TARIFNAME DOKSILAMIN VE PIRIDOKSININ VENEYA BUNLARIN METABOLITLERININ VEYA TUZLARININ ÇOK MODLU SALIM FORMÜLASYONU TEKNIK ALAN Mevcut bulus genel olarak dozaj biçimleri ve bunlarin kullanimlari ve paketleriyle ilgili olup, örnegin bulanti ve kusma yönetimine, örnegin gebelige bagli bulanti ve kusmanin (NVP) önlenmesine ve/veya tedavisine yöneliktir. BULUSUN ARKA PLANI Gebelige bagli bulanti ve kusma (NVP) ayni zamanda "sabah bulantisi" olarak da bilinir ve çok yaygindir. Gebe kadinlarin %50 ila %80'ini degisen düzeylerde ciddiyette etkiler. Gebeligin ilk 4 ila 16 haftasi boyunca yaygin olarak ortaya çikar ve kadinlarin yaklasik olarak %20'sinde daha uzun bir süre boyunca NVP görülür. Bazi kadinlar gebeligin sonuna kadar NVP görür. Bulanti ve kusmanin ciddi advers etkileri olabilir. Yeterince ciddi olmasi halinde NVP dehidrasyona ve bununla baglantili olarak tuz ve vitamin dengesizliklerine yol açabilir. Bu ve diger faktörler kadinin ve bebeginin sagligi için zararli olabilir. En ciddi formunda NVP hyperemesis gravidarum olarak ortaya çikabilir ve bu durum gebeliklerin %05 ila %2'sini etkileyen potansiyel olarak yasami tehdit edici bir durum olup, uzun süreli kusma, ögürme, ciddi su kaybi ve kilo kaybi ile karakterize edilir ve hastaneye yatisi gerektirir. Kanada'da Diclectin® ticari adiyla ve ABD'de Diclegis® ticari adiyla pazarlanan Doksilamin süksinat/Piridoksin HCI'nin (her biri 10 mg) gecikmeli salimli kombinasyonu, Kanada ve ABD'de NVP tedavisi için onaylanan tek ilaçtir. Bu ilacin NVP tedavisi için güvenligi ve etkinligi tip camiasi tarafindan taninmaktadir ve hamilelik boyunca güvenli oldugu uzun süredir bilinmektedir. Bununla birlikte, bulanti ve kusmanin, örnegin NVP'nin önlenmesi ve tedavisi için, örnegin gelismis farmakokinetik profili ve/veya stabilitesi olan özgün farmasötik dozaj sistemlerinin ve biçimlerinin gelistirilmesine ihtiyaç duyulmaktadir. Mevcut tarifname, içerigi bütünüyle referans olarak buraya dahil edilen çesitli belgelere atifta bulunmaktadir. BULUSUN ÖZETI Mevcut bulus asagidaki madde 1 ila 45 ile ilgilidir: 1. Bir oral dozaj biçimi olup, özelligi; yaklasik 5 mg ila yaklasik 40 mg doksilamin ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve yaklasik 5 mg ila yaklasik 40 mg piridoksin ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren bir çekirdek; bahsedilen çekirdegi çevreleyen bir enterik kaplama; bahsedilen enterik kaplamayi çevreleyen ve (i) yaklasik 5 mg ile yaklasik 40 mg farmasötik olarak kabul edilebilir doksilamin veya bunun bir tuzunu, veya (ii) yaklasik 5 mg ila yaklasik 40 mg piridoksin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren bir birinci aktif bilesen içeren kaplama; ve bahsedilen birinci aktif bilesen içeren kaplamayi çevreleyen ve (i) yaklasik 5 mg ila yaklasik 40 mg doksilamin ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, veya (ii) yaklasik 5 mg ile yaklasik 40 mg piridoksin ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren bir ikinci aktif bilesen içeren kaplama içermesi; içerisinde bahsedilen birinci aktif bilesen içeren kaplamanin bahsedilen doksilamin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içermesi durumunda bahsedilen ikinci aktif bilesen içeren kaplamanin bahsedilen piridoksini veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içermesi, ve bahsedilen birinci aktif bilesen içeren kaplamanin bahsedilen piridoksin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içermesi durumunda, bahsedilen ikinci aktif bilesen içeren kaplamanin bahsedilen doksilamin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içermesidir. 2. Madde 1'e göre kati oral dozaj biçimi olup, özelligi; içerisinde bahsedilen çekirdegin yaklasik 10 mg düzeyinde bahsedilen doksilamin veya bunun farmasötik olarak kabul 3. Madde 1 ya da 2'ye göre kati oral dozaj biçimi olup, özelligi; içerisinde bahsedilen çekirdegin doksilamin süksinat içermesidir. 4. Madde 1 ila 3'ten herhangi birine göre kati oral dozaj biçimi olup, özelligi; içerisinde bahsedilen çekirdegin yaklasik 10 mg düzeyinde bahsedilen piridoksin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içermesidir. . Madde 1 ila 4'ten herhangi birine göre kati oral dozaj biçimi olup, özelligi; içerisinde bahsedilen çekirdegin piridoksin hidroklorür içermesidir. 6. Madde 1 ila 5'ten herhangi birine göre kati oral dozaj biçimi olup, özelligi; içerisinde bahsedilen birinci veya ikinci aktif bilesen içeren kaplamanin yaklasik 10 mg düzeyinde bahsedilen doksilamin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içermesidir. 7. Madde 1 ila 6'dan herhangi birine göre kati oral dozaj biçimi olup, özelligi; içerisinde bahsedilen birinci veya ikinci aktif bilesen içeren kaplamanin doksilamin süksinat içermesidir. 8. Madde 1 ila 7'den herhangi birine göre kati oral dozaj biçimi olup, özelligi; içerisinde bahsedilen birinci veya ikinci aktif bilesen içeren kaplamanin yaklasik 10 mg düzeyinde bahsedilen piridoksin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilirtuzunu içermesidir. 9. Madde 1 ila 8'den herhangi birine göre kati oral dozaj biçimi olup, özelligi; içerisinde bahsedilen birinci veya ikinci aktif bilesen içeren kaplamanin piridoksin hidroklorür içermesidir. . Madde 1 ila 9'dan herhangi birine göre kati oral dozaj biçimi olup, özelligi; içerisinde bahsedilen birinci ve/veya ikinci aktif bilesen içeren kaplamanin bir film kaplama sistemi içermesid ir. 11. Madde 10'a göre kati oral dozaj biçimi olup, özelligi; içerisinde bahsedilen film kaplama sisteminin bir polimer ve bir plastiklestirici içermesidir. 12. Madde 1 ila 11'den herhangi birine göre kati oral dozaj biçimi olup, özelligi; içerisinde bahsedilen çekirdegin, bahsedilen kati oral dozaj biçiminin yaklasik %50'si ila yaklasik %70'i (agirlik/agirlik) miktarinda bulunmasidir. 13. Madde 12'ye göre kati oral dozaj biçimi olup, özelligi; içerisinde bahsedilen çekirdegin, bahsedilen kati oral dozaj biçiminin yaklasik %55'i ila yaklasik %65'i (agirlik/agirlik) miktarinda bulunmasidir. 14. Madde 1 ila 13'ten herhangi birine göre kati oral dozaj biçimi olup, özelligi; içerisinde bahsedilen enterik kaplamanin, bahsedilen kati oral dozaj biçiminin yaklasik %2'si ila yaklasik %15'i (agirlik/agirlik) miktarinda bulunmasidir. . Madde 14'e göre kati oral dozaj biçimi olup, özelligi; içerisinde bahsedilen enterik kaplamanin, bahsedilen kati oral dozaj biçiminin yaklasik %4'ü ila yaklasik %12'si (agirlik/agirlik) miktarinda bulunmasidir. 16. Madde 1 ila 15'ten herhangi birine göre kati oral dozaj biçimi olup, özelligi; içerisinde bahsedilen enterik kaplamanin bir akrilik polimer veya kopolimer içermesidir. 17. Madde 16'ya göre kati oral dozaj biçimi olup, özelligi; içerisinde bahsedilen akrilik polimer veya kopolimerin metakrilik asit ve etil akrilat bazli bir kopolimer olmasidir. 18. Madde 1 ila 17'den herhangi birine göre kati oral dozaj biçimi olup, özelligi; içerisinde bahsedilen birinci aktif bileseni içeren kaplamanin, bahsedilen kati oral dozaj biçiminin içinde yaklasik %4 ila yaklasik %12 (agirlik/agirlik) miktarinda bulunmasidir. 19. Madde 18'e göre kati oral dozaj biçimi olup, özelligi; içerisinde bahsedilen birinci aktif bileseni içeren kaplamanin, bahsedilen kati oral dozaj biçiminin içinde yaklasik %6 ila yaklasik %10 (agirlik/agirlik) miktarinda bulunmasidir. . Madde 1 ila 19'dan herhangi birine göre kati oral dozaj biçimi olup, özelligi; ayrica bahsedilen birinci aktif bileseni içeren kaplamayi çevreleyen bir birinci ara kaplama içermesid ir. 21. Madde 20'ye göre kati oral dozaj biçimi olup, özelligi; içerisinde bahsedilen birinci ara kaplamanin, bahsedilen kati oral dozaj biçiminin içinde yaklasik %1 ila yaklasik %4 (agirlik/agirlik) miktarinda bulunmasidir. 22. Madde 21'e göre kati oral dozaj biçimi olup, özelligi; içerisinde bahsedilen birinci ara kaplamanin, bahsedilen kati oral dozaj biçiminin içinde yaklasik %2 ila yaklasik %3 (agirlik/agirlik) miktarinda bulunmasidir. 23. Madde 20 ila 22'den herhangi birine göre kati oral dozaj biçimi olup, özelligi; içerisinde bahsedilen birinci ara kaplamanin bir film kaplama sistemi içermesidir. 24. Madde 23'e göre kati oral dozaj biçimi olup, özelligi; içerisinde bahsedilen film kaplama sisteminin bir polimer ve bir plastiklestirici içermesidir. . Madde 1 ila 24'ten herhangi birine göre kati oral dozaj biçimi olup, özelligi; içerisinde bahsedilen ikinci aktif bilesen içeren kaplamanin, bahsedilen kati oral dozaj biçiminin yaklasik %5'i ila yaklasik %15'i (agirlik/agirlik) miktarinda bulunmasidir. 26. Madde 25'e göre kati oral dozaj biçimi olup, özelligi; içerisinde bahsedilen ikinci aktif bilesen içeren kaplamanin, bahsedilen kati oral dozaj biçiminin yaklasik %8'i ila yaklasik %12'si (agirlik/agirlik) miktarinda bulunmasidir. 27. Madde 1 ila 26'dan herhangi birine göre kati oral dozaj biçimi olup, özelligi; ayrica bahsedilen çekirdek ve bahsedilen enterik kaplama arasinda bir ikinci ara kaplama içermesidir. 28. Madde 27'ye göre kati oral dozaj biçimi olup, özelligi; içerisinde bahsedilen ikinci ara kaplamanin, bahsedilen kati oral dozaj biçiminin yaklasik %1'i ila yaklasik %8'i (agirlik/agirlik) miktarinda bulunmasidir. 29. Madde 28'e göre kati oral dozaj biçimi olup, özelligi; içerisinde bahsedilen ikinci ara kaplamanin, bahsedilen kati oral dozaj biçiminin yaklasik %2'si ila yaklasik %ö'si (agirlik/agirlik) miktarinda bulunmasidir. . Madde 24 ila 26'dan herhangi birine göre kati oral dozaj biçimi olup, özelligi; içerisinde bahsedilen ikinci ara kaplamanin bir polimer ve bir plastiklestirici içeren bir film kaplama sistemi içermesidir. 31. Madde 27 ila 30'dan herhangi birine göre kati oral dozaj biçimi olup, özelligi; ayrica bahsedilen ikinci aktif bilesen içeren kaplamayi çevreleyen bir örtme kaplama içermesidir. 32. Madde 31'e göre kati oral dozaj biçimi olup, özelligi; içerisinde bahsedilen örtme kaplamanin, bahsedilen kati oral dozaj biçiminin yaklasik %2'si ila yaklasik %10'u (agirlik/agirlik) miktarinda bulunmasidir. 33. Madde 32'ye göre kati oral dozaj biçimi olup, özelligi; içerisinde bahsedilen örtme kaplamanin, bahsedilen kati oral dozaj biçiminin yaklasik %4'ü ila yaklasik %8'i (agirlik/agirlik) miktarinda bulunmasidir. 34. Madde 31 ila 33'ten herhangi birine göre kati oral dozaj biçimi olup, özelligi; içerisinde bahsedilen örtme kaplamanin bir film kaplama sistemi içermesidir. . Madde 34'e göre kati oral dozaj biçimi olup, özelligi; içerisinde bahsedilen film kaplama sisteminin bir polimer ve bir plastiklestirici içermesidir. 36. Madde 31 ila 35'ten herhangi birine göre kati oral dozaj biçimi olup, özelligi; ayrica bahsedilen örtme kaplamayi çevreleyen bir kati oral dozaj biçimi kaplama ajani içermesid ir. 37. Madde 36'ya göre kati oral dozaj biçimi olup, özelligi; içerisinde bahsedilen kati oral dozaj biçimi kaplama ajaninin, bahsedilen kati oral dozaj biçiminin yaklasik %0.005'i ila yaklasik %0.5'i (agirlik/agirlik) miktarinda bulunmasidir. 38. Madde 36 ya da 37'ye göre kati oral dozaj biçimi olup, özelligi; içerisinde bahsedilen kati oral dozaj biçimi kaplama ajaninin balmumu içermesidir. 39. Madde 1 ila 38'den herhangi birine göre kati oral dozaj biçimi olup, özelligi; içerisinde bahsedilen çekirdegin ayrica bir ya da daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içermesidir. 40. Madde 39'a göre kati oral dozaj biçimi olup, özelligi; içerisinde bahsedilen çekirdegin mikrokristalli selüloz, kolloidal silikon dioksit, magnezyum trisilikat, kroskarmeloz sodyum ve magnezyum stearat içermesidir. 41. Madde 40'a göre kati oral dozaj biçimi olup, özelligi; içerisinde bahsedilen çekirdegin yaklasik %60 ila yaklasik %65 (agirlik/agirlik) oraninda mikrokristalli selüloz, yaklasik %05 ila yaklasik %1 (agirlik/agirlik) oraninda kolloidal silikon dioksit, yaklasik %16 ila yaklasik %20 (agirlik/agirlik) oraninda magnezyum trisilikat, yaklasik %2 ila yaklasik %3 (agirlik/agirlik) oraninda kroskarmeloz sodyum ve yaklasik %2 ila yaklasik %3 (agirlik/agirlik) oraninda magnezyum stearat içermesidir. 42. Madde 1 ila 41'den herhangi birine göre kati oral dozaj biçimi olup, özelligi; içerisinde bahsedilen kati oral dozaj biçiminin bir tablet olmasidir. 43. Madde 1 ila 42'den herhangi birine göre kati oral dozaj biçimi olup, özelligi; insan gebeligine bagli bulanti ve kusma semptomlarinin azaltilmasinda kullanima yönelik olmasidir. 44. Madde 1 ila 42'den herhangi birine göre kati oral dozaj biçimi olup, özelligi; insan gebeligine bagli bulanti ve kusma semptomlarinin azaltilmasina yönelik bir ilacin üretiminde kullanim için olmasidir. 45. Madde 1 ila 42'den herhangi birine göre kati oral dozaj biçiminin kullanimi olup, özelligi; insan gebeliginde bulanti ve kusma semptomlarinin azaltilmasi için olmasidir. Mevcut bulusun diger amaçlari, avantajlari ve özellikleri, asagida yalnizca örnekleme amaciyla verilen spesifik uygulamalarin açiklamasinin okunmasiyla birlikte daha iyi anlasilacaktir. BULUSUN AÇIKLAMASI Burada tarif edilen çalismalar, iki bilesen ayri kaplamalara dahil edildiginde, çok modlu salim formülasyonlarinin çabuk salimli bileseninde doksilamin süksinat ve piridoksin HCI'nin bozunma ürün profilinde bir gelisme göstermektedir. Buna göre, birinci bir yönde, mevcut bulus bir kati oral dozaj biçimi saglamakta olup, özelligi; . bir doksilamin bileseni ve bir piridoksin bileseni içeren bir çekirdek; . bahsedilen çekirdegi çevreleyen bir enterik kaplama; . bahsedilen enterik kaplamayi çevreleyen ve bir doksilamin bileseni veya bir piridoksin bileseni içeren bir birinci aktif bilesen içeren kaplama; ve . bahsedilen birinci aktif bilesen içeren kaplamayi çevreleyen ve bir doksilamin bileseni veya bir piridoksin bileseni içeren bir ikinci aktif bilesen içeren kaplama içermesi; içerisinde bahsedilen birinci aktif bilesen içeren kaplamanin bahsedilen doksilamin bilesenini içermesi durumunda bahsedilen ikinci aktif bilesen içeren kaplamanin bahsedilen piridoksin bilesenini içermesi, ve bahsedilen birinci aktif bilesen içeren kaplamanin bahsedilen piridoksin bilesenini içermesi durumunda, bahsedilen ikinci aktif bilesen içeren kaplamanin bahsedilen doksilamin bilesenini içermesidir. Bir baska yönüyle, mevcut bulus bir kati oral dozaj biçimi saglamakta olup, özelligi; . yaklasik 5 mg ila yaklasik 40 mg doksilamin ya da bunun bir tuzunu ve yaklasik 5 mg ila yaklasik 40 mg piridoksin ya da bunun bir tuzunu içeren bir çekirdek; . bahsedilen çekirdegi çevreleyen bir enterik kaplama; . bahsedilen enterik kaplamayi çevreleyen ve (i) yaklasik 5 mg ila yaklasik 40 mg doksilamin veya bunun bir tuzunu, veya (ii) yaklasik 5 mg ila yaklasik 40 mg piridoksin veya bunun bir tuzunu içeren bir birinci aktif bilesen içeren kaplama; ve . bahsedilen birinci aktif bilesen içeren kaplamayi çevreleyen ve (i) yaklasik 5 mg ila yaklasik 40 mg doksilamin ya da bunun bir tuzunu, veya (ii) yaklasik 5 mg ile yaklasik 40 mg piridoksin ya da bunun bir tuzunu içeren bir ikinci aktif bilesen içeren kaplama içermesi; içerisinde bahsedilen birinci aktif bilesen içeren kaplamanin bahsedilen doksilamin veya bunun tuzunu içermesi durumunda bahsedilen ikinci aktif bilesen içeren kaplamanin bahsedilen piridoksini veya bunun tuzunu içermesi, ve bahsedilen birinci aktif bilesen içeren kaplamanin bahsedilen piridoksin veya bunun tuzunu içermesi durumunda, bahsedilen ikinci aktif bilesen içeren kaplamanin bahsedilen doksilamin veya tuzunu içermesidir. Bir baska yönüyle, mevcut bulus bir enterik kaplama ile kapli bir çekirdek içeren bir kati oral dozaj biçimi (örn., bir farmasötik tablet) saglamakta olup, özelligi; bu çekirdegin bir doksilamin bileseni (doksilamin veya bunun bir tuzu, örnegin doksilamin süksinat) ve bir piridoksin bileseni (piridoksin veya bunun bir tuzu, örnegin piridoksin hidroklorür) içermesi, enterik kaplama ile kaplanan çekirdegin ayrica enterik kaplamanin üzerinde konumlanan (yani bunu çevreleyen/kaplayan) iki adet aktif bilesen içeren kaplama ile daha kaplanmasi, bu iki aktif bilesen içeren kaplamadan birinin bir doksilamin bileseni (doksilamin veya bunun bir tuzu, örnegin doksilamin süksinat) içermesi ve büyük ölçüde bir piridoksin bileseni (piridoksin veya bunun bir tuzu, örnegin piridoksin hidroklorür) içermemesi, ve TR