasyum karbonat (678 9, 4.91 mol) 0°C`de eklenir ve 18 saat süreyle OS'da çalkalanir. Tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi buzlu suyun (3 L) içine dökülür, kati madde süzülür ve kurutularak 4- (benziloksi)benzaldehid (230 g, % 66) elde edilir.Ara ürün 0: (E)-etil 3-(4-(benziloksi)fenil)akrilat O\ OEtPotasyum-tert-bütoksidin (14583229 mol) kuru THF (2 L) içindeki karisimi üzerine - °C"de yavas yavas damla damla trietil fosionoasetat (259 mL, 1.3 mol) ilave edilir, 30-45 dakika süreyle çalkalanir. Ardindan 4-(benziloksi)benzaldehidin (Ara ürün P, 230 9, 1.08 mol) kuru THF (1.5 L) içindeki çözeltisi üzerine 15 dakikalik bir sürede -10°C'de yavas yavas damla damla ilave edilir ve 30 dakika süreyle çalkalanir. Tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi buzlu suyun (1 L) içine dökülür ve EtOAc (2 x 1.5 L) ile özütlenir. Birlestirilen organik özütler doymus NaHCOs çözeltisi (1 L), su (1 L) ve tuzlu suyla (1 L) yikanir, anhidr Na2804 üzerinde kurutulur, süzülür ve buharlastirilarak (E)-etil 3-(4- (benziIoksi)fenil)akrilat (290 g, % 95) elde edilir. Bu ham ürün baska saflastirmayapmadan bir sonraki basamaga tasinir.Ara ürün R: (Trans)-etil 2-(4-(benziIoksi)fenil)siklopropankarboksilati \ "irQEtBnO / ONaH'in (40.8 9, 1.02 mol) kuru DMSO (2 L) içindeki süspansiyonu üzerine trimetil sülfoksonyum iyodür (224 9, 1.02 mol) bölümler halinde OS`da 20 dakikalik süre içinde ilave edilir ve berrak bir çözelti elde edilene kadar 1 saat süreyle çalkalanir. (E)-etil 3-(4- (benziloksi) ienil) akrilatin (Ara ürün 0, 240 9, 0.85 mol) kuru DMSO (2 L) içindeki çözeltisi damla damla ilave edilir ve 30 dakika süreyle OS'da çalkalanir. Tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi buzlu suyun (2 L) içine dökülür, EtOAc (2 x 1 L) ile özütlenir. Birlestirilen organik özütler buzlu su (1 L) ve tuzlu suyla (1 L) yikanir ve anhidr Na2804 üzerinde kurutulur, süzülür ve buharlastirilarak (trans)-etil 2-(4-(benzil0ksi)fenil) siklopropankarboksilat (142 g, %585) kirli beyaz bir kati halinde elde edilir. Ham ürün baska saflastirma yapmadan bir sonraki basamaga tasinir.Ara ürün 8: (Trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)sikl0propankarboksilik asit"1,, OH ifO BnO 0°C`de (trans)-etil-2-(4-(benziIoksi)feniI)siklopropankarboksilatin (Ara ürün R, 250 9, 0.844mol) metanol (1.2 L) içindeki çözeltisinin üzerine 4N NaOH çözeltisi (4 L) ilave edilir ve reaksiyon karisimi 4 saat süreyle OS`da çalkalanir. Tamamlandiktan sonra, çözücü buharlastirilir ve kalinti suyla (1 L) seyreltilir ve 4 N HCI çözeltisiyle asitlendirilir, EtOAc (2 x 2 L) ile özütlenir. Birlestirilen organik özütler su (1 L) ve tuzlu suyla (1 L) yikanir veanh/dr Na2804 üzerinde kurutulur, süzülür ve buharlastirilarak (trans)-2-(4-(benziloksi) fenil)sikl0pr0pankarboksilik asit (190 g, %84) kirli beyaz bir kati halinde elde edilir. Hamürün baska saflastirma yapmadan bir sonraki basamaga tasinir.Ara ürün T: (Trans)-2-(4-(benzil0ksi)fenil)siklopr0pankarbonil azit\ u,, N3 l l( O/ BnO V (Trans)-2-(4-(benziloksi) fenil) siklopropankarboksilik asit (Ara ürün 8, 190 9, 0.70 mol),trietil aminin (229 mL, 1.63 mol) aseton (2.8 L) içindeki çözeltisinin üzerine -20°C'de etil kloroformat (143 mL, 1.48 mol) ilave edilir ve 1 saat süreyle çalkalanir, daha sonra NaN3 (138 9, 2.1 m0l)'ün su (200 mL) içindeki çözeltisi ilave edilir ve 30 dakika süreyle OS'da çalkalanir. Tamamlandiktan sonra, çözücü buharlastirilir, kalinti EtOAc (2 L) içinde çözünür, su (2 L) ve tuzlu suyla (1 L) yikanir, anh/dr Na2804 üzerinde kurutulur, süzülür ve buharlastirilarak (trans)-2-(4-(benziloksi)feniI)sikl0pr0pankarbonil azit (178 g, %859) elde edilir.Ara ürün U: Tert-bütil ((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)sikl0pr0pil)karbamatO \ WIN kokBnO / H (Trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)sikl0pr0pankarbonil azitin (Ara ürün T, 178 9, 0.64 mol) tert- bütanol (2.6 L) içindeki çözeltisi 16 saat süreyle 90°C'de isitilir. Tamamlandiktan sonra, çözücü buharlastirilir ve ham kalinti kolon kromatografisiyle (SiOg) saflastirilarak (seçici olarak EtOAc: Pet eter (4: 96) ile) tert-bütil ((trans)-2-(4-(benzil0ksi)fenil) siklopropil) karbamat (78 g, % 37.8) kirli beyaz bir kati halinde elde edilir.Ara ürün V: (Trans)-2-(4-(benzil0ksi)fenil)siklopr0panamin hidroklorür"'Ni-i2 BnO HU 0°C"de tert-bütil ((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)sikl0propil)karbamatin (Ara ürün U, 78 g, 023 mol) 1,4-dioksan (780 mL) içindeki çözeltisinin üzerine dioksan içinde HCI (390 mL) ilave edilir ve 12 saat süreyle OS'da çalkalanir. Tamamlandiktan sonra, çözücü buharlastirilir ve kalinti dietil eter (1 L) ve ardindan hekzan (1 L) ile tritüre edilerek (trans)- 2-(4-(benziloksi)feniI)sikl0pr0panamin hidroklorür (55 g, % 87) kirli beyaz bir kati halinde elde edilir.Ara ürün W: etil 2-amin0-2-tivoksoasetat OAOJWI/NHZS Etil 2-amin0-2-oksoasetatin (30 9, 25.6 mmol) piridin (300 mL) içindeki çözeltisinin üzerine P285, (28.5 9, 128 mmol) 30 dakikalik bir süre içinde bölümler halinde ilave edilir ve 3 saat süreyle 90°C'de çalkalanir. Tamamlandiktan sonra, çözücü buharlastirilir, kalinti suyla (300 mL) seyreltilir ve EtOAc (2 x 300 mL) ile özütlenir. Birlestirilen özütler su (2 x 200 mL) ve tuzlu suyla (200 mL) yikanir ve anh/'dr Na2804 üzerinde kurutulur, süzülür ve buharlastirilir. Ham ürün kolon kromatografisiyle (Siog) (seçici olarak (1 :9) EtOAc:Hekzan) saflastirilarak etil 2-amino-2-tiyoksoasetat (18 g, % 52.9) beyaz bir kati halinde elde edilir.Ara ürün X: 2-(etoksikarboniI)tivazol-5-karboksilik asit 0 OH Etil 2-amin0-2-tiyoksoasetatin (Ara ürün W, 18 g, 135.3 mmol) dioksan (200 mL) içindekiçözeltisinin üzerine bromopiruvik asit (22.7 9, 135.33 mmol) ilave edilir ve 5 saat süreyle geri akimlandirilir. Tamamlandiktan sonra reaksiyon karisimi suyun (200 mL) içine dökülür, kalinti doymus NaHC03 ile baziklestirilir ve EtOAc (2 X 250 mL) ile özütlenir. Sulu faz 2N HCl ile asitlendirilir ve EtOAc (2 x 250 mL) ile özütlenir. Birlestirilen özütler su (250 mL) ve tuzlu suyla (250 mL) yikanir ve anh/dr Na2804 üzerinde kurutulur, süzülür ve buharlastirilarak 2-(etoksikarboniI)tiyazoI-5-karb0ksilik asit (13 g ham) elde edilir. Ham ürün baska saflastirma yapmadan bir sonraki basamaga tasinir.Ara ürün Y: Etil 5-(azidokarboriiI)tivazoI-2-karboksilat 2-(etoksikarb0nil)tiyazol-5-karb0ksilik asit (Ara ürün X, 13 9, 64.67 mmol) ve TEA (9.79 9,97.01 mmol)'ün aseton (130 mL) içindeki çözeltisinin üzerine -20°C'de etil kloroformat (9.8 9, 83.6 mmol) ilave edilir, 1 saat süreyle çalkalanir, daha sonra NaNs (5.4 9, 83.6 mmol)'ün su (15 mL) içindeki çözeltisi ilave edilir ve 30 dakika süreyle OSida çalkalanir. Tamamlandiktan sonra, çözücü buharlastirilir, ham kalinti suyla (150 mL) seyreltilir ve EtOAc (2 x 150 mL) ile özütlenir. Birlestirilen özütler su (100 mL) ve tuzlu suyla (100 mL) yikanir, anh/dr Na2804 üzerinde kurutulur, süzülür ve buharlastirilarak etil 5-(azido karbonil) tiyazol-2-karboksilat (11 g ham) kahverengi bir sivi halinde elde edilir. Ham kalinti baska satlastirma yapmadan bir sonraki basamaga tasinir.Ara ürün Z: Etil 5-( (tert-bütoksikarbonil)amin0)tivazol-2-karboksilatL Og-*NKI\\NHBOCEtil 5-(azidokarbonil)tiyazol-2-karboksilatin (Ara ürün Y, 11 9, 48.6 mmol) tert-bütanol (150 mL) içindeki çözeltisi 16 saat süreyle 90°C'de geri akimlandirilir. Tamamlandiktan sonra, çözücü buharlastirilir. Ham kalinti kolon kromatogratisiyle (SiOz) satlastirilarak (seçici olarak EtOAc: Petrol eteri (2: 98) ile) etil 5-((tert-bütoksikarbonil)amin0)tiyazoI-2- karboksilat (4 g, % 30.23) beyaz bir kati halinde elde edilir.Ara ürün AA: Tert-bütil (2-(hidroksimetil)tivazol-5-il)karbamath AsßNHBoc HO0°C`de etil 5-(tert-bütoksikarb0nil amino)tiyazol-2-karboksilatin (Ara ürün Z, 4 9, 14.6 mmol) MeOH (40 mL) içindeki çözeltisinin üzerine NaBH4 (1.1g, 29.2 mmol) bölümler halinde 30 dakikalik süre içinde ilave edilir ve 16 saat süreyle OS'da çalkalanir. Tamamlandiktan sonra, çözücü buharlastirilir, kati kalinti buzlu su (50 mL) içinde çözünür ve EtOAc (2 x 50 mL) ile özütienir. Birlestirilen özütler su (50 mL) ve tuzlu suyla (50 mL) yikanir, anhidr Na2804 üzerinde kurutulur, süzülür ve buharlastirilir. Ham kalinti kolon kromatografisiyle (SIOQ) saflastirilarak (seçici olarak EtOAc: Petrol eteri (2: 8) kullanarak) tert-bütil (2-(hidroksimetil)tiyazoI-5-il)karbamat (2.9 9, %848) beyaz bir kati halinde elde edilir.Ara ürün AB: Tert-bütil (2-formiltiyazol-5-iI)karbamat Tert-bütil (2-(hidroksimetiI)tiyazoI-5-il)karbamatin (Ara ürün AA, 700 mg, 3.04 mmol) DCM (15 mL) içindeki çözeltisinin üzerine MnOz (1.5 9, 18.2 mmol) ilave edilir ve 16 saat süreyle OS'da çalkalanir. Tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi DCM ile seyreltilir, selit üzerinden süzülür. Süzüntü vakum altinda konsantre edilerek tert-bütil (2-f0rmil tiyazol-5-il)karbamat (500 mg ham) elde edilir. Ham ürün baska saflastirma yapmadan bir sonraki basamaga tasinir.Örnek 1-247te açiklanan bilesiklerdir rasemiktir, yani trans rasemata karsilik olan enantiyomerlerin 50: 50 karisimidir. Örnek 1: 5-(((trans)-2-(4-(benziloksilfenillsiklopropilaminolmetillpirimidin -2-aminSodyum triasetoksi borohidrür (883 mg, 4.166 mmol) 0°C'de (trans)-2-(4-(benziIoksi)fenil) siklopropanamin (Ara ürün B, 500 mg, 2.083 mmol), 2-aminopirimidin-5-karbaldehidin"lIZ(256 mg, 2.083 mmol) DCE (10 mL) içindeki çözeltisinin üzerine yavas yavas ilave edilir ve 20 saat süreyle çalkalanir. Tamamlandiktan sonra, çözücü buharlastirilir. Kalinti metanol (15 mL) içinde çözünür, NaBH4 (237 mg, 6.249 mmol) 0°C"de yavas yavas ilave edilir ve 3 saat süreyle çalkalanir. Tamamlandiktan sonra, çözücü buharlastirilir, kalinti buzlu su (20 mL) içinde çözünür ve EtOAc (2 x 20 mL) ile özütlenir. Birlestirilen organik fazlar tuzlu suyla yikanir (20 mL) ve anhidr Na2804 üzerinde kurutulur, süzülür ve buharlastirilir. Ham kalinti hazirlayici HPLC ile saflastirilarak 5-(((trans)-2-(4-(benzil0ksi) fenil)siklopr0piIamino)metil)pirimidin-2-amin (180 mg, % 25) beyaz bir kati halinde elde edilir. 1H-NMFl (400 MHz, DMSO-dö) ö (ppm): 0.85 (q, 1H), 0.90 (besli, 1H), 1.73 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.75 (brs, 1H), 3.53 (3, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.46 (s, 2H), 6.65 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.42 (m, 4H), 8.11 (s, 2H). Kütle (M+H): 347.3Asagidaki örnek, Örnek 1 için açiklanan yöntem ve mukabil baslangiç maddelerikullanarak sentezlenir.Örnek 2: 5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)siklopropilamino)metil)tivazol-2-amin hidroklorür .j/N /H , N s 0 HCl `< NH2 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dö) ö (ppm): 1.22 (q, 1H), 1.48 (besli, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.80 (br,1H), 4.35 (8, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.93 (d, 2H), 7.06 (d, 214), 7.32 (m, 2H), 7.40 (m, 4H), 8.98 (br, 1H), 9.90 (br, 2H). Kütle (M+H): 351.9Asagidaki örnekler, Sema 1 ve 2'de açiklanan yönteme uygun olarak veya meslek erbabitarafindan bilinen diger sentez yollariyla sentezlenebilirler.Örnek 3: 5-(((trans)-2-(6-(3-(triflüorometil)fenil)piridin-3-il)sikl0propilamino)meiil)pirimidin-\ '"N | \ N H / N/ N)\Ni-i2 GFB85 2-amin Örnek 4: 5-(((trans)-2-(6-(3-(triflüorometil)fenil)piridin-3-il)siklopropilamin0)metil)tivazol-2- mCF3 Örnek 5: 3- (5- ((trans)- 2- ((2- aminopirimidin- 5- il)metilamin0) siklopropil)pir`idin- 2- Il)fen0|Örnek 6: 3-(5-((trans)-2-((2-aminotivazol-S-il)metilamino)siklopropiI)pîridin-2-il)ten0l OH Örnek 7: 4'-( ()(trans )--2 (( (-2 aminopirimidin- 5- il) metilamino) )siklopropil)bifenil- 3- ol 10 Örnek 8: 4'- ((trans)-2 ((2- aminotivazol- 5- il)metîlamino)siklopropil)bifenil- 3- olOH Örnek 9: 5-( ((trans)-2-(4-(benziloksi)fenillsiklopropilamino)metil)-1 .2.4-0ksadiazoI-3-amin i N I/ / NH H/Y r 2O`N Ü"Örnek 10: 5-(((trans)-2-(4-(benzi|oksi)fenil)sikl0propilamin0)metil)-1.3,4-0ksadiazol-2-amin 'I/ N` H/YN 0 / o NH2Bu bilesik, Sema 1 ve 3'te açiklanan yönteme uygun olarak veya meslek erbabi tarafindan bilinen diger sentez yollariyla sentezlenebilir.Sema 1'in YöntemiBasamak 1:Trans-2-[4-(benziIoksi)fenil]sikl0pr0panaminin (Ara ürün B, 250 mg,1.041 mmol) kuru dikloroetan (2.5 mL) içindeki çözeltisinin üzerine tert-bütil (5-f0rmiI-1,3,4-0ksadiazoI-2- il)karbamat (Ara ürün 0, 220 mg, 1.041 mmol) ve sodyum triasetoksi borohidrür (441 mg, 2.08 mmol) O°Clde ilave edilir ve 24 saat süreyle OS'da çalkaianir, ardindan çözücü buharlastirilir. Kalinti MeOH (2.5 mL) ile alinir ve NaBH4 (116 mg, 3.138 mmol) 0°C'de ilave edilir ve 2 saat süreyle OS'da çalkaianir. Tamamlandiktan sonra, çözücü buharlastirilir, kalinti suyla (10 mL) alinir ve EtOAc (4 x 10 mL) ile özütlenir. Birlestirilen özütler su (10 mL) ve tuzlu suyla (10 mL) yikanir, anhi'dr Na2804 üzerinde kurutulur, süzülür ve buharlaslirilir. Kalinti, MeOH1CHC|3 (1:99) kullanarak kolon kromatografisiyle (Si02) saflastirilarak tert-bütil (5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)siklopropil)amino)metil)- 1,3,4-0ksadiazoI-2-il)karbamat (70 mg, % 15.3) soluk yesil bir sivi halinde elde edilir.Basamak 2:Tert-bütil (5-((((trans)-2-(4-(benziIoksi)fenil)sikl0propil)amino)metil)-1,3,4-0ksadiazoI-2- il)karbamatin (100 mg) 1, 4 dioksan (1 mL) içindeki çözeltisinin üzerine 1,4 dioksan içinde HCl (1 mL) 0°Cide ilave edilir ve 18 saat süreyle çalkaianir. Tamamlandiktan sonra, çözücü buharlastirilir ve kalinti suyun (10 mL) içinde çözünür, Na2C03 çözeltisi ile baziklestirilir, EtOAc (3 X 5 mL) ile özütlenir. Birlestirilen özütler su (5 mL) ve tuzlu suyla (5 mL) yikanir, anhi'dr Na2$O4 üzerinde kurutulur, süzülür ve buharlastirilir. Ham kalinti, seçici olarak MeOH:CHCl3 (5:95) kullanarak kolon kromatografisiyle (8102) saflastirilarak -(((trans)-2-(4-(benziIoksi)fenil)siklopr0pilamin0)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin (40 mg, %52) beyaz bir kati halinde elde edilir.1H-NMR (400 MHz, DMSO-dö) ö (ppm): 0.85 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 3.75 (3, 2H), 5.08 (3, 2H), 58-70 (m, GH), 7.4 (m, 5H); Kütle (M+H): 337.187 Sema 3'ün YöntemiBu bilesik, Sema 1"de açiklanan yöntemle ayni sekilde, fakat Basamak 1'de Ara Ürün Byerine Ara Ürün V kullanarak sentezlenebilir.Asagidaki bilesikler, uygun Ara Ürün P türevlerini elde etmek için piyasada bulunabilen mukabil alkil halojenürlerini ve Sema 3 Yöntemini kullanarak Örnek 10 için açiklanan yönteme uygun olarak sentezlenebilirler.Örnek 11: 5-((((lrans)-2-(4-((4-flüorobenzilloksilfenil)siklopropil)amin0)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin ' NH21HNMR (400 MHz, DMSO dö) ö (ppm): 0.84 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.78 (5, 1H), 5.02 (3, 2H), 6.85-7.00 (m, GH), 7.2 (t, 2H), 7.43 (t, 2H); Kütle (M-H): 353.3Örnek 12: 5-((((transl-2-(4-((3-flüorobenzil)0ksi)fenil)siklopropil)amino)metil)-1,3,4-0ksawF 1HNMR (400 MHZ, DMSO d6) Ö (ppm): 0.85 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 3.00 (m,1H), 3.75 (3, 2H), 5.07 (3, 2H), 6.85-7.00 (m, BH), 7.14 (t, 1H), 7.25 (t, 2H), 7.41 (m, 1H); Kütle (M-H): 353.3Örnek 13: 5-(1((trans)-2-(4-(13.5-diflüor0benziIloksilfenillsiklobropillaminolmetiI)-1.3,4-oksadiazol-Z-amin /YAMN/VN 1HNMI=1(400 MHz, DMSO d6) ö (ppm): 0.87 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 2.20(m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.75 (3, 2H), 5.13 (8, 2H), 6.80-7.05 (m, 314), 7.16 (m, 3H); Kütle (M+H): 373.0Örnek 14: 5-((((trans)-2-(4-(l4-kl0robenzil)oksilfenillsiklopropillaminolmetil)-1.3,4-oksa diazol-2-amin1HNii/iFi (400 MHz, DMSO d6) ö (ppm): 0.86 (m, 2H), 1.73 (m. 1H), 2.18 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 3.75 (5, 2H), 5.05 (5, 2H), 882-895 (m, 6H), 7.44 (m, 4H); Kütle (M-H): 369.0Örnek 15: 5-((((trans)-2-(4-(l3-kl0robenzil)oksilfenil)siklopropil)amino)metil)-1.3.4-oksa diazol-2-amin 1HNMFi (400 MHz, DMSO d6) 5 (ppm): 0.85 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 3.00 (m 1H), 3.75 (8, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.84-7.02 (m, 6H), 739-754 (m, 4H); Kütle (M+H): 371.0Asagidaki bilesikler, Sema 1, 2 ve 3'te açiklanan yönteme uygun olarak sentezlenebîlirler. Alternatif olarak, meslek erbabi tarafindan bilindigi gibi, asagidaki bilesikler formül (3) ve (4)`teki (trans)-siklopropanamin türevlerinden de, sirasiyla, iyi bilinen tepkimelerle (örnegin, heterosikl olusumu veya halkalasma) elde edilebilirler.Örnek 18: 5-((((transl-2-(4-((2-flüor0benzilloksilfenillsiklopropillaminolmetill-1.3.4-oksa diazol-2-aminÖrnek 17: 5-((((trans)-2-(4-(benziloksilfeniI)siklopropil)amin0)metiI)-N-metll-1,3,4- oksadiazol-2-amin Örnek 18: N-(5-((((trans)-2-(4-(benziI0ksi)fenil)siklopropil)amino)metil)-1,3.4-0ksadiazoI-2-iI asetamidÖrnek 19: 4'-((trans)-2-(((5-amino-1 .3.4-oksadiazoI-2-il)metil)amin0)siklopropil)- Örnek 20:5-((((trans)-2-(6-(3-(triflüorometil)fenil)piridin-3-il)siklopropil)amin0)metil)-1,3,4- oksadiazol-2-amin10 Örnek 21: 5-((((trans)-2-(4-(benziIoksi)fenil)siklopropil)amin0)metiI)-1,3,4-tivadiazoI-2-amin Örnek 22 : 2-((((trans)-2-(4-(benziI0ksi)fenil)sikl0propil)amin0)metil)tivazol-5-aminÖrnek 23: 4-((((trans)-2-(3'-(triflüorometiI)-[1,1'-bifenil]-4-il)siklopropil)amino)metil)tivazol-15 2-amin Örnek 24: 2-( (((trans)-2-(4-(benziIoksi)fenil)sikloproioil)amin0)metil)0ksazoI-5-amin Örnek 25: 3-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)siklopropil)amino)metil)izoksazol-5-amin Örnek 26: 5-((((trans)-2-(4-(benziIoksi)feniI)siklopropil)amino)metil)-N.N-dimetiI-1,3,4- Örnek 27: 3-((((trans)-2-(4-(benziI0ksi)fenil)siklopropil)amin0)metil)-1,2.4-0ksadiazoI-5- NowÖrnek 28: 5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)siklopropil)amin0)metiI)-1`2`4-tivadiazoI-3-amin Örnek 29: 5-((((trans)-2-(4-(benziIoksi)fenil)siklopropil)amin0)metil)piridin-2-amin Örnek 30: 6-(llltransl-2-(4-(benziloksilfenillsiklopropillaminolmetillpiridazin-S-aminÖrnek 31: 5-(llltransl-2-(4-(benziIoksilfenillsiklopropillamin0)metil)pirazin-2-aminÖrnek 32: 2-l(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)siklopropil)amin0)metil)pirimidin-5-aminÖrnek 35: Enantivomerik olarak zenqinlestirilmis veya optik acidan aktif bilesiklerin hazirlanmasi -(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)sikl0pr0pilamino)metil)-1,3,4-0ksadiazoI-2-amin Örnek 10ida açiklanan yönteme uygun olarak sentezlenebilir. Alternatif olarak, enantiyomerik olarak zenginlestirilmis veya saf Ara Ürünler hazirlanabilir ve ardindan, örnegin 5-(((trans)- 2-(4-(benziloksi)feniI)sikl0propilamino)metil)-1,3,4-0ksadiazoI-2-aminin mukabil (-) veya (+) enantiyomerini sentezlemek için sonraki tepkimelerde kullanilabilir. Basamak 1 THF ve H20 (6: 4) (650 mL) karisimi içindeki (trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)sikl0pr0panamin hidroklorür (Ara ürün V) (35 9, 0.14 mol) çözeltisinin üzerine R-(-)-mandelik asit (22.2 9, 0.14 mol) ilave edilir ve 1 saat süreyle geri akimlandirilir. Berrak çözeltinin olusumundan sonra reaksiyon karisimi OS'a sogutulur. Olusan kati çökelti süzülür, doymus NaHCOs çözeltisiyle baziklestirilir ve etil asetat (3 x 500 mL) ile özütlenir. Birlestirilen organik özütler su (500 mL) ve tuzlu suyla (500 mL) yikanir, anhidrNaZSO4 üzerinde kurutulur, süzülür ve vakum altinda konsantre edilerek trans 2-(4-(benziloksi) fenil)siklopropanamin (enantiyomer-(-)) (14 g, %466) kirli beyaz bir kati halinde elde edilir.w2-(4-(benziloksi)feniI)sikl0pr0panamin (enantiyomer (-)) (145 mg, 0.606 mmol) ve K2003 (166 mg, 1.213 mmol)'ün kuru DMF (1.5 mL) içindeki çözeltisinin üzerine tert-bütil (5-(kl0r0metil)-1,3,4-0ksadiazoI-2-il)karbamat (141 mg, 0.606 mmol) ilave edilir ve 2 saat süreyle OS'da çalkalanir. Tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi buzlu suyun (10 mL) içine dökülür ve EtOAc (4 x 10 mL) ile özütlenir. Birlestirilen organik özütler su (3 x 10 mL) ve tuzlu suyla (10 mL) yikanir, anh/'dr Na2804 üzerinde kurutulur, süzülür ve vakum altinda konsantre edilir. Elde edilen kalinti, seçici olarak MeOH:CHCI3 (1:99) kullanarak kolon kromatografisiyle (SiOz) saflastirilarak terl-bütil (5-(((2-(4-(benziloksi)fenil)siklopropil) amin0)metiI)-1,3,4-oksadia20I-2-il)karbamat (enantiyomer-(-)) (100 mg, % 37.7) soluk yesil bir sivi halinde elde edilir.Basamak 3(-) Tert-bütil 5-(((trans)-2-(4-(benzil0ksi)fenil)sikl0pr0pilamin0)metiI)-1,3,4-oksadiazol-2-il karbamatin (100 mg, 0.229 mmol) 1, 4 dioksan (1 mL) içindeki çözeltisinin üzerine 1,4 dioksan içinde HCI (1 mL) 0°C'de ilave edilir ve 18 saat süreyle çalkalanir. Tamamlandiktan sonra, çözücü buharlastirilir ve kalinti suyun (10 mL) içinde çözünür, Na2003 çözeltisiyle baziklestirilir, EtOAc (3 X 5 mL) ile özütlenir. Birlestirilen özütler su (5 mL) ve tuzlu suyla (5 mL) yikanir, anhidr Na2804 üzerinde kurutulur, süzülür ve buharlastirilir. Ham kalinti, seçici olarak MeOH:CHCI3 (5:95) kullanarak kolon kromatografisiyle saflastirilarak (-) 5-(((trans)-2-(4-(benziI0ksi)fenil)sikl0pr0pilamin0)metil)- 1,3,4-0ksadiazoI-2-amin (40 mg, % 52) beyaz bir kati halinde elde edilir.1HNMFt (400 MHz, DMSO d6) 6: 7.46 (t, 2H), 7.2 (t, 2H), 6.98 (q, 6H), 5.0 (s, 2H), 3.78 (8, 1H), 3.1 (brs, 1H), 2.2 (brs, 1H), 1.79 (brs, 1H), 0.92 (m, 2H)Kütle (M+H): 337.1HPLC Saflik: % 96.02Kiral HPLC Sailik: % 95.12Spesifik optik rotasyon [G]D27`2 (0:0.5 % DMSO içinde): - 37.76°Mukabil enantiyomer-(+) ayni yöntem izlenerek, fakat Basamak 1'de S-(+)-mandelik asit kullanarak sentezlenebilir.1H-NMFt (400 MHz, DMSO (16) 6: 7.46 (t, 2H), 7.2 (t, 2H), 6.98 (q, 6H), 5.0 (s, 2H), 3.78 (3, 1H), 3.1 (brs, 1H), 2.2 (brs, 1H), 1.79 (brs, 1H), 0.92 (m, 2H);93 Kütle (M+H): 337.1 HPLC Safllk: % 98.16%Kiral HPLC Safllk: % 98.34Spesifik optik rotasyon [0113259 (0:05 % DMSO içinde): + 37.76°5 Yeniden kiral kristallesme için tuzlar sunlari içerir: 8 (+) mandelik asit, D (-) tartarik asit, L (-) di-p-tolüoil tartarik asit veya R (-) mandelik asit.Asagidaki bilesikler, burada saglanan sentez tanimina ve siradan vasiflara sahip olan bir kisinin becerisine uygun olarak hazirlanabilirler; burada mutlak konfigürasyon, çizilmis yapida belirtildigi gibidir:5-((((trans)-2-(4-((3-f|ü0robenzil)0ksi)feniI)sikl0pr0pil)amIno)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin'li/#N/VN\ H \ o: /çîißo \< J * NH2 /F5-((((trans)-2-(4-((3-flü0robenzil)0ksi)feniI)sikI0propiI)amin0)metiI)-1,3,4-0ksadiazoI-2-amin@Azim H/ \ o O\<] NH2 /15 F5-((((trans)-2-(4-((2-flü0robenzil)0ksi)feniI)sikl0pr0pil)amin0)metiI)-1,3,4-0ksadia20I-2-amin'/ N @A WN 0 0% NH2 F5-((((trans)-2-(4-((2-flü0robenzil)oksi)feniI)siklopr0pil)amino)metil)-1,3,4-0ksadiazoI-2-amin`-ÄN/\/N\.` , i i i N \ @Ç H 04(' NH / F 22094 - ((((traris)- 2-- (4- (benziloksi)fenil) siklopropil) amino) )metil) -N metil- 1, 3, 4- oksadiazol- 2- aminq//VAIN/N \5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)siklopropil)amino)metiI)-N-metil-1,3,4-0ksadiazoI-2-amin@LM-N }_ V5 N-(5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)sikl0pr0pil)amino)metiI)-1,3,4-0ksadiazoI-2-il)asetamid'I//N/YNN \ N N: \/N-(5-((((trans)-2-(4-(benzil0ksi)fenil)sikl0pr0pil)amino)metiI)-1,3,4-0ksadiazoI-2-il)asetamid'H N 0%/\ 0 !l / NH _<0-((-((trans) --2 (4- (benziloksi)feni|) siklopropil)amino) )metil) )pirimidin- 2- amin@A 'A mm10 - ((((trans)- -2- (4- (benziloksi)fenil) siklopropil) amino)metil) pirimidin- -2- a-min ww& N \N H \ i û/\O NANH -((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)siklopropil)amin0)metiI)-1,3,4-tiyadiazoI-2-amin "I/ /N` #H/Y /N \ o SN( l | NH2 / 1595 -((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)sikl0propil)amin0)metiI)-1,3,4-tiyadiazol-2-aminWÄNYN H N 3 / Oû/\ NHZ5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)feniI)sikl0pr0pil)amino)metiI)-N,N-dimetiI-1,3,4-0ksadiazoI-2- amin' \ "Kf N /^\41N` I . H i "N ii/î's/NOK \7// 0 H' V) ,N-5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)siklopropil)amino)metil)-N,N-dimetiI-1,3,4-oksadiazol-2- aminLA /\i\w *NA /Nir] H_ ,i/î/ \ O ` ,./ \\\//x` Z .Ä\Örnek 36: (Trans) rasemik N-ikameli aril- veya heteroaril-siklopropilamin bilesiklerinin tekli enantiyomerlerinin ayrilmasiKiral HPLC: Bulusun bilesiklerinin veya ara ürünlerinin kiral ayrimini gerçeklestirmek için kosullar, asagidaki gibi olabilir:Kiral hazirlayici HPLC ile ayirim: her enjeksiyon, bir EtOH, n-pentan ve HFIPA (1,1,1,3,8,3-hekzaflüoro-2-pr0panol) karisiminda çözünmüs, örnegin yaklasik 15 mg N- ikameli aril- veya heteroariI-siklopropilamin bilesiginden hazirlanir. Optik açidan aktif N- ikameli aril- veya heteroaril-siklopropilamin bilesigi (örnegin, (-) 5-(((trans)-2-(4-(benzil0ksi) fenil)siklopropilamino)metil)-1,3,4-0ksadiazol-2-amin), örnegin bir ChiralPak- IA (250 X 20 mm ID) 5 pm'de, ortam sicakliginda, seçici olarak 70/30 hekzan/EtOH"taki % 0.1 DEA ile 18 mL/dakikada, ayrilabilir. Kiral ayirimdan çözeltiler, vakum altinda (15 psi, 35°C)konsantre edilerek çözünen enantiyomerler elde edilebilir.Enantiyomerik-fazlanin (ee) analitik belirlenmesi: 230nm"de UV analiziyle ortam sicakliginda 1 mL/dakikada, ChiralPak IA 250 x 4.6 mm ID, Spm, 80/20 hekzan/EtOH'taki %O.1 DEA. Enantiyomerler, her biri % 90'dan fazla enantiyomerik fazlalikla 11.35 ve 16.51. dakikada seçilir.Analitik saflik: 229nm'de UV analiziyle, Acquity UPLC BEH 018 100 x 2.1 mm lD, 1.7um, 0.4 mL/dakikada, ortam sicakliginda bir H20:ACN (T/°/oB, 0/30, 4/80, 6/80, 6.1/30) gradyanindaki %0.025 TFA. Her biri % 95"ten fazla saflikta 1.64 dakikada seçme. Teoriye bagli kalmadan, karisimlarin, örnegin Formül (l), (la), (Ib), (II) veya (III) bilesigine karsilik olan rasemik karisimlarin, her bir enantiyomerde veya büyük ölçede diger enantiyomerleri içermeyen bir enantiyomerde çözülebilecegine inanilir. Bu nedenle, meslek erbabi burada tarif edilenler dogrultusunda, enantiyomerleri ayirmak için standart organik kimya tekniklerini kullanarak enantiyomerleri, rasemik karisimlardan veya enantiyomerlerin karisimlarindan ayirabilir veya saflastirabilir. -(((trans)-2-(4-(benziIoksi)fenil)siklopropilamino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-aminin (-) optik izomeri Enantiyomer 1, asagidaki gibi karakterize edilir: 1HNMFt (400 MHz, DMSO d6) 5: 7.46 (t, 2H), 7.2 (t, 2H), 6.98 (q, 6H), 5.0 (s, 2H), 3.78 (5, 1H), 3.1 (brs, 1H), 2.2 (brs, 1H), 1.79 (brs, 1H), 0.92 (m, 2H); Kütle (M+H): 337.1; HPLC Saflik: % 96.02; Kiral HPLC Saflik: % 95.18; Spesifik optik dönme [C1]DZ7`2(C=0.5 °/o DMSO içinde): - 37.76°. -(((trans)-2-(4-(benziIoksi)fenil)siklopropilamin0)metil)-1,3,4-0ksadiazoI-2-aminin (+) optik izomeri Enantiyomer 2, asagidaki gibi karakterize edilir: 1HNMR (400 MHz, DMSO (16) 6: 7.46 (t, 2H), 7.2 (t, 2H), 6.98 (q, 6H), 5.0 (s, 2H), 3.78 (5, 1H), 3.1 (brs, 1H), 2.2 (brs, 1H), 1.79 (brs, 1H), 0.92 (m, 2H); Kütle (M+H): 337.1; HPLC Saflik: % 98.16; Kiral HPLC Saflik: % 98.34; Spesifik optik dönme [ci].328.9(c=0.5 % DMSO içinde): + 37.76°.Optik aktivite belirleme deneyi, bir Jasco-P-1030 Polarimetresiyle yaklasik 26.9 ve 27.2 derecelik bir sicaklikta ve bilesik konsantrasyonunda (% 0.5) ve tercih edilen çözücü, örnegin DMSO ile yapilir.Örnek 37: Bulusun optik acidan aktif bilesikleri icin kinetik Darametrelerin belirlenmesi LSD1 demetilaz inhibisyonunun kinetik parametreleri, peroksidaza bagli tepkime yöntemi kullanilarak elde edilir. Bu deneyde demetilaz tepkimesi, es zamanli olarak LSD1 proteininin (31 nM veya 10nM)(BPS), 31.25 uM H3-K4me2 peptidinin (Millipore), test bilesiginin (örnegin, 5-(((trans)-2-(4-(benzil0ksi)tenil)siklopropilamino)metiI)-1,3,4-0ksa diazol-2-aminin optik açidan aktif bir stereoizomeri veya optik açidan aktif bir N-ikameli aril- veya heteroaril-siklopropilamin bilesigi) artan konsantrasyonlarinin ve 50uM Amplex® Red'in ve 0,1U/ml yabanturbu peroksidazin (HPR) (Invitrogen), 50mM sodyum fosfat tamponu pH=7.4 içeren bir tamponda karistirilmasiyla baslatilir. Son DMSO konsantrasyonu % 0.7'dir ve bütün deney kuyucuklarinda sabittir.Amplex® Red reaktifinin, H202 olusumu nedeniyle rezorüfine dönüsümü, devamli olarak floresanla (540 nmide uyarilma, 590 nm'de yayilma), bir mikroplate okuyucu (Infinite 200, Tecan) kullanilarak gözlemlenir. Bir 1uM Hzozçözeltisi, floresan sinyalini kalibre etmek içinkullanilir ve sicaklik, 25°C'de sabit tutulur. Kinetik parametreler, Szewczuk ve dig ((2007) Biochemistry, 46, 6892-6902) tarafindan tanimlanan yöntem takip edilerek elde edilir.Kisaca, test bilesiginin varliginda elde edilen ilerleme egrisi, asagidaki denkleme dayanarak kobs'u (k) türetmek için uydurulur:._ __ :1: [l - 97"" urun = --~- ---~-.-0ffser Ardindan, kobs degerleri, asagidaki denklemler (Kitz ve Wilson analizi) kullanilarak kinetik sabiti türetmek için kullanilir:: (2 [firin ,. + mt› Km = 24uM ile.MAO'Iar için kinetik inhibisyon sabitlerinin belirlenmesi, LSD1 için olan protokolün aynisiizlenerek, asagidaki modifikasyonlarla birlikte yapilir:MAO-A için protein 1,8ng / ul (Sigma M7316) 'de tutulur ve sübstrat olarak 64uM'dekinuramin (Sigma) kullanilir. Bu durumda Km 64 uM olur.MAO-B için protein 1,8 ila 3,6ng / ul (Sigma M7441) arasinda tutulur ve sübstrat olarak 50uM'de kinuramin (Sigma) kullanilir. Bu durumda Km 32 uM olur.Her iki MAO deneyi için, nihai DMSO konsantrasyonu % 0.54 olur.Selejin hidroklorür ve rasajilin mesilat, sirasiyla, Sigma-Aldrich ve Karbone Scientific Co.Ltd"den saglanir. Bu çalismalar Tablo 1'de elde edilen degerleri hesaplamak için kullanilir.Tablo 1: 5-(((trans)-2-(4-(benziIoksi)fenil)sikl0propilamino)metiI)-1,3,4-oksadiazol-2-amin enantiyomerleri için elde edilen Katalitik Etkinlik, kinam/K.kinact/KI (M-î 5.1)Enantiyomer -1 (-) optik Enantiyomer -2 (+) optik Selejilin Rasajilin antipot antipot LSD1 15,516 767 Aktif degil Aktif degil MAO-A 17 182 <100 62 MAO-B 38,298 34,940 32,500 7,463Burada açiklanan sonuçlar, 5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)siklopropilamin0)metiI)-1,3,4- oksadiazol-2-aminin (-) stereoizomerinin LSD1 ve MAOB'nin etkin, yüksek seçici inhibitörü oldugunu gösterir. Seçicilik endeksi kmam/K. ile degerlendirildigi gibi, 5-(((trans)-2-(4-(benziIoksi)fenil) siklopropilamino)meti|)-1,3,4-oksadiazol-2-aminin (-) stereoizomerinin LSD1, MAO-A ve MAO-B için seçiciligi, bilesigin LSD1 ve MAO-B'nin her ikisi için de yüksek seçicilige sahip oldugunu gösterir. Bilhassa, 5-(((trans)-2-(4-(benziIoksi)feni|)siklopropilamino)metil)-1,3,4- oksadiazol-2-aminin (-) stereoizomerinin MAO-B/MAO-A için seçicilik endeksi yaklasik 2253'tür ve dolayisiyla, Rasajilin ve Selejilin için, sirasiyla 120 ve < 325 olan, mukabil degerlere göre daha elverislidir. 5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)ienil)siklopr0pilamino)metil)- 1,3,4-oksadiazoI-2-aminin (+) stereoizomerinin MAO-B/MAO-A için seçicilik endeksi yaklasik 192'dir. Ayrica, bu deneylerde, Rasajilin ve Selejilin gibi diger tersinmez monoamin oksidaz inhibitörleri LSD1'e karsi etkin degillerdir. Bihassa, LSD1/MAO-A için k,,,ac,/K. orani, 5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)sikl0pr0pi|amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2- aminin (+) stereoizomerine kiyasla (-) stereoizomeri için 100'den fazla büyüktür. Bu nedenle, bulus sahipleri, beklenmedik bir sekilde, siklopropil kisim üzerindeki ikamelerin trans konumunda oldugu Formül (I) bilesikleri ve de Formül (II) veya (III) bilesikleri de dâhil olmak üzere, optik açidan aktif N-ikameli aril- veya heteroariI-trans-siklopropilamin bilesiklerinin, LSDt'i inhibe etmek ve LSD1 ve MAO-B'yi inhibe etmek için beklenmedik seçicilige sahip olduklarini bulmuslardir. .Örnek 38: Biyoloiik Deneyler Bulusun bilesikleri, LSDt'i inhibe edebilme kabiliyeti için test edilebilir. Bulusun bilesiklerinin LSD1' inhibe edebilme kabiliyeti asagidaki gibi test edilir. Insan rekombinant LSD1 proteini, BPS Bioscience Inc.'ten satin alinir. LSD1`in enzimatik aktivitesini ve/veya söz konusu inhibitör(ler)imizle inhibisyon hizini gözlemlemek için dimetillenmis H3-K4 peptidi (Millipore), sübstrat olarak seçilir. Demetilaz aktivitesi, aerobik kosullarda, katalitik süreç sirasinda üretilen H202 saliniminin, Amplex® Red peroksit/peroksidaz baglayicideney kiti (Invitrogen, Carlsbad, CA) kullanilarak ölçülmesiyle tahmin edilir.Kisaca, LSDt'in belirli bir miktari, buz üzerinde 15 dakikalik sürede, inhibitörün çesitli konsantrasyonlarinin varliginda ve/veya yoklugunda (örnegin, inhibitörün gücüne bagli olarak 0 ile 75 uM arasinda) inkübe edilir. Tranilsipromin (Biomol International), inhibisyon için bir kontrol olarak kullanilir. Deney sirasinda inhibitörün her konsantrasyonu çiftler halinde test edilir. Enzim inhibitörle etkilesime girdikten sonra 12.5 uM dimetillenmis H3- K4 peptidi, her bir tepkimeye eklenir ve deney, 30 dakikalik sürede (veya örnegin, bir saat) 37°C'de karanlikta birakilir. Enzimatik tepkime, 50 mM'Iik bir sodyum fosfat, pH 7.4 tamponunda hazirlanir. Inkübasyonun sonunda Amplex® Red reaktifi ve yabanturbu peroksidaz (HPR) çözeltisi, tedarikçi (lnvitrogen) tarafindan saglanan talimatlara göre tepkimeye eklenir ve 5 dakika süreyle (örnegin veya alternatif olarak 30 dakikalik süreyle), oda sicakliginda, karanlikta iyice karistirilir. Bir 1 ;M H202 çözeltisi, kit etkililigi için kontrol olarak kullanilir. Amplex® Red reaktifinin, H202 olusumu nedeniyle rezorüfine dönüsümü, devamli olarak floresanla (540 nm"de uyarilma, 590 nmlde yayilma), bir mikroplateokuyucu (Infinite 200, Tecan) kullanilarak gözlemlenir.lnhibitörün varliginda ve/veya yoklugunda üretilen H202 seviyesini ölçmek için ihtiyari birimler kullanilir.LSD1'in azami demetilaz aktivitesi, inhibitör yoklugunda elde edilir ve LSD1 'in yoklugunda arkaplan floresan için düzeltilir. Her bir inhibitörün Ki'si (ICSO), azami aktivitenin yarisiolarak hesaplanir.Asagidaki Tablo 2"de sunulan sonuçlar, birkaç Örnek bilesik için LSD1 inhibisyonu çalismalarinin sonuçlarini gösterir. Parnate (2-trans tenilsiklopropilamin)'in, enzim terkibine bagli olarak yaklasik 15 ile 35 mikromolar arasinda bir Ki'ye (ICSO) sahip oldugu bulunmustur. Çalismalar, bulus bilesiklerinin beklenmedik bir sekilde etkili LSD1inhibisyonuna sahip oldugunu gösterir.Örnek 39: Bivoloiik Deneyler- LSD1 için bulusun bilesiklerinin seçiciliginin belirlenmesi içinmonoamin oksidaz deneyleri Insan rekombinant monoamin oksidaz proteinleri MAO-A ve MAO-B, Sigma Aldrich"ten satin alinir. MAO'lar, primer, sekonder ve tersiyer aminlerin oksidatif deaminasyonunu katalizler. MAO enzimatik etkinliklerini ve/veya ilgilenilen inhibitör(ler)le inhibisyonlarini gözlemlemek için floresan esasli bir (inhibitör) tarama deneyi ayarlanir. Floresan olmayan bir bilesik olan 3-(2-aminofenil)-3-oksopropanamin (kinüramin dihidrobromür, Sigma Aldrich), sübstrat olarak seçilir. Kinüramin, her iki MAO etkinligi için de spesifik olmayan bir sübstrattir. MAO etkinlikleriyle oksidatif deaminasyon sürerken kinüramin, sonuç olarak floresan bir ürün olan 4-hidr0ksikin0line (4-HQ) dönüsür.Monoamin oksidaz etkinligi, kinüraminin 4-hidroksikinoline dönüsümünün Ölçülmesiyle belirlenir. Deneyler, açik tabanli 96 kuyucuklu siyah petrilerde (Coming), 100 uL son hacimde gerçeklestirilir. Deney tamponu, 100 mM HEPES, pH 7.5'tir. Her deney, ayni deney içinde üçlü tekrar halinde gerçeklestirilir.Kisaca, belirli bir miktar MAO (0.25 ug MAO-A ve 0.5 ug MAO-B), buzda 15 dakikaligina, tepkime tamponunda, inhibitörün çesitli konsantrasyonlarinin varliginda ve/veya yoklugunda (inhibitörün gücüne göre örnegin 0 ile 50 (M arasinda) inkübe edilir. Tranilsipromin (Biomol International), inhibisyon için bir kontrol olarak kullanilir.Enzim(ler)i, inhibitörle etkilesime birakildiktan sonra 60 ile 90 (M arasinda kinüramin, sirasiyla MAO-B ve MAO-A deneyleri için her bir tepkimeye eklenir ve tepkime 1 saatligine 37°Clde karanlikta birakilir. Sübstratin oksidatif deaminasyonu, 2N 50 uL (hacim/hacim) NaOH eklenmesiyle durdurulur. Kinüraminin 4-hidroksikinoline dönüsümü, floresanla (320 nm"de uyarilma, 360nm'de yayilma), bir mikroplate okuyucu (Infinite 200, Tecan) kullanilarak gözlemlenir. Inhibitörün varliginda ve yoklugunda üretilen floresan seviyesiniölçmek için istege göre birimler kullanilir.En yüksek oksidatif deaminasyon etkinligi, inhibitörün yoklugunda kinüraminin deaminasyonundan olusan 4-hidroksikinolinin miktarinin ölçülmesiyle elde edilir ve MAO enzimlerinin yoklugunda arkaplan floresani için düzeltilir. Her inhibitörün Ki`si (ICSO), Vmax/2`de belirlenir.Tablo 2: MAO-A, MAO-B ve LSD1 Inhibisyonu Çalismalarindan Verilerin Özeti Örnek No. MAO-A (Ki) MAO-B (Ki) LSD1 (Ki) 1 I II III 2 I I III I II Il-Ill 11 I Il II 12 I Il II 13 I Il II 14 I Il II I II II-IIIMAO-A, MAO-B ve LSD1 için Tablo 2`de gösterilen Ki degeri araliklari sunlardir: l = 1 ;M ila 40 uM arasinda; Il = 0.1 uM ila 1 uM arasinda; III = 0.001 uM ila 0.1 pM arasinda.Genel olarak, Örneklerin bilesiklerinin, MAO-A ve MAO-B için Ki (lCöO) degerlerinin LSD1 Ki degerlerinden daha büyük olduklari bulunmustur, oysa LSD1 Ki degerleri 0.6 uM 'den daha düsüktür.Bu nedenle, bulusun bilesikleri, MAO-A ve MAO-B'ye kiyasla beklenmedik bir sekilde etkili LSD1 inhibitörleridir ve beklenmedik bir sekilde LSD1 için seçicidir veya bilesikler, LSD1 ve MAO-B'nin ikili inhibitörleridir.Örneklerin bazi bilesikleri, antiproliteratif/sitotoksik etkinlik için test edilmistir ve bunlarin mikromolar ile düsük mikromolar aralik arasinda, HOT-116 dâhil olmak üzere kanser hücre hatlarina karsi etkinligi oldugu bulunmustur.LSD1"in önceki arastirmalari, onun hücre bölünmesine ve gelisimine katildigini bulmustur. Bazi arastirmalar, LSD1'i, kanser için bir terapötik hedef olarak iliskilendirmistir. Huang ve dig. (2007) PNAS 104c8023-8028, LSD1'in poliamin inhibitörleri, kanser hücrelerinde (özellikle kolorektal kanserinde) anormal bir sekilde baskilanan genlerin düsük bir seviyede yeniden ifade edilmesine neden oldugunu bulmustur (Huang ve dig. Clin Kanser Res. (2009) 1 Aralik; 15(23):7217-28. Epub 2009 24 Kasim. PMID: 19934284). Scoumanne ve dig. ((2007) J. Biol. Chem. 25 Mayis;282(21):15471-5), LSD1'dekieksikligin, GZ/M'de kismi hücre döngüsünün durmasina neden oldugunu ve hücreleri DNA hasariyla tetiklenen gelisimin baskilanmasina duyarli hale getirdigini bulmustur. Kahl ve dig. ((2006) Kanser Res. 66(23):11341-7.), LSD1 ifadesinin, prostat kanseri agresifligiyle iliskilendirildigini bulmustur. Metzger ve dig., siRNA ve parjilinle LSD1 düzenlenmesinin, androjen reseptörünü (AR) düzenledigini ve prostat, testis ve beyin kanserleri gibi AR'nin rol oynadigi kanserlerde terapötik potansiyele sahip olabilecegini bildirmistir. Lee ve dig. ((2006) Chem. Biol. 13:563-567), tranilsiprominin, bazi kanser hatlarinda Egr-i gen ifadesinin baskilanmasini kaldirdigini bildirmistir. Birçok kanit, Egr-i'in birçok baglamda bir tümör baskilayici gen oldugunu gösterir (örnegin, bakiniz Calogero ve dig. (2004) Kanser Cell International 411 exogenous expression of EGR-1 resulted in growth arrest and eventual cell death in primary kanser cell Iines); Lucerna ve dig. (2008) Kanser Research 66, 6708-6713, Egr-1'in devamli ifadesinin, antianjiyojenik etkilere neden oldugunu ve bazi modellerde tümör gelisimini inhibe ettigini göstermistir; Ferraro ve dig. ((2005) J. Clin. Oncol. 20 Mart;23(9):1921-6), Egr-i'in, daha yüksek yeniden nüksetme riskine sahip akciger kanseri hastalarinda azalarak düzenlendigini ve tedaviye daha dirençli olabilecegini göstermistir. Bu nedenle, LSD1 inhibisyonuyla artan Egr-i ifadesi, bazi kanserler için terapötik bir yaklasimdir. Yakin zamanlardaki arastirmalar, LSDi'i beyin kanseriyle de iliskilendirmistir (Schulte ve dig. (2009) Kanser Res. 1 Mart; 69(5):2065-71). Diger arastirmalar, LSDt*i meme kanseriyle iliskilendirmistir (Lims ve dig. Carcinogenesis. 30 Aralik 2009. [Epub ahead of print] PMID: 20042638).Böylece birçok kanit, LSDi'i birkaç kanserle iliskilendirmistir, bu LSDilin, kanser için terapötik bir hedef oldugunu ileri sürer. Mevcut mucitler, LSDi'in terapötik bir hedefle iliskilendirildigi kanser gibi hastaliklari tedavi etmek için kullanilabilen LSD1 inhibitör sinifini kesfetmislerdir. Dolayisiyla bulusun fenilsiklopropilamin bilesikleri, bu hastaliklaritedavi etmek için kullanilabilir.Yakin zamandaki birçok arastirma, LSD1'i viral enfeskiyonlarla ve yeniden etkinlestirilmeyle de iliskilendirmistir. Bilhassa, parnate gibi LSDi'in farmakolojik inhibitörlerinin ve LSD1 'in siRNA knockdown'inin viral infektiviteyi azalttigi ve gecikmeden sonra yeniden etkinlestirmeyi azalttigi gösterilmistir (Liang ve dig. (2009) Nat. Med. 15: 1312-1317). Bu nedenle, bulus bilesiklerinin, viral enfeksiyonu tedavi etmek veya önlemek için kullanilabilecegine inanilmaktadir. Dahasi, bulus bilesiklerinin, latens dönemden sonra yeniden viral etkinligi tedavi edebilecegine veya önleyebilecegine inanilmaktadir.Bu nedenle, bir teoriye baglanmadan, mucitler, onkoloji ve diger hastaliklarda biyolojik olarak alakali bir hedef olan LSD1 ve/veya LSD1/MAO-B için beklenmedik bir etkiye ve seçicilige sahip LSD1 inhibitörlerini içeren yeni bir siklopropanamin türevleri sinifi tanimlamistir.102 Tarifnamede bahsedilen bütün yayinlar ve patent basvurulari, bu bulusun ait oldugu teknikte becerili kisilerin seviyesinin bir göstergesidir. Yayinlardan ve patent basvurularindan sadece bahsedilmis olmasi, anlik uygulamadan önceki teknik oldugunun kabulü demek degildir. Bulus, kolay anlasilmasi amaciyla açiklama ve örnek yoluyla biraz ayrintili olarak açiklanmistir. TR TR TR TR TR TR TR TR TR

Claims (1)

1.
TR2018/09057T 2010-07-29 2011-07-27 Arilsiklopropilamin esaslı LSD1 demetilaz inhibitörleri ve bunların tıbbi kullanımı. TR201809057T4 (tr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10171342 2010-07-29
EP11160738 2011-03-31
EP11160728 2011-03-31
EP11160731 2011-03-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201809057T4 true TR201809057T4 (tr) 2018-07-23

Family

ID=44514682

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/09057T TR201809057T4 (tr) 2010-07-29 2011-07-27 Arilsiklopropilamin esaslı LSD1 demetilaz inhibitörleri ve bunların tıbbi kullanımı.

Country Status (26)

Country Link
US (3) US9181198B2 (tr)
EP (2) EP3375775A1 (tr)
JP (2) JP6054868B2 (tr)
KR (1) KR101866858B1 (tr)
CN (2) CN103124724B (tr)
AU (1) AU2011284688B2 (tr)
BR (1) BR112013002164B1 (tr)
CA (1) CA2806008C (tr)
CY (1) CY1120586T1 (tr)
DK (1) DK2598482T3 (tr)
ES (1) ES2674747T3 (tr)
HR (1) HRP20180916T1 (tr)
HU (1) HUE037937T2 (tr)
IL (1) IL224389A (tr)
LT (1) LT2598482T (tr)
ME (1) ME03085B (tr)
MX (1) MX341732B (tr)
NO (1) NO2598482T3 (tr)
PL (1) PL2598482T3 (tr)
PT (1) PT2598482T (tr)
RS (1) RS57331B1 (tr)
RU (1) RU2611437C2 (tr)
SI (1) SI2598482T1 (tr)
SM (1) SMT201800323T1 (tr)
TR (1) TR201809057T4 (tr)
WO (1) WO2012013728A1 (tr)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010043721A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Oryzon Genomics, S.A. Oxidase inhibitors and their use
US8993808B2 (en) 2009-01-21 2015-03-31 Oryzon Genomics, S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
US8859555B2 (en) 2009-09-25 2014-10-14 Oryzon Genomics S.A. Lysine Specific Demethylase-1 inhibitors and their use
EP2486002B1 (en) 2009-10-09 2019-03-27 Oryzon Genomics, S.A. Substituted heteroaryl- and aryl- cyclopropylamine acetamides and their use
WO2011106106A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with hepadnaviridae
WO2011106574A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Inhibitors for antiviral use
CA2796726C (en) 2010-04-19 2021-02-16 Oryzon Genomics S.A. Lysine specific demethylase-1 inhibitors and their use
BR112013002164B1 (pt) 2010-07-29 2021-11-09 Oryzon Genomics S.A. Inibidores de desmetilase à base de arilciclopropilamina de lsd1, seus usos, e composição farmacêutica
US9006449B2 (en) 2010-07-29 2015-04-14 Oryzon Genomics, S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as LSD1 inhibitors
US9061966B2 (en) 2010-10-08 2015-06-23 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
EP2712316A1 (en) 2011-02-08 2014-04-02 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative or lymphoproliferative diseases or disorders
EP2712315B1 (en) 2011-02-08 2021-11-24 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
PH12013501871A1 (en) 2011-03-25 2019-06-03 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
US20140329833A1 (en) 2011-05-19 2014-11-06 Oryzon Genomics, S.A Lysine demethylase inhibitors for inflammatory diseases or conditions
US20140296255A1 (en) 2011-05-19 2014-10-02 Oryzong Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for thrombosis and cardiovascular diseases
JP6046154B2 (ja) 2011-10-20 2016-12-14 オリソン ヘノミクス エセ． アー． Ｌｓｄ１阻害剤としての（ヘテロ）アリールシクロプロピルアミン化合物
EP2768805B1 (en) 2011-10-20 2020-03-25 Oryzon Genomics, S.A. (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors
CA2887598A1 (en) * 2012-10-12 2014-04-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclopropanamine compound and use thereof
CN102863341B (zh) * 2012-10-22 2014-05-07 南通大学 一种（1r,2s）-2-芳基环丙胺衍生物的化学合成方法
EP2740474A1 (en) 2012-12-05 2014-06-11 Instituto Europeo di Oncologia S.r.l. Cyclopropylamine derivatives useful as inhibitors of histone demethylases kdm1a
WO2014194280A2 (en) * 2013-05-30 2014-12-04 The Board of Regents of the Nevada System of Higher Education on behalf of the University of Novel suicidal lsd1 inhibitors targeting sox2-expressing cancer cells
ES2734209T3 (es) 2013-08-06 2019-12-04 Imago Biosciences Inc Inhibidores de KDM1A para el tratamiento de enfermedades
EP3105218B1 (en) * 2014-02-13 2019-09-25 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
US9527835B2 (en) 2014-02-13 2016-12-27 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
EP3105219B9 (en) 2014-02-13 2018-10-03 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
JP6602779B2 (ja) 2014-02-13 2019-11-06 インサイト・コーポレイション Ｌｓｄ１阻害剤としてのシクロプロピルアミン類
MY180575A (en) 2014-04-11 2020-12-02 Takeda Pharmaceuticals Co Cyclopropanamine compound and use thereof
US9695180B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
WO2016007731A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyridines and imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
US9758523B2 (en) 2014-07-10 2017-09-12 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as LSD1 inhibitors
US9695167B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
CA2958704A1 (en) 2014-08-25 2016-03-03 University Of Canberra Compositions for modulating cancer stem cells and uses therefor
EA039196B1 (ru) * 2014-10-08 2021-12-16 Инсайт Корпорейшн Циклопропиламины в качестве ингибиторов lsd1
WO2016123387A1 (en) * 2015-01-30 2016-08-04 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
CA2976350C (en) 2015-02-12 2023-09-19 Hugh Young Rienhoff, Jr. Kdm1a inhibitors for the treatment of disease
EP3277689B1 (en) 2015-04-03 2019-09-04 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as lsd1 inhibitors
EP3090998A1 (en) 2015-05-06 2016-11-09 F. Hoffmann-La Roche AG Solid forms
AU2016275702A1 (en) 2015-06-12 2017-12-21 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers associated with LSD1 inhibitors and uses thereof
WO2017013061A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof
MY189367A (en) 2015-08-12 2022-02-08 Incyte Corp Salts of an lsd1 inhibitor
US10059668B2 (en) 2015-11-05 2018-08-28 Mirati Therapeutics, Inc. LSD1 inhibitors
EP3381896B1 (en) 2015-11-27 2023-01-18 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Biphenyl compound or salt thereof
WO2017109061A1 (en) * 2015-12-23 2017-06-29 Ieo - Istituto Europeo Di Oncologia S.R.L. Spirocyclopropylamine derivatives useful as inhibitors of histone demethylases kdm1a
US9809541B2 (en) 2015-12-29 2017-11-07 Mirati Therapeutics, Inc. LSD1 inhibitors
CN107176927B (zh) * 2016-03-12 2020-02-18 福建金乐医药科技有限公司 组蛋白去甲基化酶lsd1抑制剂
CA3017408C (en) 2016-03-15 2025-08-19 Oryzon Genomics, S.A. LSD1 INHIBITOR COMBINATIONS FOR THE TREATMENT OF HEMATOLOGICAL MALIGNITIS
ES3057783T3 (en) 2016-03-15 2026-03-04 Oryzon Genomics Sa Combinations of lsd1 inhibitors for use in the treatment of neoplastic diseases
WO2017158136A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Oryzon Genomics, S.A. Methods to determine kdm1a target engagement and chemoprobes useful therefor
CN107200706A (zh) 2016-03-16 2017-09-26 中国科学院上海药物研究所 一类氟取代的环丙胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
TWI833686B (zh) 2016-04-22 2024-03-01 美商英塞特公司 Lsd1 抑制劑之調配物
RS58951B1 (sr) 2016-06-10 2019-08-30 Oryzon Genomics Sa Lečenje multiple skleroze
CN111194306B (zh) 2016-08-16 2023-05-16 伊美格生物科学公司 用于制备kdm1a抑制剂的方法和过程
WO2018083189A1 (en) 2016-11-03 2018-05-11 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers for determining responsiveness to lsd1 inhibitors
US11382872B2 (en) * 2016-11-17 2022-07-12 Cytoo LSD1 inhibitors as skeletal muscle hypertrophy inducers
MA51507A (fr) 2016-12-09 2020-11-11 Constellation Pharmaceuticals Inc Marqueurs pour un traitement personnalisé du cancer avec des inhibiteurs de lsd1
US11433053B2 (en) 2017-01-24 2022-09-06 Medshine Discovery Inc. LSD1 inhibitor and preparation method and application thereof
KR102361918B1 (ko) 2017-05-26 2022-02-14 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 신규 비페닐 화합물 또는 그의 염
TWI770925B (zh) 2017-05-26 2022-07-11 日商大鵬藥品工業股份有限公司 使用有新穎聯苯化合物之抗腫瘤效果增強劑
AU2018276611B2 (en) * 2017-05-31 2022-01-06 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for predicting therapeutic effect of LSD1 inhibitor based on expression of INSM1
JP2020152641A (ja) * 2017-07-07 2020-09-24 国立研究開発法人理化学研究所 リジン特異的脱メチル化酵素１阻害活性を有する新規化合物、その製造方法及びその用途
FI3661510T3 (fi) * 2017-08-03 2024-12-18 Oryzon Genomics Sa Menetelmiä käyttäytymismuutosten hoitamiseksi
WO2019068326A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Université D'aix-Marseille INHIBITORS OF LSD1 FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CARDIOMYOPATHIES
EP3790867B1 (en) 2018-05-11 2024-03-27 Imago Biosciences Inc. Kdm1a inhibitors for the treatment of disease
CA3106484C (en) * 2018-07-20 2024-06-25 Cspc Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd. A salt of an lsd1 inhibitor and its crystal form
US10968200B2 (en) 2018-08-31 2021-04-06 Incyte Corporation Salts of an LSD1 inhibitor and processes for preparing the same
WO2020052647A1 (zh) * 2018-09-13 2020-03-19 南京明德新药研发有限公司 作为lsd1抑制剂的杂螺环类化合物及其应用
LT3941466T (lt) 2019-03-20 2026-02-25 Oryzon Genomics, S.A. Vafidemstatas ribinio asmenybės sutrikimo simptomų, nesusijusių su agresija, gydymui
US20220151999A1 (en) 2019-03-20 2022-05-19 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating attention deficit hyperactivity disorder using kdm1a inhibitors such as the compound vafidemstat
CN114341366A (zh) 2019-07-05 2022-04-12 奥莱松基因组股份有限公司 用于使用kdm1a抑制剂个体化治疗小细胞肺癌的生物标志物和方法
JP7681328B2 (ja) * 2019-09-03 2025-05-22 オリソン ヘノミクス，ソシエダ アノニマ 自閉症スペクトル障害の治療における使用のためのバフィデムスタット
WO2021095835A1 (en) 2019-11-13 2021-05-20 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel salt of terphenyl compound
IT202000007873A1 (it) 2020-04-14 2021-10-14 St Europeo Di Oncologia S R L Molecole per uso nel trattamento delle infezioni virali
WO2021228146A1 (zh) * 2020-05-12 2021-11-18 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种lsd1抑制剂的用途
EP3964204A1 (en) 2020-09-08 2022-03-09 Université d'Aix-Marseille Lsd1 inhibitors for use in the treatment and prevention of fibrosis of tissues
US20250073232A1 (en) 2021-04-08 2025-03-06 Oryzon Genomics, S.A. Combinations of lsd1 inhibitors for treating myeloid cancers
CN113582906B (zh) * 2021-08-24 2023-05-16 郑州大学 二氟苯环丙胺类化合物及其制备方法和应用
EP4522136A1 (en) 2022-05-09 2025-03-19 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating malignant peripheral nerve sheath tumor (mpnst) using lsd1 inhibitors
US20250295660A1 (en) 2022-05-09 2025-09-25 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating nf1-mutant tumors using lsd1 inhibitors
CN120529900A (zh) 2022-11-24 2025-08-22 奥莱松基因组股份有限公司 用于治疗癌症的LSD1抑制剂和Menin抑制剂的组合

Family Cites Families (131)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3106578A (en) 1960-09-16 1963-10-08 Smith Kline French Lab Nu-phenethyl-2-phenylcyclopropylamine derivatives
US3365458A (en) 1964-06-23 1968-01-23 Aldrich Chem Co Inc N-aryl-n'-cyclopropyl-ethylene diamine derivatives
US3532749A (en) * 1965-05-11 1970-10-06 Aldrich Chem Co Inc N'-propargyl-n**2-cyclopropyl-ethylenediamines and the salts thereof
US3532712A (en) 1967-09-29 1970-10-06 Aldrich Chem Co Inc N'-cyclopropyl ethylenediamine derivatives
US3471522A (en) 1967-09-29 1969-10-07 Aldrich Chem Co Inc N-cyclopropyl-n'-furfuryl-n'-methyl ethylene diamines
US3654306A (en) 1970-01-26 1972-04-04 Robins Co Inc A H 5-azaspiro(2.4)heptane-4 6-diones
US3758684A (en) 1971-09-07 1973-09-11 Burroughs Wellcome Co Treating dna virus infections with amino purine derivatives
US4530901A (en) 1980-01-08 1985-07-23 Biogen N.V. Recombinant DNA molecules and their use in producing human interferon-like polypeptides
US4409243A (en) 1981-11-09 1983-10-11 Julian Lieb Treatment of auto-immune and inflammatory diseases
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
GB9311282D0 (en) 1993-06-01 1993-07-21 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
ES2285707T3 (es) 1994-10-21 2007-11-16 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compuestos activos frente al receptor de calcio.
US5652258A (en) 1995-05-30 1997-07-29 Gliatech, Inc. 2-(4-imidazoyl) cyclopropyl derivatives
US20040132820A1 (en) 1996-02-15 2004-07-08 Jean Gosselin Agents with leukotriene B4-like antiviral (DNA) and anti-neoplastic activities
GB9615730D0 (en) 1996-07-26 1996-09-04 Medical Res Council Anti-viral agent 1
US5961987A (en) 1996-10-31 1999-10-05 University Of Iowa Research Foundation Ocular protein stimulants
DE19647615A1 (de) 1996-11-18 1998-05-20 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Cyclopropylaminen
SE9702772D0 (sv) 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
AR017014A1 (es) 1997-07-22 2001-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos de triazolo [4,5-d]pirimidina, composiciones farmaceuticas, uso de los mismos para preparar medicamentos y procesos para la preparacionde dichos compuestos
WO1999031072A1 (en) 1997-12-18 1999-06-24 E.I. Du Pont De Nemours And Company Cyclohexylamine arthropodicides and fungicides
US6809120B1 (en) 1998-01-13 2004-10-26 University Of Saskatchewan Technologies Inc. Composition containing propargylamine for enhancing cancer therapy
DE69916425T2 (de) * 1998-01-16 2005-05-19 Medivir Ab Antivirale mittel
US7112324B1 (en) 1998-04-21 2006-09-26 Micromet Ag CD 19×CD3 specific polypeptides and uses thereof
SE9802206D0 (sv) 1998-06-22 1998-06-22 Astra Pharma Inc Novel compounds
GB2344337A (en) 1998-12-02 2000-06-07 Fcp Carton having a rim
TWI229674B (en) 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
DE60110219T2 (de) 2000-05-26 2006-03-09 Schering Corp. Adenosin a2a rezeptor antagonisten
AR028110A1 (es) * 2000-06-02 2003-04-23 Astrazeneca Ab Nuevo proceso
JP2001354563A (ja) 2000-06-09 2001-12-25 Sankyo Co Ltd 置換ベンジルアミン類を含有する医薬
US8519005B2 (en) 2000-07-27 2013-08-27 Thomas N. Thomas Compositions and methods to prevent toxicity of antiinflammatory agents and enhance their efficacy
EP1193268A1 (en) 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives bearing both lipophilic and ionisable moieties as inhibitors of protein Junkinases
US6989385B2 (en) 2000-12-21 2006-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
JP2004531506A (ja) 2001-03-29 2004-10-14 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 選択的なセロトニン再取り込みインヒビターとしてのシクロプロピルインドール誘導体
RU2332415C2 (ru) 2001-04-27 2008-08-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Производные пиразола, полезные в качестве ингибиторов протеинкиназы
DE10123163A1 (de) 2001-05-09 2003-01-16 Gruenenthal Gmbh Substituierte Cyclohexan-1,4-diaminderivate
US20030008844A1 (en) 2001-05-17 2003-01-09 Keryx Biopharmaceuticals, Inc. Use of sulodexide for the treatment of inflammatory bowel disease
AU2003222786A1 (en) 2002-04-18 2003-10-27 Ucb, S.A. Chemical compounds with dual activity, processes for their preparation and pharmaceutical compositions
EP1501514B1 (en) 2002-05-03 2012-12-19 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
US7704995B2 (en) 2002-05-03 2010-04-27 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
EP1505966A4 (en) 2002-05-10 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co 1,1-DISUBSTITUTED CYCLOALKYL DERIVATIVES AS FACTOR XA HEMMER
US20040033986A1 (en) 2002-05-17 2004-02-19 Protopopova Marina Nikolaevna Anti tubercular drug: compositions and methods
US6951961B2 (en) 2002-05-17 2005-10-04 Marina Nikolaevna Protopopova Methods of use and compositions for the diagnosis and treatment of infectious disease
US7456222B2 (en) 2002-05-17 2008-11-25 Sequella, Inc. Anti tubercular drug: compositions and methods
WO2004032827A2 (en) 2002-05-20 2004-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US7611704B2 (en) 2002-07-15 2009-11-03 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods for treating viral infections using antibodies and immunoconjugates to aminophospholipids
SE0202539D0 (sv) 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
DE60318891T2 (de) 2002-12-13 2009-01-22 Smithkline Beecham Corp. Cyclopropylverbindungen als ccr5 antagonisten
KR101076018B1 (ko) 2003-01-08 2011-10-21 유니버시티 오브 워싱톤 항균제
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
GB0303439D0 (en) 2003-02-14 2003-03-19 Pfizer Ltd Antiparasitic terpene alkaloids
US7186832B2 (en) 2003-02-20 2007-03-06 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
US7414055B2 (en) 2003-04-24 2008-08-19 Merck & Co., Inc. Inhibitors of Akt activity
ATE384039T1 (de) 2003-07-03 2008-02-15 Lilly Co Eli Indanderivate als muscarinrezeptoragonisten
WO2005023761A2 (en) 2003-09-11 2005-03-17 Kemia, Inc. Cytokine inhibitors
ATE551997T1 (de) 2003-09-12 2012-04-15 Merck Serono Sa Sulfonamid-derivate zur behandlung von diabetes
CN1897950A (zh) 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
CN1871008A (zh) 2003-10-21 2006-11-29 默克公司 用于治疗神经病变性疼痛的三唑并－哒嗪化合物和它们的衍生物
US7026339B2 (en) 2003-11-07 2006-04-11 Fan Yang Inhibitors of HCV NS5B polymerase
CA2551944A1 (en) 2003-12-15 2005-06-30 Almirall Prodesfarma Ag 2, 6 bisheteroaryl-4-aminopyrimidines as adenosine receptor antagonists
RU2006125441A (ru) 2003-12-15 2008-01-27 Джапан Тобакко Инк. (Jp) Производные циклопропана и их фармацевтическое применение
WO2005058808A1 (en) 2003-12-15 2005-06-30 Japan Tobacco Inc. N-substituted-n-sulfonylaminocyclopropane compounds and pharmaceutical use thereof
US7399825B2 (en) 2003-12-24 2008-07-15 Lipps Binie V Synthetic peptide, inhibitor to DNA viruses
CA2564356A1 (en) 2004-04-26 2005-11-03 Pfizer Inc. Pyrrolopyridine derivatives and their use as hiv-integrase inhibitors
US20090275099A1 (en) 2004-04-27 2009-11-05 Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for treating diseases and conditions associated with mitochondrial function
CN1946677A (zh) * 2004-06-28 2007-04-11 特瓦药物精化学品股份有限公司 对映体纯的阿托莫西汀和托莫西汀扁桃酸盐
DE102004057594A1 (de) 2004-11-29 2006-06-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Substitueirte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
WO2006071608A2 (en) 2004-12-16 2006-07-06 President And Fellows Of Harvard College Histone demethylation mediated by the nuclear amine oxidase homolog lsd1
ES2349544T3 (es) 2005-02-18 2011-01-04 Universitätsklinikum Freiburg Control de la expresión génica dependiente de receptores de andrógenos inhibiendo la actividad de amina oxidasa de la demetilasa lisina-específica (lsd1).
US20060275366A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Controlled-release formulation
US7273882B2 (en) 2005-06-21 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Aminoacetamide acyl guanidines as β-secretase inhibitors
EP1741708A1 (en) 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising an unsaturated or cyclic linker group, and their use as pharmaceuticals
MX2008001166A (es) 2005-07-25 2008-03-18 Intermune Inc Nuevos inhibidores macrociclicos de la replicacion del virus de hepatitis c.
WO2007021839A2 (en) 2005-08-10 2007-02-22 Johns Hopkins University Polyamines useful as anti-parasitic and anti-cancer therapeutics and as lysine-specific demethylase inhibitors
WO2007025144A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 University Of Illinois - Chicago 5-ht2c receptor agonists as anorectic agents
GB0517740D0 (en) 2005-08-31 2005-10-12 Novartis Ag Organic compounds
TW200745067A (en) 2006-03-14 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
CN101466671B (zh) 2006-05-18 2012-01-11 先正达参股股份有限公司 杀微生物剂
US8198301B2 (en) 2006-07-05 2012-06-12 Hesheng Zhang Quinazoline and quinoline derivatives as irreversibe protein tyrosine kinase inhibitors
CA2658484A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Vical Incorporated Compositions and methods for vaccinating against hsv-2
WO2008033466A2 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Combinatorx (Singapore) Pre. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
EP2142287A4 (en) 2007-04-13 2012-05-23 Univ Johns Hopkins INHIBITORS OF LYSINPECIFIC DEMETHYLASE
US7906513B2 (en) 2007-04-26 2011-03-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hydrazide-containing hepatitis C serine protease inhibitors
JP5140154B2 (ja) 2007-06-27 2013-02-06 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ピラジノン誘導体および肺疾患の処置におけるそれらの使用
CA2695989A1 (en) 2007-08-10 2009-02-19 Glaxosmithkline Llc Certain nitrogen containing bicyclic chemical entities for treating viral infections
PL2639226T3 (pl) 2007-09-17 2017-02-28 Abbvie Bahamas Ltd. Pirymidyny o działaniu przeciw zakaźnym oraz ich zastosowania
US20100016262A1 (en) 2007-10-18 2010-01-21 Yale University Compositions and methods for reducing hepatotoxicity associated with drug administration and treating non-alcoholic fatty liver disease, non-alcoholic steatohepatitis and associated cirrhosis
EP2215065B1 (en) 2007-10-19 2012-07-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Ccr10 antagonists
CN101959900A (zh) 2007-12-26 2011-01-26 盐野义制药株式会社 糖肽类抗生素糖基化衍生物
WO2009109991A2 (en) 2008-01-23 2009-09-11 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd., Novel hydrazide containing tyrosine kinase inhibitors
WO2009097278A1 (en) 2008-01-28 2009-08-06 Janssen Pharmaceutica N.V. 6-SUBSTITUTED-THIO-2-AMINO-QUINOLINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF β-SECRETASE (BACE)
RU2010142655A (ru) 2008-03-19 2012-04-27 Ауриммед Фарма, Инк. (Us) Соединение, пригодное для лечения болезней и нарушений центральной нервной системы, и способ его получения
CA2719735A1 (en) 2008-03-27 2009-10-01 Gruenenthal Gmbh Substituted 4-aminocyclohexane derivatives
HRP20161310T1 (hr) 2008-04-16 2016-12-02 Portola Pharmaceuticals, Inc. 2,6-diamino-pirimidin-5-il-karboksamidi kao inhibitori syk ili jak kinaza
EP2303889A1 (en) 2008-06-18 2011-04-06 F. Hoffmann-La Roche AG Halo-substituted pyrimidodiazepines as plkl inhibitors
WO2010011845A2 (en) 2008-07-24 2010-01-28 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Methods of preventing or treating viral infection or reactivation after latency in a host using inhibitors of the lsd1 protein
EP2331542B1 (en) 2008-08-01 2016-07-27 The United States of America, as Represented by The Secretary, Department of Health and Human Services A3 adenosine receptor antagonists and partial agonists
US8048887B2 (en) 2008-09-11 2011-11-01 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
WO2010043721A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Oryzon Genomics, S.A. Oxidase inhibitors and their use
US8993808B2 (en) 2009-01-21 2015-03-31 Oryzon Genomics, S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
WO2010085749A2 (en) 2009-01-23 2010-07-29 Northwestern University Potent and selective neuronal nitric oxide synthase inhibitors with improved membrane permeability
RU2544010C2 (ru) 2009-02-27 2015-03-10 Энанта Фармасьютикалс, Инк. Ингибиторы вируса гепатита с
NZ596302A (en) 2009-05-15 2014-01-31 Novartis Ag Aryl pyridine as aldosterone synthase inhibitors
US8389580B2 (en) * 2009-06-02 2013-03-05 Duke University Arylcyclopropylamines and methods of use
EP2258865A1 (en) 2009-06-05 2010-12-08 Universitätsklinikum Freiburg Lysine-specific demethylase 1 (LSD1) is a biomarker for breast cancer
JPWO2010143582A1 (ja) 2009-06-11 2012-11-22 公立大学法人名古屋市立大学 フェニルシクロプロピルアミン誘導体及びｌｓｄ１阻害剤
EP2467359A4 (en) 2009-08-18 2013-01-09 Univ Johns Hopkins (BIS-) UREA- AND (BIS-) THIOMINE COMPOUNDS AS EPIGENE MODULATORS OF THE LYSINE-SPECIFIC DEMETHYLASE 1 AND METHODS OF DISEASE TREATMENT THEREWITH
WO2011031934A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
US8859555B2 (en) 2009-09-25 2014-10-14 Oryzon Genomics S.A. Lysine Specific Demethylase-1 inhibitors and their use
EP2486002B1 (en) 2009-10-09 2019-03-27 Oryzon Genomics, S.A. Substituted heteroaryl- and aryl- cyclopropylamine acetamides and their use
WO2011057262A2 (en) 2009-11-09 2011-05-12 Evolva Inc. Treatment of infections with tp receptor antagonists
WO2011106106A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with hepadnaviridae
WO2011106574A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Inhibitors for antiviral use
US20130197088A1 (en) 2010-03-12 2013-08-01 Robert A. Casero, JR. Compositions and Methods for Combinations of Oligoamines with 2-Difluoromethylornithine (DFMO)
CA2796726C (en) 2010-04-19 2021-02-16 Oryzon Genomics S.A. Lysine specific demethylase-1 inhibitors and their use
BR112012027062B8 (pt) 2010-04-20 2021-05-25 Fond Ieo composto, processo para a preparação de um composto e usos do mesmo
CA2796504A1 (en) 2010-04-20 2011-10-27 Actavis Group Ptc Ehf Novel process for preparing phenylcyclopropylamine derivatives using novel intermediates
CN103003231A (zh) 2010-06-30 2013-03-27 阿特维斯集团公司 制备苯基环丙基胺衍生物的新方法及其用于制备替卡格雷的用途
BR112013002164B1 (pt) 2010-07-29 2021-11-09 Oryzon Genomics S.A. Inibidores de desmetilase à base de arilciclopropilamina de lsd1, seus usos, e composição farmacêutica
US9006449B2 (en) 2010-07-29 2015-04-14 Oryzon Genomics, S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as LSD1 inhibitors
WO2012034116A2 (en) 2010-09-10 2012-03-15 The Johns Hopkins University Small molecules as epigenetic modulators of lysine-specific demethylase 1 and methods of treating disorders
US20130303545A1 (en) 2010-09-30 2013-11-14 Tamara Maes Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors
US9061966B2 (en) 2010-10-08 2015-06-23 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
EP2712316A1 (en) 2011-02-08 2014-04-02 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative or lymphoproliferative diseases or disorders
EP2712315B1 (en) 2011-02-08 2021-11-24 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
PH12013501871A1 (en) 2011-03-25 2019-06-03 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
US20140329833A1 (en) 2011-05-19 2014-11-06 Oryzon Genomics, S.A Lysine demethylase inhibitors for inflammatory diseases or conditions
US20140296255A1 (en) 2011-05-19 2014-10-02 Oryzong Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for thrombosis and cardiovascular diseases
JP6046154B2 (ja) 2011-10-20 2016-12-14 オリソン ヘノミクス エセ． アー． Ｌｓｄ１阻害剤としての（ヘテロ）アリールシクロプロピルアミン化合物
EP2768805B1 (en) 2011-10-20 2020-03-25 Oryzon Genomics, S.A. (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
DK2598482T3 (en) 2018-06-14
US10233178B2 (en) 2019-03-19
HRP20180916T1 (hr) 2018-08-10
AU2011284688A1 (en) 2013-03-14
CN104892525A (zh) 2015-09-09
IL224389A (en) 2017-02-28
US20130231342A1 (en) 2013-09-05
JP2013535460A (ja) 2013-09-12
CA2806008C (en) 2019-07-09
CN103124724B (zh) 2015-05-20
ME03085B (me) 2019-01-20
MX2013000968A (es) 2013-09-02
NO2598482T3 (tr) 2018-09-01
US9708309B2 (en) 2017-07-18
RU2013108702A (ru) 2014-09-10
BR112013002164A2 (pt) 2016-05-31
BR112013002164B1 (pt) 2021-11-09
KR101866858B1 (ko) 2018-06-14
EP2598482B1 (en) 2018-04-04
US9181198B2 (en) 2015-11-10
RU2611437C2 (ru) 2017-02-22
SMT201800323T1 (it) 2018-07-17
RS57331B1 (sr) 2018-08-31
JP6054868B2 (ja) 2016-12-27
US20180127406A1 (en) 2018-05-10
WO2012013728A1 (en) 2012-02-02
CY1120586T1 (el) 2019-12-11
EP2598482A1 (en) 2013-06-05
EP3375775A1 (en) 2018-09-19
JP2017039740A (ja) 2017-02-23
CN103124724A (zh) 2013-05-29
CA2806008A1 (en) 2012-02-02
MX341732B (es) 2016-08-30
ES2674747T3 (es) 2018-07-03
LT2598482T (lt) 2018-07-10
SI2598482T1 (sl) 2018-09-28
US20150376177A1 (en) 2015-12-31
PL2598482T3 (pl) 2018-10-31
PT2598482T (pt) 2018-07-03
KR20140006768A (ko) 2014-01-16
HUE037937T2 (hu) 2021-11-29
AU2011284688B2 (en) 2015-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201809057T4 (tr) Arilsiklopropilamin esaslı LSD1 demetilaz inhibitörleri ve bunların tıbbi kullanımı.
US9061966B2 (en) Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
US9006449B2 (en) Cyclopropylamine derivatives useful as LSD1 inhibitors
JP5484726B2 (ja) Ｇｓｋ−３阻害剤
AU2017207991A1 (en) Pyridazine derivatives as EAAT2 activators
JP2007534616A (ja) アセチルコリンエステラーゼの阻害薬としてのタクリン誘導体
EP3154953B1 (en) Dual inhibitor compounds for use in the treatment of neurodegenerative disorders and alzheimer&#39;s disease
HK1185880B (en) Arylcyclopropylamine based demethylase inhibitors of lsd1 and their medical use
HK1185880A (en) Arylcyclopropylamine based demethylase inhibitors of lsd1 and their medical use
WO2026013620A1 (en) Irf4 inhibitors and their use for treating cancer and autoimmune disease
KR20230118883A (ko) Enpp1 억제제로서의 이미다졸 화합물
EP4288412A1 (en) Modulators of protein phosphatase 2a (pp2a) and methods using same
TR201903659T4 (tr) LSD1 inhibitörleri olarak (hetero)aril siklopropilamin bileşikleri.
ES2443538A1 (es) Compuestos beta-lactámicos inhibidores de APAF1