TARIFNAME FAMPIRIDIN VE BIR KORTIKOSTEROID AJANI IÇEREN BIR KOMBINASYON Bulusun Alani Mevcut bulus, insanda multipl skleroz tedavisinde kullanim için Fampiridin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve bir Kortikosteroid ajanini içeren bir farmasötik kombinasyon ile ilgilidir. Bulusun Arka Plani Multipl Skleroz (MS), dünya çapinda 1 milyondan fazla insani etkileyen nörolojik bir hastaliktir. Multipl skleroz (MS), merkezi sinir sisteminde (CNS) inflamatuar lezyonlarin yayilmasi ile karakterize edilen karmasik bir nörodejeneratif otoimmün hastaliktir. MS lezyonlarinin beyin ve omurilik içindeki lokalizasyonu ve siddeti tahmin edilemez ve bu nedenle çok çesitli vücut sistemleri degisken derecelerde olumsuz etkilenebilir. Sonuç olarak, MS ile iliskili, hastanin yasam kalitesini olumsuz yönde etkileyebilecek sayisiz semptom ve komorbidite vardir. MS, Merkezi Sinir Sisteminin (CNS) miyeline zarar veren ve nörolojik bozukluklara ve ciddi sakatliga neden olan inflamatuar bir durumdur. Genellikle, MS'e, muhtemelen enfeksiyon tarafindan tetiklenen ve genetik bir yatkinligin üzerine bindirilen bir tür otoimmün sürecin aracilik ettigi varsayilir. Merkezi Sinir Sisteminin (CNS) miyeline zarar veren kronik inflamatuar bir durumdur. Hastalikla iliskili semptomlar yorgunluk, spastisite, ataksi, halsizlik, mesane ve bagirsak rahatsizliklari, cinsel islev bozuklugu, agri, titreme, paroksismal belirtiler, görme bozuklugu, psikolojik sorunlar ve bilissel islev bozuklugunu içerir (EMEA Guideline, 2006). Potasyum kanal blokerleri, sinir uyarilarinin iletimini iyilestirdigi bulunan bilesiklerdir. Potasyum kanal blokerlerinin bir alt sinifi olan aminopiridinler nörolojik hastaliklarin tedavisinde etkili olmustur. Fampiridin (4-aminopiridin; 4-AP), 4-pozisyonunda bir amino ikamesi olan bir piridin türevi olan bir potasyum kanal blokerleridir. Moleküler yapisi C5H5N2, bilesiktir. Fampiridin, Acorda Therapeutics tarafindan multipl sklerozlu (MS) hastalarda yürümeyi iyilestirmek için AMPYRA® markasi altinda pazarlanmaktadir. AMPYRA® 10 mg Fampridin içeren uzatilmis salimli tabletler, Ocak 2010'da FDA tarafindan onaylanmistir. 12 saatte bir mg'dan baslayarak, 12 saatte bir maksimum 20 mg'a kadar önerilen dozaj, optimal etki ve minimum yan etki saglamistir. Fampiridin kimyasal yapisi Formül I olarak gösterilmistir: Formül l: 4-Aminopiridin ile ilgili önceki teknige ait çalismalar, aninda salim (IR), kontrollü salim (CR) veya sürekli salim (SR) formülasyonlari ile yürütülmüstür. 4-Aminopiridin'in sürekli salim kompozisyonlari ve bu tür kompozisyonlarin ilgili kullanimi, US 5370879 sayili ABD patentinde açiklanmistir. Ayni zamanda uygun formülasyonlar ve sürekli salimli kompozisyonlarin farmakokinetik özellikleri ve ayrica multipl sklerozlu bir insanda yürümenin iyilestirilmesi gibi çesitli nörolojik bozukluklarin tedavi edilmesine yönelik yöntemler de 8007826 sayili ABD Patentinde tarif edilmistir. Su ana kadar MS için bir tedavi yoktur. Tedavinin amaci, semptomlari, hastaligin ilerlemesini azaltarak ve fonksiyonlari iyilestirerek yasam kalitesini arttirmaktir. Multipl skleroz dahil nörolojik bozukluklari tedavi etmek için gelistirilmis yöntemlere ihtiyaç vardir. Fampridin tek basina yeterli tedavi saglamaz. Mevcut bulusta, MS tedavisinin mevcut durumunu iyilestirme stratejisi, terapileri birlestirmektir. Yorgunluk, MS'de bildirilen en sik görülen ve engelleyici semptomlardan biridir. Hastalarin oldugunu belirtir. Yorgunluk, beklenmeyen, aniden ve dogrudan herhangi bir dis neden olmaksizin ortaya çikmasi nedeniyle normal yorgunluktan farklidir. Bu nedenle, önceki teknikte, yorgunluk olabilen istenmeyen multipl skleroz semptomlarinin yani sira iyilestirilmis bir yan etki profili ve artan hasta uyumunu azaltmak için Fampridin ve bir Kortikosteroid ajani içeren bir formülasyon gelistirmeye ihtiyaç vardir. MS hastalarinin yaklasik %45-65'inde bilissel bozulma kaydedilmistir [DeSousa ve ark. 2002]. Bozulma hastaligin erken evrelerinde baslayabilir ve hastaligin ilerlemesiyle birlikte kognisyon bozulmaya devam eder. Bu eksikliklerin baslica belirtileri konsantrasyon sorunlari, zihinsel yorgunluk ve yorgunluk, sahte eylemler, ögrenme güçlükleri ve unutkanliktir. Ayrica, kognitif bozulma dahil nörolojik bozukluklari tedavi etmek için gelistirilmis kombinasyon formülasyonlarina ihtiyaç vardir. Multipl skleroz (MS), etiyolojisi henüz bilinmeyen merkezi sinir sisteminin kronik inflamatuar demiyelinizan bir hastaligidir. Tedavi, otoimmünitenin hastaligin patogenezinde önemli bir rol 2005). Kortikosteroid ajanlar, spesifik bir kortikosteroid reseptörünü içeren bir mekanizma ile lenfosit proliferasyonunu ve bagisiklik fonksiyonu için gerekli olan en bilinen proinflamatuar sitokinlerin ve hücre yüzeyi moleküllerinin sentezini inhibe eder. Güçlü anti-inflamatuar etkileri nedeniyle, kortikosteroid ajanlar 1950'Ierden beri MS hastalarini tedavi etmek için kullanilagelmistir ve günümüzde akut alevlenmeler için standart tedavi olarak kabul örnekleri, metilprednizolon, kortizon, prednizon, prednizolon, deksametazon, betametazon, hidrokortizon, Budesonid, Triamsinolon'dur. Kortikosteroid ajanlarin vücut üzerinde birkaç farkli etkisi vardir, bu da bir dizi tibbi durumu tedavi edebilecekleri anlamina gelir. Inflamasyonu azaltabilir, asiri aktif bagisiklik sistemi tepkilerini baskilayabilir ve hormonal dengesizliklere yardimci olabilirler. Kortikosteroid ajanlar vücutta hizli etki gösterirler, bu da onlari ani, siddetli semptomlarin tedavisinde faydali kilar. Bu ilaçlar ayrica bagisiklik sistemini baskilayabilirler, bu da onlari otoimmün hastaliklarin tedavisinde faydali kilar. Bu nedenle, önceki teknikte Fampiridin ile bir Kortikosteroid ajani kombinasyonu yoktur. Bu bulusta birden fazla molekülün tek bir dozaj formunda birlestirilmesi hastanin uyumunu artirmaktadir. Bulusun konusu ayrica, multipl sklerozdan mustarip bir öznenin tedavisinde kullanim için bir miktar Fampridin ve bir Kortikosteroid ajani içeren bir farmasötik kombinasyon saglar. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Mevcut bulusun ana amaci, multipl skleroz semptomlarini ortadan kaldirmak ve etkili tedavi saglamak için Fampiridin'i bir Kortikosteroid ajani ile birlestirmektir. Mevcut bulusun bir baska amaci, multipl sklerozda etkili tedavide kullanilabilen Fampridin ve bir Kortikosteroid ajani içeren bir farmasötik kombinasyon formülasyonu ile ilgilidir. Fampiridin, bir Kortikosteroid ajani ile birlikte kullanilabilir veya uygulanabilir veya Kortikosteroid ajaninin uygulanmasindan önce veya sonra ve ayni veya farkli yollardan ayri olarak uygulanabilir. Burada kullanildigi sekliyle "Fampiridin" terimi, serbest baz formunda veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, kristalin polimorf, solvatlar, hidratlar, esterler veya bunlarin karisimi formundaki Fampiridin'e atifta bulunmaktadir. Kortikosteroid ajanlar Betametazon, Budesonid, Kortizon, Deksametazon, Hidrokortizon, Metilprednizolon, Prednisolon, Prednizon veya Triamsinolon'dur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, kortikosteroid ajani Betametazon'dur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, kortikosteroid ajani Budesonid'dir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, kortikosteroid ajani Kortizon'dur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, kortikosteroid ajani Deksametazon'dur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, kortikosteroid ajani Hidrokortizon'dur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre kortikosteroid ajani Metilprednizolon'dur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, kortikosteroid ajani Prednisolon'dur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, kortikosteroid ajani Prednizon'dur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, kortikosteroid ajani Triamsinolon'dur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre farmasötik kombinasyon, Fampiridin ve bir Kortikosteroid ajani içerir. Kombinasyon, multipl skleroz tedavisi için yorgunlukta yardimci tedavi olarak kullanilir. Bu bulus, etkili bir miktarda bir Fampiridin ve etkili bir miktarda bir Kortikosteroid ajani içeren ve bir özneye multipl skleroz hastaliginin yorgunluk semptomu bozuklugunu tedavi etmek için uygulanan bir farmasötik kombinasyon formülasyonu saglar. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre farmasötik kombinasyon, Fampiridin ve bir Kortikosteroid ajani içerir. Kombinasyon, multipl skleroz tedavisi için bilissel bozulmada yardimci tedavi olarak kullanilir. Bu bulus, etkili miktarda bir Fampiridin ve etkili bir miktarda bir Kortikosteroid ajani içeren bir farmasötik kombinasyon formülasyonu saglar ve bir özneye, multipl skleroz hastaliginin bilissel bozulma semptomu bozuklugunu tedavi etmek için uygulanir. Mevcut bulusun baska bir düzenlemesine göre kombinasyon, insanda multipl skleroz tedavisinde kullanim amaçlidir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre farmasötik kombinasyon, 0.05 ile 20 mg arasinda bir miktarda mevcut olan Fampiridin'i ve 50 ile 300 mg arasinda bir miktarda mevcut olan Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, söz konusu kombinasyon preparati ayrica bir veya daha fazla ilave bilesen içerir. Burada kullanildigi sekliyle "ilave bilesen" asagidaki eksipiyanlardan bir veya daha fazlasini içerir ancak bunlarla sinirli degildir; dolgu maddeleri, baglayicilar, dagiticilar, solventler ve kosolventler, hiz kontrol edici polimerler, direk baski maddesi, sürfaktanlar, lubrikantlar, glidantlar, tatlandiricilar, stabilizatörler, kaplama maddeleri, renklendirici maddeler veya inert maddeler veya bunlarin karisimlari. Uygun dolgu maddeleri, mikrokristalin selüloz, mannitol, spreyle kurutulmus mannitol, laktoz, laktoz monohidrat, nisasta, dekstroz, sakaroz, fruktoz, maltoz, sorbitol, ksilitol, inositol, kaolin, inorganik tuzlar, kalsiyum tuzlari, polisakaritler, dikalsiyum fosfat, sodyum klorür, dekstratlar, laktitol, maltodekstrin, sakaroz-maltodekstrin karisimi, trehaloz, sodyum karbonat, sodyum bikarbonat, kalsiyum karbonat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Uygun baglayicilar, polivinilpirolidon, polietilen glikol, polivinil alkol, nisasta, önceden jelatinize edilmis nisasta, glikoz, glikoz surubu, dogal zamklar, sakaroz, sodyum aljinat, hidroksipropil metil selüloz, hidroksipropil selüloz, karboksi metil selüloz, metil selüloz gibi selüloz türevleri, jelatin, karagenan, guar zamki, karbomer, polimetakrilatlar, metakrilat polimerler, kollajenler, jelatin, agar gibi proteinler, aljinat, aljinik asit, ksantan zamki, hyaluronik asit, pektin, polisakkaritler, karbomer, poloksamer, poliakrilamid, alüminyum hidroksit, laponit, bentonit, polioksietilen-alkil eter, polidekstroz, polietilen oksit veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Uygun dagiticilar, polivinil pirolidon (krospovidon), povidon, çapraz bagli karboksimetil selüloz (kroskarmeloz sodyum), düsük ikameli hidroksipropil selüloz, önceden jelatinize edilmis nisasta, sodyum karboksimetil selüloz, kalsiyum karboksimetil selüloz, karboksimetil selüloz, dokusat sodyum, guar zamki, düsük ikameli hidroksipropil selüloz, poliakrilin potasyum, sodyum aljinat, misir nisastasi, sodyum nisasta glikolat, aljinik asit, alginatlar, iyon degisim reçineleri, magnezyum alüminyum silika, sodyum dodesil sülfat, poloksamer, sodyum glisin karbonat, sodyum lauril sülfat veya karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Uygun solventler veya kosolventler, su, propilen glikol, gliserin, etanol, polietilen glikol veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Uygun hiz kontrol edici polimerler, etil akrilat, etil metakrilat kopolimer, etilselüloz, metilselüloz, hipromelloz ftalat, polidekstroz, polivinilasetat ftalat, zein, polivinilpirolidon, polivinil alkol, polivinil asetat, hidroksipropil selüloz, hidroksipropil metilselüloz, hidroksietil selüloz, hidroksimetil selüloz, jelatin, polietilen oksit, akasya, dekstrin, nisasta, polihidroksietilmetakrilat, sodyum karboksimetilselüloz, karboksimetil selüloz, sodyum aljinat, aljinik asit, pektin, poliglukoronik asit, poligalakturonik asit, kondroitik sülfat, karagenan, karbopol, agar, guar zamki, psilyum tohum zamki, gellan zamki, keçiboynuzu zamki, tara zamki, demirhindi zamki, arap zamki, curdlan, galaktomannan, glukomannan, nitroselüloz, metilselüloz, proteoglikan, glikoprotein, aktin, tubulin, hemoglobin, insülin, fibrin, albümin, miyozin, kollajen, kazein, pullulan, kitosan, gliserol, propilen glikol, makrogoller, phfchalate esterler, dibütil sebasetat, sitrat esterler, triasetin, hint yagi, asetillenmis monogliseritler, fraksiyonlu hindistancevizi yagi, hidrojene bitkisel yag, hidrojene hint yagi, karnauba mumu, kandelya mumu, balmumu, parafin mumu, stearik asit, gliseril behenat, setil alkol, setostearil alkol veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Uygun direk baski ajanlari, kalsiyum hidrojen fosfat sodyum aljinat, önceden jelatinize edilmis nisasta, kalsiyum sitrat veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Uygun sürfaktanlar, sodyum dokusat, gliseril monooleat, polietilen alkil eter, polioksietilen sorbitan yag asidi esteri, sodyum lauril sülfat, sorbik asit, sorbitan yag asidi esteri, nonoksinol, polioksietilen stearatlar, polietilen glikol, lösin, polaksomer 407, sodyum benzoat, dokusat sodyum, alfa tokoferol, askorbil palmitat, sitrik asit, polietoksile yag asidi esterleri, polioksietilen hidrojene hint yagi veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Uygun lubrikantlar, magnezyum stearat, kolloidal silikon dioksit, kalsiyum stearat, çinko stearat, talk, vakslar, borik asit, hidrojene bitkisel yag, sodyum klorat, magnezyum lauril sülfat, sodyum oleat, sodyum asetat, sodyum benzoat, polietilen glikol, stearik asit, yag asidi, fumarik asit, gliseril palmito sülfat, sodyum stearil fumarat, sodyum lauril sülfat veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Uygun glidantlar, kolloidal silikon dioksit, misir nisastasi, talk veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Uygun tatlandiricilar, aspartam, potasyum asesülfam, sodyum sakarinat, neohesperidin dihidrokalkon, sukraloz, sakarin, sakaroz, glikoz, laktoz, fruktoz gibi sekerler veya mannitol, sorbitol, ksilitol, eritritol gibi seker alkolleri veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Uygun stabilizatörler, sitrik asit, fumarik asit, tartarik asit, sodyum sitrat, sodyum benzoat, sodyum dihidrojen fosfat, kalsiyum karbonat, magnezyum karbonat, arginin, lisin, meglamin, askorbik asit, gallik asit esterleri veya bunlarin karisimlarindan ve tercihen sitrik asit, fumarik asit, arginin veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Uygun kaplama maddeleri, polimetakrilatlar, polialkilakrilatlar kopolimerleri, hidroksil propil metil selüloz, laktoz monohidrat, hidroksipropil selüloz, polivinil alkol, polietilen glikol, talk, polivinil alkol-polietilen glikol kopolimerleri (Kollicoat® IR), etilselüloz dispersiyonlari (Surelease®), polivinilprolidon, polivinilprolidon-vinil asetat kopolimeri (PVP-VA), her türlü Opadry®, pigmentler, boyalar, titanyum dioksit, demir oksit veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Uygun renklendirme maddeleri, demir trioksit, titanyum dioksit, Gida, Ilaç ve Kozmetik (FD&C) boyalari (örnegin, FD&C mavisi, FD&C yesili, FD&C kirmizisi, FD&C sarisi, FD&C lakeleri), poncau, indigo Ilaç ve Kozmetik (D&C) mavisi, indigotin FD&C mavisi, karmoisin indigotin (indigo Karmin); demir oksitler (örnegin, demir oksit kirmizisi, sarisi, siyahi), kinolin sarisi, alevli kirmizi, karmin, karmoisin, gün batimi sarisi veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Iki molekül arasindaki uygun inert maddeler, nisasta, laktoz, D-manitol, eritritol gibi seker alkolü, düsük ikameli hidroksipropil selüloz, hidroksipropil selüloz, hidroksipropil metilselüloz, polivinilpirrolidon, polivinil alkol, metilselüloz, hidroksietil metilselüloz veya bunlarin karisimlarindan seçilir. Bir düzenlemede farmasötik kombinasyon, kapsül, tablet, toz, granül, solüsyon, süspansiyon, pastil, emülsiyon, poset veya enjekte edilebilir formdadir. Mevcut bulusun bir baska düzenlemesine göre farmasötik kombinasyon, özellikle tablet formundadir. Farmasötik kombinasyon, film kapli tabletler, çift katmanli tabletler, iç içe tabletler (inlay tablets), agizda dagilan tabletler, basilmis tabletler, kaplanmis veya kaplanmamis tabletler, çok katmanli tabletler, mini tabletler, bukkal tabletler (buccal tablets), dil alti tabletler, efervesan tabletler, midede dagilan tabletler, çignenebilir tabletler, dispersiyon tabletleri veya lozengeleri içeren tabletler olarak formüle edilir. Mevcut bulusun bir baska düzenlemesine göre farmasötik kombinasyon, özellikle kapsül formundadir. Kombinasyon, direk baski, yas veya kuru granülasyon, sicak eriyik granülasyon, sicak eriyik ekstrüzyon, akiskan yatakli granülasyon, ekstrüzyon/sferonizasyon, briket tablet basma (slugging), spreyle kurutma (Spray drying) veya solvent evaporasyon yöntemi kullanilarak hazirlanir. TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR