TR201809354T4 - 5 alfa androstan (alkil) 3 beta,5,6 beta triol enjeksiyonu ve Bunun hazırlanmasına yönelik yöntem. - Google Patents

Abstract

Bir 5'androstan-3ß,5,6ß-triol enjeksiyonu ve bunun hazırlanışı açıklanmaktadır. Enjeksiyon, bir çözündürücü madde olarak hidroksipropil-²-siklodekstrin kullanmaktadır ve aktif bileşen, hidroksipropil-²-siklodekstrin'e göre 1~20: 40~500 ağırlıkça ölçek oranında bulunmaktadır. Enjeksiyon ayrıca 1 1/4100 ölçeğinde izotonik düzenleyici madde, 0 1/4200 ölçeğinde dondurarak kurutma dolgu maddesi ve 0 1/42000 ölçeğinde bir çözücü içerebilmektedir. Hazırlama yöntemi, enjeksiyon için su içinde ham enjeksiyon solüsyonu elde edilecek şekilde sırasıyla hidroksipropil-²-siklodekstrin çözeltisinin, 5&#945#&androstan-3ß,5,6ß-triolün ve çözünebilir yardımcı maddelerin çözündürülmesini ve ham enjeksiyonun, enjeksiyon elde etmek üzere renk giderme, depirojenizasyon, filtrasyon ve sterilizasyon işlemlerine tabi tutulmasını içermektedir. Filtratın kurutulması, enjeksiyon için bir katı madde ortaya çıkarmaktadır.

Description

TEKNIK ALAN Mevcut bulus farmasötik alanlEdadIE ve Sor-androstan-3ß,5,6ß-triol enjeksiyonu ve bunun hazlHbma yöntemi ile ilgilidir. ÖNCEKI TEKNIK Sa-androstan-3ß,5,6ß-tri0l (buradan itibaren YC-6) yeni bulunan bir nöron-koruyucu bilesiktir. Halihazßia, Akut Iskemik Inme (AIS) esas olarak trombolitik veya nöron-koruyucu terapi ile tedavi edilmektedir. Nöron-koruyucu maddeler serebral enfarktüs alanIEl indirgeyebilmektedir ve trombolitik veya anti-koagülan terapisi esnaleda olusabilecek hemoraj komplikasyonunu önleyebilmektedir. Bununla birlikte, herhangi bir etiyolojik tanEl olmadan da kullanilâbilmektedir ve erken tedaviyi mümkün kllmaktadß Bu nedenle nöron- koruyucu maddeler AIS arastlîinaslda giderek artan bir sekilde dikkat çekmektedir. Ancak, hiçbir nöron-koruyucu maddenin su ana kadar güvenli ve etkin oldugu kanlflhnmamlgtlil Klinik uygulama aç-an potansiyel degere sahip olan kalsiyum kanal blokerleri (CCB), kalsiyum kanal modülatörleri, glutamat saIIi inhibitörleri, y-aminobütirik asit (GABA) reseptör agonistleri, serbest radikal toplaylîllâr, anti-interselüler adhezyon molekülü antikorlarElve benzeri de dâhil olmak üzere bilesik klinik denemelere tabi tutulmaktadlü Çok saylîlh bilesik araslîitla, nöroaktif steroidler yaygI nöron koruma etkilerinden dolayi] giderek cazip hale gelmektedir. Özellikle, YC-6 bilesiginin etkisi, yeni bulunan bir nöron- koruyucu kimyasal madde olarak, sadece nöron koruma ile sIlEIIEtiegildir. Sadece serebral iskemiye karslîdegil aynllamanda günlük 50-100 mg dozla spinal kord iskemisine karsüja etkindir. YC-6 suda çözünmemektedir. Her ne kadar çözünürlügü geleneksel sulu olmayan çözücüler veya bunlari karElînilarüberisinde arttlElEa da, bu çözücüler iritasyona neden olmaktadlElve suyla seyreltildigi zaman YC-6 presipitasyonu meydana gelebilmektedir. DolayElýla YC-6 enjeksiyonunun etkinligi ve güvenligi olumsuz olarak etkilenmektedir ve böylece kullannü kIîlHbnmaktadlEl Hidroksisterollerin bilinen bir hemisüksinasyonu, su dokümanda açllZlanmaktadlEl CHEN JINGBO VE ARK: "Hemisuccination of Hydroxysterols", HECHENG HUAXUE / CHINESE JOURNAL OF SYNTHETIC CHEMISTRY, CHENGDU YUJI HUAXUESUO, ÇIN, cilt 8, no. 5, 8 WO 97/17992 A1 numaralElPatent DokümanÇlsteroid bilesiklerin uygulanmasEilçin bilinen bir formülasyonu açllZlamaktadlE BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Yukar- bahsedilen eksikliklerin üstesinden gelmek üzere, YC-6 enjeksiyonlarlZl/e bunlarI hazlEIlama yöntemleri mevcut bulus tarafIan saglanmaktadlEl Mevcut bulus, YC-6 enjeksiyonlarEl hazlHlanmasü için çözünebilir madde olarak hidroksipropil-ß-siklodekstrin kullanmaktadlEl Böylece susuz çözücülerin neden oldugu iritasyon basarÜJIlbir sekilde ortadan kaldlîlüîlken, YC-6'nI çözünebilirligi artlEllIhaktadlE Bunu basarmak amaclýla, YC-6 enjeksiyonlarlîlslîlîlveya katlîlformda hazlEllanmaktadB Enjeksiyonlar hidroksipropiI-ß-siklodekstrin dahil olmak üzere en az bir çözünebilir yardIiclII maddeye sahiptir. En az bir çözünebilir yardlclîilnadde ayrlEla bir izotonik düzenleyici madde veya bir dondurarak kurutma dolgu maddesi içerebilmektedir. Tercihen YC-6, hidroksipropil-ß-siklodekstrine göre 1~20z40~500 aglîllllZça ölçek oranIa bulunmaktadlEl Enjeksiyonlar ayrlîla su bilesenler (aglElllKça) ile hazlEllanabiImektedir: YC-6'dan 1 ~ 20 ölçek, hidroksipropiI-ß-siklodekstrinden 40~500 ölçek, bir Izotonik düzenleyici maddeden 1~100 ölçek, bir dondurarak kurutma dolgu maddesinden 0~200 ölçek ve bir çözücüden 0~2000 Izotonik düzenleyici madde, sodyum klorür, glikoz, mannitol, Iaktoz, ksilitol, sorbitol, maltitol ve bunlar. karElElilarlEUan olusan gruptan seçilmektedir. Dondurarak kurutma dolgu maddesi, sodyum klorür, glikoz, mannitol, Iaktoz, ksilitol, sorbitol, maltitol ve bunlarlE] karElEiilarlEUan olusan gruptan seçilmektedir. Sayet bir slîDenjeksiyon hazEllanacaksa, çözücü, propandiol, etanol, polietilen glikol 400, polietilen glikol 200, gliserol, su ve bunlar. karElEilarIan olusan gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun enjeksiyonu; ham bir çözeltinin elde edilmesi amaclýla sßslîla enjeksiyon için su içinde hidroksipropiI-ß-siklodekstrin, YC-6 ve en az bir çözünebilir yardIiclIilnaddenin çözülmesi; ve mevcut bulusun enjeksiyonunun elde edilmesi için ham çözeltinin sßasma renk giderme, filtrasyon ve sterilizasyon islemlerine tabi tutulmasüadlilarllîlçeren bir yöntemle hazlEIianabiImektedir. Dondurarak kurutma tozu yukarlEIh bahsedilen filtrasyon adIiEIIe üretilen bir filtratI bir ampulün içine doldurulmasEl ve dondurarak kurutma islemine tabi tutulmasEl ile hazlEIianmaktadlE Steril toz, yukarlöh bahsedilen filtrasyon adIiIZIiIe üretilen bir filtratI püskürtmeyle kurutulmasüardldan paketlenmesi ile haziEiianmaktadlEI Renk giderme islemi % 0.1~0.3 aktif karbon kullanilârak gerçeklestirilebilmektedir ve gerçeklestirilebilmektedir. YC-6'nI ayrEla, YC-6 enjeksiyonunun, glikoz infüzyonu, sodyum klorür infüzyonu veya glikoz ve sodyum klorür infüzyonu gibi geleneksel ilaçslîl infüzyonlarla karlStlElllBiasEi/oluyla YC-6 yüklü infüzyonlar halinde formüle edilebildigi takdir edilecektir. Mevcut bulus, geleneksel tekniklere göre avantajIIE HidroksipropiI-ß-siklodekstrin veya susuz çözücülerin/karlgtlîllßîEçözücülerin kullanIiIDKC-G'n çözünürlügünü arttlEiriaktad lElve böylece YC-6, YC-6'nI acil bir durumda intravenöz enjeksiyon ile uygulanmasIEmümkün kllâcak sekilde enjeksiyon çözeltisi, steril toz, dondurarak kurutma tozu, YC-6 yüklü glikoz infüzyonu, sodyum klorür infüzyonu, veya glikoz ve sodyum klorür infüzyonu halinde hazlEIlanabiImektedir. Ilaveten, YC-6, mevcut enjeksiyon halinde formüle edildiginde herhangi bir iritasyon olmaks- yeterli çözünürlük ve etkinlige sahiptir. HazlE][lZJ islemi de basittir ve yaygI olarak mevcuttur. BULUSUN AYRINTILI AÇIKLAMASI Örnek 1 200 ampul YC-6 enjeksiyonunun hazlîlanmaslîßpesifikasyon 5ml: 50mg) Formül: 2- hidroksipropiI-ß-siklodekstrin 200 g Sodyum klorür 1.25 9 Enjeksiyon için suyun eklendigi 1000 ml Hazlîlbnlgîi Enjeksiyon için temiz suyun % 80'inde 2-hidroksipropiI-ß-siklodekstrini çözündürün ve YC-6'yEliIave edin, ardIan YC-6'yütamamen çözündürmek için oda lebkHgilda 10~20 dakika karigt- Sodyum klorür ekleyin ve karlgtßrak çözünmesini saglaleJJ, daha sonra 1000 ml'ye enjeksiyon için su ekleyin. Yukaridaki çözeltiye %0,1 aktif odun kömürü ekleyin, 15 dakika boyunca 60°C'de karßt- ve daha sonra çözeltiyi oda slîlakl[g]. dogal olarak sogutun. Filtrelemek için 0.22 um mikro gözenekli bir zar Ültre kullanianaktadlB Söz konusu filtrat toplanmaktadlîive 5 ml enjeksiyonun hazlElianmasElçin doldurulmaktadiElve 15 dakika 121°C'de sterilizasyona tabi tutulmaktadEl Örnek 2 200 ampul YC-6 enjeksiyonunun hazlîlanmaslîl(spesifikasyon 10ml: 80mg) Formül: 3-hidroksipropiI-ß-siklodekstrin 400 g Glikoz 13.9 9 Enjeksiyon Için suyun eklendigi 2000 ml Hazlîlhnigîi Enjeksiyon için temiz suyun % 80'inde 3-hidroksipropiI-ß-siklodekstrini çözündürün ve YC-6'yEIiIave edin, ardlEUan YC-6'yEItamamen çözündürmek için oda slîhkllgiia 10~20 dakika karlgt- Glikoz ekleyin ve karlStlErak çözünmesini saglaylEl, daha sonra 2000 ml'ye enjeksiyon için su ekleyin. Yukar-ki çözeltiye %0,1 aktif odun kömürü ekleyin, 15 dakika boyunca 60°C'de karßt- ve daha sonra çözeltiyi oda slîiakligilEla dogal olarak sogutun. Filtrelemek için 0.22 um mikro gözenekli bir zar filtre kullanüBiaktadlE Söz konusu filtrat toplanmaktadlElve 10 ml enjeksiyonun hazlEllanmasEiçin doldurulmaktadlEl ve 15 dakika 121°C'de sterilizasyona tabi tutulmaktadlEl Örnek 3 200 ampul YC-6 enjeksiyonunun hazlîlanmaslîl(spesifikasyon 5ml: 100mg) Formül: 2-hidroksipropil-ß-siklodekstrin 400 g Enjeksiyon için suyun eklendigi 1000 ml HazlEllanISIîlEnjeksiyon Için temiz suyun %80'inde 2-hidr0ksipropiI-ß-siklodekstrini çözündürün ve YC-6'yEilave edin, ardIan YC-6'yEIamamen çözündürmek için oda lelakllglIia 10 ~ 20 dakika karlSt- 1000 ml'ye enjeksiyon için su ekleyin. Yukarlölaki çözeltiye %0,1 aktif odun kömürü ekleyin, ve 15 dakika boyunca 60°C'de karlSt- ve daha sonra çözeltiyi oda slîlakl[gl. dogal olarak sogutun. Filtrelemek için 0.22 um mikro gözenekli bir zar Ültre kullanianaktadlB Söz konusu filtrat toplanmaktadlîlve 5 ml enjeksiyonun hazlEllanmasEiçin doldurulmaktadlElve 30 dakika 115°C'de sterilizasyona tabi tutulmaktadEl Örnek 4 200 ampul YC-6 steril tozun hazlîlanmasüspesifikasyon 80 mg /sise) Formül: 2-hidroksipropiI-ß-siklodekstrin 400 g Sodyum klorür 2.5 9 Paketleme 200 ampul HazlElhnlgIîlEnjeksiyon için temiz suyun %80'inde 2-hidroksipropiI-ß-siklodekstrini çözündürün ve YC-6'yElIave edin, ardIan YC-6'yEtamamen çözündürmek için oda leiakHglIa 10~20 dakika karlîst- Sodyum klorür ekleyin ve karlgtßrak çözünmesini saglayI ve 2000 ml'ye enjeksiyon Için su ekleyin. Yukarlühki çözeltiye %0,1 aktif odun kömürü ekleyin, 15 dakika boyunca 60°C'de karlgt- ve daha sonra çözeltiyi oda lelakI[g]I dogal olarak sogutun. Filtrelemek için 0.22 um mikro gözenekli bir zar filtre kullanilB1aktadE Söz konusu filtrat püskürtmeli kurutmaya tabi tutulmaktadlEl ve daha sonra 200 ampul halinde paketlenmektedir. Örnek 5 200 ampul YC-6 dondurarak kurutma tozunun hazlIIanmasEl (spesifikasyon 5 ml: 60 mg) Formül: 3-hidroksipropiI-ß-siklodekstrin 200 g Glikoz 7 g Enjeksiyon için suyun eklendigi 1000 ml Hazlîlbnlgîl Enjeksiyon için temiz suyun % 80'inde 3-hidroksipropiI-ß-siklodekstrini çözündürün ve YC-6'yl:lilave edin, ardIan YC-6'yEltamamen çözündürmek için oda lebkHgilda 10~20 dakika karlgt- Glikoz ekleyin ve karlgtßrak çözünmesini saglayI ve 1000 ml'ye enjeksiyon için su ekleyin. Yukar-ki çözeltiye %0,1 aktif odun kömürü ekleyin, dakika boyunca 60°C'de karsi. ve daha sonra çözeltiyi oda slîlakligilüb dogal olarak sogutun. Filtrelemek için 0.22 um mikro gözenekli bir zar filtre kullanllBwaktadlEl Söz konusu filtrat 5 ml ampuller halinde paketlenmektedir ve daha sonra dondurarak kurutmaya tabi tutulmaktadlü Örnek 6 YC-6 enjeksiyonu ve geleneksel infüzyonlarI uyumlu stabilitesi Örnek 1'deki YC-6 enjeksiyonunun iki ampulü (5 ml X 2), 8 saat içinde buradaki YC-6'nI uyumlu stabilitesini degerlendirmek Için geleneksel Infüzyonlara eklenir. Uyumlu stabilite maddelerinin degerlendirilmesi, renk, berrakllEl pH ve YC-6 içerigini kapsamaktadlEI Sonuçlar asaglki tablolarda gösterilmistir. Tablo 1. YC-6 enjeksiyonu ve geleneksel infüzyonlarI uyumluluk testleri YC-6 enjeksiyonu 5ml X 2 +%5 glikoz enjeksiyonu 250 ml YC-6 enjeksiyonu 5ml X 2 +%0.9 sodyum klorür enjeksiyonu 250 ml YC-6 enjeksiyonu 5ml X 2 + glikoz ve NaCI enjeksiyonu 250 ml YC-6 enjeksiyonu 5ml X 2 + bilesik NaCl enjeksiyonu 500 ml YC-6 enjeksiyonu 5ml X 2 + %5 sodyum bikarbonat enjeksiyonu 250 ml Tablo 2. Geleneksel infüzyonlarI renk ve berrakllglEUaki degisiklikler Ekledikten sonra (sa) A Renksiz, berrak Renksiz, berrak Renksiz, berrak Renksiz, berrak Renksiz, berrak B Renksiz, berrak Renksiz, berrak Renksiz, berrak Renksiz, berrak Renksiz, berrak C Renksiz, berrak Renksiz, berrak Renksiz, berrak Renksiz, berrak Renksiz, berrak D Renksiz, berrak Renksiz, berrak Renksiz, berrak Renksiz, berrak Renksiz, berrak E Renksiz, berrak Renksiz, berrak Renksiz, berrak Renksiz, berrak Renksiz, berrak Tablo 3. Geleneksel infüzyonlarI pH degisimleri Ekledikten sonra (sa) Tablo 4. Geleneksel infüzyonlardaki YC-6 konsantrasyonunun degisimleri Örnek 7 YC-6 Güvenliginin Ön Degerlendirmesi Kunming fareleri aglElliElar- göre kafeslenmektedir ve rastgele 5 gruba ayrilîhaktadlEl Her grupta yarlîlîlerkek ve yarIîIIHisi olmak üzere 10 fare vardB Örnek 3'te hazlEIlanan YC-6 enjeksiyonu (20 mg/ml) farkIIZtlozlarda kuyruk damarEyoluyla ilv. olarak uygulanmaktadlîi Tüm fareler bir haftalllîlgözlemden sonra kurban edilmektedir. Hayvanlar. toksik reaksiyonu ve ölüm sayEElher gün kayitîlaltl allEmaktadlE LD50 ve % 95 güven hesaplanmaktadlü YC- 6'nI LD50'si 400 ± 121 mg/kg'dan fazladlE Kan hücreleri, Yeni Zelanda tavsanlarldan elde edilen taze kan ile geleneksel yöntemlere göre hazEllanmaktadlB Kan hücreleri,%2'lik bir süspansiyona tuz ile seyreltilmektedir. Örnek 1'de hazIEllanan YC-6 enjeksiyonu daha sonra %2'lik süspansiyona eklenmektedir ve 3 saat boyunca 37°C'de inkübe edilmektedir. Hemoliz oranükolorimetrik yöntem kullanilarak belirlenmektedir. YC-6 enjeksiyonunun hemoliz oran El/ol'den azdlEl Albino kobaylarÇlgeleneksel prosedürlere göre anafilaktik teste tabi tutulmaktadü Örnek 1'de hazlEllanan YC-6 enjeksiyonunun intravenöz uygulanmasIan sonra hiçbir anafilaktik reaksiyon gözlenmemektedir. Yeni Zelanda tavsanlarü Örnek 1'de hazlEIlanan YC-6 enjeksiyonunun intravenöz uygulamasII vasküler stimülasyon testini gerçeklestirmek için kullaniIIEl Sonuçlar, kulak kenarEldamarII doku degisikliklerinin, tedavi grubu ve kontrol grubu arasIa benzer oldugunu göstermektedir. Her bir tavsan, kulak kenar damarII bütünlesik vasküler duvarlEiei ve normal damar yaplîlEEi sahiptir. Endotelyal hücre hasarElveya çevre doku ödemi gibi patolojik bir degisiklik gözlenmemektedir. TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR

Claims (1)

1.