BG107720A - Фармацевтични разтвори на модафинилови съединения - Google Patents
Фармацевтични разтвори на модафинилови съединения Download PDFInfo
- Publication number
- BG107720A BG107720A BG107720A BG10772003A BG107720A BG 107720 A BG107720 A BG 107720A BG 107720 A BG107720 A BG 107720A BG 10772003 A BG10772003 A BG 10772003A BG 107720 A BG107720 A BG 107720A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- composition
- composition according
- modafinil
- peg
- polyethylene glycol
- Prior art date
Links
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical class C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 50
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 100
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 8
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 claims description 92
- -1 modafinil compound Chemical class 0.000 claims description 67
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical group OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 24
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 21
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 claims description 16
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 12
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 7
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 7
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 claims description 6
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical group CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920002534 Polyethylene Glycol 1450 Polymers 0.000 claims description 5
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 claims description 5
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 claims description 5
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 claims description 4
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical group CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 claims description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 claims 1
- 230000004597 appetite gain Effects 0.000 claims 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WAPNOHKVXSQRPX-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethanol Chemical compound CC(O)C1=CC=CC=C1 WAPNOHKVXSQRPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229940087068 glyceryl caprylate Drugs 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOC(C)=O JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000016588 Idiopathic hypersomnia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical class 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- 229920002575 Polyethylene Glycol 540 Polymers 0.000 description 1
- 229920002593 Polyethylene Glycol 800 Polymers 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010047313 Verbigeration Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 206010020765 hypersomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- QARQPIWTMBRJFX-UHFFFAOYSA-N modafinil acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)O)C1=CC=CC=C1 QARQPIWTMBRJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000007943 positive regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 229960003191 potassium methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- YPPQYORGOMWNMX-UHFFFAOYSA-L sodium phosphonate pentahydrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]P([O-])=O YPPQYORGOMWNMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004072 triols Chemical class 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до фармацевтични състави, включващи модафинилови съединения в разтвор и, по-специално, до неводни разтвори, включващи поне един органичен разтворител. Настоящото изобретение се отнася и до методи за приложение на съставите при лечение на болести.
Предшестващо състояние на техниката
Модафинилът (Ci5H15NO2S) представлява 2-(бензхидрилсулфинил) ацетамид, известен също и като 2-[(дифенилметил)сулфинил]ацетамид.
• · ·· · ««···· ··· ··· ·· · • ······ ······· · ·
Описано е, че модефинилът· притежава’•“•невропсихофармакологичен спектър, характеризиращ се с наличие на възбуда с хиперактивност и хиперподвижност; и с отсъствие на вербигерация (освен във високи дози) и с усилване на ефекта на апоморфина и амфетамина” (U.S. Patent 4,177,290; в настоящото изобретение “290-ия патент”, даден за сравнение). Еднократно администриране на модафинил води до повишена локомоторна активност при мишки и повишена нокгурнална активност при маймуни (Duteil et al., Eur. J. Pharmacol., 180: 49 (1990)). Модафинилът е успешно изпитан при хора при лечение на идиопатична хиперсомния и нарколепсия (Bastuji et al., Prog. NeuroPsych. Biol. Psych., 12: 695 (1988)).
Известни са и други приложения на модафинила. В U.S. Patent 5,180,745, даден в настоящото изобретение за сравнение, е описано приложението на модафинил за създаване на неврозащитен ефект при хората и, по-специално, за лечение на болестта на Parkinson. Леворотаторната форма на модафинила, т.е. (-)бензхидрилсулфинилацетамид, може да е от голяма полза при лечение на депресия, хиперсомния и болестта на Alzheimer (U.S. Patent 4,927,855, даден в настоящото изобретение за сравнение). В European Published Application 547952, публикувана на 26 юни 1993, е описано приложението на модафинил като антиисхемично средство. В European Published Application 594507, публикувана на 27 април 1994, е описано приложението на модафинил за лечение на незадържане на урина.
В U.S. Patent 5,618,845, даден в настоящото изобретение за сравнение, са описани състави на база модафинил с дефиниран размер на твърдите частици, а в U.S. Patent 4,927,855 е описан леворотаторен изомер на модафинила. В U.S. Patent Application №60/204,789, дадена в настоящото изобретение за сравнение, са описани хетероциклични производни на модафинила.
Модафинилът се прилага при хората в САЩ под формата на твърда еднинична доза от 100 mg и 200 mg. Желателно е, също така, получаването на • · · · · «····· ··· ··· ·· · ··· · · · · · · · • ······ ······· · · течни състави на база модафинил. Наблюдава* се; *че модафинилът притежава много лоша разтворимост във вода и липиди и, следователно, солюбилизирането на модафинил във фармацевтично приемливи състави е много трудно. Конвенционални твърди и течни състави, включващи модафинил, са описани в “290-ия патент”. Течни суспензии или емулсии на модафинил са споменати в U.S. Patent 5,618,845. Суспензия на модафинил е описана в U.S. Patent 5,180,745.
Установено е, че разтворимостта на модафинилово съединение във фармацевтично приемливи разтворители е трудна и непредсказуема. В настоящото изобретение е установено, че много от сол юбил из пращите средства или не са USP/NF описани, или са токсични, което не дава възможност да се прилагат на нива, по-високи от няколко десети от процента. Целта на настоящото изобретение е преодоляване на тези проблеми и да се получи фармацевтично приемлив състав на модафинилово съединение за ефективно бионалично доставяне на модафиниловото съединение в пациент, който има нужда от него.
Техническа същност на изобретението
Следователно, обект на настоящото изобретение са фармацевтични състави, включващи модафинилово съединение в разтвор. По-специално, съставите, съгласно настоящото изобретение, са неводни и по възможност съдържат други ексципиенти. Предпочита се съставите да включват поне един органичен разтворител.
Друг обект на настоящото изобретение е метод за лечение на болест или нарушение при пациент, характеризиращ се с това, че включва администриране върху пациента на терапевтично ефективно количество от съставите, съгласно настоящото изобретение.
• · ··· «**·«· ··· ··· ·· · • ···««· ······· · ·
Тези и други цели на настоящото изобретение, които ще станат ясни при подробното описание на настоящото изобретение, постигнати от изобретателите, доказват, че независимо от лошата разтворимост, модафинилово съединение може да влезе във фармацевтичен състав, където модафиниловото съединение е бионалично при администриране върху пациент, който има нужда от него.
Подробно описание на изобретението
Първият аспект на настоящото изобретение се отнася до фармацевтичен състав, включващ модафинилово съединение в разтвор. Предпочита се, фармацевтичният състав да не е воден. Предпочита се, фармацевтичният състав да включва модафинил.
Използваният в настоящото изобретение термин “фармацевтичен състав” се отнася до състав, който е фармацевтично приемлив.
Използваният в настоящото изобретение термин “фармацевтично приемлив” се отнася до тези съединения, материали, състави и/или дозични форми, които са в обхвата на медицинското право, подходящи за контакт с човешките тъкани и животни, без излишна токсичност, дразнене, алергична реакция или други проблемни усложнения, съизмерими с разумно съотношение полза/риск.
Използваният в настоящото изобретение термин “модафинилово съединение” се отнася до модафинил, негови рацемични смеси; отделни изомери; киселинни присъединителни соли; като метаболитна киселина на модафинил, бензхидрилсулфинилоцетни киселини и техни сулфонови форми, хидроксилирани форми; техни полиморфни форми, техни аналози, техни производни, техни коагуланти и техни прекурсори. Прекурсорите са известни на специалистите като съединения, които се превръщат в активно вещество (модафинилово съединение) в тялото на пациента. Тези и други модафинилови ··· ···· · « е • ······ ······* · · съединения и тяхното получаване’га описани-в* U.S. Patents № 4,177,290, 4,927,855, 5,719,168 и в U.S. Patent Application №60/204,789. В предпочитаните аспекти, модафиниловото съединение е модафинил.
Използваният в настоящото изобретение термин “разтвор” се отнася до химично и физично хомогенна смес на две или повече вещества. Разтворът може да съдържа твърдо вещество, диспергирано в течна, твърда или полутвърда среда. Предпочита се, разтворът да съдържа твърдо вещество в течна среда. В по-предпочитаните аспекти, твърдото вещество, което е разтворено, е частица с молекулни размери. В контекста на настоящото изобретение, разтворът не включва комплекси на включване, като комплекси на лекарство с циклодекстрини.
Използваният в настоящото изобретение термин “неводен” състав се отнася до състав, съдържащ 0-10 тегл.% вода.
Използваният в настоящото изобретение термин “полиол” се отнася до алкохол с повече от една хидроксилна група. Примерите включват, но без да е ограничение, гликоли, като етиленгликол и пропиленгликол и други диоли; глицерол и други триолови производни; и захарни алкохоли.
Използваният в настоящото изобретение термин “нисш алкилов алкохол” се отнася до разклонена или с права верига СгСб алкилова група, съдържаща една хидроксилна група, като етанол, n-пропанол, изопропанол, пбутанол, изобутилов алкохол, sec-бутилов алкохол, t-бутилов алкохол, пентанол, хексанол и т.н.; като предпочитаните нисши алкилови алкохоли включват етанол, пропанол и изопропанол.
Използваният в настоящото изобретение термин “арилалкилов алкохол” се отнася до арилзаместена СгСб алкилова група, съдържаща една хидроксилна група, като бензилов алкохол, фенетилов алкохол, дифенил метилов алкохол (бензхидрол) и т.н.; като предпочитаните арилалкилови алкохоли включват бензилов алкохол, α-фенетилов алкохол и βфенетилов алкохол.
Ww'· ·· · · · ······ • · · ··· ·· · ··· ···· ·· · • ······ ······· · · • · · · · · · · ·
Използваният в настоящото изобретение термин “терапевтично ефективно количество” се отнася до количество, което е ефективно за понижаване, елиминиране, лечение, предпазване или контролиране на симптомите на описаните в настоящото изобретение болести и състояния. Използваният в настоящото изобретение термин “контролиране” се отнася до всички процеси, при които развитието на описаните в настоящото изобретение болести и състояния може да бъде забавено, прекъснато, блокирано или прекратено, но не е необходимо индикиране на общо елиминиране на всички симптоми на болестта или състоянието, и включва профилактично лечение.
Използваният в настоящото изобретение термин “бионаличен” се отнася до порция от администрираната доза, която се абсорбира в кръвния поток и може лесно да се определи посредством известни на специалистите методи, като например, чрез измерване на съдържанието на съединението в кръвния серум.
Използваният в настоящото изобретение термин “пациент” се отнася до топлокръвно животно като бозайник, за предпочитане, човек или дете, който е засегнат от или има възможност да бъдат засегнати от една или повече болести и състояния, описани в настоящото изобретение.
Използваният в настоящото изобретение термин “единична доза” се отнася до еднократна доза, която може да бъде администрирана върху пациент, и която лесно може да се съхранява и опакова, оставайки като физично и химично стабилна единична доза, включваща или модафинилово съединение, или фармацевтично приемлив състав, съдържащ модафинилово съединение.
Използваният в настоящото изобретение термин “ексципиенти” се отнася до вещества, които се използват във формулата на фармацевтичните състави и, сами по себе си, имат ниска или никаква терапевтична стойност. Обикновено ексципиентите са антиоксиданти, антибакгериални средства и • · ·♦ · *····* • · · · · · ··· • · · ···· ··+ • ······ a······ ·· • · · · · « · ·е други консерванти: хелатиращи* средства? буфери^ащи средства, средства за контролиране на токсичността, оцветители, ароматизатори и разреждащи средства, емулгатори и суспендиращи вещества, и други вещества с фармацевтично приложение.
Използваният в настоящото изобретение термин “около” се отнася до отклонение в стойностите +10%. Например изразът “около 200” включва ±10% от 200, или от 180 до 220.
В някои предпочитани аспекти съставите включват модафинилово съединение в някакъв фармацевтично приемлив разтворител. Избира се такъв подходящ разтворител, който да разтваря модафиниловото съединение в количество поне 1 mg/ml. Трябва да се разбира, че “адекватен разтворител” или “адекватна разтворимост” се отнасят до състав, който има разтворимост от поне 1 mg/ml. “Лош разтворител” или “лоша разтворимост” се отнасят до състав, който има разтворимост по-малко от 1 mg/ml.
Предпочита се, разтворимостта на модафинила да е поне около 1 mg/ml. В някои аспекти, разтворимостта на модафиниловото съединение е от около 1 до около 500 mg/ml. В някои по-предпочитани аспекти, модафиниловото съединение присъства в количество от около 1 до около 200 mg/ml. В други по-предпочитани аспекти, разтворимостта на модафиниловото съединение е от около 5 до около 100 mg/ml и в най-предпочитаните аспекти, от около 5 до около 80 mg/ml.
В някои аспекти на настоящото изобретение, съставите включват поне един органичен разтворител. Специалистите в областта лесно могат да определят подходящ органичен разтворител, който е фармацевтично приемлив и придава адекватна разтворимост на модафиниловото съединение. В някои предпочитани аспекти, се комбинират три разтворителя, а други попредпочитани аспекти включват един или два разтворителя. В някои предпочитани аспекти, количеството на допълнителните разтворители включва от около 0.5% до около 50% (об./об.) от състава, като по-предпочитаното количество е от около 1% д’д’ок0ло 50%, а*най-Н)зеДЬочитаното количество е от около 5% до около 20% (об./об.).
В някои предпочитани аспекти, органичният разтворител е диетиленгликолмоноетилов етер, пропиленкарбонат, диметилизосорбид, 1метил-2-пиролидинон (“ΝΜΡ”), моноглицериди със средна дължина на веригата или полиол. Диетиленгликолмоноетилов етер с висока чистота е Transcutol™. Моноглицеридите със средна дължина на веригата включват глицерилмонокаприлат (Imwitor®), глицерилкаприлат/капрат (като Capmul®) и полиоксиетиленглицерилкапроат (като Labrasol®). Полиолите включват глицерин, пропиленгликол, 1,4-бутандиол, 1,3-бугандиол, хексилендиол, тетрагликол (известен също като гликофуранол) или полиетиленгликоли. Предпочитаните полиоли включват полиетиленгликоли или “PEG”, които се отнасят за течен или твърд полимер с обща формула H(OCH2CH2)nOH, в която η е поне 4. Предпочитаният полиетиленгликол има средна молекулна маса от около 200 до около 5000 Далтона, като повече се предпочита полиетиленгликол със средна молекулна маса от около 300 до около 2000 Далтона, а найпредпочитаният полиетиленгликол има средна молекулна маса от около 300 до около 1500 Далтона. Търговските полиетиленгликоли включват PEG-200, PEG300, PEG-400, PEG-540, PEG-600, PEG-800, PEG-1000 и PEG-1450. Всички те са произведени, например, от Union Carbide Corporation с хранителна или фармацевтична чистота. Особено предпочитаните полиетиленгликолови разтворители, предназначени за приложение, съгласно настоящото изобретение, включват PEG-300, PEG-400 и PEG-1450, като PEG-300 и PEG-400 повече се предпочитат.
В други предпочитани аспекти, съставите включват допълнителни разтворители, които могат да бъдат всеки органичен разтворител, който адекватно разтваря модафиниловото съединение. Специалистите в областта лесно могат да определят подходящи допълнителни разтворители, които са фармацевтично приемливи и повишават разтворимостта на модафиниловото ♦ · ·· · ····«· ··· ···· · · • · · ·····« « * ······ ······« « # • · ······· съединение. Предпочита се, допълнителните разтворители да включват органичен разтворител. Допълнителните разтворители могат да бъдат подбрани от гореспоменатите органични разтворители, като предпочитан разтворител е полиол. В някои предпочитани аспекти, допълнителният, или вторият, разтворител включва нисш алкилов алкохол или алкиларилов алкохол, като повече се предпочита алкиларилов алкохол, като бензилов алкохол, α-фенетилов алкохол и β-фенетилов алкохол.
В по-предпочитани аспекти, разтворителната система включва смеси на полиетиленгликол и арилалкилов алкохол. По-предпочитаните аспекти включват смеси на предпочитаните полиетиленгликоли и арилалкилов алкохол, например, PEG-400 и бензилов алкохол, PEG-400 и ос-фенетилов алкохол, PEG-400 и β-фенетилов алкохол и PEG-300 и бензилов алкохол, и т.н. В други по-предпочитани аспекти, съставите съдържат от около 80% до около 99% PEG-400 и от около 1% до около 20% бензилов алкохол (об./об.). В друг предпочитан аспект, съставите съдържат от около 90% до около 99% PEG-400 и от около 1% до около 10% бензилов алкохол (об./об.). В най-предпочитаните аспекти, съставите съдържат 95:5 (об./об.) РЕ6-400:бензилов алкохол. В някои предпочитани аспекти на настоящото изобретение, съставите съдържат модафинилово съединение или, за предпочитане, модафинил, в концентрация от около 1 до около 100 mg/ml, за предпочитане, от около 1 до около 60 mg/ml, и още повече се предпочита, от около 20 до около 50 mg/ml; първият органичен разтворител се подбира между глицерин, пропиленгликол, диетиленгликолмоноетилов етер, пропиленкарбонат, моноглицерид със средна дължина на веригата, диметилизосорбид и полиетиленгликол; а вторият органичен разтворител се подбира между нисш алкилов алкохол и арилалкилов алкохол.
В някои предпочитани аспекти на настоящото изобретение, първият органичен разтворител е полиетиленгликол, а вторият органичен разтворител е алкиларилов алкохол. В по-предпочитани аспекти, първият органичен 'Ч·#’ * · . J Q 4····· • · · · · · · ·· *·· ···· · ·· • ♦ ··· · · · ···· · · ·· • · ··· «· · · разтворител е PEG-300 или PEG-400,’ и арилалкиловият алкохол е бензилов алкохол.
В някои предпочитани аспекти на настоящото изобретение, съставите съдържат поне една единична доза модафинилово съединение. В някои попредпочитани аспекти, съставите съдържат една единична доза модафинилово съединение. Предпочита се, модафиниловото съединение да е модафинил. Предпочита се, дневните дози модафинил да варират от около 0.01 до 100 mg/kg телесно тегло. Според основното упътване, дневните дози за хора варират от около 0.1 mg до около 2000 mg. Предпочита се, границите на единичната доза да са от около 1 mg до около 500 mg, администрирани от веднъж до четири пъти дневно и даже повече се предпочита, от около 10 mg до около 400 mg, администрирани от веднъж до два пъти дневно. В някои предпочитани аспекти на настоящото изобретение, единичната доза е 100 или 200 mg. В други предпочитани аспекти, единичната доза е такава, която е необходима за постигане на ниво в кръвния серум на пациента от около 0.05 до 30 pg/ml, като повече се предпочита, от около 1 до 20 цд/т1.
В друг аспект, настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на болест или нарушение при пациент, характеризиращ се с това, че включва администриране на терапевтично ефективно количество модафинилово съединение, за предпочитане, модафинил, в неводен фармацевтичен състав, върху пациент, който има нужда от него. В предпочитаните аспекти, съставът е разтвор.
В някои други аспекти, фармацевтичният състав е ефикасен за лечение на сънливост, като като препалена поспаливост през деня, свързана с нарколепсия, или сънливост, свързана с нарушение на дишането при сън, умора, болестта на Parkinson, церебрална исхемия, удар, нарушаване на дишането при сън, нарушения в храненето, хиперактивност без достатъчно внимание, когнитивна дисфункция или умора, като умора в резултат на • · ·*!)- ·«···· • · · ··· ··· ··« ···· ··· • ···· * · · ···· · · ·· • « · · ····· множествена склероза (“MS умо’ра”);’ и ’за ’стимулиране на бодрост, стимулиране на апетит или повишаване на теглото.
Администрирането на терапевтично ефективно количество от състава може лесно да бъде определено от диагностик, специалист в областта, при използване на конвенционални методи или чрез наблюдение на резултатите, получени при аналогични обстоятелства. При определяне на терапевтично ефективното количество диагностикът взема пред вид редица фактори, включващи, но без да е ограничение: вида на пациента, неговия ръст, възраст и общо здравословно състояние, специфичната болест, степента или тежестта на заболяването, реакцията на отделния пациент, администрираното съединение, начина на администриране, бионаличната характеристика на администрирания състав, избрания дозичен режим, прилагането на съпътстващо лечение, и други свързани обстоятелства.
Терапевтично ефективното количество на модафиниловото съединение се променя в зависимост от редица фактори, включващи дозата на администрираното лекарство, химичните характеристики (например, хидрофобност) на използваните съединения, силата на съединенията, вида на заболяването, състоянието на болния пациент и начина на администриране. Най-общо, лечението се инициира с малки дози, които след това могат да бъдат повишени малко по малко докато се постигне оптимален желан ефект.
В друг аспект, настоящото изобретение се отнася до фармацевтично приемливи състави, включващи модафинилово съединение, които при администриране на съставите върху пациент, модафиниловото съединение в кръвния серум на споменатия пациент е от около 0.05 до около 30 цд/т1. В предпочитания аспект, модафиниловото съединение в кръвния серум на споменатия пациент е от около 1 до около 20 цд/т1. В друг предпочитан аспект на настоящото изобретение, администрираният състав, който достига желаното ниво в кръвния серум представлява неводен фармацевтичен състав,
включваш, модафинилово съединение. В * по-предпомитаните аспекти, модафиниловото съединение е модафинил.
В друг аспект, настоящото изобретение се отнася до състави, подходящи за орално администриране върху пациент. Оралното администриране включва приемане под формата на течен състав, като сироп, еликсир или емулсия, или като капсула.
Съставите трябва да бъдат подходящи за администриране под формата на капсула, като твърда и мека желатинова капсула и нишестена капсула. Твърдите и меките желатинови капсули са направени от желатинови смеси, описани напълно в The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed., Lachman et al., p. 374-408 (Lea & Febiger, 1986), дадено за сравнение. Желатинът може да се смеси с пластификатори, като глицерин USP и сорбитол USP, и вода. Желатиновите капсули могат да съдържат, също така, добавки като консерванти, оцветители, ароматизатори и т.н. Търговски желатинови капсули са тези, които са произведени от CAPSUGEL, подразделение на WarnerLambert Co., в цялата гама от размери от #5 до #000 с обеми от около 0.1 до около 1.4 ml. Още повече, капсулите, съдържащи съставите съгласно настоящото изобретение, могат да имат покритие за разтваряне в стомашночревния тракт, което инхибира деградирането на капсулата в киселата среда на стомаха. Такива покрития за разтваряне в стомашно-чревния тракт са добре известни на специалистите, например, U.S. Patent № 5,206,219, даден за сравнение.
В някои аспекти на настоящото изобретение, съставите могат да съдържат и други ексципиенти. Специалистите лесно могат да подберат подходящите ексципиенти, които могат да включват антибактериални средства, като метилпарабен, антиоксиданти, като аскорбинова киселина, натриев бисулфит и естери на мастна киселина и аскорбинова киселина, като аскорбилпалмитат, хелатиращи вещества, като етилендиаминтетраоцетна киселина, буфери, като ацетати, цитрати или фосфати, средства за регулиране • ····♦· ······· · · • · ··· ···· ··· · ·· · »· ·· на токсичността, като натриев хлорид или декстроза, подсладители и оцветители, разредители и свързващи вещества, емулгатори и суспендиращи вещества и други ексципиенти, полезни за специалистите, като тези, описани в The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Ed., (The Pharmaceutical Press, London and American Pharmaceutical Association, 1994), дадено за сравнение.
Съставите, съгласно настоящото изобретение, съдържат модафинилови съединения, които могат лесно да бъдат получени от специалистите при използване на конвенционални методи. Методите за получаване на модафинил и различни негови производни са описани в U.S. Patent Ns 4,177,290, а методите ** за получаване на други модафинилови съединения са описани в U.S. Patent Ns
4,927,855; 5,719,168 и в U.S. Patent Application Ns 60/204,789.
Съществува широк спектър на формулиране на съставите, съгласно настоящото изобретение. Съставите, съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат течни, полутвърди или твърди при стайна температура. Например, полиетиленгликоли с високо молекулно тегло, като PEG-600 са твърди при стайна температура и за втечняване на полиетиленгликола и разтваряне на модафиниловото съединение е необходимо загряване. Тези разтвори на полиетиленгликоли остават топли или се охлаждат до стайна температура, както е необходимо в зависимост от желания начин на администриране. Например, орален състав под формата на желатинова капсула може да изисква охладен разтвор на PEG-600. Дали съставът, съгласно настоящото изобретение, ще бъде течен, полутвърд или твърд при стайна температура, зависи от избора на компоненти или други обстоятелства, като търговска наличност, администриране и други.
Съставите, чиито всички инертни или неактивни компоненти (т.е. компонентите, различни от модафинил) са течни при стайна температура, могат да бъдат получени чрез просто смесване на компонентите без нагряване. Желаното количество модафинилово съединение може да се претегли и да се разтвори в сместа на инертните компоненти, без нагряване.
•· ···· • · • ···· · · · ···· « · · · • · ··· · · · · ···· ♦· · »···
За ускоряване на пълното смесване на инертните компоненти, за ускоряване на разтварянето на модафиниловото съединение или и за двете цели, се прилага умерено нагряване, за предпочитане температура, по-ниска от 60°С.
Получаването на състави, включващи един или повече компоненти, '’’Ш» които са твърди при стайна температура, се провежда при умерено повишена температура, за предпочитане, по-ниска от 60°С. Например, PEG 1450 при стайна температура е твърд и леко нагряване от около 40 до около 60°С втечнява полиетиленгликола и го прави приложим като разтворител. След това модафиниловото съединение може да се разбърка в затопления течен полиетиленгликолов разтвор до разтваряне. При охлаждане до стайна температура разтворът се втвърдява и при леко нагряване до 40-45°С се получава бистър разтвор на модафиниловото съединение в PEG 1450. Трябва да се внимава да се предотврати прекомерно нагряване, което може да доведе до разлагане на един или повече от компонентите на състава.
Материалите, методите и примерите, съгласно настоящото изобретение, са дадени само за илюстрация и не ограничават обхвата или съдържанието на настоящото изобретение.Ако не са дефинирани по друг начин, всички технически и научни термини имат значенията, известни на специалистите.
Примери за изпълнение на изобретението
А. Материали
Всички материали в следващите примери са търговски продукти или могат лесно да бъдат получени от специалистите в областта по известни методи или по методи, които лесно се намират в литературата. Разтворителите са със степен на чистота UPS/NF или по-висока.
Б. Методи
1) Високоефективна течна хроматография • · ··15 · · ·· · · • · · ··· ·· · • · · · · « · · · · • ···· · · · ···· · · · · • · · · · ···· ··· · ♦· · ·· ··
Показаната по-долу високоефективна течна хроматография може да се използва за измерване на съдържанието на модафиниловото съединение в съставите. Разтворът, наситен с модафинилово съединение се филтрува през 1.2 цт филтър. 10 μΙ от бистрия разтвор се разреждат до 1 ml с 990 μ| диметилсулфоксид (степен на чистота Fischer Certified ACS). За анализ посредством високоефективна течна хроматография с показаните по-долу параметри на колоната се взимат 10 μΙ от разредения разтвор.
Скорост на потока: 1.2 ml/min.
Колона: ODS, 4.6 х 20 mm, Температура на колоната: 30°С.
Подвижна фаза: 80% (65% ацетонитрил/35% 1М фосфатен буфер) и 20% вода.
Време за анализ: 5 минути.
Дължина на вълната: 222 нанометра.
Концентрацията може да бъде изчислена по отношение на площта на модафинилов стандарт, използван в концентрация 0.4 mg/ml при подходящо разреждане.
2) Метод за измерване на кръвно ниво при плъхове, на които са давани модафинилови разтвори
Възрастни мъжки Sprague-Dawley плъхове се оставят да гладуват в продължение на една нощ преди администрирането. Всеки състав се администрира върху плъховете посредством орална тръба, като дозата на модафиниловото съединение е 100 mg/kg в обем на дозата 3.3 ml/kg. От латералната опашна вена се взимат кръвни проби 0.25, 0.5, 1, 2, 4 и 6 часа след администрирането. Кръвта се поставя върху лед и се центрофугира при 13,000 оборота за минута в продължение на 10 минути. Супернатантьт (плазмата) се отделя и замразява върху сух лед и се съхранява докато се анализира при 70°С. Нивата в кръвния серум на модафиниловото съединение при тези ·· ··16 ···..· • · ♦ ··· ·· · • ···· · · · ···· · « · · • · · · · ···· ··· · ·· · ·· м експерименти могат да бъдат измерени посредством течна хроматография/ мас-спектрометрия.
Пример 1: Получаване на 95:5 (об./об.) РЕ6-400:бензилов алкохол
Смес на 95 ml PEG-400 и 5 ml бензилов алкохол се разбърква при стайна температура докато се хомогенизира. В отделен съд се претеглят 0.1 g модафинил и при разбъркване се прибавя 1 ml смесен разтворител, и се нагрява до 55-60°С. Разтворът се оставя да се охлади до стайна температура и, ако има неразтворено твърдо вещество, се отстранява чрез филтруване на разтвора. Когато се получи вискозен разтвор или разтвор, който се втвърдява при стайна температура, се нагрява докато се получи свободно течащ разтвор и след филтруване се получава разтвор без прахообразна материя.
Разтворимостта на модафинила е 61 mg/ml, определена чрез високоефективна течна хроматография.
Пример 2: Нива на модафинил в кръвния серум на плъхове
Нивата на модафинил в кръвния серум на плъхове, при администриране на съставите, съгласно Пример 1, са показани в Таблица 1 по-долу. Съставът Oraplus® наподобява бионаличността на твърд модафинил в орална форма, като таблетка, но без трудността за администриране на таблетка върху плъх. Oraplus® представлява орална суспендираща се среда, която е търговски продукт (Paddock Laboratories, Minneapolis, MN) и основно е съставен от пречистена вода, микрокристална целулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, ксантанова смола, карагенан, лимонена киселина и натриев фосфат (като буфери), симетикон (антиразпенващо средство), и калиев сорбат и метилпарабен (консерванти).
...17 ♦ · · · ·· ’ · ···· ·· ·♦·· · · · ···* · ·· • · · · ·♦ · • ·* ···
Таблица 1
Нива на модафинил в кръвния серум на плъхове
| НИВО В КРЪВНИЯ СЕРУМ (ng/ml) | ||
| Модафинилови разтвори | Пример 1 | Oraplus® |
| ВРЕМЕ (часове) | ||
| 0.25 | 2.4 | 3.4 |
| 0.5 | 1.4 | 4.9 |
| 1 | 1.4 | 3.0 |
| 2 | 1.2 | 1.9 |
| 4 | 1.2 | 0.4 |
| 6 | 0.5 | 0.2 |
Както се разбира от специалистите в областта, в светлината на гореспоменатото, са възможни редица модификации и изменения. Следователно, в сферата на приложените патентни претенции, настоящото изобретение може да се изпълнява по различен начин от описания тук, а обхвата на настоящото изобретение включва всички тези изменения.
• ····*· ······· · · • · «·· * ♦ · · • · · 9 «· · · · · ·
Claims (33)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва модафинилово съединение в разтвор.
- 2. Състав, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съставът не е воден.
- 3. Състав, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че модафиниловото съединение е модафинил.
- 4. Състав, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че може да съдържа и други ексципиенти.
- 5. Състав, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че разтворимостта на модафиниловото съединение е от около 5 до около 100 mg/ml.
- 6. Състав, съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че разтворимостта на модафиниловото съединение е от около 10 до около 80 mg/ml.
- 7. Състав, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съдържа поне един органичен разтворител.
- 8. Състав, съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че органичният разтворител е диетиленгликол моноетилов етер, пропиленкарбонат, диметилизосорбид, моноглицерид със средна дължина на веригата или полиол.
- 9. Състав, съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че органичният разтворител е 1-метил-2-пиролидон.
- 10. Състав, съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че полиолът е глицерин, пропиленгликол или полиетиленгликол.
- 11. Състав, съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че полиетиленгликолът е от около 200 до около 5000 Daltons.··· ♦ · · · · *· • ···· · · · ···· · · ·· • « ··» ♦ · ·· •·« 9 ·· · ····
- 12. Състав, съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че полиетиленгликолът е от около 300 до около 2000 Daltons.
- 13. Състав, съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че полиетиленгликолът е от около 300 до около 1500 Daltons.
- 14. Състав, съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че полиетиленгликолът е PEG-300, PEG-400 или PEG 1450.
- 15. Състав, съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че полиетиленгликолът е PEG-400.
- 16. Състав, съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че включва
допълнителен разтворител, подбран между нисш алкилов алкохол и алкиларилов алкохол. 17. Състав, съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че допълнителният разтворител е бензилов алкохол. 18. Състав, съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че допълнителният разтворител заема от около 1% до около 50% (об./об.) от състава. - 19. Състав, съгласно претенция 18, характеризиращ се с това, че включва полиетиленгликол и алкиларилов алкохол.
- 20. Състав, съгласно претенция 19, характеризиращ се с това, че полиетиленгликолът е PEG-400 и алкилариловият алкохол е бензилов алкохол.
- 21. Състав, съгласно претенция 20, характеризиращ се с това, че съставът е 95:5 (об./об.) PEG-400 : бензилов алкохол.
- 22. Състав, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че модафиниловото съединение е в концентрация от около 1 до около 100 mg/ml; първият органичен разтворител е глицерин, пропиленгликол, диетиленгликол моноетилов етер, пропиленкарбонат, моноглицерид със средна дължина на веригата, диметилизосорбид и полиетиленгликол; а вторият органичен разтворител е нисш алкилов алкохол или арилалкилов алкохол.
- 23. Състав, съгласно претенция 22, характеризиращ се с това, че първият органичен разтворител е полиетиленгликол, а вторият органичен разтворител е алкиларилов алкохол.
- 24. Състав, съгласно претенция 23, характеризиращ се с това, че първият органичен разтворител е PEG-400, а вторият разтворител е бензилов алкохол.
- 25. Състав, съгласно претенция 24, характеризиращ се с това, че съставът е 95:5 (об./об.) PEG-400 : бензилов алкохол.
- 26. Състав, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва една или повече единични дози на модафинилово съединение.
- 27. Състав, съгласно претенция 26, характеризиращ се с това, че включва една единична доза на модафинилово съединение.
- 28. Състав, съгласно претенция 27, характеризиращ се с това, че единичната доза е 200 mg.
- 29. Състав, съгласно претенция 28, характеризиращ се с това, че единичната доза е 100 mg.
- 30. Метод за лечение на болест или нарушение при пациент, характеризиращ се с това, че включва администриране на терапевтично ефективно количество модафинилово съединение върху пациент, който има нужда от него.
- 31. Метод за лечение на болест или нарушение при пациент, характеризиращ се с това, че включва администриране на терапевтично ефективно количество неводен фармацевтичен състав на модафинилово съединение върху пациент, който има нужда от него.
- 32. Метод, съгласно претенция 31, характеризиращ се с това, че съставът се администрира за лечение на сънливост, умора, болестта на Parkinson, церебрална исхемия, удар, нарушаване на дишането при сън, нарушения в храненето, хиперактивност без достатъчно внимание, когнитивна дисфункция или умора; и за стимулиране на бодрост, стимулиране на апетит или повишаване на теглото.··»· • · · е··· · · ·\δΐ .·..• · · · · · ······· ·· • · · · « ···· ··· · ·· · 99»·
- 33. Състав, съгласно претенция 30, характеризиращ се с това, че при администриране на състава върху пациент, модафиниловото съединение има ниво в кръвния серум от около 0.05 до около 30 цд/т1 в споменатия пациент.
- 34. Състав, съгласно претенция 33, характеризиращ се с това, че нивото на модафиниловото съединение в кръвния серум е от около 1 до около 20 цд/т1.
- 35. Състав, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съставът е подходящ за орално администриране върху пациент.
36. Състав, съгласно претенция 35, характеризиращ се с това, че съставът е капсулиран в капсула. 37. Състав, съгласно претенция 36, характеризиращ се с това, че капсулата е мека желатинова капсула. 38. Състав, съгласно претенция 37, характеризиращ се с това, че капсулата е твърда капсула. 39. Състав, съгласно претенция 35, характеризиращ се с това, че
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US23948800P | 2000-10-11 | 2000-10-11 | |
| US09/974,473 US6489363B2 (en) | 2000-10-11 | 2001-10-10 | Pharmaceutical solutions of modafinil compounds |
| PCT/US2001/031685 WO2002030413A1 (en) | 2000-10-11 | 2001-10-11 | Pharmaceutical solutions of modafinil compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG107720A true BG107720A (bg) | 2004-01-30 |
| BG66221B1 BG66221B1 (bg) | 2012-06-29 |
Family
ID=26932612
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG107720A BG66221B1 (bg) | 2000-10-11 | 2003-04-14 | Фармацевтични разтвори на модафинилови съединения |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6489363B2 (bg) |
| EP (1) | EP1324755B1 (bg) |
| JP (1) | JP2004510816A (bg) |
| KR (1) | KR100846914B1 (bg) |
| CN (1) | CN100518726C (bg) |
| AT (1) | ATE478662T1 (bg) |
| AU (2) | AU9678501A (bg) |
| BG (1) | BG66221B1 (bg) |
| BR (1) | BR0114813A (bg) |
| CA (1) | CA2425218C (bg) |
| CZ (1) | CZ2003966A3 (bg) |
| DE (1) | DE60142913D1 (bg) |
| EA (1) | EA005572B1 (bg) |
| HU (1) | HU229424B1 (bg) |
| IL (2) | IL155263A0 (bg) |
| MX (1) | MXPA03003150A (bg) |
| NO (1) | NO333096B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ525166A (bg) |
| PL (1) | PL214879B1 (bg) |
| SK (1) | SK287436B6 (bg) |
| WO (1) | WO2002030413A1 (bg) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL155322A0 (en) * | 2000-10-11 | 2003-11-23 | Cephalon Inc | Compositions comprising modafinil compounds |
| US6919378B2 (en) * | 2000-10-11 | 2005-07-19 | Cephalon, Inc. | Pharmaceutical solutions of modafinil compounds |
| US6992219B2 (en) * | 2002-08-09 | 2006-01-31 | Cephalon France | Modafinil polymorphic forms |
| US20040116532A1 (en) * | 2002-09-13 | 2004-06-17 | Craig Heacock | Pharmaceutical formulations of modafinil |
| FR2849029B1 (fr) | 2002-12-20 | 2005-03-18 | Lafon Labor | Procede de preparation et formes cristallines des enantiomeres optiques du modafinil. |
| CA2519117C (en) * | 2003-03-17 | 2010-03-02 | Neurohealing Pharmaceuticals, Inc. | High potency dopaminergic treatment of neurological impairment associated with brain injury |
| US20040253308A1 (en) * | 2003-04-29 | 2004-12-16 | Barr Laboratories, Inc. | Surface-treated modafinil particles |
| AR046410A1 (es) * | 2003-09-18 | 2005-12-07 | Cephalon Inc | Composiciones farmaceuticas para la liberacion modificada de modafinilo |
| US7368591B2 (en) | 2003-09-19 | 2008-05-06 | Cephalon France | Process for enantioselective synthesis of single enantiomers of modafinil by asymmetric oxidation |
| US20060024370A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Cephalon France | Modafinil oral lyophilizate |
| BRPI0500520A (pt) * | 2005-02-16 | 2006-09-26 | Henry Jun Suzuki | uso de agentes flavorizantes aromáticos de alto ponto de fusão como agentes solubilizantes ou inibidores de cristalização em composições farmacêuticas |
| CA2614777C (en) * | 2005-07-21 | 2012-04-17 | Neurohealing Pharmaceuticals, Inc. | Rapid onset and short term modafinil compositions and methods of use thereof |
| EP2056811B8 (en) * | 2006-08-14 | 2018-03-21 | Neurohealing Pharmaceuticals, Inc. | Modafinil-based treatment for premature ejaculation |
| US8173169B2 (en) * | 2007-07-11 | 2012-05-08 | Hikma Pharmaceuticals | Formulation and process for the preparation of modafinil |
| CA2629979A1 (en) * | 2008-04-25 | 2009-10-25 | Pharmascience Inc. | Novel resveratrol compositions |
| FR2987265B1 (fr) | 2012-02-28 | 2014-02-28 | Debregeas Et Associes Pharma | Composition pharmaceutique sous forme de sirop a base de modafinil, son procede de fabrication et son application |
| FR2987266B1 (fr) | 2012-02-28 | 2014-12-19 | Debregeas Et Associes Pharma | Procede d'obtention d'une composition pharmaceutique a base de modafinil, composition pharmaceutique ainsi obtenue et son application |
| EA032913B1 (ru) * | 2012-10-18 | 2019-08-30 | Эббви Инк. | Препараты производных пиримидиндиона |
| US9616068B2 (en) | 2014-10-27 | 2017-04-11 | Pohela LLC | Animal training using cognitive enhancement |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1584462A (en) | 1977-03-31 | 1981-02-11 | Lafon Labor | N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2593809B1 (fr) | 1986-01-31 | 1988-07-22 | Lafon Labor | Benzhydrylsulfinylacetamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| FR2663225B1 (fr) | 1990-06-14 | 1994-11-04 | Lafon Labor | Nouvelle utilisation du modafinil. |
| US5618845A (en) * | 1994-10-06 | 1997-04-08 | Cephalon, Inc. | Acetamide derivative having defined particle size |
| FR2771004B1 (fr) | 1997-11-19 | 2000-02-18 | Inst Curie | Utilisation de derives de benzhydryl sulfinyle pour la fabrication de medicaments ayant un effet eveillant dans des situations de troubles de la vigilance d'origine medicamenteuse |
| US6200968B1 (en) | 1998-08-06 | 2001-03-13 | Cephalon, Inc. | Particle-forming compositions containing fused pyrrolocarbazoles |
| US20010034373A1 (en) | 2000-02-09 | 2001-10-25 | Matthew Miller | Low dose modafinil for enhancement of cognitive function |
-
2001
- 2001-10-10 US US09/974,473 patent/US6489363B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-11 AT AT01977685T patent/ATE478662T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-10-11 EA EA200300450A patent/EA005572B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-10-11 CZ CZ2003966A patent/CZ2003966A3/cs unknown
- 2001-10-11 WO PCT/US2001/031685 patent/WO2002030413A1/en not_active Ceased
- 2001-10-11 DE DE60142913T patent/DE60142913D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-11 CN CNB018171273A patent/CN100518726C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-11 NZ NZ525166A patent/NZ525166A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-11 AU AU9678501A patent/AU9678501A/xx active Pending
- 2001-10-11 EP EP01977685A patent/EP1324755B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-11 SK SK440-2003A patent/SK287436B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-10-11 CA CA2425218A patent/CA2425218C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-11 PL PL361134A patent/PL214879B1/pl unknown
- 2001-10-11 BR BR0114813-3A patent/BR0114813A/pt active Search and Examination
- 2001-10-11 AU AU2001296785A patent/AU2001296785B2/en not_active Ceased
- 2001-10-11 IL IL15526301A patent/IL155263A0/xx active IP Right Review Request
- 2001-10-11 KR KR1020037005057A patent/KR100846914B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-11 MX MXPA03003150A patent/MXPA03003150A/es active IP Right Grant
- 2001-10-11 HU HU0302478A patent/HU229424B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-10-11 JP JP2002533856A patent/JP2004510816A/ja active Pending
-
2003
- 2003-04-06 IL IL155263A patent/IL155263A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-04-10 NO NO20031648A patent/NO333096B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-04-14 BG BG107720A patent/BG66221B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG107720A (bg) | Фармацевтични разтвори на модафинилови съединения | |
| EP1562572B1 (en) | Pharmaceutical Solid Dispersions of Modafinil Compounds | |
| AU2001296785A1 (en) | Pharmaceutical solutions of modafinil compounds | |
| EP1330244B1 (en) | Compositions comprising modafinil compounds | |
| CN100584322C (zh) | 包含莫达非尼化合物的组合物 | |
| PL187919B1 (pl) | Preparat farmaceutyczny do podawania doustnego zawierający inhibitor proteazy HIV oraz sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego do podawania doustnego zawierającego inhibitor proteazy HIV | |
| ES2350740T3 (es) | Soluciones farmacéuticas de compuestos de modafinilo. | |
| HK1057336B (en) | Pharmaceutical solutions of modafinil compounds | |
| AU2002211677B2 (en) | Compositions comprising modafinil compounds | |
| HK1079446B (en) | Pharmaceutical solid dispersions of modafinil compounds |