TARIFNAME BIR MIKROIGNE ÜRETIM YÖNTEMI Teknik Alan Bulus, fotolitografi ve kuru asindirma teknikleri sayesinde istenilen geometri, taban genisligi, yükseklik, yükseklik/taban genisligi orani, uç açisi ve igne sayisina sahip kati mikroigne üretim yöntemi ile ilgilidir. Önceki Teknik Transdermal ilaç dagitimi (TID), bir ilaç bileseninin cildin farkli katmanlari boyunca yayilmasi ve terapötik bir sonuç elde edilmesi için ilacin dolasima katilmasinin saglandigi teknolojik bir yaklasimdir. Hipodermik igneler kullanilarak uygulanan enjeksiyon, TDD için "altin standart" olmasina ragmen, mikroigne bazli TID, ilaç bilesenlerinin mikron boyutlu igneler yoluyla kan dolasimina verildigi yeni bir teknolojidir. Mikroignelerin, stratum corneum'u delerek ilaç geçirgenligini büyük ölçüde aittirdigi gösterilmistir. Hipodermik ignelere göre enjeksiyon bölgesinde daha hiZli iyilesme saglarken, büyük moleküllerin hastaya agri olusturmadan kolayca uygulanabilmesi nedeniyle üretimleri için çalismalar hizla artmaktadir. Günümüze kadar, çogunlukla silikon ve metal olmak üzere farkli materyaller kullanilarak çok sayida mikroigne tabanli platformlar üretilmistir. Üretim asamasi olarak kullanilan kuru veya islak asindirma, lazer ablasyonu, fotolitografi ve 3B yazici ile baski gibi tekniklerin bu platformlarin tasarlanmasinda oldukça etkili oldugu gösterilmistir. Mikroigneler araliginda genislige sahip olacak sekilde üretilebilmekte olup bu degerler arasinda istenilen boyutlarda üretim gerçeklestirmek sinirlidir. Bu sebeple konik, piramit, tetrahedron ve yildiz yapidaki geometrilerden herhangi birine sahip, taban genisligi, yüksekligi, yükseklik/taban genisligi orani, uç açisi ve igne sayisi gibi parametrelerin ayarlanabildigi bir kati mikroigne üretim yöntemine ihtiyaç duyulmaktadir. Teknigin bilinen durumda yer alan U86551849 sayili Birlesik Devletler patent dokümaninda bir mikroigne üretim yönteminden bahsedilmektedir. dokümaninda istenen bir tepkiyi üretmek için vücut içindeki hedeIlere malzeme veya uyaran vermek üzere kullanilan bir cihazdan bahsedilmektedir. Bulusun Kisa Açiklamasi Bu bulusun amaci, fotolitografi ve kuru asindirma teknikleri sayesinde istenilen geometri, taban genisligi, yükseklik, yükseklik/taban genisligi orani, uç açisi ve igne sayisina sahip kati mikroigne üretim yöntemi gerçeklestirmektir. Bu bulusun bir baska amaci, kati mikroigne üretim prosesinin optimize edilerek daha kisa sürede mikroigne elde edilmesini saglayan bir yöntem gerçeklestirmektir. Bu bulusun baska bir amaci, mikroignelerin üzerine kaplanan biyouyumlu metaller ile mikroigne pürüzsüzlügünün giderildigi ve mekanik dayanimin artirildigi bir yöntem gerçeklestirmektir. Bu bulusun bir diger amaci, mikroignelerin daha ekonomik ve tekrar kullanilabilir olacak sekilde üretilmesini saglayan bir yöntem gerçeklestirmektedir. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Bu bulusun amacina ulasmak için gerçeklestirilen "Bir Mikroigne Üretim Yöntemi" ekli sekillerde gösterilmis olup, bu sekillerden; Sekil 1. Bulus konusu yönteme ait akis semasidir. Sekil 2. Bulus konusu yöntem ile üretilen mikroignelerin bilgisayar tabanli tasarim programlarindaki çizimlerine ait bir görünümdür. Sekil 3. (a) konik, (b) piramit, (c) yildiz ve (d) tetrahedron mikroigneler için dizayn edilen fotorezist büyüklügüne göre ortalama yükseklik grafikleridir. (X fotorezistin çapini gösterirken, X eksenindeki diger degerler (100 ve 200 um) mikroignelerin her biri arasindaki mesafedir.) Sekil 4. Kaplama sonrasi mikroignelerin taramali elektron mikroskobu (sol) ve üç boyutlu lazer tarayici mikroskobu (sag) ile yapilan analizlere ait bir grafiktir. Sekil 5. a) kaplanmamis, b) titanyum kaplanmis ve c) krom kaplanmis mikroignelerin tarayici elektron mikroskobu ve enerji dagilimli X-isini analiz sonuçlari gösterilmektedir. Sekil 6. a) kaplanmamis, b) titanyum kaplanmis ve c) krom kaplanmis mikroignelerin mekanik dayaniklilik analizleri gösterilmektedir. Sekil 7. Mikroignelerin tavuk derisi üzerinde açtiklari deliklerin 3 boyutlu tarayici mikroskopla (a-d) ve dijital fotograf makinesiyle (e) çekilmis resimleri gösterilmektedir. Sekilde yer alan parçalar numaralandirilmis olup, bu numaralarin karsiliklari asagida verilmistir: 100. Yöntem Istenilen geometri, taban genisligi, yükseklik, yükseklik/taban genisligi orani, uç açisi ve igne sayisina sahip kati mikroigne üretilmesini saglayan bulus konusu yöntem (100); -bilgisayar destekli tasarim programlari kullanilarak üretilmek istenen mikroignenin sekil ve boyutlarina iliskin bir dizayn yapilmasi (101), -dizayn edilen geometrik sekillerin maskeler üzerine yazdirilip, fotolitografi ile yazim isleminin tamamlanmasi (102), -maske üzerindeki geometrik sekillerin silikon kapli plaka üzerine aktarilmasi (103), -silikon plakanin küçük boyutlara kesilmesi (104), -kesilen silikon plakalardaki geometrik sekiller dogrultusunda kuru asindirma yapilmasi ile mikroigne elde edilmesi (105) ve -elde edilen mikroignelerin kaplanmasi (106) adimlarini içermektedir. Bulus konusu yöntemin (100) bilgisayar destekli tasarim programlari kullanilarak üretilmek istenen mikroignenin sekil ve boyutlarina iliskin bir dizayn yapilmasi (101) adiminda, tercihen AutoCAD ve Layout Editor seklindeki CAD tabanli tasarim programlari kullanilmaktadir. Ayrica, bu programlar yerine Klayout ve L- Edit seklindeki programlar da kullanilabilmektedir. Kullanilan silikon plakalarin kullanilmasi durumunda, CAD tabanli tasarim programlari ile üretilmek istenen mikroigneye iliskin konik, piramit, tetrahedron, yildiz ve polihedron yapili yükseklik, 0.1-8 araliginda yükseklik/taban genisligi orani, <90° uç açisi ve 50- 2000 igne/cm2 araliginda igne sayisi parametreleri belirlenmektedir (Tablo 1). Mikroignelere iliskin tasarim programlari ile tasarlanmis geometrik sekiller Sekil 2,de gösterilmektedir. Tablo 1. Mikroignelerin AutoCAD,de belirlenen dizayn parametreleri Bulus konusu yöntemin (100) dizayn edilen geometrik sekillerin maskeler üzerine yazdirilip, fotolitografi ile yazim isleminin tamamlanmasi (102) adiminda, tasarim programlarinda çizimi gerçeklestirilen mikroigne sekilleri krom yapili maskeler ya da asetat kâgit üzerine lazer maske yazdirici kullanilarak yazilmaktadir. Bunun disinda, direkt-yazdirma metodu kullanilarak silikon tabaka üzerine herhangi bir maske kullanilmadan yazdirilabilmektedir. Yazim islemi sirasinda fotorezist dayanikliligini artirmak için XeF2,ye seçiciligi olmayan ya da çok düsük olan silikon nitrat (Si3N4) kaplama yapilip, fotolitografi ile yazim tamamlanmaktadir. Si3N4 yerine metaller, metaloksitler ve metal nitrit seklindeki materyaller de kullanilabilmektedir. Bulus konusu yöntemin (100) maske üzerindeki geometrik sekillerin silikon kapli plaka üzerine aktarilmasi (103) adiminda, maske üzerindeki geometrik sekiller, UV maske baskisi yapmak için üzerine 1-2 um kalinlikta fotorezist ile kapli silikon yapili plaka üzerine aktarilmaktadir. Fotorezist olarak AZ tabanli ya da SU-8 tabanli materyaller kullanilabilmektedir. Kullanilan fotorezistin modeline göre 1 um - 100 um arasinda kaplama silikon plaka üzerine yapilabilmektedir. Bulus konusu yöntemin (100) silikon plakanin küçük boyutlara kesilmesi (104) adiminda, üzerinde istenilen geometrik yapilarin oldugu silikon plaka mikrotestere ile tercihen 0.5-10 cm2,lik kare, dikdörtgen, yuvarlak, üçgen veya çokgen sekillerden herhangi birine kesilmektedir. Bulus konusu yöntemin (100) kesilen silikon plakalardaki geometrik sekiller dogrultusunda kuru asindirma yapilmasi ile mikroigne elde edilmesi (105) adiminda, 1 cm2,lik karelere kesilen her bir silikon plaka XeFz (ksenon Ilorür) gazi ile izotropik olarak kuru asindirmaya maruz birakilmakta ve asindirma sonucunda tasarimi yapilan mikroigneler elde edilmektedir. Asindirma sirasinda XeFz gazinin basinci 1-4 m Torr ve asindirma süresi 10-900 s olacak sekilde optimize edilmektedir. Bulus konusu yöntemin (100) elde edilen mikroignelerin kaplanmasi (106) adiminda, mikroigneler mekanik strese karsi saglamliklarini artirmak ve yüzey pürüzsüzlügünü gidermek için krom, titanyum, paslanmaz çelik, alüminyum, bakir, nikel, zirkon ve molibden seklinde metaller ile ya da seramik seklinde ne metalik olan ne de organik olan materyallerle kaplanmaktadir. Bulus konusu yöntemde (100) mikroignelerin olusum süreleri CAD,de dizayn edilen çizimlere ve fotorezist disinda kalan alanin genisligine göre degistirilmektedir. CAD programinda yapilan ön hesaplamaya göre her biri 1 cm2,lik olmak sartiyla, N40 adet mikroigne için yaklasik olarak mikroigne basina 60 mm2ilik bir baslangiç asindirma alani oldugu ve bunun da 30 saniyelik asindirma süresi ve 4 mTorriluk gaz basinci ile mikroignelerin istenilen yükseklikte olusmasi için N12 saatlik bir zaman gerektigi hesaplanmistir. Mikroigne olusturma islemi, XeFz seçici asindirma yapan cihaz (SPTS Technologies, UK) ile yapilmistir. Bulus konusu yöntem (100) ile elde edilen mikroignelerin karakterizasyonu gerçeklestirilmistir. Bunun için mikroigneler kuru asindirma isleminin hemen sonrasinda ilk olarak isik mikroskopu altinda incelenmistir. Mikroignelerin istenilen sekle geldigi belirlendikten sonra asindirma islemi sonlandirilmistir. Üzerinde fotorezist kalintisinin kalmadigi belirlenen mikroignelerin morfoloj ik ve pürüzlülük (Tablo 2) gibi yüzey özellikleri nano-tarayici elektron mikroskobun ve 3B lazer tarayici mikroskobu (Keyence Vk X100) ile belirlenmistir (Sekil 3 ve 4). Bu mikroskoplar kullanilarak ayni zamanda mikroignelerin yükseklik ve genisligi belirlenmistir. Mikroignelerin mekanik dayanikliliklarinin artirilmasi için krom ve titanyum ile kaplanip kaplanmadigi EDX analizi ile belirlenmistir (Sekil 4). Tablo 2. Kaplama öncesi ve sonrasi mikroignelerin yüzey pürüzlülügündeki degisimleri Kaplama prosesi Geometri Ra* Rz** Rq*** Bulus konusu yöntem (100) sayesinde transdermal ilaç salinimi için kullanilmak üzere kati yani deliksiz bir mikroigne üretilmistir. Deliksiz mikroigneler genellikle ilaç ve kozmetik sektöründe deri üzerinde mikro yapida porlar açip ilaç ya da krem gibi maddelerin deri altina penetrasyonunu kolaylastirmak için kullanilmaktadir. Optimize edilen proses sayesinde kuru asindirma tekniginin daha az sürede ve en uygun ksenon diIlorür gaz basinci kullanarak mikroigne üretimleri yapilmistir. Buna ek olarak, hedeIlenen mikroignenin geometrik özellikleri ve sayisina göre kullanilabilecek çizimler optimize edilmistir ve üretime hazir hale getirilmistir. Mikroignelerin üzerine kaplanan krom ve titanyum gibi genellikle biyouyumlu olan metallerin mikroignenin pürüzlülügüne etkisi belirlenmistir ve mekanik dayanikliliklari artirilmistir. Kaplama sonrasinda elde edilen pürüzlülük l umanin altindadir. Söz konusu kaplama Magnetron Sputter Coating teknigi ile yapilmistir. Bu teknik disinda, kaplama iyon isini buharlasmasi (ion-beam evaporation) ya da elmas-benzeri karbon (diamond-like carbon (DLC)) teknikleri de kullanilabilmektedir. Bu sekilde üretilen mikroigneler tekrar kullanilabilecek olup, ekonomik olarak özellikle ilaç, kozmetik, tarim ve gida sektörleri için daha cazip bir hale gelmistir. Bu temel kavramlar etrafinda, bulus konusu "Bir Mikroigne Üretim Yöntemi (100)" için çok çesitli uygulamalarin gelistirilmesi mümkün olup, bulus burada açiklanan örneklerle sinirlandirilamaz, esas olarak istemlerde belirtildigi gibidir. Bilgisayar destekli tasarim programlari kullanilarak üretilmek istenen mikroignenin sekil ve boyutlarina iliskin bir dizayn yapilmasi Dizayn edilen geometrik sekillerin maskeler üzerine yazdirilip, fotolitografi ile yazim isleminin tamamlanmasi Maske üzerindeki geometrik sekillerin silikon kapli plaka üzerine aktarilmasi Silikon plakanin küçük boyutlara kesilmesi Kesilen silikon plakalardaki geometrik sekiller dogrultusunda kuru asindirma yapilmasi ile mikroigne elde edilmesi Elde edilen mikroignelerin kaplanmasi Piramit TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR