TR2021009062A2 - Kanser teşhi̇si̇nde kullanilan farmasöti̇k ürünler - Google Patents

Abstract

Bu buluş, Grade 1 ve Grade 2 de dahil olmak üzere mukozal kanserlerin teşhis metodu ve bu teşhiste kullanılacak farmasötik ürünler hakkındadır.

Description

TARIFNAME KANSER TESHISINDE KULLANILAN FARMASÖTIK ÜRÜNLER Teknik Alan Kanser teshisinde kullanilacak bilesikler, bu bilesikleri içeren farmasötik ürünler, bu ürünlerin uygulanmasi ve teshis metodu hakkindadir. Önceki Teknik Demir selatörleri halihazirda demir zehirlenmeleri, asiri demir birikmesi tedavisinde kullanilmaktadir. Yalnizca bu amaçlar için kullanilmak üzere ruhsatlanmistir. Beta-talasemi major gibi kronik anemi tedavisinde tekrarlanan eritrosit transfüzyonu gerektiren kisilerde asiri demir yükünün tedavisinde kullanilmaktadir. Deferoksamin metansülfonat (DFO) Deferipron (DFP), Deferasiroks (ICL pazarlanan demir selatörler arasinda yer almaktadir. Deferoksamin metansülfonat (DFO) agizdan alindiginda inaktif olusuyla büyük bir dezavantaji olan dogal bir siderofor olan selatördür. DFO subkutan ya da uzun süreli infüzyon yoluyla uygulanabilen hidrofilik ve büyük moleküler agirlikli bir selatördür. Ayni zamanda DFO, nin plazma yari ömrünün kisa olmasi, pahali olmasi ve yüksek derisimlerde toksik etki göstermesi gibi önemli kisitlamalari söz konusudur. Yaklasik olarak 1000 mg deferoksamin, 85mg ferrik demir baglayabilir. Bu komplekse 'ferrioksamins denilir. Ferrioksamin böbreklerden atilir. Atilimi esnasinda karakteristik idrar rengi olan "vin-rose" pembe renk gözlenir. En Önemli yan etkisi agranülositoz ve nötropenidir. Deferipron (DFP) l994°ten beri lisansli iki disli bir demir selatöiüdür. DFP "nin, küçük moleküllü ve lipofilik yapida olmasi agizdan uygulamaya olanak verir. Oral alimini takiben barsaklardan emilir. Lipofilik yapida olmasi dokuya nüfuz etmesinin daha iyi olmasini, membranlardan ve kan-beyin engelinden kolayca geçmesini saglamaktadir Deferipron isimli selatörü alan hastalarda ilacin bir yan etkisi olarak beyaz kan hücrelerinde azalma olabilir (% (LS-3,6 siklikla ortaya çikan agranulositoz) ve buna bagli olarak siddetli enfeksiyonlar gelisebilir. Bunu önlemek için deferipron alan hastalarda kan sayimlarinin haftalik izlemi önemlidir. DFP°nin sonlandirilmasiyla nötrofil sayisi normale dönmektedir. Deferasiroks (ICL, 3 degerlikli demire afinitesi yüksek, oral yoldan etkili, üç disli bir demir selatörüdür . 2003 yilinda Faz III çalismasi FDA onayi almistir. FDA tarafindan onaylanan ilk oral demir baglayici ajandir. Mart 20087de ülkemizde ruhsatlandirilmistir. DFX selatörünün en sik yan etkileri; gastrointestinal (bulanti, kusma, karin agrisi, diyare) etkiler, geçici cilt döküntüsü ve karaciger enzimlerinde dalgalanmalardir. Deferasiroks demire spesifitesi yüksek, bakir ve çinkoya baglanmasi minimaldir. Oral olarak alinan Deferesiroks7un suda ya da meyve suyu içinde çözülerek aç karnina alinmasi önerilir. Alindiktan sonra hizli absorbe olur, 1-3 saat içinde maksimum plazma seviyelerine ulasir . Hemen hemen tamami feçesle, minimal idrarla atilir. Gelistirilen diger oral selatörler arasinda Piridoksal izonikotinoil hidrazon (PIH), GT, SPD-602 yer almaktadir. Piridoksal izonikotinoil hidrazon (PIH), güçlü demir selat aktivitesi dan 1979 yilinda ortaya çikarildi. Oral alinan 3 disli bir demir selatörüdür. Deforaksamin ile kombine kullanilmistir. Dozla etki artmaktadir. Ilacin tam potasiyelini degerlendirmek için yeni çalismalara gereksinim vardir. GT, desferritiosinden türetilen üç disli demir selatörler sinifindan bir ligandtir. Deferitrin, kronik asiri demir yükünün tedavisi için klinik gelisiminin erken asamasinda olan, agizdan alinabilen yeni bir demir selatörüdür. Hayvan çalismalarinda renal toksisite gösterilmistir. Klinik çalismalar devam etmektedir. SPD-602 klinik gelisimi devam eden, yeni, 3 disli oral demir selatörüdür. Bir yillik Faz-2 randomize çalismada, transfüzyonel demir birikimi olan eriskin hastalarda verilen dozlarda (16-32 mg/kg/gün) güvenlik ve tolerabilitesi degerlendirilmis ve diger oral selatörlere göre güvenlik profili yüksek ve 32 mg/kg/gün dozlarda demir dengesinin sürdürülebilir oldugu gösterilmistir. Eriskin ve pediatrik hastalarda, periferik nöropati gibi yan etkiler açisindan yakin izlem altinda klinik program sürdürülmektedir. Demir selasyon tedavisi, son yillarda asiri demir yükü ile karakterize olmayan bozukluklarin tedavisinde (eriskin solunum sikintisi sendromu, miyokardiyal iskemi, kanser ve Sitma gibi) dahi kullanilmasi söz konusudur. Bu konuda çalismalar mevcuttur. -aminolevulinik asit (5-ALA), dogal bir amino asit olmasina ragmen, ALA hemoglobin (Hgb)"nin yapisindaki "Hem" in sentezi için öneül bir moleküldür ve bir dizi metabolik reaksiyon sonucu protoporfirin IX (PpIXYa dönüsür. PpIX; isik kaynagi ile görünür mavi isigin isinlanmasiyla uyarildiginda, kirmizi floresan yayar. Eksojen olarak oral yoldan verilen ALA, hücreler tarafindan alinir ve ayni zamanda fotoaktivite gösteren dogal olarak floresan bir madde olan PpIX'i sentezlemek için kullanilir. PpIX, belirli bir dalga boyunun, özellikle 375-475 nm'lik görünür mavi isigin isinlanmasiyla uyarildiginda, kirinizi floresan yayar ve bu özellik, PpIX biriktiren kanser hücrelerini dogru bir sekilde tanimlamak için kullanilabilir. Bu fotodinamik tani, 5-ALA kaynakli PplX'in tümöre özgü birikimine dayanan nispeten yeni bir modalitedir. -ALA glioma cerrahisinde kullanim için onaylanmis en yeni kimyasal ajanlardan biridir. ALA HCI veya 5-ALA olarak da adlandirilan bilesik, tümör hücrelerini görünür kilan ve cerrahlarin tümörün çikarilmasi sirasinda görmesini kolaylastiran bir optik görüntüleme ajanidir. 5-ALA' nin aktif bir bilesen oldugu ""Gleolan", Avrupa'da beyin tümörlerinin ameliyati esnasinda negatif cerrahi sinir elde etmek için ameliyat sirasinda kullanimi onaylanan bir bilesiktir. -ALA, yüksek dereceli beyin tümörlerini (WHO siniflamasina göre; Evre III ve Evre IV glioma) normal beyin dokusundan ayirt edebilmeye yardimci olmaktadir. Bu sekilde 5-ALA kullaniminin fototerapi anlaminda da temelini olusturmaktadir. En modern teknolojiyle bile, beyin cerrahlarinin beyin tümörünün tamamini alip almadigini belirlemek çogu zaman zordur. Tümörler genellikle beynin farkli bölgelerine uzanan "parmak benzeri" çikintilara sahip oldugundan, glioma tedavisi özel bir zorluk teskil edebilir. 5- ALA, normal beyin dokusu içine dogru yürüyen tümörü daha görünür kilan bir boya olarak kullanilmaktadir. Hastalara glioma ameliyatindan birkaç saat önce 5-ALA içirilip tümörün daha kapsamli bir sekilde çikarilmasi saglanmaktadir. 5-ALA, tümörlü dokunun özel bir mavi isik altinda görünürlügünü arttirarak zararli tümör hücrelerini parlak pembe veya maeenta rengi haline getirmektedir. ABD'de gerçeklestirilen ilk randomize kontrollü klinik çalismada, bazi hastalara glioma ameliyatindan önce 5-ALA verildiginde, boyayi almayan hastalara kiyasla, boya esliginde yapilan ameliyat olanlarda alti ay sonra hastalikta nüks ya da ilerleme olmadan hayatta kalma oranlarinin iki kat arttigi bildirilmistir. Karin içi degisik kanserlerde ALA verilerek yapilan fotodinamik tanida pozitif floresan yayma orani over kanserinde %84; mezotelyomada %62, Pankreas kanserinde %75 , kolorektal kanserlerde %60, Ince barsak kanserlerinde %50; safra yolu kanserlerinde %66, epitelyal over kanserinin periton metastazinda %89 Serozayi tutan ileri evre mide kanseri olan hastalarda ALA kaynakli Iloresans kullanarak tümör tespit oraninin% 72 oldugunu gösterilmistir. Mide kanserinde lenf nodu metastazinin varligi en önemli prognostik faktörlerden biridir. Bu metastazlarin kesin teshisi, en uygun tedavi stratejisini seçmek için gereklidir. Ileri evre mide kanserinde çikarilan lenf bezlerinden histopatolojik olarak metastaz oldugu dogrulananlarin %84 nün derecelerine bakilmaksizin genel olarak tloresans verdigi gösterilmistir. US5422093A patenti 5-ALA"nin cilt, göz, solunum, vajinal mukoza ve endometrium kanserlerinin teshisinde kullanilmasi hakkindadir. Patent protoporforin IX prekürsörü bilesigin hastaya uygulanmasi, degisiklige ugramis hücrelerin protoporforin IX ile akümülasyonu ve bu hücrelerin bir isik kaynagi yardimi ile görünür hale getirilmesi adimlarini içermektedir. Yukarida anlatilan basvuruda tek basina 5-ALA kullanimi söz konusudur. Floresans vererek görüntüleme oranlari hiç birinde %100 veya ona yakin degildir. Hatta bazi kanserlerde bu oran oldukça düsüktür. Günümüzde hastalarin yasam süresini uzatan, hayatta kalim oranlarini artiran, farkli kanser türlerinin teshisinde kullanilacak ürünlerin gelistirilmesine ihtiyaç Bulusun çözümünü amaçladigi teknik problemler -aminolevulinik asit (ALA) veya türevlerini içeren farmasötik ürünlerin kullanimini daha etkin kilmak, sadece ileri evre kanserlerde degil, düsük evreli tümörlerde de kanser dokusunu çiplak gözle gösterebilmek, cerrahi sirasinda çikarilacak tümör doku sinirlarini belirlemek için ALA + demir selatörleri kombinasyonuyla tanida dogruluk oranlarinin artirilmasi, tedavi sinirlarinin daha iyi belirlenerek daha ileri bir asamaya geçilmesi hedeflenmistir. -ALA veya türevleri +demir selatörleri kombinasyonuyla lenI` nodlarina metastaz yapmis kanserlerde lenf bezi tutulumunun çiplak göz ile makroskobik olarak ameliyat esnasinda belirlenebilmesi ve ilörosans veren bu kanser hücrelerinin histopatolojik olarak tam teyidinin saglanmasi ile dogru tedavi stratejisinin belirlenmesine yardimci olarak hastalarin yasam sürelerini uzatilabilecektir. Özellikle mide kanserinde ve meme kanserinde lenf bezinin tutulumu en önemli prognostik faktörlerden biridir ve tedavi stratejisinin belirlenmesinde önem tasir. Bu bulus ile güvenilir, yan etkileri ortadan kaldirilmis, üretimi kolay, maliyeti düsük, uygulamasi kolay, dokularda, idrarda boyama yapmayan, radyoaktivite içermeyen, biri(ALA) vücutta dogal olarak bulunan, digeri baska amaçla (demir selatörü) ruhsatli olarak kullanimda olan ilacin kombinasyonuyla daha etkin kanser teshisi saglanmistir. Bulusun Kisa Açiklamasi Bu bulusta 5-ALA veya türevlerini içeren farmasötik ürünleri demir selatörleri ile birlikte kullanarak kanser tanisinda kullanilmak üzere gelistirilmis olup, kanser hastalarinda mevcut görüntüleme ve tümör belirteçlerinin tayin edemedigi milimetrik tümör nodüllerinde canli kanser hücresi varligi in vivo veya in vitro kosullarda görünebilir kilinmistir. -ALA veya türevlerini içeren farmasötik ürünlerin demir selatörleri ile birlikte kullanilmasi ile ameliyat esnasinda kanser dokusunun belirlenme orani arttirilmakta olup cerrahi tümörsüz sinir elde edilmesine de olanak saglamistir. Bulus kompozisyonunda yer alan tamamen vücutta üretilen ara madde ile baska amaçla kullanimda olan demir selatörlerinin birlikte kullanimiyla solunum, sindirim, genito-üriner sistem epitellerinin, deri ve karin içi seröz membranlardaki tümör dokusu görünür kilinmaktadir. Önceki kullanimlarda, S-ALA tek basina sadece ileri evre beyin tümöründe sinirli kullaniminin aksine çok genis kanser yelpazesinde daha yüksek dogruluk oraniyla kanserlerde tani araci olarak kullanilmistir. Bulusta formülasyonda kullanilan 5-ALA veya türevi, klorür gibi herhangi bir kabul edilebilir farmasötik tuzu olarak kullanabilecegi gibi herhangi bir tuzu olmadan veya formülasyona veya görüntüleme sirasinda klorür gibi herhangi bir tuz katmadan kullanilmasi özellikle tercih edilir. Böylece alinan klorürün insan sagligina olumsuz etkileri önlenebilmistir. Bulusta kombine edilen ikinci ilaç demir selatörlerinin parenteral veya oral formlari kullanilarak kombine edilebilir. Demir selatörleri uzun süreden beri kullanilan ve 2 yasindan itibaren çocuklarda da kullanildigi için güvenli ilaçlardir. ALA oral olarak alindigi için kombinasyon seklinde kullaniminda demir selatörünün de oral kullanim formunun tercih edilmesi hastanin ilaç alimini kolaylastiracak ve ayni süreler içinde kan plazma seviyelerinin her iki ilaç için de pik yapmasini saglayacaktir. 5-ALA veya türevini içeren farmasötik ürün ve demir selatörü bilinen herhangi bir farmasötik formda hazirlanabilecegi gibi ameliyat öncesi hastane sartlarinda hastanin kendi basina uygulamasina imkan verecek herhangi bir formda, özellikle tablet/toz formunda olmasi tercih edilmektedir. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Kanserli dokularin görünürlügünün arttirilmasi için 5-ALA veya türevlerinin, demir selatörleri ile birlikte kullanilmasi hakkindadir. Bu bulus 5-ALA veya türevleri ile birlikte demir selatörü içeren ve kanserli hücrelerin görünebilirligini saglayan, hastanin kendi basina kullanabilecegi farmasötik ürünler hakkindadir. 5-ALA veya farmasötik kabul edilebilir tuzlarini içeren ürün, demir selatörü ile birlikte hastaya ameliyattan 1-12 saat önce verilerek, deri kanserleri (ALA topikal kullanimi ile), konjuntiva(göz kapagi tümörleri), oral mukoza tümörleri (oral dil kanseri, dil kökü kanseri, yanak mukozasi kanseri, tonsil kanseri, larinks kanseri, farinks kanseri, nazofarenks kanseri), solunum mukozasi tümörleri (Brons kanseri), vaginal mukoza tümörleri (serviks kanseri), rektal mukoza tümörleri (rektum kanseri), gastrointestinal mukoza tümörleri (yemek borusu kanseri, mide kanseri, kolon kanseri), yumurtalik kanseri, endometrium kanseri, üroteliyum tümörleri (mesane kanseri, renal karsinoma), safra yollari tümörleri, tükrük bezi kanserleri, vezikula seminalis kanserlerinde ve karin içinde kanserin metastaz yaptigi lenf bezleri tutulumunun ve peritona metastazin belirlenmesinde ameliyat sirasinda kanser dokusu yaptigi isima nedeniyle görünür kilinacaktir. Ayrica ameliyat disinda da tanisal amaçli endoskopik islemlerde; gastroskopi, kolonoskopi, meme duktuskopisi, siyaloskopi, ürolojide sistoskopi, kadin dogumda kolposkopi sirasinda kanser tanisina yardimci olacaktir. -ALA veya türevlerinin ve fannasötik kabul edilebilir tuzlarinin demir selatöreleri ile beraber özellikle mukoz yüzeylerde görülen kanserlerde, Grade 1 ve 2 kanserleri de dahil olmak üzere kullanilmasi amaçlanmistir. Bu ilaç kombinasyon uygulamasinin basarisiz oldugu doku/tümörler: Mezodermal kaynakli (kas, bag dokusu, kikirdak, kemik, kemik iligi ve kan) ile ilgili kanserlerdir. -ALA veya türevleri tek basina veya farmasötik kabul edilebilir tuzlari halinde forrnülasyonda 1-50 mg/kg dozda, daha çok tercihen 10-30 mg/kg dozda daha da tercihen 20 mg/kg dozda 5-ALA'ya esdeger olacak sekilde eczacilik teknolojisinin bilineri kati, yari-kati, likit formlarindan herhangi birinde demir selatörleri ile beraber veya tek basina hazirlanabilir. Bu formlar arasinda burada anlatilanlarla sinirli olmamak üzere kati form olarak sert kapsül, yumusak kapsül, tablet, film tablet, uzatilmis salinimli tablet, modifiye salinimli tablet, geciktirilmis salinimli tablet, hizli çözülebilen tablet, süspansiyon hazirlamak üzere kuru toz, efervesan tablet, çigneme tableti, efervesan toz, sase, mikrokapsül, mikropellet, mikrotablet, mini tablet, kapsül içinde pellet/granül/mini tablet, draje, pellet, granül, agizda dagilan tablet, agizda eriyen film; yari-kati form olarak jel, supozituvar; likit form olarak surup, süspansiyon, solüsyon, eliksir, damla, emülsiyon, çözelti gibi dozaj formlarini sayabiliriz. Bulusun tercih edilen uygulamasinin kati formunda hazirlanmasi durumunda yardimci madde olarak; dolgu maddesi (seluloz türevleri, laktoz monohidrat, seker, sukroz, sorbitol, ksilitol, dekstroz, laktoz, früktoz, mannitol, aspartam, sodyum sakkarin, nisasta gibi), yüzey etkin madde (polisorbat, sodyum stearil fumarat, polietilen glikol, yag asitleri, yag asitlerinin seker esterleri, sorbitan ester gibi), stabilize edici ajan, vizkozite arttirici bilesen, luhrikant, glidant (magnezyum stearat, stearik asit, sodyum steatil fumarat, tribazik kalsiyum, koloidal silikon dioksit, magnezyum silikat, talk, kalsiyum stearat, sodyum asetat, sodyum benzoat, glikol, polietilen glikol, silika, seluloz türevleri yaglar gibi), seyreltici (mikrokristalin selüloz, kalsiyum karbonat, talk, ksilitol, laktoz gibi), baglayici (jelatin, povidon, seluloz türevleri, karbonhidrat türevleri, seker alkolleri, nisasta, parafin, polietilen glikol, gibi), tatlandirici (sorbitol, sakkarin, aspartam, asesulfam K, seker, sukroz, ksilitol, dekstroz, laktoz, früktoz, mannitol, gibi), tampon ajani (sodyum benzoat, lakik asit, sodyum silikat gibi), aroma, film kaplama maddesi (metil seluloz, etil seluloz, hidroskipropil seluloz, jelatin, hidroksipropil metil seluloz gibi) ve dagitici (sodyum nisasta glikolat, agar agar, kalsiyum karbonat, nisasta, metil seluloz, sodyum alginat gibi), efervesan asit baz çifti (asit olarak tartarik asit, malik asit, fumarik asit, sitrik asit, baz olarak sodyum karbonat, potasyum karbonat gibi), pH düzenleyici (sitrat, fosfat, fumarat, asetat tuzlari gibi), tat düzenleyici, çözücü (su, etil alkol, metil alkol, metilen klorürüaseton gibi), emülgatör, sürfaktan (polisorbat, polioksietilen) köpük önleyici (simetikon gibi), antioksidan (askorbik asit, bütillendirilmis hidroksi tolüen, A Vitamini, K Vitamini, karoten gibi), kurutucu madde, antiadherent (talk, kolloidal silikon dioksit, magnezyum stearat, misir nisastasi gibi), antimikrobiyal koruyucu (sodyum benzoat, benzoik asit, benzil alkol, sorbik asit, parabenler gibi), renklendirici (kinolin sarisi, sodyum sitrat, borik asit, sorbik asit, poropilen glikol gibi), komplekslestirici (EDTA gibi), film yapici ajan (polivinil alkol, etil seluloz, hidroksipropil seluloz, hidroksipropil metil selüloz, jelatin gibi), opaklastirici madde (titanyum dioksit, kalsiyum karbonat, çinko asetat gibi), plastifiyan (gliserin, propilen glikol gibi) grubundan herhangi biri veya karisimi kullanilmaktadir. Bu bulusta kullanilabilecek yardimci madde sayisi ve çesidi burada anlatilanlar ile sinirli degildir. Bulusun tercih edilen uygulamasinin kati formunda hazirlanmasi durumunda direkt karistirma, kuru granülasyon, yas granülasyon, ekstrüzyon veya küre haline getirilerek formülasyon hazirlanabilmektedir. Bulusun tercih edilen uygulamasinin yari-kati formunda hazirlanmasi durumunda yardimci madde olarak; yapisma önleyici, dolgu maddesi, baglayici, renklendirici, koku arttirici, glidant, kayganlastirici, dagitici, solvent, koruyucu, dagitici grubundan herhangi biri veya karisimi kullanilmaktadir. Bu bulusta kullanilabilecek yardimci madde sayisi ve çesidi burada anlatilanlar ile sinirli degildir. Bulusun tercih edilen uygulamasinin likit formunda hazirlanmasi durumunda yardimci madde olarak; çözücü (propilen glikol, gliserol, su gibi), renklendirici, pH düzenleyici, tat düzenleyici, tampon ajani (sitrat, glukonat, laktat gibi), koruyucu (sodyum benzoat, paraben gibi), asitligi arttirici ajan, antioksidan (askorbik asit, bütillendirilmis hidroksi tolüen, A vitamini, K vitamini, karoten gibi), yüzey etkin madde (polisorbat, sorbitan ester gibi), köpük önleyici ajan (simetikon gibi), surup bazi, tatlandirici (sorbitol, sakkarin, aspartam, asesulfam K gibi), kivam arttirici (metilseluloz, hidroksietilseluloz gibi), aroma (mentol, limon, portakal, vanilya ve benzeri aromalar gibi), grubundan herhangi biri veya karisimi kullanilmaktadir. Bu bulusta kullanilabilecek yardimci madde sayisi ve çesidi burada anlatilanlar ile sinirli degildir. Demir selatörleri içinde demir zehirlenmeleri ve demir toksisitesi durumlarinda kullanilmak üzere ruhsatlanmis 3 ürün mevcuttur. Deferoksamin (DFO), Deferipron(DPX) ve Deferasiroks (ICL "dur Kombine edilecegi ilacin (5-ALA7nin) oral kullaniminin olmasi, Desferrioksamin(DFO)"in sadece parenteral kullaniminin olmasi , yari ömrünün kisa olmasi ve 5-ALA7nin plazma pik zamani ile uyum saglanmasindaki zorluk, DFO"nun atilimi esnasinda idrarda pembe renk olusturmasi bu maddenin kullanimini kisitlayan faktörlerdir. Deferipron (DFP)*un oral kullaniminin olmasi kan-beyin bariyerini geçebilmesi (beyin tümörlerinde de kullanimina olanak verir) DF P°in avantajlaridir. Daha çok uzun kullanimlarda söz konusu olmakla birlikte Deferipron(DFP) isimli selatörü alan hastalarda ilacin bir yan etkisi olarak beyaz kan hücrelerinde azalma (agranulositoz) bu ilacin dezavantajidir. Deferasiroks (ICL FDA tarafindan onaylanan ilk oral demir baglayici ajandir. Ciddi yan etkisinin olamamasi, demire spesifitesinin yüksek, diger metallere (bakir ve çinko) baglanmasinin minimal olmasi 5-ALA +demir selatörü kombinasyonunda seçilecek demir selatörü olarak Deferasiroks"u ilk tercih edilecek konuina getirmektedir. Piridoksal izonikotinoil hidrazon (PlH), GT ve SPD-602 gelistirilen henüz klinik çalismalari tamamlanmamis demir selatörleridir. Gerek yukaridaki 3 demir selatörü (DF O, DFP, DFX) ya da gelistirilmekte olan diger 3 demir selatörü veya gelistirilecek olan baska bir demir selatörü ile beraber S-ALA veya türevlerini veya farrnasötik kabul edilebilir tuzlarini ayni formülasyonda içeren farrnasötik ürün kullanilabilecegi, farkli farmasötik ürünler halinde de bu bilesikler teshis amaçli kullanilabilir. Eksojen olarak uygulanan 5-ALA, fotoaktivite sergileyen dogal olarak floresan bir madde olan PplX'i sentezlemek için kullanilir. PpIX, belirli bir dalga boyunun, özellikle 375-475 nm'lik görünür mavi isigin isinlanmasiyla uyarildiginda, kirmizi floresan yayar ve bu özellik, PpIX biriktiren kanser hücrelerini dogru bir sekilde tanimlamak için kullanilabilir. Tek basina 5-ALA uygulamasiyla , 5-ALA+Demir selatörü kombinasyonu karsilastirildiginda ve selatör olarak Deferasiroks ile birlikte kullanildiginda PpIX°in hücre içinde birikimi 2-3 kat fazla olmaktadir. Bu durum kanserli hücrelerin floresan yayimini daha güçlü kilmakta, düsük dereceli kanserlerde ya da görülemeyen kanserlerde de isima yapmasini saglamakta, görünür kilmaktadir. Tek basina S-ALA uygulamasina üstünlük saglamaktadir. Kombinasyonda kullanilacak demir selatörü dozu Desferrioksamin (DF 0) için 20- 60 mg/kg, Deferipron(DFP) için için ise 10-40 mg/kg ,dir, Demir selatörlerinin oral kullanima uygun olanlari farmositik olarak kabul edilebilir tuzlari, 5-ALA ile kombinasyonu için gereken araci, koruyucu, sekillendirici, zamanlayici maddelerle birlikte kullanilabilir. Kombine forin seklinde kullanildigi gibi iki ayri form halinde ayni zamanda tek tek de oral alinabilir. Deri kanserlerinde 5-ALA topikal form da uygulanirken, demir selatörü oral formda ayni zamanda kullanilarak uygulamada kombinasyon yapilabilir. Burada farmasötik formun tablet olmasi durumunda söz konusu tablet içerisinde -ALA ve/veya demir selatörleri tuzlari olmadan formülasyona katilabilir. Söz konusu karisimin ameliyata girecek ya da endoskopi yapilacak hasta tarafindan ameliyattan veya islemden 0.1-10 Saat önce almasi istenir. Ameliyat/endoskopi esnasinda kullanilan özel mavi isik kaynagi ile tümörler ve kanserli dokularin sinirlari tespit edilir. Hastanin vücudundan alinacak numunelerde histopatolojik incelemeler in vitro kosullarda yapilarak da teshis saglanacaktir. Bulusun sanayiye uygulanma biçimi Deri ve oral, nazal, solunum, genitoüriner mukoza, gastrointestinal mukoza, beyin kanserlerinde, karin zarina (peritona) metastazin gösterilmesinde, karin içindeki lenf bezlerine metastaz yapan kanserlerin teshis ve ameliyatinda kanserli dokularin belirlenmesi saglanacaktir. Bu amaçla 5-ALA+demir selatörleri içeren farmasötik ürünler kullanilacaktir. TR TR TR TR TR TR

Claims (1)

1.