TARIFNAME ORAL TERAPÖTIK FORMÜLASYONLAR Mevcut bulus; tip 2 diabetes mellitusalu eriskinlerde, glisemik kontrolü arttirmak için diyet ve egzersize ek olarak, tek basina metforminin maksimum tolere edilen dozu ile yeterli kontrol altinda olmayan hastalarda, insülin dahil diyabet tedaVisi için diger tibbi ürünlerle birlikte metformin ve bu tibbi ürünler ile yeterli kontrol altinda olmayan hastalarda kombinasyon halinde, hali hazirda ayri tabletlerde linagliptin ve metformin kombinasyonu ile tedaVi gören hastalarda kullanilmak üzere, dipeptidil peptidaz-4 (DPP-IV) inhibitörleri grubunda yer alan antidiyabetik özellikteki uygun etken madde/ler ve/Veya farmasötik olarak kabul edilebilir türeVlerinin monoterapi olarak tek basina veya biguanid grubunda yer alan antidiyabetik özellikteki uygun etken madde/ler ve/Veya farmasötik olarak kabul edilebilir türeVleri ile kombine tedaVisini içeren farmasötik bilesim/ler ile ilgilidir. Mevcut bulus; dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörleri grubunda yer alan antidiyabetik özellikteki etken maddenin, Linagliptin, 8-[(3R)-3-Aminopiperidin-l-il]-7-(but-2-in-l-il)- 3-metil-l-[(4-metilkinazolin-2-il)metil]-3,7-dihidro-lH-purin-2,6-dion (Formül 1) ve/Veya farmasötik olarak kabul edilebilir türeVleri ile biguanid grubunda yer alan antidiyabetik özellikteki etken maddenin Metformin, N,N- dimetilimidodikarbonimidik diamid (Formül 11) ve/Veya farmasötik olarak kabul edilebilir türeVleri oldugu, Linagliptinin monoterapi olarak tek basina kullanildigi veya diger uygun aktif ajan/lar ile kombinasyon olarak kullanildigi farmasötik bilesim/ler ile ilgilidir. Formül 1: GH3 GH3 NHz Formül 11: Ayrica bulus; Linagliptin ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin monoterapi olarak tek basina veya metformin ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevleri ile kombinasyon halinde kullanildigi farmasötik bilesimlerin oral uygulama için uygun olan formülasyonlarini ve profilaktik ve/veya semptomatik ve/veya terapötik kullanimlarini da kapsamaktadir. ÖNCEKI TEKNIK (TEKNIGIN BILINEN DURUMU) Kandaki glukoz (seker) düzeyi yükseldiginde normal kosullarda pankreasin beta hücreleri tarafindan insülin hormonu salgilanmasi, hücrelerin gereksinme duyduklari enerjiyi saglayabilmeleri için glukozun hücre içine girmesi ve kullanilmasi gerekmektedir; bunu ise insülin uyarmaktadir. Diabetes mellitus; insan vücudunda insülin yoklugu, yetersizligi veya periferik etkisizligi sonucu ortaya çikan, karbonhidrat, yag ve protein metabolizmalari bozukluguyla birlikte olan, kronik hiperglisemi ile seyreden etyolojisinde birçok etkenin rol aldigi kronik bir metabolik hastalik olarak tanimlanir. Diyabetli bireylerde, pankreas tarafindan üretilen insülin ya yetersizdir ya da insülin, hedef dokularda etkisini yeterince gösterememektedir. Bunun sonucunda; kanda ve idrarda glukoz düzeyi artar, kandaki asiri glukoz düzeyleri dokulara ve hücrelere hasar vererek disfonksiyonuna ve yetmezligine neden olur. Diabetes mellitusun uzun vadedeki etkileri progresif gelisen spesifik komplikasyonlarla ortaya çikabilir. Bu komplikasyonlar mikrovasküler komplikasyonlar (potansiyel körlüge gidebilen retinopati ile böbrek yetmezligiyle sonuçlanabilecek nefropati ve/veya ayak ülseri, ampütasyon riski tasiyan nöropati gibi) ve makrovasküler komplikasyonlar (miyokard enfarktüsü, inme ve periferik arter hastaligi gibi) olarak iki grupta incelenebilir. Dolayisiyla diyabetli hastalar kardiyovasküler, periferal vasküler ve serebrovasküler hastaliklar için risk tasimaktadir. Diabetes mellitus,un üç ana tipi vardir: Tip 1 diabetes mellitus, Tip 2 diabetes mellitus ve diger spesifik defektlerden kaynaklanan diyabet seklinde siniflandirilir (WHO/NCD/NCS/992). Genelde çocuklarda ve genç yaslarda ortaya çikan (< 30 yas) Tip 1 Diyabette (Insüline Bagimli Diyabet); pankreas insülini ya hiç salgilayamaz veya çok az salgilar. Tip 1 diyabet hastalari hastaligin her asamasinda insüline mutlak ihtiyaç duyarlar. Eriskin yasta baslayan ve tüm diyabet vakalarinin yaklasik %90,1 tip 2 diyabettir (Insüline Bagimli Olmayan Diyabet). Insülin üretimindeki yetersizlikle birlikte çevre dokularda da insüline karsi direnç vardir. Kandaki glukoz miktarini etkili sekilde kontrol edebilmek için pankreastan daha fazla insülin salgilanmasi gerekir. Diabetes mellitus ve özellikle insüline bagimli olmayan diyabetin (Tip 2 diyabet) terapötik tedavisinde kullanilan bazi ilaçlar: o Biguanid o Sülfonilüre o Ot- glukosidaz inhibitör o Prandial glukoz düzenleyici o Tiazolidinedionlar (Glitazonlar) o Inkretin mimetikler/ GLP- l analoglari o DPP- 4 inhibitörler (Gliptinler). Dipeptidilpeptidaz-4 (DPP-4) inhibitörleri; GLP-l molekülünün postprandial dönemde hizli yikilmasini saglayan DPP-4 enziminin inhibe edilmesi endojen ve dogal inkretinler olan GLP-l ve GIP düzeylerinin artirilmasi diger yeni bir antidiyabetik ilaç grubudur. DPP-4 inhibisyonu inkretinlerin hizli yikimini önleyen ve Diabetes mellitus (DM) tedavisinde umut veren terapötik bir hedef olarak görünmektedir. DPP-4 inhibitörleri anti- hiperglisemik etkilerini inkretinlerin konsantrasyonlarini ve etkilerini uzatarak gösterirler. DPP-4 inhibitörleri oral olarak aktif, düsük moleküler agirligi olan ve plazma DPP-4 aktivitesinin %90adan fazlasini 24 saatten fazla inhibe edebilen moleküllerdir. Bu ajanlar aktif inkretin seviyelerini hizli degradasyonu önleyerek arttirir. Böylece endojen inkretinde artisa bagli olarak pankreatik insülin rezervinin tamamen tükenmedigi erken evre DM tedavisinde etkili olurlar. Dipeptidilpeptidaz-4 (DPP-4) inhibitörleri grubunda sitagliptin alogliptin, saksagliptin, vildagliptin, evogliptin, linagliptin, anagliptin, teneligliptin, trelagliptin, gemigliptin, dutogliptin, omarigliptin yer almaktadir. Sülfonilüre tedavisinde görülen hipoglisemi riski DPP-4 inhibitörlerinde daha düsük görünmektedir. Tiazolinedionlarda görülen kemik kirigi, konjestif kalp yetmezligi, kilo alimi gibi risklere yapilan çalismalarda rastlanmamistir. Bu güncel veriler isiginda yan etki açisindan daha güvenli görünmektedirler. (DPP-4 Inhibitörleri ve Diabetes Mellitus Tedavisi- Yrd.D0ç.Dr. Ugur Bilge Osman Gazi Üniversitesi T ip Fakultesi) Biguanidler; diabetes mellitus veya gizli seker tedavisi için kullanilan oral antihiperglisemik ilaçlardir. Biguanid türevi antihiperglisemik ajanlar insüline bagimli olmayan diabetes mellitus, ta yaygin olarak kullanilirlar. Metformin, dimetilbiguanid yapisinda olup biguanid sinifindan antihiperglisemik bir ajandir. Plazma glukoz düzeyinin azaltilmasi için oral yolla alinan metformin hepatik glukoz olusumunun azaltilmasinin yaninda dokudaki insülin duyarliligini da artirir. Özellikle karacigerde glukoneogenezi ve daha az olarak da periferik insülin direncini azaltarak etki gösterir. Hipoglisemi yaratmayan ve hafif kilo verdiren bir antidiyabetiktir. Diyabet tedavisinde amaç, hipergliseminin akut ozmotik semptomlarindan kaçinmak, kan sekerini uzun dönemde hem kontrol altina almak hem de stabilitesini saglamak, komplikasyonlari önlemek/ertelemek, ve bunlari yaparken de hastanin yasam kalitesini bozmamak olmalidir. Diyabetin patofizyolojisinde insülin direnci, insülin eksikligi, glukagon fazlaligi, GLP-l/ GIP eksikligi-direnci, yag dokusundan salgilanan sitokinler gibi multipl faktörler mevcuttur. Bu da yeni tedavilerin gelistirilmesi gerekliligini ortaya çikartmaktadir. Son yillarda onay alan tedavi ajanlari, DPP-4 enzim inhibitörleri, GLP-l analoglari, SGLT-2 (Sodyum Glukoz Transporter 2) inhibitörleri, yeni analog insülinler olarak siralanabilir. (Diabette Yeni Sistemik Tedavi Yaklasimlari- Yrd. Doç. Dr. Mustafa Kulaksizoglu) Tip 2 diyabette, dogal sürecin sonucu olarak, monoterapiler zamanla yerlerini kombinasyon tedavilerine birakir. Hastaligin fizyopatoloj ik temeline uygun olarak, insülin duyarlilastirici ve insülin salgilatici ilaçlar kombine edilir. Maliyet ve deneyim süresi göz önüne alindiginda en çok metforminli kombinasyonlar tercih edilmelidir. Hastanin özelliklerine göre, metformin genellikle SU, GLN, DPP4-I, PIO veya SGLT2-I ile kombine edilebilir. (T emd diabetes mellitus ve komplikasyonlarinin tani, tedavi ve izlem kilavuzu-2018). Amaç etkinligin yanisira hastanin tedaviye uyumun da artmasiyla tedavi basarisini artirmaktir. dagilabilir kompozisyonlardan, hazirlanma islemlerinden ve diabet tedavisinde kullanimindan bahsedilmistir. metformini veya bunun tuzunu ve bir veya daha fazla alkalizatörü içeren stabil bir farmasötik bilesimden bahsedilmektedir. ve Metformin gibi ortak bir ilacin sabit doz kombinasyonlarini açiklamaktadir. Bilesim ayrica bir veya daha fazla farmasötik eksipiyan, söz konusu DPP-4 inhibitörünü bozunmaya karsi stabilize etmek için tamponlama ajani gibi bazik ajan içermektedir. Bir bilesigin farkli polimorflari, erime noktasi, çözünürlük, dansite, optik ve elektriksel özellikler, buhar basinci ve kati hal stabiliteleri açisindan farkli özelliklere sahiptir. Polimorfizm; farkli hiz ve sicakliklarda farkli çözücülerden kristalizasyon, çöktürme, uçurma, erimis kütleden kristalizasyon, ögütme, liyofilizasyon, püskürterek kurutma gibi islemlerin sonucunda olusabilir. Kati ilaç sekli içindeki etkin madde ve yardimci maddeler farkli kristal sekillerde ve amorf formda bulunurlar. Farkli polimorflarin yapilarinda gözlenen farkli kristal yapilar, çözünürlük ve çözünme profillerinde farkliliga yol açabilir. Polimorflarin raf ömrü süresince dayanikli olmalari gerekir. BULUSUN AÇIKLAMASI Mevcut bulus; tip 2 diabetes mellitusalu eriskinlerde, glisemik kontrolü arttirmak için diyet ve egzersize ek olarak, tek basina metforminin maksimum tolere edilen dozu ile yeterli kontrol altinda olmayan hastalarda, insülin dahil diyabet tedavisi için diger tibbi ürünlerle birlikte metformin ve bu tibbi ürünler ile yeterli kontrol altinda olmayan hastalarda kombinasyon halinde, hali hazirda ayri tabletlerde linagliptin ve metformin kombinasyonu ile tedavi gören hastalarda kullanilmak üzere, dipeptidil peptidaz-4 (DPP-IV) inhibitörleri grubunda yer alan antidiyabetik özellikteki uygun etken madde/ler ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin monoterapi olarak tek basina veya biguanid grubunda yer alan antidiyabetik özellikteki uygun etken madde/ler ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevleri ile kombine tedavisini içeren farmasötik bilesim/ler ile ilgilidir. Mevcut bulusun bir diger yönü; oral yolla uygulamaya yönelik dipeptidil peptidaz-4 (DPP- ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin monoterapi olarak tek basina veya biguanid grubunda yer alan antidiyabetik özellikteki uygun etken madde ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevleri ile kombine tedavisini içeren farmasötik bilesim/ ler ile ilgilidir. Bulusta, dipeptidil peptidaz 4 (DPP-4) inhibitörleri grubunda yer alan antidiyabetik özellikteki uygun etken madde, bunlarla sinirli olmamakla birlikte, vildagliptin, evogliptin, saksagliptin, sitagliptin, linagliptin, anagliptin, teneligliptin, alogliptin, trelagliptin, gemigliptin, dutogliptin, omarigliptin ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevleri arasindan tercihen linagliptin ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevleri olarak tercihen linagliptin olarak seçilir. Bulusta, etken madde olarak kullanilan biguanid grubunda yer alan antidiyabetik özellikteki etken madde/ler, bunlarla sinirli olmamakla birlikte; fenformin, metformin, butformin ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevleri arasindan tercihen metformin hidroklorür olarak seçilir. Bulusta "farmasötik olarak kabul edilebilir türevleri" terimi ile farmasötik olarak kabul edilebilir uygun tuzlar, esterler, solvatlar, hidratlar, kompleksler, polimorflar, enantiyomerler, önilaçlar, asit adisyon tuzlari, analoglar, izomerler, rasematlar, amidler, enantiyomer tuzlari, bazik tuzlar, konjugeler, tautomerler, anhidratlar, anhidritler, bazlar, asitler, eterler, kristal ve amorf formlar veya serbest formlarindan bir veya daha fazlasi fazlasi ile formüle edilebilir. Oral uygulama için hazirlanan farmasötik bilesim kati ya da sivi dozaj formlarinda olabilir. Bu dozaj formlari; tablet (kaplama içermeyen, çignenebilir, agizda çözünen, dagilabilen, suda dagilabilen, film kapli, tek tabakali, çift tabakali, barsakta açilan kaplamali, mini tablet, kontrollü salimli, sürekli salimli, hemen salimli, uzatilmis salimli, geciktirilmis salimli, degistirilmis salimli, bukkal), kapsül (sert, yumusak, enterik kapli, film kapli, kontrollü salimli, sürekli salimli, hemen salimli, uzatilmis salimli, geciktirilmis salimli, degistirilmis salimli), toz, kuru toz, granül, kaplet, disk, agizda çözünen film, yigin toz (çok dozlu), pellet, sase, suda dagilabilen toz, suda dagilabilen granül, efervesan tablet, efervesan granül, efervesan toz, mikrokapsül, dental tabletler, pilül, surup, solüsyon, süspansiyon, eliksir, damla, posyon, emülsiyon veya sprey gibi bir dozaj sekli halinde formüle edilebilir. Dogrudan dogruya ilaç olarak veya tabletlerin hazirlanmasinda ön basamak olarak kullanilan birbirine kenetlenmis asimetrik agregatlara granüle denir. Granüle çekirdegi az veya çok poröz, küreVi ve silindir seklinde olabilir. Birden fazla küçük çekirdekten olusur. Toz maddelerle çesitli sekil ve görünüste hazirlanan farkli parça büyüklügünde agregatlardir. Tablet hazirlanmasinda toz veya granüle kullanmanin bazi üstünlükleri su sekildedir: o Toz karisimi serbest akabilen bir sekle sokmak, 0 Farkli toz maddelerden olusan karisima ortak ve tek bir dansite kazandirmak, o Ayrismayan homojen bir karisim olusturmak, o Etkin maddenin ve basim kütlesinin basilabilme özelligini gelistirmek, o Etkin madde salim hizini kontrol edebilmek, o Homojen dagilim ve birim doz dogrulugunu temin etmek, Tozlanmanin ve kontaminasyon riskinin önlenmesi ve tozlanma ile doz kaybinin önüne Bulustaki farmasötik formülasyon bir veya daha fazla tabaka içerebilir. Yeterli terapötik etkiyi saglamak ve yan etkileri minimuma indirmek amaciyla ilacin saliminin kontrolünü saglamak için tabakalar degistirilmis, kontrollü, uzatilmis, sürekli, hemen veya geciktirilmis salimli bir farmasötik dozaj formlarinin bir veya daha fazlasi ile formüle edilebilir. Oral kullanilmak üzere hazirlanan tablet/ ler bir veya daha fazla kaplama içerebilir. Kaplanmis tabletler; etken maddeyi genellikle çekirdek kisminda, kismen çekirdekte ve kismende kaplamada veya yalniz kaplamada ihtiva eden formüller seklinde hazirlanir. Kaplama maddeleri fizyolojik bakimdan zararsiz olmali ve etken madde ile geçimsiz olmamalidir Kaplama tipleri ; seker kaplama, film kaplama ve bagirsakta çözünen (enterik) kaplama olarak sayilabilir. Seker kaplamali tabletler, sekerden meydana gelen bir kaplamaya sahip olan sikistirilmis tabletlerdir. Söz konusu kaplama renklendirilmis olabilir ve rahatsiz edici bir tada veya kokuya sahip olan etkin maddelerin kaplanmasi ve oksidasyona karsi hassasiyet gösteren malzemelerin korunmasi bakimindan son derece faydalidir. Film kaplamali tabletler, suda çözünebilen bir malzeme kullanilarak uygulanan ince bir katman veya filmle kaplanmis, sikistirilmis tabletlerdir. Bu dogrultuda, film olusturucu özelliklere sahip olan bir dizi polimerik malzeme kullanilabilir. Film kaplamalar, seker kaplamalar ile ayni genel özelliklere sahip olmakla beraber kaplama islemi için gerekli süreyi önemli ölçüde azaltmak gibi önemli ek bir avantaji beraberinde getirir. Kaplamanin Amaçlari ; ° Etken maddenin isik, oksijen ve neme karsi korunmasi ° Etken maddenin istenmeyen kokusunun ve tadinin maskelenmesi ° Tabletin estetik görüntüsünün düzeltilmesi ° Çok az boyar madde ile renkli tabletlerin elde edilmesi ° Tabletin hasta tarafindan kolay yutulabilirliginin arttirilmasi ° Üretim, ambalajlama ve tasima sirasinda mekanik dayanikliligin artmasi ° Etken maddenin sindirim salgilarina karsi korunmasi ° Yan etkilerden, örnegin mide iritasyonundan kaçinilmasi ° Ilacin taninmasinin kolaylastirilmasi, dolayisiyla ilaç kullaniminda güvenligin artmasi ° Etken maddenin kararliliginin arttirilmasi ° Kontrollü salim karakteristiklerinin düzenlenebilmesi olarak sayilabilir. Farmakokinetik özellikleri, kullanim beklentilerine uygun olmayan, örnegin yarilanma ömrü kisa olan, istenmeyen etkileri ortaya çikaracak biçimde hizli/yüksek doruk konsantrasyona ulasan, çesitli nedenlerden biyoyararlanimi iyi olmayan V.b. ilaçlar için farmasötik biçimleri degistirilerek, mide barsak kanalinda serbestlenme paternleri amaca daha uygun hale getirilmis preparatlar gelistirilmektedir. Bunlar çoklukla degistirilmis, kontrollü, yavaslatilmis ve uzatilmis salinimli formülasyonlar olarak anilmaktadir. Degistirilmis salinimli formülasyonlarin bilesimleri islevleri açisindan önem tasir. Degistirilmis salinimli ilaç formülasyonlari, daha pahali olabilmelerine ragmen, hastanin tedaviye uyumunun tedavi basarisinda önemli oldugu kisa yarilanma ömürlü, doruk konsantrasyona hizli ulasan, farmakokinetigi degiskenlik gösteren ilaçlar için daha kullanislidir ve son tahlilde tedavi maliyetini azaltirlar. Degistirilmis salim sistemleri transdermal sistemler ve oral sistemler olarak siniIlandirilir. Geciktirilmis salim sistemlerinde etkin maddenin sistemden salimi belli bir bölgede olmaktadir. Genellikle enterik kapli tabletler için kullanilir. Enterik kaplama formülasyonun stabilitesini arttirmak, asit kaynakli bozunmalari önlemek için kullanilan madde veya madde karisimlari olarak ifade edilir. Bu enterik kaplamalar ayrismaya baslamadan önce mide asidine direnç göstermekte ve ayni zamanda midenin alt kisminda veya ince bagirsagin üst kisminda yavas bir ilaç salinimini saglamaktadir. Bulusta tablet/lerin hazirlanmasinda direk kompresyon, yas veya kuru granülasyon uygulanabilir. Direkt kompresyon maddenin fiziksel yapisini bozmadan toz haline getirilmis materyalin sikistirilmasi ile elde edilmesinden olusmaktadir. Direk sikistirma araci olarak yaygin sekilde çalisilmis olan yardimci madde mikrokristalin selulozdur. (Avicel, FMC) Dozaj formlarinin hazirlanmasinda birçok teknikten yararlanilmaktadir. Bunlardan biri de granülasyon yöntemidir. Granülasyon; ince toz paitiküllerin büyümesi seklinde tanimlanmaktadir. Farmasötik amaçli granülasyon; tabletleme için bir ön hazirlik asamasidir, ayni zamanda, sert j elatin kapsüle doldurma veya granülün bir final ürün olarak bir pakete yerlestirilerek kullanimi amaciyla da uygulanmaktadir. Granülasyonun amaci, karisima istirak eden toz maddenin partiküllerinin birim ilacinin % miktarlarina esdeger olacak agirlikta bir ünite olusturmaktir. Farmasötik toz karisimlarin (etken madde veya yardimci maddeler) ayrismalarini engelleyerek bir ünite içerisinde homojen bir sekilde kalmalarini saglamak gerekmektedir bu da granülasyon ile mümkündür. Granülasyonda seçilecek yöntemler 3 ana kategoride siniIlandirilabilir: yas granülasyon, kuru granülasyon ve diger granülasyon yöntemleri. Yas Granülasyon: Yas granülasyon yönteminde, yüksek hizli akiskan yatak granülasyon, püskürterek kurutma ve ekstrüsyon pelletleme yöntemleri kullanilmaktadir. Yas granülasyonda, etken madde ve baglayici madde (solüsyon) belirli sürede karistirilir, yas olarak elenir ve akiskan yatakli kurutucuda kurutulur. Kurutulan bu karisim diger dolgu maddeleri ile birlikte belirli bir homojenlige gelinceye kadar karistirilir. Karisimin son 3-5 dakikasinda kaydirici eklenir. Elde edilen final karisimdan örnekler alinir ve laboratuvara gönderilir. Laboratuvar sonucuna göre tablet basimina yada istenilen farmasötik form için asamalara geçilebilir. Yas granülasyon yöntemleri: 1. Yas granülasyon yöntemi (Klasik yöntem) 2. Akiskan yatak yöntemiyle granülasyon 3. Spray-Drying (püskürterek kurutma) yöntemi ile granülasyon 4. Mikrogranülasyon yöntemi . Ekstrüsyon-Spheronizasyon yöntemi 6. Yüksek hiza sahip karistiricilarla granüle hazirlama yöntemi. Yas granülasyon islemi su sirayi izlemektedir: ° Etken maddenin (gerekli görülür ise) ögütülmesi, ° Toz maddelerle karistirilmasi, ° Baglayici ilavesiyle toz karisimin partiküllerinin kümelesmesinin saglanmasi, (Bu isleme granülasyon denir.) ° Kümelesmis partiküllerin yas olarak elenmesi, ° Elenmis toz karisiminin kurutulmasi kurutma islemde yaygin alarak akiskan yatakli kurutucular kullanilmasi, ° Kurutma isleminden sonra kuru ögütme yapilmasi, ° Çift konik ya da V tipi karistiricilarda homojenize edilmesi ° Olusan bu karisima kaydirici ilave edilerek 5 dakika daha karistirilmasi, (Bu karisima final ürün denir.) ° Tablet basimina yada istenilen farmasötik form için asamalara geçilmesidir. Kuru Granülasyon: Kuru granülasyon yönteminde, ön kompresyon ve silindirler arasi sikistirma yöntemleri kullanilmaktadir. Kuru granülasyonda genellikle formüldeki kaydiricinin 1/3,ü diger toz karisimlarina karistirilir. Bunun nedeni tozlarin silindirlere yapismasini engeller. Kaydiricinin geri kalani kuru granülasyondan sonra karisima eklenir ve 3-5 dakika karistirilir. Karisim sonrasinda olusan final karisimdan örnekler alinir ve çesitli testler için laboratuvara gönderilir. Laboratuvar sonucuna göre tablet basimina yada istenilen farmasötik form için uygun asamalara geçilebilir. Kapsüller; tek dozda ilaç konmaya mahsus jelatin, selüloz esterleri, polivinil alkol vb. maddelerden biriyle yapilmis kaplardir. Kapsüllere dozlar, kati ve yarikati maddeler, kapsülü eritmeyen sivi ilaçlar konabilir. Kapsüller genel olarak ikiye ayrilir; sert/iki parçali kapsüller ve yumusak kapsüller. Sert kapsüller: kab ve kapak kismi olmak üzere iki parçadan ibarettir. Tadi aci, yutulmasi zor, havadan çabuk bozulan tozlar ile absorbsiyonu hizli olmasi istenen ilaçlarin kapsül içinde verilmesi öngörülür. Sert jelatin kapsüllerin esas maddesi makromoleküler bir protein olan yüksek degerli jelatinden ibarettir. Sert jelatin kapsüller jelatin, Arap zamki, boya ve su karisimindan özel teknikler ve özel makinelerle hazirlanir. Sert kapsüller daldirma (dipping) yöntemi ile hazirlanir. Bu yöntemin prensibi paslanmaz çelikten yapilmis çubuklarin eritilmis kapsül duvari çözeltisine batirilarak bu çubuklarin yüzeyinde kapsül duvari filminin olusturulmasidir. Jelatin, boyalar, koruyucu maddeler ve su, sert jelatin kapsül duvarini olusturan maddelerdir. Sert kapsüllere toz, granül, pellet, tablet, sivi, ve yari kati sekiller doldurulabilir. Kapsüllere doldurulan her türlü formülasyon için iki temel gereklilik söz konudur. Kapsüle, formülasyon dogru dozda doldurulmalidir ve etkin madde hastanin tedavisi için kapsülden yeterli miktarda salinmalidir. Sert jelatin kapsül formülasyonlarinin hazirlanmasi amaciyla etkin madde, dolgu maddeleri, akis özelliklerini düzelten maddeler, glidantlar, süitünmeyi önleyiciler, lubrikantlar, dagiticilar, yüzey etkin maddeleri kullanilir. Farmasötik sert jelatin kapsülü içeren farmasötik dozaj formlari; toz, granül, pellet, boncuk, mini tabletler ve tabletler gibi farkli fiziksel formlarda iki veya daha fazla etken madde içerir. Yumusak kapsüller: j elatin gliserin, sorbitol, arap zamki ve su karisimlari ile hazirlanan tek parçadan ibaret yuvarlak, elips ve tüp biçiminde kapsüllerdir. Gerekli olan maddeler konulduktan sonra açilmamak üzere kapatilirlar. Yumusak kapsüller, sivi bir içerigin jelatin kapsül duvari ile çevrelenmesi ile hazirlanir. Sert kapsüllere göre daha esnektirler. Yumusak kapsüller yuvarlak, oval, oblong (dikdörtgen çubuk) veya tüp seklinde olabilirler. Tek parçadan olusurlar. Yumusak jelatin kapsüllere genelde çözelti veya süspansiyon seklindeki sivi ilaç sekilleri doldurulur. Ancak yari kati ve tozlar da doldurulabilir. Yumusak kapsüllerin imalati, çözünmeyen maddeler, dozu düsük etkin maddeler, yüksek aktivite gösteren bilesikler, oksijene duyarli maddeler, tadi kötü maddeler için uygundur. Yumusak jelatin kapsüllerin üretiminde, kapsül duvarinin hazirlanmasi, materyalin doldurulmasi ve kapsülün kapatilmasi birbirini takip eden bir dizi islemden olusur. Mevcut bulustaki oral kullanim için hazirlanan farmasötik formülasyonu; farmasötik olarak kabul edilebilir uygun etken maddeler yaninda en az bir seyreltici, en az bir bazik ajan, en az bir baglayici, en az bir lubrikant, en az bir glidant, en az bir çözücü, en az bir film kaplama ajani, en az bir film yapici madde, en az bir yapisma önleyici, en az bir plastiklestirici ve en az bir pigment ihtiva eden bilesimi tanimlar. Bulusta "seyreltici/dolgu maddesi" terimi; tablet ya da kapsüllerin üretim için pratik, hasta kullanimina uygun büyüklükte olmasi için kullanilan madde veya madde karisimlari olarak ifade edilmektedir. Seyreltici madde olarak; laktoz, maltoz, sukroz, dekstrin, mannitol, laktilol, ksilitol, sorbitol, izomalt, mikrokristalin selüloz, dekstroz, dekstrat, prejelatinize nisasta, modifiye nisasta, misir nisastasi, laktoz anhidröz, laktoz monohidrat, dibazik kalsiyum fosfat, hidroksi propil metilselüloz, tribazik kalsiyum fosfat, polihidrik alkoller veya selüloz eterleri, kalsiyum hidrojen fosfat dihidrat, kalsiyum sülfat trihidrat, kalsiyum sülfat dihidrat, maltodekstrin, kalsiyum karbonat, kaolin, sodyum hidroksit veya bunlarin karisimlari kullanilabilir. Mevcut bulusta seyreltici madde olarak tercihen prejelatinize nisasta, yaklasik olarak % 5-55 agirlik/agirlik oraninda kullanilmaktadir. Bulusta bazik ajan olarak; sodyum karbonat, sodyum hidrojen karbonat, sodyum hidroksit, sodyum silikat, primer aminler, sekonder aminler, tersiyer aminler, siklik aminler, kalsiyum gliserofosfat, kalsiyum glukonat, kalsiyum asetat, N,N, dibenziletilendiamin, dietanolamin, etilendiamin, amino sekerler (meglumin, glukamin, kondrosamin/V- asetilglukozamin, Glukozamin, L-daunosamin, galaktozamin, D-mannosamin, mikozamin, kanosamin, neosamin C, N-metil-L-glukozamin, mikaminoz, muramik asit ve streptaminin), disodyum hidrojen ortofosfat, sodyum alüminat, kalsiyum karbonat, kalsiyum hidroksit, magnezyum karbonat, magnezyum hidroksit, magnezyum sülfat, monosodyum glutamat, polakrillin sodyum, sodyum aljinat, dibazik kalsiyum fosfat, tribazik kalsiyum fosfat, kalsiyum sülfat, magnezyum asetat, magnezyum silikat, magnezyum alüminat veya bunlarin karisimlari kullanilabilir. Mevcut bulusta bazik ajan olarak tercihen meglümin, yaklasik olarak %0.01-5 agirlik/agirlik oraninda kullanilmaktadir. Bulusta "baglayici" terimi; içerikteki maddeleri bir arada tutmak, tablet, pellet veya granüllerin gerekli olan mekanik güçte formüle edilmesini saglamak ve düsük aktif dozaj birimlerine hacim vermek için kullanilan madde veya madde karisimlari olarak ifade edilmektedir. Baglayici madde olarak; prejelatinize misir nisastasi, prejelatinize nisasta, hidroksi propil nisasta, jelatin, mikrokristalin selüloz, selüloz, zamklar, polivinil pirolidon, polimetakrilatlar, sodyum karboksi metil selüloz, nisasta, parafinler, stearik asit, zamklar, metil selüloz, etil selüloz, polietilenglikol, magnezyum alüminyum silikat, karboksi metilselüloz, hidroksi propilselüloz, hidroksi etilselüloz, propilen glikol, polioksietilen- polipropilen kopolimeri, polietilen ester, polietilen sorbitan ester, polietilen oksit, polisakkaritler, polaksamerler, aljinik asitler, kolajen, albumin, krospovidon, povidon, kopovidon, laktoz monohidrat, maltodekstrin, hipromelloz veya bunlarin karisimlari kullanilabilir. Mevcut bulusta baglayici madde/ler olarak tercihen kopovidon, yaklasik olarak %0.l-35 agirlik/ agirlik oraninda kullanilmaktadir. Bulusta "glidant" terimi; tablet basimi aninda matris bosluguna materyalin akisini kolaylastiran ekstra küçük partiküllü, dansitesi düsük madde olarak ifade edilmektedir. Glidant olarak; talk, magnezyum stearat, hidrojene nebati yag, kalsiyum stearat, stearik asit, kolloidal silikon dioksit, sodyum stearilfumarat, polioksietilenglikol, lösin, letal, sodyum benzoat, sodyum klorür, sodyum asetat, sodyum fumarat, silika, kolloidal anhidrus silika, silika kolloidal hidrat, polietilenglikol, selüloz türevleri, nisasta veya bunlarin karisimlari kullanilabilir. Mevcut bulusta glidant olarak silika kolloidal hidrat, %0.01-9 agirlik/agirlik oraninda kullanilmaktadir. Bulusta "lubrikant" sürtünmeyi azaltan veya engelleyen bir toz karisiminin akis özelliklerini iyilestiren ajan veya ajan karisimlari olarak ifade edilmektedir. Lubrikant olarak; talk, kalsiyum stearat, magnezyum stearat, alüminyum stearat, polietilen glikol, tristearin, stearik asit, sodyum lauril sülfat, magnezyum lauril sülfat, kolloidal silikon dioksit, stearik asit, sodyum stearil fumarat, polioksietilen glikol, oleik asit, tripalmitil, potasyum oleat, hidrojene bitkisel yaglar, lösin, alanin, glisin, kaprilik asit, gliseril behenat, gliseril palmitostearat, sodyum benzoat, sodyum asetat, fumarik asit, çinko stearat, çinko oleat, çinko palmitat, parafinler, yag alkolleri veya bunlarin karisimlari kullanilabilir. Mevcut bulusta lubrikant olarak tercihen magnezyum stearat, yaklasik olarak %0.01-15 agirlik/agirlik oraninda kullanilmaktadir. Çözücü olarak saIlastirilmis su, etanol, metil alkol, isopropil alkol, butil alkol gibi alkoller, aseton, diaseton, polioller, polieterler, esterler, alkil ketonlar, metilen klorür, metil asetat, etil asetat, izopropil asetat, kastor yagi, etilen glikol monoetil eter, dietilen glikol monobutil eter, dietilen glikol monoetil eter, dimetil sülfoksit, dimetil formamid, tetrahidrofuran veya bunlarin karisimlari kullanilabilir. Mevcut bulusta çözücü olarak tercihen saIlastirilmis su ve/veya etanol kullanilmaktadir. Bulusta "film kaplama ajani" terimi formülasyon içerigini havadaki nem tarafindan bozunmaya karsi korumak ve tadi hos olmayan formlari yutma kolayligi saglamak için kullanilan madde veya madde karisimlari olarak ifade edilmektedir. Kaplama ajani olarak; metil selüloz, hidroksietilselüloz, hidroksibutilselüloz, hidroksipropilmetilselüloz, etil selüloz, hidroksimetil selüloz, hidroksipropilselüloz, karboksimetiletilselüloz, sodyum karboksimetil amilopektin, polivinil asetat ftalat, polioksietilen glikol, makrogol, polivinil alkol(opadry çesitleri), polivinil asetal dietil aminoasetat, aminoalkil metakrilat kopolimer, metakrilik asit kopolimeri, hidroksipropil metil selüloz asetat, dioksi metil selüloz süksinat, karboksi metil etil selüloz, poliakrilik asitler, metakrilik asit kopolimerleri, metil akrilat, etilakrilat, metilmetakrilat, etilmetakrilat, akrilik ve metakrilik asit esterleri, hipromelloz, hipromelloz ftalat, hipromelloz asetat süksinat, hidroksimetil selüloz süksinat asetat, selüloz butirat ftalat, selüloz hidrojen ftalat, selüloz propiyanat ftalat, selüloz asetat ftalat, hidroksipropilmetilselüloz ftalat, selüloz asetat trimelitat, jelatin, selak, hint yagi, kitosan, aljinik asit, Irlanda yosunlari, titanyum dioksit, galaktomanonlar, tragakant, Hint tutkali, arap zamki, guar zamki, ksantan zamki, talk, kirmizi demir oksit veya bunlarin karisimlari kullanilabilir. Bulusta "pigment" terimi hos bir görünüs veren ve iki formülasyon arasinda optik olarak ayirt edilme saglayan maddeler olarak ifade edilmektedir. Pigment olarak, bunlarla sinirli kalmamakla birlikte, sari demir oksit, kirmizi demir oksit gibi demir oksit pigmentleri, ß- karoten, kirmizi pancar tozu, klorofil, taitrazin, sari portakal, kinolin sarisi, eritrosin, titanyum dioksit, karamel veya bunlarin karisimlari kullanilabilir. Mevcut bulusta pigment olarak tercihen kirmizi demir oksit ve/veya sari demir oksit ve/veya titanyum dioksit, yaklasik olarak %0.01-30 agirlik/agirlik oraninda kullanilmaktadir. Bulusta "plastiklestirici" terimi, kaplamanin esnekligini arttirmak, filmin kirilma riskini azaltmak ve filmin çekirdege adhezyonunu arttirmak için kullanilan maddeler olarak ifade edilmektedir. Polimerle geçimli olmalari ve uçucu özellikte olmamalari gerekmektedir. Plastiklestirici olarak; polietilen glikoller (makrogol), gliserin, propilen glikol, asetil sitrat, arnil oleat, miristil asetat, butil oleat, butil stearat, triasetin, dietilftalat, asetillenmis monogliseridler veya bunlarin karisimlari kullanilabilir. Mevcut bulusta plastiklestirici madde olarak tercihen polietilen glikoller (makrogol), yaklasik olarak %0.05-25 agirlik/agirlik oraninda kullanilmaktadir. Bulusta "film yapici ajan" terimi, bir baglayicinin bir film, örnegin ince tabaka veya örtü olusturmak için gerekli komponentler olarak ifade edilmektedir. Film yapici ajan olarak; polivinil alkol-kismen hidrolize, metil selüloz, etil selüloz, hidroksipropil selüloz, hidroksietil selüloz, hidroksipropil metil selüloz, polietilen glikol, polietilen oksit, hipromelloz, makrogol, jelatin veya bunlarin karisimlari kullanilabilir. Mevcut bulusta film yapici ajan olarak tercihen hidroksipropil metil selüloz, yaklasik olarak %0.5-85 agirlik/agirlik oraninda kullanilmaktadir. Bulusta yapisma önleyici ajan olarak; talk, kolloidal silikon dioksit (Aerosil, Syloid, Cab- O-Sil), magnezyum stearat, misir nisastasi, magnezyum trisilikat veya bunlarin karisimlari kullanilabilir. Bulusta tercihen talk kullanilmaktadir. Bulusta kullanilan yapisma önleyici ajan miktari %0.01-15 agirlik oranindadir. Tozlarin akis özelligi, partiküllerin boyutlari, sekilleri ve yüzey morfolojisi önformülasyon asamasinda çok önemli olup, formülasyonun içerik tekdüzeligini (content uniformity), homojenitesini ve çözünme hizini etkileyebilir. Partikül büyüklügü ve dagilimi formülasyon karakteristigini, bitmis ürün spesifikasyonunu ve ürünün biyoyararlanimini etkileyebilir. Örnegin süspansiyonlarin sedimentasyon ve Ilokülasyon hizi partikül büyüklügüne baglidir. Ayrica süspansiyonlarda, kristal büyümesi daha çok partikül büyüklügü dagilim araligi genis olan etkin maddelerde görülür. Partikül büyüklügü ve dagilimi özellikle tablet ve kapsül teknolojisinde çok önemlidir. Emilimi çözünme hizi ile sinirli etkin maddelerin partikül büyüklügü emilime etki eder. Tozlarin partikül büyüklügü degisince spesifik yüzey alanlari da degisir. Bunun sonucunda ilacin vücut sivilarinda çözünme hizi degisir. Ilacin tadi da partikül büyüklügü ile ilgilidir. Aci tada sahip bir ilacin oral yolla verilmek üzere çözelti formülasyonunun hazirlanmasinda partikül büyüklügünün fazla küçültülmesi istenmez. Çünkü partiküllerin küçültülmesi ile çözünen molekül sayisi fazla olur. Partikül büyüklügü ve dagiliminin tayini bir ürünün önformülasyon ve formülasyon asamalarinda çok önemlidir. Bulusta farmasötik formülasyonuna ait etken madde olarak kullanilan Linagliptin ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevleri için partikül boyutu dagilimi, d(0.1) için 0.1- Bulusta farmasötik formülasyonuna ait etken madde olarak kullanilan Metformin ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevleri için partikül boyutu dagilimi, d(0,9) için 15-95 um araliginda ölçülmüstür. Bulus esas olarak oral yolla kullanilmak üzere Linagliptin ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin Metformin ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevleri ile kombinasyon halinde kullanildigi farmasötik bilesim/lerin hazirlanmasiyla ilgilidir. Bilesim ayrica bir veya daha fazla farmasötik eksipiyan, söz konusu etken madde ve/veya farmasötik formun eksipiyanla uyumsuzluklar, bozunma sorunlari veya ekstraksiyon sorunlarini elimine ederek bozunmaya karsi stabilize etmek için bazik ajan içermesi ile ilgilidir. Bulusun farmasötik bilesim/lerinin oral kullanilmak üzere tablet, kapsül içi tablet, kapsül içi kapsül, kapsül içi pelet ve/veya kapsül içi toz formunda olmasi temeldir. Baglayicilar, seyrelticiler, yapisma önleyici maddeler, glidant, lubrikant ve benzerleri gibi farmasötik eksipiyanlar, bilesik ile ters bir sekilde etkilesime girebileceginden, etkili farmasötik dozaj formu için bir bazik ajan araç gereklidir. Bu nedenle, formülasyonun stabilitesini iyilestirmek için kullanilan bir veya daha fazla bazik ajan, Linagliptin/ Metformin kombinasyonunda stabil bir oral farmasötik kompozisyon ile uyusmazlik, zayif stabilite, bozunma gibi problemlerin üstesinden gelebilir. Sonuç olarak, bu farmasötik bilesimler içinde uygun bir bazik ajan kullanilarak sürpriz bir etki göstererek ayrisma ve bozunmaya karsi koruma saglanmistir. Böylece elde edilen farmasötik formülasyon/lar sasirtici bir sekilde fiziksel ve kimyasal kararlilik açisindan oldukça stabil bir davranis sergilemistir. Ayrica yeterli terapötik etkiyi saglamak ve yan etkileri minimuma indirmek için sasirtici bir sekilde etkili olduklari belirlenmistir. Özellikle, bir bazik ajan olarak amino seker ve/veya alkalizörün kullanilmasiyla, bu farmasötik bilesimler içinde, bu sorunlarin üstesinden gelinebilecegi bulunmustur. Bu nedenle, bu farmasötik bilesimler içinde uygun bir amino seker ve/veya alkalizer kullanilarak süpriz bir etki göstererk ayrisma ve bozunmaya karsi koruma saglanabilir. Mevcut bulustaki uygun etken madde ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerini içeren farmasötik bilesimlerdeki linagliptin miktarinin 1-25 mg araliginda, tercihen 2,5 mg, ihtiyaçlarina ve uzmanin degerlendirilmesine göre ayarlanmaktadir. Mevcut bulustaki Linagliptin ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevleri polimorf A ve B karisimidir. Polimorf A ve B karisimina ait temsili bir X-isini toz kirinim (XRPD) pikler içeren bir X-ray toz kirinim desenine sahiptir. Mevcut bulustaki Metformin ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin bir SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI Sekil 1: Linagliptin,in X-isini toz kirinim (XRPD) desenini gösterir Asagidaki formülasyon örnekleri bulusu açiklamaktadir, fakat hiçbir suretle kisitlamamaktadirlar. Oral yolla uygulamaya yönelik, tablet formülasyonu içerisinde 1-25 mg Linagliptin ve 100-3000 mg Metformin içeren bilesim asagidakileri içermektedir: - yaklasik %0.01-5 agirlik/agirlik oraninda Linagliptin - yaklasik % 1-95 agirlik/ agirlik oraninda Metformin -yaklasik, % 5-55 agirlik/agirlik oraninda prejelatinize nisasta -yaklasik, %0.01-5 agirlik/agirlik oraninda meglümin -yaklasik, %0.1-35 agirlik/agirlik oraninda kopovidon -yaklasik, %0.01-9 agirlik/agirlik oraninda silika kolloidal hidrat -yaklasik, %0.01-15 agirlik/agirlik oraninda magnezyum stearat -yaklasik %0.1-15 agirlik/agirlik oraninda bir veya daha fazla kaplama madde(leri) (bu kaplama, hidroksipropil metil selüloz, titanyum dioksit, talk, makrogol, sari demir oksit ve kirmizi demir oksit içermektedir.) -kafi miktarda etanol ve/veya saf su. Oral yolla uygulamaya yönelik, tablet formülasyonu içerisinde 1-25 mg Linagliptin ve 100-3000 mg Metformin içeren bilesim asagidakileri içermektedir: -yaklasik, 75-450 mg prejelatinize nisasta -yaklasik, 2-30 mg meglümin -yaklasik, 0.5- 20 mg silika kolloidal hidrat -yaklasik, 01-15 mg magnezyum stearat -yaklasik, 5-85 mg bir veya daha fazla kaplama madde(leri) (bu kaplama, hidroksipropil metil selüloz, titanyum dioksit, talk, makrogol,sari demir oksit ve kirmizi demir oksit içermektedir.) -kafi miktarda etanol ve/Veya saf su. Üretim prosesi: Hammaddeler üretim formülüne uygun tartilir. Prejelatinize nisastanin bir kismi Linagliptin ile karistirilir, üzerine Meglumin eklenir ve elekten elenir. Metformin ayni elekten elenerek granülasyon mikserinde karistirilir. Kopovidon, Etanol-Saf Su karisiminda homojen olana kadar karistirilir. Granülasyon çözeltisi toz karisimina ilave edilerek granülasyon islemi yapilir.Granülasyon karisimi etüVde kurutulur.Kurutma sonrasi elde edilen karisim elekten elenir. Prejelatinize nisastanin bir kismi ve Silika Kolloidal Hidrat, elekten elenerek granülasyon karisimina ilave edilir ve karistirilir. Magnezyum Stearat, elekten elenerek karisima ilave edilir ve karistirilir. Elde edilen final karisim uygun zimba ile basilir. Kaplama maddeleri, Saf Su içerisinde homojen olana kadar karistirilir, film kaplama çözeltisi elde edilir.Çekirdek tabletler uygun oranda hazirlanan kaplama çözeltisi ile kaplanir. TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR