Tarifname ILAÇ DOZ ASIMI TEDAVISI IÇIN MORFINAN TÜREVLERI Bulusun Ilgili Oldugu Teknik Alan Mevcut bulus, ilaç zehirlenmesi ve doz asimi, bilhassa da opioid doz asimi tedavisinde kullanisli morfinan bilesikleri ile ilgilidir. Bulusun Arka Plani Opioidler, dogal ve sentetik maddeleri içeren bir ilaç sinifidir. Dogal opioidler [opiatlar) opium ve morfini içermektedir. En çok suiistimal edilen opioid olan eroin, opiumdan sentezlenmektedir. Kodein, oksikodon [OXYCONTIN®]. meperidin (DEMEROL®], fentanil (SUBLlMAZE®), hidromorfon (DILAUD1D®], metadon ve propoksifen [DARVON®], genellikle öksürük baskilayici veya anti-ishal ajani olarak agri için reçetelenen diger sentetik opioidlere dahildir. Eroin genellikle, intravenöz veya deri altindan enjekte edilmektedir, ancak, burun yoluyla kullanilabilmekte veya sigara gibi içilebilmektedir. Diger opioidler ise enjekte edilmekte veya oral olarak alinmaktadir. Klinik veya klinik olmayan ortamda kullanilmasi fark etmeyen opioidler, oldukça bagimlilik yapicidir ve farkli seviyelerde opioid zehirlenmesine yol açabilirler. "Bagimlilar" olarak da bilinen bazi kronik opioid kullanicilari, opioid kullanimi ile yaratilan veya daha kötü hale gelen önemli problemlere karsin, opioid kullanimini istismar etmektedirler. Tolerans ve/veya çekis ile kanitlandigi üzere, kronik kullanicilar tipik olarak opioide fiziksel olarak bagimli hale gelmektedirler. "Uyusturucu etkisi altinda olmak (get: highj" amaciyla yeterli bir miktarda opioid kullanan akut kullanicilar ise, opioid intoksikasyonu tecrübe etmektedirler. Bu akut kullanicilar opioidin elimine edilmesi üzerine tipik çekis semptomlarini tecrübe etmemektedirler, ancak, çok fazla opioid alindiginda, doz asimi semptomlarini [örnegin, opioid ile uyarilmis koma) tecrübe edebilmektedirler. Geleneksel olarak, degisik seviyede opioid toleransina sahip kullanicilari hedef alan opioid detoksifikasyonu programlarinin birkaç formu mevcuttur. Tipik tedavi rejimleri opioidin kullanicinin vücudundan tamamen eliminasyonunu saglamakta ve kullanicinin opioide olan bagimliliginin yeniden olusmasini engellemektedir. Opioid reseptör antagonistleri, opioid zehirlenmesine ait klinik özelliklerin tersine döndürülmesinde etkili olan tedavinin bir formudur. Opioid reseptör antagonistleri, Opioid ile ayni reseptörler tamamen baglayarak islev göstermektedir. Opioid reseptör antagonistleri, opioid reseptörlerini aktive edememesi sebebiyle, herhangi bir bagimlilik potansiyeli tasimamakta ve opiodin yerini almaktadir. Bu yaklasim, opioid agonistinin vücuttan elimine edilmesini saglarken, opioid kullanicilarina ait farmakodinamik etkileri ("uyusturucu etkisi altinda") azaltmada umut vadeden bir etkiye sahiptir. Ancak, opioidin çok yüksek hizda vücuttan uzaklastirilmasi, opioid toleransina sahip bagimlilarda abartilmis çekis semptomlarina yol açabilmektedir. Bir opioid antagonisti, nalokson (NARCAN ®), opioid intoksikasyonu veya doz asimina ait etkilerin tersine çevrilmesinde siklikla kullanilmaktadir. Bu tedavinin bir dezavantaji, bazi opioidlerin etki süresinin tek bir nalokson alimininkindeki süreyi geçebilmesidir. Naloksona ait farmakodinamik hareketler, en kisa süre etki eden opioidler hariç hepsinden daha kisa bir periyot Clark ve digerleri, naloksonun eliminasyon yarilanma ömrünün morfininkine [60-90 dakika) benzer olmasiyla birlikte, beyinden daha hizli bir sekilde uzaklastirildigini not etmektedirler. Sonuç olarak hastalar, yeniden narkotize edilebilmekte ve medikal bakimdan erken ayrildiklarinda zarar görebilmektedir. Klinisyenler açikça, AWS (akut çekis sendromu] toplanmasi ve yeniden narkotize olmanin önlenmesi arasinda hareket etmektedirler. 612'de Clark. Bu sebeple, siklikla hastaneye yatis ile gerçeklestirilen sürekli takip gereklidir. Ayrica, renal ve hepatik bozukluklara sahip hastalarda, uzun süreler boyunca yüksek dozlarda nalokson gerekmektedir. Terapötik olarak etkili nalokson konsantrasyonun saglanmasi mücadele doz toksisitesinin tedavisi için daha uzun sürelerde etkili yeni terapötikler gerekmektedir. reseptör aktivitesi veya alkol ve opiat bagimliliginin engellenmesi ile ilgili hastaliklarin tedavisi için olan formül l'e ait morfinan türevleri ile ilgilidir. WENTLAND M P ve digerleri, BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 19, no. 8, 15 WENTLAND M P ve digerleri, BIOORGANIC 8; MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 15, no. 8, 15 Bulusun Kisa Açiklamasi Mevcut bulus, bazi karboksamid substitue morfinanlarin, bilhassa opioid asiri doz aliminda, ilaç asiri dozu ve ilaç asiri dozu semptomlarinin tedavisinde kullanisli olmasinin beklenmedik kesfi ile ilgilidir. Karboksamid substitue morfinanlar ilaç asiri dozunun tedavisinde naloksona kiyasla daha uzun sürelerde, örnegin 24-48 saat boyunca etkilidir. Mevcut bulus asagida yer alan formüle sahip, ilaç toksisitesi veya asiri dozunda ihtiyaç sahibi bir denegin tedavisine ait bir yöntemde kullanimi için olan bir bilesigi açiklamaktadir: Mevcut bulus kapsaminda, asagida yer alan formüle sahip, bir opioid toksisitesi veya asiri dozunda ihtiyaç sahibi bir denegin tedavisine bir yöntemde kullanimi için olan bir bilesik de açiklanmaktadir: bu yöntem, birinci bir opioid reseptör antagonisti ve ardindan söz konusu bilesigin verilmesini ihtiva etmektedir. Mevcut bulus kapsaminda, asagida yer alan formüle sahip, bir opioid toksisitesi veya asiri dozunun akut tedavi yönteminde bir saati askin bir süre boyunca kullanimi için olan bir bilesik de açiklanmaktadir: bu yöntem, söz konusu bilesigin ihtiyaç sahibi bir denege tek bir seferde verilmesini ihtiva etmektedir. Mevcut bulus kapsaminda, asagida yer alan formüle sahip, opioid toksisitesi veya asiri dozunun, ihtiyaç sahibi bir denekte gözlemlenmeyen tedavisi için olan bir yöntemde kullanimi için olan bir bilesik de açiklanmaktadir: Mevcut bulus kapsaminda, asagida yer alan formüle sahip bir L-malat tuzu da açiklanmaktadir: Ayrica, asagida yer alan Formül l'e ait bilesiklerin verilisi ile ilaç asiri dozunun tedavisi de açiklanmaktadir: R2 R3 R, Rö Formül 1 veya söz konusu bilesikler Formül I'e ait farmasötik olarak kabul edilebilir tuz, ester veya ön ilaç olabilmektedir, burada; CH=C(CH3)2 'dir, buradan n bagimsiz olarak 0, 1, 2 veya 3'tür; R2 -CONHz veya -CSNHz'dir; R3 ve R4 bagimsiz olarak H, -OH'tir veya R3 ve R4 birlikte bir -0- veya -S- grubu olusturmaktadir; R5 l-l veya Ci-Cs alkilidir; ve R6 ve R7 bagimsiz olarak l-l, -Ol-l, OCHg'tür veya R6 ve R7 birlikte bir :0 veya =CH2 grubu olusturmaktadir. Mevcut basvuruya ait bilesikler, kodein, eroin, hidromorfon, metadon, propoksifen oksikodon, oksimorfon, hidrokodon ve/veya morfin gibi opioid ilaçlari sonucu olusan ilaç asiri dozu tedavisinde kullanislidir. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Sekil 1: Gün 1'deki pupilometri ölçüleri. Sekil 2: Gün 1-7 için pupilometri Ölçüleri. Sekil 3: "Uyusturucu etkisi altinda" durumu ve gün 1 için Vizüel analog skala (VAS) skoru. Sekil 4: "Uyusturucu etkisi altinda" durumu ve gün 1-7 için Vizüel analog skala [VASJ skoru. Sekil 5: "Iyi etki" durumu ve gün 1 için Vizüel analog skala (VAS) skoru. Sekil 4: "Iyi etki" durumu ve gün skoru. Mevcut bulus, bir karboksamid substitue morfinanin ilaç toksisitesi veya asiri dozda tedavisi için kullanimi ile ilgilidir. Mevcut bulus, bu bilesigin, ilaç toksisitesi veya asiri doz almis hastalarin tedavi edilmesi için sürekli etki göstermesinin beklenmeyen kesfi ile ilgilidir. Söz konusu bilesik, opioid toksisitesi veya asiri dozun tedavisi için tek bir doz veya günde bir kerelik bir doz olarak kullanilabilmektedir. Anlik uygulamalara ait bilesikler, alfentanil, allilprodin, alfaprodin, anileridin, benzilmorfin, bezitramid, buprenorfin, butorfanol, klonitazen, kodein, desomorfin, dekstromoramid, dezosin, diampromid, diamorfon, dihidrokodein, dihidromorfin, dimenoksadol, dimefeptanol, dimetiltiambüten, dioksafetil butirat, dipipanon, eptazosin, etoheptazin, etilmetiltiambüten, etilmorfin, etonitazen, etorfin, dihidroetorfin, fentanil ve türevleri, eroin, hidrokodon, hidromorfon, hidroksipetidin, izometadon, ketobemidon, levorfanol, levofenasilmorfan, lofentanil, meperidin, meptazinol, metazosin, metadon, metopon, morfin, mirofin, narsein, nikomorfin, norlevorfanol, normetadon, nalorfin, nalbufen, normorfin, norpipanon, opium, oksikodon, oksimorfon, papaveretum, pentazosin, fenadokson, fenomorfan, fenazosin, fenoperidin, piminodin, piritramid, profeptazin, promedol, properidin, propoksifen, sufentanil, tilidin, tramadol, ve bunlarin herhangi bir karisimi gibi opioid ilaçlari sebebiyle olusan ilaç asiri Formül I'e ait bilesikler bilhassa, opioid toksisitesi veya asiri doza sahip, opioid deneyimlemis bagimsiz deneklerin tedavisi için kullanislidir. Örnegin, geçmiste opioid kullanan ve opioide tolerans veya baglilik gelistirmeyen hastalar, opioid toksisitesi veya asiri dozu için tedavi edilebilmektedir. Formül l'e ait bilesiklerin uzatilmis etki süresi, opioid toksisitesi veya asiri dozunun görüntülenmeyen tedavisi için faydalidir. Örnegin, tek bir doz alimindan gelen etkinlik yaklasik olarak 30 dakika ila 48 saat civarinda, hatta 48 saatten fazla sürebilmektedir. Etkinlik için bir zaman dilimi 1 saatin üzerinde; tercihen 2 saatin üzerinde; tercihen 3 saatin üzerinde; tercihen 4 saatin üzerinde; daha tercihen 8 saatin üzerinde; daha tercihen 24 saatin üzerinde ve hatta daha tercihen 48 saatin üzerinde olabilmektedir. Tercih edilen bir yapilanmada tek bir doz aliminin etkinligi, yaklasik 1 saat ila yaklasik 96 saat arasinda sürebilmektedir. Bazi yapilanmalarda etkinlik, yaklasik 24 saat ila yaklasik 96 saat arasinda sürebilmektedir. Bazi yapilanmalarda ise etkinlik, yaklasik 24 saat ila yaklasik 72 saat arasinda sürebilmektedir. Mevcut bulusa ait bilesik benzomorfana ait fenolik hidroksilin karboksamid parçasina dönüstürülmesi ile elde edilebilmektedir. Benzomorfan ve morfinan türevlerine ait fenolik basvurusunda açiklanan kolay ve esnek bir yöntem ile karboksamidlere kimyasal olarak dönüstürülebilmektedir. Tanimlar Asagida yer alanlar, mevcut bulusu açiklamak amaciyla kullanilan çesitli terimlere ait tanimlardir. Bu tanimlar, aksi bazi spesifik örnekler ile sinirlanmadigi sürece, bu tarifname ve istemlerde kullanildigi sekliyle terimlere, tek basina veya daha genis bir grubun bir parçasi olarak uygulanmaktadir. ifade etmektedir. Opioidler söz konusu oldugunda ise, "yan etki" terimi, örnegin solunum depresyonu, akut sedasyon, konstipasyon, opioid-indüklenmis bagirsak fonksiyon bozuklugu, bayilma ve/veya kusma gibi bazi durumlar anlamina gelebilmektedir. Burada kullanildigi sekliyle doymus, düz- veya dallanmis-zincirli hidrokarbon radikalleri anlamina gelmektedir. C1-C6 alkil radikallarine, sinirlama yapmaksizin, metil, etil, propil, izopropil, n-bütil, ter-bütil, neopentil, n- hekzil radikallari örnek verilebilmekte ve C1-C6 alkil radikallarine, sinirlama yapmaksizin, metil, etil, propil, izopropil, n-bütil, ter-bütil, neopentil, n-hekzil, hepti] ve oktil radikallari örnek verilebilmektedir. Burada açiklanan bilesikler, bir veya daha fazla asimetrik merkez içermekte ve bu sebeple de kesin stereokimya ile aminoasitler için (R)- veya (5)- olarak veya [D)- veya [L]- olarak tanimlanabilen enantiomer, diasteromer ve diger stereoizometrik formlarin olusmasina olanak saglamaktadir. Mevcut bulusa, rasemik ve optikal olarak saf formlari dahil tüm muhtemel izomerler dahil edilmektedir. Optikal izomerler, burada açiklanan yöntemler ile kendi optikal olarak aktif öncülerinden veya rasemik karisimlarin ayristirilmasi ile hazirlanabilmektedir. Söz konusu ayristirma islemi, bir ayristirma ajani varliginda, kromatografi veya tekrarli kristalizasyon veya teknikte uzman kisi tarafindan bilinen bu tekniklerden bazilarinin kombinasyonu ile gerçeklestirilebilmektedir. Daha fazla ayrinti, Jacques ve digerlerine ait, Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981) yayininda bulunabilmektedir. Burada açiklanan bilesikler olefinik çift bag veya diger geometrik asimetri merkezleri içerdigi ve aksi belirtilmedigi durumlarda, bilesiklerin E ve Z geometrik izomerlerini içermesi amaçlanmaktadir. Benzer sekilde, tüm tautomerik formlarin da dahil edilmesi amaçlanmaktadir. Burada yer alan herhangi bir karbon-karbon çift bagina ait konfigürasyon yalnizca kolaylik saglamasi amaciyla seçilmistir ve metinde aksi belirtilmedigi sürece belirli bir konfigürasyon atamasi amaçlanmamistir ve bu sebeple de burada istege bagli olarak trans olarak gösterilen karbon-karbon çift bagi cis, trans veya bu ikisinin herhangi bir oranda karisimi olabilmektedir. Burada kullanildigi sekliyle "denek" terimi, bir memeliyi ifade etmektedir. Bu sebeple bir denek, örnegin, köpekler, kediler, atlar, inekler, domuzlar, gine domuzu ve benzerini ifade etmektedir. Tercihen söz konusu denek bir insandir. Söz konusu denek bir insan oldugunda, denek burada bir hasta olarak ifade edilebilmektedir. Burada kullanildigi sekliyle ve teknikte uzman kisi tarafindan da anlasilabilecegi üzere, aksi açikça sinirlandirilmadigi sürece "bir bilesik" teriminin, tuzlar, solvatlar, esterler, ön ilaçlar ve bu bilesiklerin komplekslerini içermesi amaçlanmaktadir. Burada kullanildigi sekliyle "farmasötik olarak kabul edilebilir tuz" terimi, mevcut bulusa ait proses ile elde edilen bilesiklere ait tuzlari ifade etmektedir ve söz konusu tuzlar, yersiz bir toksisite, irritasyon, alerjik yanit ve benzeri olmaksizin, medikal yargi kapsaminda insan ve daha asagi hayvanlara ait dokular ile temas durumunda kullanim için uygundur ve mantikli bir fayda/risk ile orantilidir. Farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar teknigin bilinen durumunda m GVCUttU I'. Burada açiklandigi sekliyle "opioid ilaçlari" alfentanil, allilprodin, alfaprodin, anileridin, benzilmorfin, bezitramid, buprenorfin, butorfanol, klonitazen, kodein, desomorfin, dekstromoramid, dezosin, diampromid, diamorfon, dihidrokodein, dihidromorfin, dimenoksadol, dimefeptanol, dimetiltiambüten, dioksafetil butirat, dipipanon, eptazosin, etoheptazin, etilmetiltiambüten, etilmorfin, etonitazen, etorfin, dihidroetorfin, fentanil ve türevleri, eroin, hidrokodon, hidromorfon, hidroksipetidin, izometadon, ketobemidon, levorfanol, levofenasilmorfan, Iofentanil, meperidin, meptazinol, metazosin, metadon, metopon, morfin, mirofin, narsein, nikomorfin, norlevorfanol, normetadon, nalorfin, nalbufen, normorfin, norpipanon, opium, oksikodon, oksimorfon, papaveretum, pentazosin, fenadokson, fenomorfan, fenazosin, fenoperidin, piminodin, piritramid, profeptazin, promedol, properidin, propoksifen, sufentanil, tilidin, tramadol, ve bunlarin herhangi bir karisimini içermektedir fakat bunlar ile sinirli degildir. bilinç kaybi, solunum oraninda düsüs, solunum derinliginde düsüs, apne, deliryum, hipotansiyon, bradikardi, vücut sicakliginda düsüs, üriner retansiyon ve göz bebegi miyoziz etkilerine sebep olan opioid ilaçlari etkilerini ifade etmektedir. Opioid toksisitesi, kafa karisikligi, akli durumun degismesi, agirlasmis sersemlik/uyusukluk, letarji, stüpör, geveleyerek konusma (yeni baslangiçli), hipovantilasyon, nefes darligi, apne, hipoksiya ve/veya hiperkarbi degerlendirilmesi yardimiyla bir sinir sistemi kontrolü ve/veya brakardiya, hipotansiyon ve/veya sok degerlendirilmesi yardimiyla kardiyak incelemesi gerçeklestirilmesi ile deger]endirilebilmektedir. denekleri ifade etmektedir. Berge ve digerleri farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari ayrintili olarak açiklamaktadir: I. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 [1977]. Söz konusu tuzlar, mevcut bulusa ait bilesiklerin son izolasyon ve pürifikasyonu sirasinda in situ olarak veya serbest baz fonksiyonunun uygun bir organik asit ile tepkimeye girmesi yardimiyla ayri olarak hazirlanabilmektedir. Sinirlama yapmaksizin, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlara örnek olarak, toksik olmayan asit ilave tuzlar verilebilmektedir, örnegin, hidroklorik asit, hidrobromik asit, fosforik asit, sülfürik asit ve perklorik asit gibi inorganik asit veya asetik asit, maleik asit, tartarik asit, sitrik asit, süksinik asit veya malonik asit gibi organik asit ile olusan veya iyon degistirme gibi teknikte bilinen yöntemler ile elde edilen bir amino grubunun tuzlari. Diger farmasötik olarak kabul edilebilen tuzlara örnek olarak, sinirlama yapmaksizin, adipat, aljinat, askorbat, aspartat, benzensülfonat, benzoat, bisülfat, borat, bütirat, kamforat, kamforsülfonat, karbonat, sitrat, siklopentanpropionat, diglukonat, dodesilsülfat, etansülfonat, etanedisülfonat, etilenediamintetraasetat (edetat), format, fumarat, glukoheptonat, glutamat, gliserofosfat, glukonat, hemisülfat, heptanoat, hekzanoat, hidroiodid, 2-hidroksietansülfonat, hidroksinaftoat, izetionat, laktobionat, laktat, laurat, lauril sülfat, malat, maleat, malonat, mandelat, metansülfonat, mukat, 2-naftalensülfonat, nikotinat, nitrat, oleat, okzalat, palmitat, pamoat, pantotenat, pektinat, persülfat, 3-fenilpropi0nat, fosfat, pikrat, pivalat, poligalakturonat, propionat, salisilat, stearat, süksinat, sülfat, tannat, tartrat, teoklat, tiosiyanat, p-toluenesülfonat, undekanoat, valerat tuzlari ve benzeri verilebilmektedir. Alkali ve toprak alkali metal tuzlarina örnek olarak lityum, potasyum, kalsiyum, magnezyum, alüminyum, çinko ve benzeri verilebilmektedir. Burada kullanildigi sekliyle "farmasötik olarak kabul edilebilir ester" terimi, i'n vi'vo hidrolize olan ve insan vücudunda ana bilesik veya bunun tuzunu terk etmek amaciyla halihazirda parçalananlari içeren mevcut bulusa ait yöntem ile olusan bilesiklerin esterlerini ifade etmektedir. Farmasaötik olarak kabul edilebilen alifatik karboksilik asitlerden, bilhassa alkil veya alkenil kisminin avantajli olarak en fazla 6 karbon içerdigi alkanoik, alkenoik, sikloalkanoik ve alkandioik asitlerinden elde edilenler, uygun ester gruplarina örnek olarak verilebilmektedir. Özel esterlere örnek olarak, formatlar, asetatlar, propionatlar, bütiratlar, akrilatlar ve etilsüksinatlar verilebilmektedir. Uygun oldugunda, alkile bagli toksik olmayan 1 ila arasinda karbon atomuna sahip amonyum katyonlari ve karboksilat, sülfonat ve fosfat anyonlari diger farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar grubunda yer almaktadir. bulundugu bir yerde verilen tedaviyi ifade etmektedir. Burada kullanildigi sekliyle "farmasötik olarak kabul edilebilir ön ilaç" terimi, mevcut bulusa ait proses ile elde edilen bilesiklere ait ön ilaçlari ifade etmektedir ve söz konusu ön ilaçlar, yersiz bir toksisite, irritasyon, alerjik yanit ve benzeri olmaksizin, medikal yargi kapsaminda insan ve daha asagi hayvanlara ait dokular ile temas durumunda kullanim için uygundur ve mantikli bir fayda/risk ile orantilidir. Söz konusu ön ilaçlar ayrica, amaçlanan kullanimlarinda, mümkün oldugunca mevcut bulusa ait bilesiklerin zwitteriyonik formlari gibi etkilidir. Burada kullanildigi sekliyle "ön ilaç" terimi, mevcut bulusa ait formül ile çizili herhangi bir bilesigi saglamak amaciyla, i'ri vi'vo olarak metabolik yöntemler ile (örnegin hidroliz] elde edilen bir bilesik anlamina gelmektedir. Teknigin bilinen durumunda çesitli ön ilaç formlari mevcuttur: Bundgaard, [ed.], Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, vd. (ed.], Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985),' Krogsgaard Larsen, vd., (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug ve Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); ve Bernard Testa & Ioachim Mayer, "Hydrolysis ln Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley and Sons, Ltd. (2002]. Mevcut uygulamaya ait bilesikler, burada açiklanan sentetik yöntemler vasitasiyla, selektif biyolojik özelliklerin iyilestirilmesi amaciyla çesitli fonskiyonalitelerin ilave edilmesi ile modifiye edilebilmektedir. Bu sekildeki modifikasyonlara, verilen bir biyolojik sisteme (örnegin kan, lenf sistemi, merkezi sinir sistemi) biyolojik geçisi, oral uygunlugu, enjeksiyon yoluyla alis saglamak için çözünürlügü artiranlar, metabolizmayi ve bosaltim hizini degistirenler dahildir. Farmasötik Bilesimler Mevcut bulusa ait farmasötik bilesim, bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici ile birlikte formüle edilen, mevcut bulusa ait bilesigin terapötik olarak etkili bir miktarini ihtiva etmektedir. Burada kullanildigi sekliyle "farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici " terimi, toksik olmayan, inert kati, yari kati veya sivi dolgu maddesi, seyreltici, kapsülleyici madde veya herhangi bir türde formülasyon yardimci maddesi anlamina gelmektedir. Farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilara örnek olarak, ayrica formülasyon yapan kisinin kararina göre, laktoz, glukoz ve sakroz gibi sekerler; misir nisastasi ve patates nisastasi gibi nisastalar; selüloz ve selülozun sodyum karboksimetil selüloz, etil selüloz ve selüloz asetat gibi türevleri; toz haline getirilmis kitre; malt; jelatin; talk; kakao yagi ve süpozituar vaks gibi yardimci eksipiyanlar; yer fistigi yagi, pamuk tohumu yagi gibi yaglar; aspur yagi; susam yagi; zeytin yagi; misir yagi ve soya fasulyesi yagi; propilen glikol gibi glikoller; etil oleat ve etil laurat gibi esterler; agar; magnezyum hidroksit ve alüminyum hidroksit gibi tampon ajanlari; aljinik asit; pirojen içermeyen su; izotonik salin; Ringer çözeltisi; etil alkol ve fosfat tampon çözeltiler; sodyum lauril sülfat ve magnezyum stearat gibi diger toksik olmayan uyumlu lubrikanlar; renklendirici ajanlar, salici ajanlar, kaplama ajanlari, tatlandirici, lezzet ve koku verici ajanlari, koruyucular ve antioksidanlar verilebilmektedir. Mevcut bulusa ait farmasötik bilesim oral, parenteral, inhalasyon spreyi, topikal, rektal, nazal, bukkal, vajinal olarak veya implante edilmis bir rezervuar yoluyla, tercihen oral yolla veya enjeksiyon yoluyla alinabilmektedir. Mevcut bulusa ait farmasötik bilesim, konvansiyonel toksik olmayan, farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilari, adjuvanlari veya araçlari içerebilmektedir. Bazi durumlarda, formülasyona ait pH degeri, formüle edilen bilesige ait veya bunun dagitim formunun stabilitesini arttirmak amaciyla, farmasötik olarak kabul edilebilir asitler, bazlar veya tamponlar ile ayarlanabilmektedir. Burada kullanildigi sekliyle parenteral terimi, subkütan, intrakutan, intravenöz, intramüsküler, intraartiküler, intraarteriyal, intrasinovial, intrasternal, Intratekal, intrasraniyal ve intrakranial enjeksiyon veya infüzyon tekniklerini içermektedir. Bir ilacin etkisini uzatmak için, genellikle, ilacin subkütan veya intramüsküler enjeksiyondan absorpsiyonunun yavaslatilmasi istenilen bir durumdur. Bu duruma, suda çözünürlügü zayif olan bir kristal veya amorf malzemeye ait sivi süspansiyonunun kullanilmasiyla ulasilabilmektedir. Daha sonra ilaca ait absorpsiyon hizi, kristal boyutuna ve kristal formuna bagli olabilen çözünme hizina baglidir. Alternatif olarak, parenteral olarak uygulanan bir ilaç formunun gecikmeli olarak absorpsiyonu, ilacin bir yag aracinda çözdürülmesi veya askiya alinmasi ile gerçeklestirilmektedir. Enjekte edilebilir depo formlari, polilaktid-poliglikolit gibi biyobozunur polimerlerde ilaca ait mikrokapsül matrislerinin olusturulmasiyla yapilabilmektedir. Ilaç salim hizi, ilacin polimere orani ve kullanilan belirli polimerin yapisina bagli olarak kontrol edilebilmektedir. Diger biyobozunur polimerlere ait örnekler arasinda poli(0rtoesterler] ve poli (anhidritler) yer almaktadir. Oral uygulama için sivi dozaj formlari arasinda farmasötik olarak kabul edilebilir emülsiyonlar, mikroemülsiyonlar, çözeltiler, süspansiyonlar, suruplar ve eliksirler yer almaktadir. Aktif bilesige ek olarak sivi dozaj formlari, örnegin su veya diger çözücüler, çözündürücü maddeler ve etil alkol, izopropil alkol, etil karbonat, etil asetat, benzil alkol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, dimetilformamid, yaglar (özellikle pamuk tohumu, yer fistigi, misir, tohum, zeytin, hint ve susam yaglari), gliserol, tetrahidrofurfuril alkol, polietilen glikoller ve sorbitana ait yag asidi esterleri ve bunlarin karisimlari gibi teknikte yaygin olarak kullanilan inert seyrelticileri de içerebilmektedir. Inert seyrelticilerin yani sira, oral bilesimler ayrica islatici, emülsifiye edici ve süspanse edici, tatlandirici, lezzet verici ve koku verici ajanlar gibi adjuvanlari da içerebilmektedir. Oral uygulama için kati dozaj formlari, kapsüller, tabletler, haplar, tozlar ve granülleri içermektedir. Bu tür kati dozaj formlarinda aktif bilesik, en az bir inert, farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan veya sodyum sitrat veya dikalsiyum fosfat gibi tasiyici madde ve/veya: a] nisastalar, laktoz, sakaroz, glikoz, mannitol ve silisik asit gibi dolgu maddeleri veya uzatma maddeleri, b) karboksimetilselüloz, aljinatlar, jelatin, polivinilpirrolidinon, sükroz ve akasya gibi baglayicilar, c) gliserol gibi nemlendiriciler, d) agar-agar, kalsiyum karbonat, patates veya tapyoka nisastasi, aljinik asit, bazi silikatlar ve sodyum karbonat gibi disentegre edici ajanlar, e) parafin gibi çözelti geciktirici ajanlar, f] kuaterner amonyum bilesikleri gibi absorpsiyon hizlandiricilar, g] setil alkol ve gliserol monostearat gibi islatici ajanlar, h) kaolin ve bentonit kil gibi absorbanlar, ve i] talk, kalsiyum stearat, magnezyum stearat, kati polietilen glikoller, sodyum lauril sülfat ve bunlarin karisimlari gibi yaglayicilar ile karistirilmaktadir. Kapsüller, tabletler ve haplar söz konusu oldugunda, dozaj formu ayrica, tamponlama ajanlari da içerebilmektedir. Aktif bilesik ayrica, yukarida belirtildigi üzere, bir veya daha fazla eksipiyan ile birlikte mikro kapsüllenmis formda olabilmektedir. Tabletler, drajeler, kapsüller, haplar ve granüllere ait kati dozaj formlari, enterik kaplamalar, salim kontrol edici kaplamalar ve farmasötik formülasyon teknolojisinde iyi bilinen digerleri gibi kaplama ve kabuklar ile hazirlanabilmektedir. Bu gibi kati dozaj formlarinda aktif bilesik, sükroz, laktoz veya nisasta gibi en az bir inert seyreltici ile karistirilabilmektedir. Normal uygulamada oldugu gibi bu tür dozaj formlari, inert seyrelticilerden baska ilave maddeler, örnegin tablet yaglama maddeleri ve bir magnezyum stearat ve mikrokristalin selüloz gibi diger tabletleme yardimcilarini da ihtiva edebilmektedir. Kapsül, tablet ve haplar söz konusu oldugunda, dozaj formlari ayrica tamponlama ajanlari da ihtiva edebilmektedir. Dozaj formlari, istege bagli olarak opaklastirici ajanlar içerebilmekte ve ayrica yalnizca aktifbilesenleri veya tercihen bagirsak kanalinin belirli bir bölümünde, istege bagli olarak gecikmeli bir sekilde, salgiladiklari bir bilesimde olabilmektedirler. Kullanilabilecek olan gömme bilesimlerine örnek olarak polimerik madde ve vakslar verilebilmektedir. Burada açiklanan bulusa ait bilesik için tercih edilen uygun günlük oral dozajlar, yaklasik 1,5 mg ila yaklasik 20 mg arasindadir. Dozaj programlari, optimal terapötik tepki saglamak amaciyla ayarlanabilmektedir. Uygulama örnegin, bir gün ila birkaç gün, hafta, ay ve hatta yil ve hatta hastanin ömrü boyunca günde bir ila üç kez olabilmektedir. Pratik olarak konusulursa, mevcut bulusa ait herhangi bir bilesime veya aktif ajana ait birim dozu, klinisyenin kararina, hastanin ihtiyaçlarina ve benzerlerine bagli olarak çesitli dozaj programlarinda uygulanabilmektedir. Spesifik dozaj programi, teknikte uzman kisiler tarafindan bilinecektir veya rutin yöntemler kullanilarak deneysel olarak belirlenebilmektedir. Doz programlarina örnek olarak, sinirlama yapmaksizin, günde iki kez, günde bir kez, her gün, haftada üç kez, haftada iki kez, haftada bir kez, ayda iki kez, ayda bir kez ve benzeri uygulamalar verilebilmektedir. Burada, Formül l'e ait bir bilesigi yaklasik 1,5 ila 30 mg araliginda içerebilen birim doz preparatlari açiklanmaktadir. Tercihen, bir birim doz formu yaklasik 1,5 ila 20 mg Formül 1 bilesigi içerebilmekte, daha da tercihen bir birim doz yaklasik 1,5 ila 10 Formül 1 bilesigine sahip olabilmektedir. Opioid doz asimi veya toksisitenin, Formül l'e ait bilesikler ile, bir veya daha fazla steril kap içerisinde tedavisinde faydali farmasötik kitler de burada açiklanmaktadir. Söz konusu kabin sterilizasyonu, teknikte uzman kisilerce iyi bilinen geleneksel sterilizasyon yöntemleri kullanilarak gerçek]estirilebilmektedir. Steril kaplar, UNIVIAL® iki parçali kap (Abbott Labs, Chicago, 111'den temin edilebilir) ile örneklendigi üzere, istege bagli olarak ayri kaplar veya bir ya da daha fazla çok parçali kap içerebilmektedir. Bu kitler ayrica istenirse, teknikte uzman kisiler tarafindan asikâr olacak olan, bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici, bilesenlerin karistirilmasi için ilave siseler ve benzeri gibi bir veya daha fazla çesitli geleneksel farmasötik kit bilesenin içerebilmektedir. Uygulanacak bilesenlerin miktarlarini belirten ekler veya etiketler olarak talimatlar, uygulama kilavuzlari ve/veya bilesenlerin karistirilmasi için kilavuzlar da söz konusu kite dahil edilebilmektedir. Aksi belirtilmedigi sürece, burada kullanilan tüm teknik ve bilimsel terimler, teknikte uzman kisilerce yaygin olarak bilinenleri ifade etmektedir. Sentetik Yöntemler Mevcut bulus, bulusa ait bilesiklerinin hazirlanabilecegi yöntemleri gösteren asagidaki sentetik semalar ile baglantili olarak daha iyi anlasilacaktir, söz konusu semalar yalnizca örnek olarak gösterilmektedir ve bulusun kapsamini sinirlama amaci güdülmemistir. Açiklanan düzenlemelere çesitli degisiklikler ve modifikasyonlar, teknikte uzman kisilerce açikça görülecektir ve bu degisiklik ve modifikasyonlar sinirlama yapmaksizin, kimyasal yapilara, sübstitüentlere, türevlere, formülasyonlara ve/veya bulusa ait yöntemlere iliskin olanlar da mevcut bulus ve ekte yer alan istemlerin kapsamindan ayrilmadan yapilabilmektedir. ,270,328 dokümanlarinda açiklanan yöntemler ile sentezlenebilmektedir. Indolilmorfinanlar için sentetik metodoloji Jones ve digerleri tarafindan açiklanmistir [Journal of Medicinal olarak aktifve ticari olarak temin edilebilir Naltrexone, mevcut bilesiklerin sentezinde baslangiç materyali olarak kullanilmistir ve U.S. Pat. No. 3,332,950 dokümaninda açiklanan genel prosedür ile hazirlanabilmektedir. la ve lb bilesikleri karsilik gelen fenollerinden su referanslarda açiklanan metodoloji kullanilarak sentezlenmistir: U.S. Patent No. 6,784,187; Wentland vd. ,2107. Örnekler Mevcut bulusa ait bilesikler ve prosesler, yalnizca örnek amaçli olan ve bulusun kapsamini sinirlamayan asagidaki örnekler ile baglantili olarak daha iyi anlasilacaktir. Açiklanan düzenlemelere çesitli degisiklikler ve modifikasyonlar, teknikte uzman kisilerce açikça görülecektir ve bu degisiklik ve modifikasyonlar sinirlama yapmaksizin, kimyasal yapilara, sübstitüentlere, türevlere, formülasyonlara ve/veya bulusa ait yöntemlere iliskin olanlar da mevcut bulus ve ekte yer alan istemlerin kapsamindan ayrilmadan yapilabilmektedir. 24 saglikli, bagimli olmayan, opioid deneyimli denek üzerinde tek merkezli, randomize, tek-kör, plasebo kontrollü bir çalisma gerçeklestirilmistir. Plasebo [Kinin çözeltisi [%0,01 agirlik/hacim)), Gün 1'de uygulanmistir. Bilesik-1 (10 veya 20 mg), Gün 2'de uygulanmistir. Bes remifentanil (REMI) ve 2 salin infüzyon challenge'lari, Gün 1 ve 2'de uygulanmistir. Günlük REMl ve salin challenge'lari, Gün 3-9'da uygulanmistir. Her challenge'da, tekrarlayan farmakodinamik (PD) degerlendirmeleri, göz bebegi çapi dahil olmak üzere infüzyon sonrasi 25 dakikaya kadar gerçeklestirilmistir. Remifentanil kaynakli miyozisin blokajinin Bilesik-1 tarafindan baslatilmasi, Gün 1'de her challenge infüzyon noktasi için türetilene (plasebo) karsilik Gün 2'de buna karsilik gelen zaman noktalari için ulasilan maksimum göz bebegi daralma [M PC) ve egri boyunca (PAOC6_26 dakika) pupillometri alaninin PD parametreleri ile karsilastirilarak analiz edilmistir (Sekil 1 ve 2). Pupillometri ölçümlerinin hemen ardindan, " uyusturucu etkisi altinda" ve "iyi etkiler" ve benzeri için vizüel analog skalalari (VAS) skorlari degerlendirilmistir. Her bir VAS test döngüsü yaklasik olarak 1 dakika sürmüstür ve her bir VAS ölçümü ile ilgili sorular içermektedir. Denekler, subjektif durumlari ve challenge infüzyonunun etkileri hakkindaki mevcut algilarini degerlendirmislerdir Blokajin derecesi, baslangici ve süresi, her bir challenge'da göz bebegi miyozis ve VAS skorunun istatistiksel olarak karsilastirilmasi ile belirlenmistir. REMI, Gün 1'de önemli PD etkileri REM] kaynakli göz bebegi miyozisini engellemistir. Blokaj en az 24 saat devam etmistir (p = 0,54, saline karsi). "Uyusturucuyu Sevme" nin subjektif etkilerinin blokaji ise en az 48 saat boyunca sürmüstür [p = 0,31, saline karsi). Tam blokaj için ise, 15 ng/mL'den daha fazla miktarda Bilesik- 1 konsantrasyonlari yeterli gelmistir. Fizyolojik ve subjektif etkilerin kismi blokaji, Bilesik-Tin (t 1/2 2 7 saat). Burada atifta bulunulan patent ve bilimsel literatür, teknikte uzman kisilerce erisilebilir bilgiyi belirlemektedir. Yukarida belirtilen hastalar ile birlikte, bir opioid bagimli, opioid deneyimli denege REMI challenge'indan sonra Bilesik-1 (10 mg) verilmistir. Gün 2'de hasta, 10 mg Bilesik-1 ile dozlamanin 2 dakika ardindan, siddetli ilaç çekilmesi deneyimlemistir. Çekilme semptomlari bulanti, titreme, bas agrisi, ishal, sirt agrisi, kas kramplari ve kusma olarak meydana gelmistir. Bu semptomlar, kolektif olarak degerlendirilmis ve opiat çekilmesinin belirtileri oldugu belirlenmistir. Denegin, 0,25 saat remifentanil challenge infüzyonu alinmadan önce çalismadan ayrilmasi saglanmistir. Çalismanin sonuçlari, bilhassa da opioid bagimli hastada gözlenen çekilme semptomlariyla birlikte hizli baslangiçli ve genisletilmis etkililik, opioid doz asimi ve toksisitenin tedavisi için Bilesik-1'in kullanisliligini isaret etmektedir. ii ""15 1 ill `g, MeOH-Etanol ii \ / "5; Bilesik-1 (80 g), inert bir atmosfer altindaki ceketli bir reaktöre eklenmistir. Reaktöre metanol (, ve ardindan da etanol (250 mL] eklenmistir. Reaktörün içerigi yaklasik 65 °C'ye asit] ilave edilmistir. Yüksek sicaklikta karistirildiktan sonra reaktör içerigi, yavasça oda sicakligina sogutulmustur. Kati içerik süzülerek izole edilmis, ardindan da islak kek, birkaç hacim metanolzetanol (40:60) çözeltisi ile yikanmistir. Kati içerik, sabit agirliga ulasilincaya dek vakumlu bir firinda kurutulmustur. Mevcut bulus özellikle tercih edilen uygulamalarina referanslarla gösterilmis ve tarif edilmis olmakla birlikte, teknikte uzman olanlar tarafindan, ekli istemlerin kapsadigi bulusun kapsamindan ayrilmadan, formda ve ayrintilarda çesitli degisikliklerin yapilabilecegi anlasilacaktir. TR TR TR TR TR TR TR TR TR